いわゆる善玉菌の栄養源である「プレバイオティクス」と、善玉菌を含む食品である「プロバイオティクス」の摂取は、いずれも有益なのか。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのJae Jeong Yang氏らは、代表的な食品成分として、プレバイオティクスの「食物繊維」と、プロバイオティクスの「ヨーグルト」の摂取と肺がんリスクとの関連を調べた。欧米およびアジアで実施された前向きコホート研究10件のプール解析の結果、食物繊維とヨーグルトの摂取は、既知のリスク因子調整後および非喫煙者において、肺がんリスクの低下と関連することが示されたという。食物繊維もヨーグルトも、腸内微生物叢および代謝経路の調節を介してさまざまな健康上の有益性をもたらすことは知られているが、肺がんリスクとの関連についてはこれまで十分に検討されていなかった。結果について著者は、「プレバイオティクスとプロバイオティクスの肺がん発症に対する潜在的な予防機能を示すものであった」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年10月24日号掲載の報告。　研究グループは、欧米およびアジアで実施された前向きコホート研究10件、合計144万5,850例（成人）について、2017年11月～2019年2月にデータ解析を行った。　主要評価項目は、肺がん（腺がん、扁平上皮がん、小細胞がんの組織型に分類）の発症。食物繊維ならびにヨーグルトの摂取量は検証済みの調査票で測定し、参加者個々のデータを用いて食物繊維ならびにヨーグルトの摂取と肺がんリスクとの関連について、Cox回帰分析により各コホートで、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算するとともに、ランダム効果メタ分析により統合した。　主な結果は以下のとおり。・144万5,850例の内訳は、男性62万7,988例（平均年齢：57.9歳）、女性81万7,862例（54.8歳）であった。・追跡期間中央値8.6年における肺がんの発症記録は、1万8,822件であった。・食物繊維の摂取量が最低五分位群に対する最高五分位群のHRは0.83（95％CI：0.76～0.91）、ヨーグルトの摂取ゼロ群に対する同最高群のHRは0.81（95％CI：0.76～0.87）であった。・食物繊維またはヨーグルトの摂取と肺がんとの関連は、非喫煙者において顕著であり、性別、人種/民族および腫瘍組織型にかかわらず一貫して観察された。・食物繊維とヨーグルトの摂取を合わせて検討した場合、食物繊維もヨーグルトも摂取量が最も高い群では、食物繊維の摂取量が最も少なくヨーグルトをまったく摂取しない群に比べ、肺がんのリスクが30％以上低下し（全体のHRは0.67［95％CI：0.61～0.73］、非喫煙者のHRは0.69［95％CI：0.54～0.89］）、潜在的な相乗効果が示唆された。

　アルツハイマー病の病理学的カスケードにおいて神経炎症が重要な役割を示すことが報告され、神経炎症が治療標的として認識されてきている。今回、ドイツ・ロストック大学のMichael Nerius氏らが、ドイツにおける縦断的健康保険データを用いて認知症リスクに対するグルココルチコイドの影響を検討したところ、グルココルチコイドの使用が認知症リスクの低下に関連していることが示唆された。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2019年11月18日号に掲載　本研究では、50歳以上の17万6,485人のベースラインサンプルにおいて、ドイツ最大の健康保険会社の2004～13年の健康保険データを使用し、グルココルチコイド治療と認知症の発症率との関連を調べた。Cox比例ハザードモデルにより、性別、年齢、認知症の主要な危険因子として知られている併存疾患を調整後、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。さらに、グルココルチコイド治療について投与経路および治療期間で層別化して検討した。　主な結果は以下のとおり。・認知症ではない17万6,485人のうち、2013年の終わりまでに1万9,938人が認知症と診断された。・認知症発症リスクは、グルココルチコイド非使用者に比べ、使用者で有意に低かった（HR：0.81、95％CI：0.78～0.84）。・投与経路別にみると、吸入グルココルチコイドの使用者で最もリスクが低く（HR：0.65、95％CI：0.57～0.75）、次いで点鼻（HR：0.76、95％CI：0.66～0.87）、その他（HR：0.84、95％CI：0.80～0.88）と経口（HR：0.83、95％CI：0.78～0.88）の使用者で低かった。・長期使用者と短期使用者でリスク減少に差はなかった。　著者らは「グルココルチコイドが神経炎症にプラスの影響を与え、人々から認知症から守ることができるかどうかを判断するには、前向き臨床試験が必要」としている。

　金沢大学の山田 正仁氏らは、2017年に改訂されたレビー小体型認知症（DLB）の臨床診断に関するコンセンサス基準より、診断基準の今後の方向性について解説を行った。Journal of Movement Disorders誌オンライン版2019年11月8日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・DLBの臨床診断基準は、1996年に最初のコンセンサスレポートが公表され、2005年に第3改訂が行われた。・そして、2015年の国際DLB会議（米国・フロリダ州）で議論が行われた後、2017年に第4改訂が発表された。・2017年に改訂された基準では、臨床的特徴と診断バイオマーカーを明確に区分している。・これまでの研究より重要な最新情報を組み込み、レム睡眠行動障害（RBD）、MIBGシンチグラフィーに対する診断の重み付けが増している。・今後の方向性として、以下が挙げられている。　●早期診断基準の開発（前駆期DLB）　●病理を直接示す新規バイオマーカーの確立（α-シヌクレインのイメージングおよび沈着を実証するための末梢組織［皮膚など］の生検、生化学的マーカー［脳脊髄液や血液］）　●第4改訂版の診断基準の感度および特異性の病理学的評価

　肺塞栓症で経過観察中の患者では、臨床的検査前確率（C-PTP）が低く、Dダイマー値＜1,000ng/mLの場合、肺塞栓症リスクは低いことが、カナダ・マクマスター大学のClive Kearon氏らが行った前向き試験「PEGeD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年11月28日号に掲載された。いくつかの後ろ向き解析により、肺塞栓症は、C-PTPが低い患者ではDダイマー値＜1,000ng/mL、C-PTPが中等度の患者ではDダイマー値＜500ng/mLで除外されることが示唆されている。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証　研究グループは、C-PTPが低くDダイマー値＜1,000ng/mLであるか、C-PTPが中等度でDダイマー値＜500ng/mLの患者は、それ以上の検査を行わなくても肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証した（カナダ国立保健研究所［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、肺塞栓症の症状がみられるか、その徴候が示唆される外来および入院患者であった。被験者は、Wellsスコア（0～12.5点、点数が高いほど肺塞栓症の可能性が高い）に基づき、低C-PTP（0～4.0点）、中等度C-PTP（4.5～6.0点）、高C-PTP（6.5点以上）に分けられた。　低C-PTP/Dダイマー値＜1,000ng/mLまたは中等度C-PTP/Dダイマー値＜500ng/mL以外のすべての患者は、胸部画像検査（通常、CT肺血管造影）を施行された。肺塞栓症と診断されなかった患者は、抗凝固療法を受けなかった。静脈血栓塞栓症を検出するために、全患者を3ヵ月間追跡調査した。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外される戦略で胸部画像検査を減少　2015年12月～2018年5月の期間に、肺塞栓症で経過観察中の患者2,017例（平均年齢52±18歳、女性66.2％）が登録され、評価が行われた。低C-PTPが86.9％、中等度C-PTPが10.8％、高C-PTPは2.3％であった。診断の初回検査で7.4％（149例）に肺塞栓症が認められた。　低C-PTPの1,752例中1,285例、中等度C-PTPの218例中40例で、Dダイマー値が陰性（それぞれ＜1,000ng/mL、＜500ng/mL）であった。このDダイマー値陰性の1,325例（67.3％）には抗凝固療法を行わなかったが、追跡期間中に静脈血栓塞栓症が認められた患者はいなかった（95％信頼区間[CI]：0.00～0.29％）。　初回検査で肺塞栓症と診断されず、抗凝固療法を受けなかった1,863例のうち、1例（0.05％、95％CI：0.01～0.30、低C-PTP/Dダイマー値陽性［1,200ng/mL］）で静脈血栓塞栓症がみられた。　低C-PTP/Dダイマー値陰性（＜1,000ng/mL）で抗凝固療法を受けなかった1,285例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症は認められなかった。このうち315例は、低C-PTPでDダイマー値が500～999ng/mLであった（95％CI：0.00～1.20％）。また、中等度C-PTP/Dダイマー値陰性（＜500ng/mL）で、抗凝固薬を受けなかった40例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症はみられなかった（95％CI：0.00～8.76％）。　追跡期間中に、大出血エピソードが7件、小出血エピソードが23件認められた。34例が死亡したが、中央判定で肺塞栓症による死亡とされた患者はいなかった。　この研究のPEGeD診断戦略では、患者の34.3％が胸部画像検査を受けた。これに対し、低C-PTPでDダイマー値が＜500ng/mLの場合は、肺塞栓症は除外されるとする戦略であれば、胸部画像検査を受ける患者の割合は51.9％となった（差：－17.6ポイント、95％CI：－19.2～－15.9）。　著者は、「PEGeDアルゴリズムは、肺塞栓症が疑われる患者における胸部画像検査の件数を実質的に減少させることが示された」としている。

　閉経後女性のうち、40歳になる前に早期の自然閉経/外科的閉経を経験した女性は、40歳以降に閉経した女性に比べ心血管疾患のリスクが、小さいとはいえ統計学的に有意に増加することが、米国・ハーバード大学医学大学院のMichael C. Honigberg氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2019年11月18日号に掲載された。最近のガイドラインでは、中年女性におけるアテローム性動脈硬化に基づく心血管疾患リスク評価の改善策として、40歳以前での閉経歴を考慮することが推奨されているが、確固としたデータはないという。3群を比較するコホート研究　本研究は、2006～10年の期間に、英国のUK Biobankに登録された成人の英国居住者のうち、登録時に40～69歳で、閉経後の女性を対象とするコホート研究である（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成による）。　14万4,260例の閉経後女性が登録され、2016年8月まで追跡が行われた。早発自然閉経（卵巣摘出術を受けず、40歳以前に閉経）の女性、および早発外科的閉経（両側卵巣摘出術を受け、40歳以前に閉経）の女性を、早発閉経のない閉経後女性（対照）と比較した。　主要アウトカムは、初発冠動脈疾患、心不全、大動脈弁狭窄症、僧帽弁逆流症、心房細動、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患、静脈血栓塞栓症の複合とした。副次アウトカムは、主要アウトカムの個々の疾患および心血管リスク因子（初発高血圧症、脂質異常症、2型糖尿病）であった。主要アウトカム：自然閉経6.0％ vs.外科的閉経7.6％ vs.非早発閉経3.9％　14万4,260例（登録時平均年齢59.9［SD 5.4］歳）のうち、4,904例（3.4％）が自然早発閉経を、644例（0.4％）が外科的早発閉経を経験した女性で、非早発閉経女性は13万8,712例であった。追跡期間中央値は7年（IQR：6.3～7.7）。　主要アウトカムの発生は、非早発閉経群が5,415例（3.9％、発生率5.70/1,000人年）であったのに対し、自然早発閉経群は292例（6.0％、8.78/1,000人年）と有意な差が認められた（非早発閉経群との差：＋3.08/1,000人年、95％信頼区間[CI]：2.06～4.10、p＜0.001）。また、外科的早発閉経群は49例（7.6％、11.27/1,000人年）で、同様に有意な差がみられた（同差：＋5.57/1,000人年、2.41～8.73、p＜0.001）。　多変量で補正後に、非早発閉経群と比較して、自然早発閉経群では、大動脈弁狭窄症（ハザード比[HR]：2.37、95％CI：1.47～3.82、p＜0.001）、静脈血栓塞栓症（1.70、1.27～2.29、p＜0.001）、虚血性脳卒中（1.50、1.01～2.25、p＝0.04）、冠動脈疾患（1.39、1.06～1.82、p＝0.02）、心房細動（1.25、1.00～1.58、p＝0.05）の頻度が有意に高く、心不全（1.21、0.81～1.82、p＝0.35）、僧帽弁逆流症（0.73、0.34～1.55、p＝0.41）、末梢動脈疾患（1.34、0.79～2.26、p＝0.27）には差が認められなかった。　同様に、外科的早発閉経群では、僧帽弁逆流症（HR：4.13、95％CI：1.69～10.11、p＝0.002）、静脈血栓塞栓症（2.73、1.46～5.14、p＝0.002）、心不全（2.57、1.21～5.47、p＝0.01）、冠動脈疾患（2.52、1.48～4.29、p＜0.001）の頻度が有意に高く、大動脈弁狭窄症（2.91、0.92～9.15、p＝0.06）、心房細動（1.60、0.91～2.83、p＝0.11）、虚血性脳卒中（0.43、0.06～3.12、p＝0.41）、末梢動脈疾患（1.34、0.33～5.41、p＝0.68）には差がみられなかった。　高血圧（早発自然閉経群：HR：1.43［95％CI：1.24～1.65、p＜0.001］、外科的早発閉経群：1.93［1.37～2.74、p＜0.001］）、脂質異常症（1.36［1.16～1.61、p＜0.001］、2.13［1.50～3.04、p＜0.001］）、2型糖尿病（全年齢層のHRの範囲：早発自然閉経群0.9～1.6、外科的早発閉経群1.3～4.7）のリスクも、早発閉経群で高かった。　主要アウトカムに関して、従来の心血管リスク因子および閉経後ホルモン療法の使用で補正後のHRは、自然早発閉経群が1.36（95％CI：1.19～1.56、p＜0.001）、外科的早発閉経群は1.87（1.36～2.58、p＜0.001）であった。　著者は、「これらの関連の基盤となるメカニズムを解明するには、さらなる検討を要する」としている。

膀胱に159個も異物を入れた男ぱくたそより使用誰に聞かれたのか忘れましたが、「異物論文ってどうやって探しているんですか？」と聞かれたことがあって、「PubMedで“unusual” “foreign body”って入力して検索しているんだよ」と答えたところ、爆笑されました。ただの異物だと山のよう症例報告が引っかかるので、”unusual”を入れるかどうかが重要なんです。……いや、どうでもいい話でした。さて、今日紹介するのは、どこの異物でしょうか。異物が入れられるところなんて決まっているので、消化器系か泌尿器生殖器系か耳鼻科系を挙げておけば、だいたい当たります。今日は、泌尿器系です！Liu ZH, et al.Retrieval of 159 magnetic balls from urinary bladder: A case report and literature review.Urol Case Rep. 2019 Jul 23;26:100975.論文のタイトルに159個って載っけちゃった時点で、「159個もやばくない！？」と主治医が思ったのは明白です。これは、自分の膀胱に159個もmagnet ballを入れた、独身男性の症例報告です。適切な日本語訳がないので、見た目からmagnet ballのことをココでは「パチンコ玉」と書かせていただきます。下腹部痛と排尿障害で救急搬送されてきたこの男性は、「5時間前に…アソコに…パチンコ玉を入れましたッ…！！」と自己申告しました。主治医は、何個入れたのかイチイチ問いませんでしたが、腹部レントゲン写真で、無数のパチンコ玉がうつっていました。「おいおい、100個じゃ済まねぇぞコレ…！」さて、膀胱鏡で1つずつ取り出すことにしました。玉自体が結構な大きさだったため―“玉”とは、当然ながらパチンコ玉のことである、念のため―26Frのシースを挿入して取り掛かったのですが、つるつる滑って、なかなか難しかったそうです。それでも、わずか1時間程度の処置で0.5cmのパチンコ玉を159個取り出しました。論文のタイトルに、なぜ「159」という数字を入れたのかというと、いろいろな膀胱異物の報告がある中、159個入れたというのは、過去最も多かったからだそうです。異物論文の世界では、「過去もっとも多かった」「過去もっとも大きかった」などの新規性＋異常性が重視されることがあります。みなさんも、異物論文を書くときには、この点に気を配りましょうね！！

　いくつかの研究において、統合失調症患者は、インスリン抵抗性リスクが高いことが示唆されている。中国・北京大学のChen Lin氏らは、中国人統合失調症入院患者におけるインスリン抵抗性の有病率および臨床的相関について調査を行った。Comprehensive Psychiatry誌オンライン版2019年11月7日号の報告。　対象は、統合失調症患者193例（男性：113例、女性：80例）。血漿グルコースおよび脂質レベルに関するデータを含む人口統計および臨床データを収集した。認知機能の評価には、Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）、精神症状の評価には、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いた。インスリン抵抗性を評価するHOMA-IRのカットオフ値は、1.7に設定した。　主な結果は以下のとおり。・インスリン抵抗性の有病率は、37.82％（73例）であった。・インスリン抵抗性患者は、そうでない患者と比較し、ウエスト/ヒップ比、BMI、空腹時血糖、トリグリセリド（TG）、LDLレベルが有意に高かった（各々p＜0.05）。・バイナリロジスティック回帰分析では、喫煙、BMI、TG、LDLレベルが、インスリン抵抗性の有意な予測因子であった。・相関分析では、ウエスト/ヒップ比、BMI、LDLレベルが、インスリン抵抗性と有意に相関していることが示唆された（Bonferroni補正：p＜0.05）。・多変量線形回帰分析では、BMIと空腹時血糖が、インスリン抵抗性と関連していることが示唆された。・異なる抗精神病薬を使用している患者間で、インスリン抵抗性に有意な差は認められなかった。　著者らは「中国人統合失調症患者では、インスリン抵抗性およびそのリスク因子を有する割合が高かった。統合失調症患者のインスリン抵抗性発生を防ぐためにも、BMIやウエスト周囲を減らし、タバコの本数を減らすための積極的な体重管理が不可欠である」としている。

　エタノールベースの擦式手指消毒薬は広く普及し、医療機関や学校など多くの場所で手指衛生・接触感染予防を目的に使われている。しかし以前の研究で、粘液中の病原体に対してエタノール消毒の有効性が低下する可能性が示唆されている。京都府立医科大学の廣瀬 亮平氏らは、エタノール消毒薬による季節性インフルエンザAウイルス（IAV）の不活性化メカニズムを調べ、その効果が手指に付着した感染性粘液が完全に乾燥するまでの間は大幅に低下することを明らかにした。一方、手洗いによる手指衛生は、乾燥および非乾燥の感染性粘液に対してともに効果的であることが確認された。mSphere誌オンライン版9月18日号への報告より。なお、本研究については、11月27日にmSphere誌オンライン上でレターが掲載され、議論が行われている。　研究者らはまず、IAVに感染した患者の上気道由来粘液を使用して、IAVの不活化試験とエタノール濃度測定を実施。物性解析の結果、感染性粘液は粘度が非常に高く、生理食塩水と比較してエタノールの拡散/対流速度が遅くなることが明らかになった。「エタノール濃度がIAV不活性化レベルに達する時間」すなわち「エタノール消毒薬がIAVを完全に不活性化するのに必要な時間」は、生理食塩水条件下より粘液条件下の方が約 8 倍程度長い結果となった。　続いて、10人のボランティアの手指に付着した感染性粘液中のIAVに対する、流水と80％エタノール消毒薬の有効性を評価した。その結果、流水によりIAVは30秒以内に完全に不活性化されたが、エタノール消毒薬では、120秒後も不活性化されなかった。　一方で、感染性粘液が完全に乾燥した条件（本研究では約30～40分間と想定）においては、エタノール消毒薬は30秒以内に粘液中のIAVを不活性化した。また、物理的に感染性粘液を洗い流す流水による手洗いでも、30秒以内にIAVを不活性化した。 　これらの結果および議論を受けて研究者らは、本研究は基礎研究であり、手を擦り合わせる動作による効果等、実使用を再現した評価系でのさらなる検討が必要とした。そのうえで、感染性粘液が付着した（あるいは付着が疑われる）状況では、エタノール消毒薬による擦式手指消毒の効果を過信せず、手洗いをこまめに行うことでより高い消毒効果が得られる可能性があるとしている。

　きわめて高濃度乳房でマンモグラフィ検査が正常の女性において、MRIスクリーニングの追加はマンモグラフィ検査単独と比較し、2年間のスクリーニング中の中間期がんの診断件数が有意に減少することが、オランダ・ユトレヒト大学のMarije F. Bakker氏らによる多施設共同無作為化比較試験「Dense Tissue and Early Breast Neoplasm Screening trial：DENSE試験」の結果、示された。高濃度乳房は乳がんのリスク因子であるが、マンモグラフィ検査によるがん検出には限界があり、高濃度乳房の女性における早期発見率の改善と中間期乳がん減少のためのMRI追加に関するデータが必要とされていた。NEJM誌2019年11月28日号掲載の報告。きわめて高濃度乳房の女性約4万例で、MRI追加と非追加の中間期がん発生を比較　研究グループは、オランダで2年ごとに実施されているデジタルマンモグラフィ検診プログラムに参加し、マンモグラフィ検査で陰性と判定されたきわめて高濃度乳房の50～75歳の女性4万373例を、MRI追加実施招待（MRI追加）群と、マンモグラフィ検査のみのマンモグラフィ群に、1対4の割合で無作為に割り付け追跡評価した（MRI追加群8,061例、マンモグラフィ群3万2,312例）。　主要評価項目は、2年間のスクリーニング期間における中間期がんの発生頻度の群間差であった。MRI追加群でマンモグラフィ単独群より中間期乳がん発生頻度が有意に低下　中間期がんの発生頻度（スクリーニング1,000件当たり）は、MRI追加群で2.5件、マンモグラフィ群で5.0件であり、群間差は2.5件（95％信頼区間[CI]：1.0～3.7、p＜0.001）であった。　MRI追加群のうち、実際にMRI検査を受けた女性は4,783例（59％）であり、MRI追加群で中間期がん診断された20例のうち、4例（スクリーニング1,000件当たり0.8）がMRI実施例、16例（同4.9）はMRI非実施例であった。したがって、MRI実施例におけるMRIによるがん検出率は、スクリーニング1,000件当たり16.5件（95％CI：13.3～20.5）であった。　陽性適中率は、MRI検査陽性例（BI-RADSスコア3～5）で17.4％（95％CI：14.2～21.2）、MRI検査陽性生検実施例（BI-RADSスコアが4または5、フォローアップMRIでスコア4または5を含む）で26.3％（95％CI：21.7～31.6）であった。一方、偽陽性率は、スクリーニング1,000件当たり79.8件であった。　MRI実施例において、検査中または検査直後の有害事象あるいは重篤な有害事象の発現率は0.1％で、血管迷走神経反応、造影剤反応、血管外漏出に関連していた。

　米国・ハーバード公衆衛生大学院のMing Ding氏らは、3件の前向きコホート研究において乳製品の摂取量と全死亡および死因別死亡との関連を検証し、乳製品の総摂取量と死亡リスクに逆相関は確認されず、乳製品の健康への影響は代用の類似食品に依存する可能性があることを報告した。また、「わずかだががん死亡率の上昇が、有意ではないものの乳製品摂取と関連がみられており、さらなる検証が必要である」とまとめている。これまで、乳製品摂取と2型糖尿病、心血管疾患、がんなどさまざまな健康アウトカムとの関連が広く検証されているが、多くの研究で明らかな有益性あるいは有害性は示されていない。さらに、前向きコホート研究での乳製品摂取と死亡との関連に関するエビデンスは限定的であった。BMJ誌2019年11月27日号掲載の報告。米国の大規模コホート研究3件（女性約17万人、男性約5万人）について解析　研究グループは、女性および男性における乳製品の摂取と全死亡および死因別死亡リスクとの関連を調べる目的で、米国で実施された3つの前向きコホート研究「Nurses' Health Study（NHS）」「Nurses' Health Study II（NHS II）」「Health Professionals Follow-up Study（HPFS）」を用い、ベースラインで心血管疾患およびがんを有していない女性16万8,153人と男性4万9,602人について解析した。　参加者は、乳製品の摂取について食事摂取頻度調査票（Food Frequency Questionnaire：FFQ）を用いて、NHSでは1984年と1986年以降は4年ごとに、NHS IIおよびHPFSではそれぞれ1989年および1986年から4年ごとに調査を受けていた。　主要評価項目は、国民死亡記録（national death index）、州生命記録（state vital records）、または家族および郵送による報告によって2016年12月31日までに確認された死亡とした。　Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、乳製品の摂取量と死亡リスクとの関連を解析した。多変量解析では、心血管疾患およびがんの家族歴、身体活動、食事パターン（代替健康食指数2010）、総エネルギー摂取量、喫煙状況、アルコール摂取量、閉経状態（女性のみ）、閉経後のホルモン剤使用（女性のみ）に関して補正を行い評価した。　解析は、各コホートで個別に実施した後、固定効果モデルを用いて統合・評価した。乳製品摂取量と死亡リスクに逆相関は認められず　追跡期間最大32年間で、心血管死1万2,143例、がん死1万5,120例を含む計5万1,438例の死亡が確認された。　多変量解析で統合した全死亡のハザード比（HR）は、乳製品摂取量が最低の第1群（平均0.8サービング/日）に対して、第2群（平均1.5サービング/日）で0.98（95％信頼区間[CI]：0.96～1.01）、第3群（平均2.0サービング/日）で1.00（0.97～1.03）、第4群（平均2.8サービング/日）で1.02（0.99～1.05）、最高の第5群（平均4.2サービング/日）で1.07（1.04～1.10）であった（傾向のp＜0.001）。　心血管疾患死のHRは第1群に対して、第2群0.97（95％CI：0.91～1.03）、第3群0.97（0.92～1.03）、第4群0.96（0.90～1.02）、第5群は1.02（0.95～1.08）であった（傾向のp＝0.49）。　がん死のHRは第1群に対して、第2群0.95（95％CI：0.90～1.00）、第3群1.00（0.94～1.05）、第4群1.04（0.98～1.09）、第5群は1.05（0.99～1.11）であった（傾向のp＝0.003）。　乳製品の種類別では、全乳の摂取量増加は、全死亡（0.5サービング/日増えるごとのHR：1.11、95％CI：1.09～1.14、傾向のp＜0.001）、心血管死（同1.09、95％CI：1.03～1.15、傾向のp＝0.001）およびがん死（同1.11、95％CI：1.06～1.17、傾向のp＜0.001）のリスク上昇と有意に関連していた。　代替食品の解析で、乳製品の代わりにナッツ、豆類、全粒穀物を摂取した場合は死亡リスク低下と関連していたが、赤身および加工肉の摂取は死亡リスク上昇と関連していた。

　これまで、わが国における薬剤耐性による死亡者数は明らかになっていなかった。今回、国立国際医療研究センター病院の都築 慎也氏らは、薬剤耐性菌の中でも頻度が高いメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）とフルオロキノロン耐性大腸菌（FQREC）について、日本におけるそれらの菌血症による死亡数を検討した。その結果、MRSA菌血症の死亡は減少している一方で、FQREC菌血症による死亡が増加していること、2017年には合わせて8,000例以上が死亡していたことがわかった。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2019年12月1日号に掲載。　本研究では、厚生労働省院内感染対策サーベイランス（JANIS）のデータから、2011～17年における日本全国の菌血症症例数を算出し、過去の研究に基づいた死亡率と合わせて菌血症による死亡数を推定した。　主な結果は以下のとおり。・黄色ブドウ球菌による菌血症での死亡は、2011年は1万7,412例、2017年は1万7,157例と推定された。このうち、MRSA菌血症による死亡は、2011年は5,924例（34.0％）、2017年は4,224例（24.6％）と減少した。・大腸菌による菌血症での死亡は、2011年は9,044例、2017年は1万4,016例と増加した。このうち、FQREC菌血症は、2011年は2,045例（22.6％）、2017年は3,915例（27.9％）と増加した。

　低用量アスピリンに認知症予防効果を期待できるのか？ 兵庫医科大学の松本 知沙氏らは、日本人2型糖尿病患者の認知症予防における低用量アスピリンの長期使用の有効性を、JPAD試験の追跡コホート研究により検討した。Diabetes Care誌オンライン版2019年12月4日号掲載の報告より。　JPAD試験は、日本人2型糖尿病患者を対象に、低用量アスピリンによる心血管疾患の一次予防効果を検討した多施設共同の大規模臨床試験。今回の研究では、2002～17年にJPAD試験に登録された2,536例を追跡した。被験者は低用量アスピリン服用群（81～100mg/日）と非服用群に無作為に割り付けられ、主要評価項目は認知症の発症とされた。認知症の発症有無は抗認知症薬の処方と、認知症による入院により定義された。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値11.4年の間に、128例が認知症を発症した。・年齢、性別、その他確立されたリスク因子で調整後、低用量アスピリン服用群と非服用群の間で認知症の発症リスクに有意な差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.58～1.16）。・性別ごとにみると、女性では認知症の発症リスクに有意な減少がみられたが（HR：0.58、95％CI：0.36～0.95）、男性では認められなかった（HR：1.27、95％CI：0.75～2.13）（相互作用のp＝0.03）。

　骨髄に多分化能を有した幹細胞が存在して、骨髄細胞を梗塞心筋に注入すると心機能が改善するという動物実験がこの15年位前に次々と報告された。当初は、骨髄細胞が心筋細胞や内皮細胞に分化すると認識されていたが、現在のところは、注入した細胞がさまざまなサイトカインを分泌して、血管新生を促進したり心機能を改善するという説が主流になっている。いずれにせよ、多施設の臨床研究が次々と施行されたが、残念ながら、骨髄細胞の虚血心筋への移植が臨床経過を改善したという、はっきりとしたエビデンスがないのが現状である。　その後、急性心筋梗塞のモデル動物で、心臓から離れた筋肉に虚血を誘導すると梗塞巣の縮小が図れるといった実験結果がこの10年程前から報告されている。その機序としては、遠隔筋肉の虚血が血管内皮増殖因子（VEGF）などの発現を誘導して、骨髄由来内皮前駆細胞の動員を促進し、血管新生を増強して虚血を改善するというものである。単一施設の臨床研究でも、急性心筋梗塞で緊急カテーテルインターベンションを行う前に、上腕もしくは大腿部に虚血を誘導することで、20～30％の心筋が梗塞を免れたという研究が報告されている。しかし、大規模な多施設研究は行われておらず、本研究が企画された。　欧州33施設で行われたa single-blind randomized controlled trialである。急性心筋梗塞患者に、遠隔虚血を与えるintervention群2,546例、対照群2,569例が解析された。intervention群では、急性期カテーテルインターベンションを施行する前に、遠隔骨格筋に5分のカフによる圧迫虚血と5分の開放が4周期行われた。大変残念ながら、主要評価項目である心臓死、心不全による入院は、両群間で差がなかった。一方、遠隔虚血群に予期せぬ副作用も認められなかった。　このような心筋再生療法では、動物では驚くような良好な結果がみられ、夢のような治療法と期待が持たれたが、臨床試験ではなかなか有効性を示すことができていないのが現状である。今後、使用する細胞や治療方法に改良が加えられて、心筋再生が標準的な治療法に確立されることを期待する。

第38回　マスクや手洗いうがいの徹底で感染拡大予防公益財団法人 日本学校保健会　学校において予防すべき感染症の解説

吸入ステロイド薬（ICS）、長時間作用型抗コリン薬（LAMA）、長時間作用型β2刺激薬（LABA）の3剤合剤である慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療薬ビレーズトリが、世界に先駆けて日本で承認された。COPDによる死亡が増加する中で、ビレーズトリは救世主となるのか。注目の薬剤にスポットを当てる。COPDの病態に合わせたデバイス、エアロスフィアLAMA/LABAの合剤の登場、ICS/LABA製剤のCOPDへの適応拡大など、ここ数年で選択肢が広がったCOPD治療だが、増悪を繰り返す患者は依然として多い。その中でも治療が継続できない患者が目立つのは大きな課題だ。とくに、服薬アドヒアランスの低さが目立っており、「タバコは継続できるのに治療を継続できない」という患者もいる。そのような状況で、LAMA、LABAの2剤の気管支拡張薬と、抗炎症作用のあるICSとの合剤であるビレーズトリが登場した。これまで2つのデバイスを持ち運び、扱う必要があった患者において、ビレーズトリを用いることで1つのデバイスでコントロールが可能になり、持ち運びや吸入手技の習得といった側面からアドヒアランスの改善につながる可能性ある。また、ビレーズトリは「エアロスフィア」と呼ばれる、加圧式定量噴霧吸入器（pMDI）を使用している、いわゆるエアゾール製剤である。この「エアロスフィア」はCOPD患者が吸入しやすい、病態に合わせたデバイスとなっている。COPDは高齢の患者が多数を占め、呼吸機能が低下している場合も多い。そのためビレーズトリには、吸入時に吸気量をあまり必要とせず、吸入の容易なpMDIが採用されている。また、薬剤を運ぶ担体は、肺全体に薬剤を届けるのに至適な大きさである粒子径（約3μm）となっている。このように3剤合剤である点とデバイスが特徴的なビレーズトリだが、薬理学的にも大きな特長がある。服薬アドヒアランス向上も可能か。患者が実感できる効果の高さと効果発現の速さビレーズトリの有効性と安全性が、第III相国際共同試験であるKRONOS試験において検討された。この試験では、中等症から最重症のCOPD患者1,899例を対象に、ビレーズトリと、LAMA/LABAの2剤配合剤であるビベスピ、シムビコートおよびPT009（ブデソニド・ホルモテロールフマル酸塩の配合剤）において、有効性、安全性が比較されている。ビレーズトリは、呼吸機能改善に関する主要評価項目9項目中の8項目を達成したうえ、ビベスピとの比較で、増悪の発現率を52％有意に低下させた。ガイドラインでもCOPD治療における増悪抑制の重要性が強調されているため、ビレーズトリの増悪抑制効果は非常に重要な特長といえるだろう。また投与1日目における効果発現までの時間は、吸入後5分と非常に速い効果発現が示された。効果発現が速いという特長は、薬剤を吸入する患者も実感しやすいものであるので、アドヒアランス向上につながると考えられる。ビレーズトリによるCOPD治療の将来展望ビレーズトリは、簡便な服薬と、高い効果と速い効果発現によって、これまで治療が進まなかったCOPD患者の服薬アドヒアランスを向上させ、治療を継続させられる可能性を持った薬剤である。COPDは診断・治療においても、他の呼吸器疾患との鑑別が難しいなどの課題があるが、ビレーズトリを用いた簡便で、かつ効果の高い治療法が登場した今、呼吸器非専門のかかりつけ医でCOPDの診断・治療が可能になれば、COPDの死亡者数増加に歯止めをかけられるのではないだろうか。

2019年8月、抗悪性腫瘍剤イミフィンジは本邦での発売1周年を迎えた。化学放射線療法（CRT）後にイミフィンジを投与し、がん根治の可能性を高めることを目指す」というコンセプトは、他に類を見ない画期的なものであり、現在ではガイドラインにも記載され、CRT後の患者の約半数がイミフィンジを使用しているとも言われている。根治の可能性を高める、独自のコンセプトステージIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）に対しては、化学放射線療法（CRT）が標準治療であり、イミフィンジ発売までの約20年間、画期的に治療が変わるような新たな治療薬が登場しなかった。ステージIIIのNSCLCに対するCRTの5年生存率は15～20％であり、根治を達成できる患者の数は決して多くなかった。そのような状況を打開すべく登場したのが、イミフィンジだ。抗PD-L1抗体製剤としては3番目に発売されたイミフィンジは、CRT後に使用し、がんに対して「根治の可能性を高めていく」薬剤であり、同じクラスの他剤とはコンセプトが異なる。がんに罹患したマウスへの放射線照射により、がん微小環境が変化し、免疫チェックポイント分子のリガンドであるPD-L1の発現が誘導されるという報告があった。ヒトにおいてもCRTの前後で、PD-L1の発現状況が異なると発表されている。イミフィンジは、この放射線治療時に発現するPD-L1を治療ターゲットとしたのである。免疫治療薬として唯一、切除不能なステージIII NSCLCの3年生存率を示すでは、イミフィンジの有用性について、見ていこう。イミフィンジの第III相臨床試験であるPacific試験は、白金製剤を用いたCRTの後に、進行が認められなかった切除不能なステージIIIのNSCLC患者713例を対象に、イミフィンジを逐次投与したプラセボ対照試験である。主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）および、全生存期間（OS）となっている。イミフィンジ投与群では、プラセボ群と比較してPFSとOSが有意に延長し、死亡リスクが32％低減した（対プラセボ群）。そして2019年の米国腫瘍学会（ASCO）では、追加解析である3年生存率の解析結果が発表され、死亡リスクが31％低減し（対プラセボ群）、一貫した有効性が示されたのである。切除不能なステージIIINSCLCの3年生存率は、フェーズ3においては他の免疫治療薬ではまだ示されておらず、イミフィンジのみで示されているデータである。イミフィンジは有効性を示したものの、一方で、CRT後という患者の身体への負担が大きい状況で導入することに対して、安全性を懸念する声もあった。特に放射線科の医師からは、放射線治療で肺が炎症を起こしているところに生物学的製剤を使えば肺臓炎が必発すると、懸念されていた。しかし、肺臓炎の発症率について比較すると、全グレードで見た場合はイミフィンジ群33.8％、プラセボ群24.8％と差があるが、グレード3、4といった重症例の発症率は、イミフィンジ群3.4％、プラセボ群2.6％とほぼ差がない。つまり、イミフィンジの投与によって、軽度の肺臓炎は増えたが、重篤なものについてはあまり差がないのである。イミフィンジ登場から1年で変わったNSCLCに対するCRT後の治療と、今後の展望イミフィンジの登場から1年が経ち、いまやCRT後の患者の約半数にイミフィンジが導入されており、肺癌診療ガイドライン2018でもイミフィンジによる治療が提案されている。それに伴い、CRT後の治療も変わってきている。特に「治療スケジュール」と「医師どうしの連携」に顕著な変化が表れているのである。まず、治療スケジュールであるが、従来CRT後は経過を観察するのみ、というのが一般的だった。そのため数カ月にわたって、放射線照射や化学療法による副作用からの回復を待つというケースも少なくなかった。しかし、イミフィンジをCRT後に投与するには、CRT終了直前から副作用の状況をより精査に確認する必要がある。そのためCRT終了直後にⅩ線、CTなどの画像を確認することが多くなり、放射線肺臓炎などが早期に発見されるケースも見られている。また、肺臓炎の診断のために呼吸器専門医と放射線専門医との間で、ディスカッションなどの連携の機会も増えているという。現在、イミフィンジはさまざまな固形がんに対して、化学療法との併用療法が検討されている。NSCLCよりも悪性度の高い、小細胞肺がん（SCLC）に対して、イミフィンジと化学療法を併用し、有効性を検討したCASPIAN試験の結果が発表公開された他、ステージI、IIといった早期のNSCLC術前補助療法にイミフィンジを用い、がんの治癒率を検討する試験も進行中である。今後もイミフィンジを用いたがん治療の進歩から目が離せない。

三百一の段　25年前の悲劇先週末、女房が大会長を務めた第14回医療の質・安全学会学術集会に出席してきました。そこで久しぶりに会ったのが、招請講演者として来日していた台湾ジョイント・コミッションCEOの王抜群先生とその奥さんです。王先生は愛称をトニーといい、25年前にボストンの学生寮で、ちょうど私たちの真上に住んでいました。中島「トニー、覚えているかな。君の部屋から水漏れがして、僕のところのバスルームが水浸しになったのを」トニー「何それ。知らんぞ」中島「そうか。水が上から漏れてきて、天井やら壁やら床やら、そこら中が濡れちまって」トニー「そんなことがあったのか！」中島「それがちょっと茶色い水でさ」トニー「おいおい」中島「管理人のダンと一緒に君の部屋に行ったわけよ」トニー「ほんとか！」中島「そうしたら、君のところのバスルームが洪水みたいになって、赤ん坊を抱いた奥さんが茫然と立っていて。君はいなかったけどな」トニー「後で家内にきいてみよう」そもそも、トニーは覚えていないどころか知らなかったみたいです。翌日、学会場で奥さんのソフィーに出くわしたので尋ねてみました。ソフィーに会うのは25年ぶりです。中島「あのさ、25年前のことなんやけど」ソフィー「覚えているわよ！　トイレが詰まって途方に暮れていたら、ドアが『ドンドンドン』と物凄い勢いで叩かれて」中島「覚えていてくれたか。確かダンと一緒にお邪魔したんだけど」ソフィー「床は水浸しだし、ダンには怒られるし、大変だったわ」中島「こっちも大変やったで。天井も壁も床も拭いて拭いて拭きまくって」ソフィー「ゴメン、ゴメン。それにしても、25年前の事をよく覚えているわね」中島「あんな悪夢、忘れられるかいな」小説に書いたのでアマゾンで売っているぞ、というのは言いませんでした。中島「そういや、あの時は赤ん坊を抱っこしていたけど」ソフィー「生まれたばかりの娘だったのよ」中島「娘さんはどうしているの？」ソフィー「クリーブランドのメディカル・スクールに行ってるわ」中島「へえ。専門は何を目指しているわけ？」ソフィー「眼科よ。アメリカでは眼科と皮膚科が大人気なので狭き門みたい」とにかく、ソフィーがあの洪水事件を覚えてくれたので、苦労が報われた気がしました。留守にしていた亭主が帰ってくるまでに、ソフィーも一生懸命掃除したのでしょう。中島「ソフィーは洪水事件を覚えていたよ。ところで下の子は息子さん？」トニー「そうそう、兵役が終わって今は公認会計士をやっているよ」中島「兵役？　どのくらいの期間？」トニー「たったの4ヵ月さ。俺の時は2年間も軍隊に行ってたんだ。今はどんどん短くなっているよ」台湾に兵役があるとは知りませんでした。あと知らなかった事としては、90歳になろうかというトニーのお父上は、日本語が普通にしゃべれるということです。考えてみれば歴史上の必然ですね。何かと思い出話の尽きない再会でした。そうそう、学会の講演でトニーが力説していたのは、「台湾ジョイント・コミッションはShared Decision Making（患者参加の治療方針決定）を推進している！」ということです。そのための色々なツールをネットで公開しているということなので、興味ある方は覗いてみてください（https://www.jct.org.tw/mp-2.html）。ということで最後に1句悲劇でも　歳月経てば　喜劇なり※25年前の洪水事件を含めて、トイレ関係のエピソードを集めてアマゾン・キンドルで電子出版したのが『トイレを求めて三千里」です。脱力したいときにどうぞ。

　ベンゾジアゼピンは一般的な医療用医薬品であり、成人の約10％において、過去1年間で使用されている。これらの薬剤は依存性があり、多くの患者に対し長期間使用され、長期的な副作用も認められている。英国・NHS Greater Glasgow & ClydeのStephen Davidson氏らは、ジアゼパムを繰り返し使用している患者の処方を見直し、必要に応じて減量および中止が可能か、また、それらの変化が24ヵ月継続するかについて調査を行った。Korean Journal of Family Medicine誌オンライン版2019年11月6日号の報告。　本研究では、半農村地域の一般診療において、ジアゼパム使用を減量するための最低限の介入戦略を用いた。最近ジアゼパムを使用している患者に、一般開業医への来院を依頼した。患者ごとに減量グリッドを作成し、1mg/週の減量を行った。精神医学的併存疾患を有する患者も含まれていた。中断データは毎月のデータに含めた。アウトカムは、12ヵ月および24ヵ月に評価した。　主な結果は以下のとおり。・ジアゼパムを繰り返し使用していた患者は92例、そのうち87例（94.6％）がレビューに参加した。・精神医学的治療を受けていた患者27例（29.3％）には、精神科医のサポートの下、漸減法を実施した。・24ヵ月後、77例中63例（81.8％）が、ジアゼパムの定期的な使用を中止、もしくは中止する過程であった。・総月間ジアゼパム使用は、統計学的に有意な減少が認められた（1,000患者当たりの1日用量2.2→0.7 DDD）。　著者らは「この最小限の介入戦略は、プライマリケアとセカンダリケアの連携により、一般診療におけるジアゼパムの継続的な使用削減効果をもたらした」としている。