1 疾患概要■ 概念・定義慢性肺血栓塞栓症とは、器質化した血栓により肺動脈が閉塞し、肺血流分布および肺循環動態の異常が6ヵ月以上にわたって固定している病態である。また、慢性肺血栓塞栓症において、平均肺動脈圧が25mmHg以上の肺高血圧を合併している例を、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromoboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）という。■ 疫学正確な疫学情報はない。わが国において、急性例および慢性例を含めた肺血栓塞栓症の発生頻度は、欧米に比べ少ないと考えられている。剖検輯報にみる病理解剖を基礎とした検討でも、その発生率は米国の約1/10と報告されている。米国では、急性肺血栓塞栓症の年間発生数が50～60万人と推定され、急性期の生存症例の約0.1～0.5％がCTEPHへ移行するものと考えられてきた。しかしその後、急性例の3.8％が慢性化したとも報告され、急性肺塞栓症例では、常にCTEPHへの移行を念頭におくことが重要である。わが国における指定難病CTEPHの患者数は3,790名（2018年度）である。■ 病因肺血管閉塞の程度が肺高血圧症成立機序になる。しかし、画像所見での肺血管の閉塞率と肺血管抵抗の相関は良いとは言えない。この理由として、血栓反復、肺動脈内での血栓の進展が関与していることも考えられており、さらに、（1）肺動脈性肺高血圧症でみられるような亜区域枝レベルの弾性動脈での血栓性閉塞、（2）血栓を認めない部位の増加した血流に伴う筋性動脈の血管病変、（3）血栓によって閉塞した部位より遠位における気管支動脈系との吻合を伴う筋性動脈の血管病変など、small vessel disease の関与も示唆されている。また、わが国では女性に多く、深部静脈血栓症の頻度が低いHLA-B*5201やHLA-DPB1*0202と関連する病型がみられことが報告されている。これらのHLAは、急性例とは相関せず、欧米では極めて頻度の少ないタイプのため、欧米例と異なった発症機序を持つ症例の存在が示唆されている。■ 症状1）労作時の息切れ2）急性例にみられる臨床症状（突然の呼吸困難、胸痛、失神など）が、以前に少なくとも1回以上認められている3）下肢深部静脈血栓症を疑わせる臨床症状（下肢の腫脹および疼痛）が以前に少なくとも1回以上認められている。4）肺野にて肺血管性雑音が聴取される5）胸部聴診上、肺高血圧症を示唆する聴診所見の異常（II音肺動脈成分の亢進など）が挙げられる■ 分類CTEPHの肺動脈病変の多くは深部静脈からの繰り返し飛んでくる血栓が、肺葉動脈から肺区域枝、亜区域枝動脈を閉塞し、その場所で血栓塞栓の器質化が起る。この病変は主肺動脈から連続して肺区域枝レベルまで内膜肥厚が起っている場合（中枢型）と、主に区域枝から内膜肥厚が始まっている場合（末梢型）がある。血栓塞栓の部位によらず薬物療法は必要であるが、侵襲的治療介入戦略が異なるため、部位により次のように大別している。1）中枢型：肺動脈本幹から肺葉、区域動脈に病変を認める（肺動脈内膜摘除術：PEAの適用を考慮）2）末梢型：区域動脈より末梢の小動脈の病変が主体である（バルーン肺動脈形成術：BPAの適用を考慮）■ 予後平均肺動脈圧が30mmHgを超える症例では、肺高血圧は時間経過とともに悪化する場合も多く、一般には予後不良である。CTEPHは肺動脈内膜摘除術（PEA）によりQOLや予後の改善が得られる。また、最近ではカテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が比較的広く施行されており、手術に匹敵する肺血管抵抗改善が報告されている。また、手術適用のない症例に対して、肺血管拡張薬を使用するようになった最近のCTEPH症例の5年生存率は、87％と改善がみられている。一方、肺血管抵抗が1,000～1,100dyn.s.cm-5を超える例の予後は不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断診断は（肺動脈内の血栓・塞栓の存在診断）＋（肺高血圧症の存在診断）である（図1､2）。1）右心カテーテル検査で肺高血圧症の存在診断（1）肺動脈圧の上昇（安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）が正常（15mmHg以下）2）肺換気・血流シンチグラム所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が、血栓溶解療法または抗凝固療法施行後も6ヵ月以上不変あるいは不変と推測できる。3）肺動脈造影所見、胸部造影CT所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断慢性化した血栓による変化が証明される。図1　CTEPH症例の画像所見画像を拡大するCTEPH症例の胸部X-Pおよび胸部造影CT（自験例）胸部X-Pで肺動脈陰影の拡大を認める胸部造影CTで肺動脈主幹部に造影欠損（慢性血栓塞栓症の疑い）を認める図2　CTEPH症例のシンチグラフィ所見画像を拡大する慢性血栓塞栓性肺高血圧症 症例の肺血流シンチおよび肺換気シンチ（自験例）換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が認められる■ 鑑別診断肺高血圧症を来す病態を除外診断する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対し有効であることがエビデンスとして確立されている治療法としては、肺動脈血栓内膜摘除術（PEA）がある。わが国では手術適応とされなかった末梢側血栓が主体のCTEPHに対し、カテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty:BPA）の有効性が報告されている。さらに、手術適用のない末梢型あるいは術後残存あるいは再発性肺高血圧症を有する本症に対して、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト（商品名：アデムパス）が用いられる。CTEPHの治療方針としては、まず確定診断と重症度評価を行うことである（図3）。ついで病状の進展防止を期待して、血栓再発予防と二次血栓形成予防のための抗凝固療法を開始する。抗凝固療法が禁忌である場合や抗凝固療法中の再発などに対して、下大静脈フィルターを留置する場合もある。低酸素血症対策、右心不全対策も必要ならば実施する。重要な点は、本症の治療に習熟した専門施設へ紹介し、PEAまたはBPAの適応を検討することである。図3　CTEPHの診断と治療の流れ画像を拡大する4 今後の展望PEAの適用やBPAの適用に関してさらなる症例集積が必要である。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト以外の肺血管拡張薬が承認される可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Mindsガイドラインライブラリ　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）診療ガイドライン（日本肺高血圧・肺循環学会）（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月03日

1 疾患概要1-3）■ 概念・定義アルポート症候群（Alport syndrome:AS）は、古典的には進行性の遺伝性腎症（しばしば腎炎とも呼ばれる）に難聴を伴う症候群をさすが、近年ではIV型コラーゲン遺伝子バリアントによるものとするのが一般的である2、3）。■ 疫学約8割がX連鎖型であるが、常染色体劣性・優性のものもある。頻度は欧米の報告では1/5,000～1/10,000で、人種差や地域差はないと考えられている。また、約50,000出生に1例との報告がある。■ 病因1,3）ASの原因は、IV型コラーゲンの遺伝子バリアントである。1）IV型コラーゲンとα鎖IV型コラーゲンの網目状ネットワークを形成する基本分子はモノマーと呼ばれ、3本のα鎖がらせんを巻いた構造をしている。α鎖はN末端側のGly-X-Yの繰り返し構造をもつ約1,400残基のコラーゲンドメイン（collagenous domain）と、C末端側の約230残基の非コラーゲンドメイン（NC domain）からなる。IV型コラーゲンの構成鎖はαl〜α6鎖が知られているが、α6鎖は糸球体基底膜には存在しない。生体においてらせんを形成する3本のα鎖の組み合わせは、（1）αl-α1-α2、（2）α3-α4-α5、（3）α5-α5-α6の3種類である。2つのモノマーがC末端側の非コラーゲンドメインで結合してダイマー、4つのモノマーがN末端側のコラーゲンドメインで結合してテトラマーを形成する。モノマー、テトラマーが互いに絡み合い、かつ側面で結合しIV型コラーゲンのネットワーク構造を形成する。α1、α2鎖は糸球体基底膜以外にもメサンギウム基質、尿細管基底膜、血管基底膜など、腎組織に広範に存在する。一方、α3、α4、α5鎖は糸球体基底膜、ボーマン嚢、一部の尿細管基底膜に限局して存在する。α6鎖は糸球体基底膜には存在せずボーマン嚢に発現している。2）IV型コラーゲン遺伝子1,3）IV型コラーゲン遺伝子はいずれも非常に大きく約250kbある。αl、α2鎖をコードするCOL4A1、COL4A2遺伝子は13番染色体上に、α3、α4鎖をコードするCOL4A3、COL4A4遺伝子は2番染色体上に、α5、α6鎖をコードするCOL4A5、COL4A6遺伝子はX染色体上に存在する。したがって、大部分を占めるX連鎖型ではα5鎖、常染色体性ではα3またはα4鎖の遺伝子バリアントが原因である。これらの遺伝子バリアントにより、糸球体基底膜に存在するIV型コラーゲン分子のネットワークの破綻が引き起こされる。■ 症状3）病初期には血尿が唯一の所見となる。血尿は持続性の顕微鏡的血尿に、発熱時などに肉眼的血尿を伴うことが多い。タンパク尿は進行とともに増加していき、ネフローゼ症候群を呈することもよくある。発熱時の肉眼的血尿はIgA腎症でもしばしばみられることがよく知られているが、ASでも珍しくないことに留意が必要である。特徴的な難聴や眼病変がみられれば診断上有用である。難聴は神経性（感音性）難聴で、7～10歳頃両側性に出現し、まず高周波領域における聴力低下が起こり、進行性に増悪していく。患者の約1/3に難聴がみられるが、男児に多く、女児にはまれである。本人、家族に難聴がみられなくても、本症であることがしばしばあり、注意が必要となる。眼病変としてはanterior lenticonus、posterior subcapsular cataract、posterior polymorphous dystrophy、retinal flecksなどがある。びまん性平滑筋腫症（diffuse leiomyomatosis）の合併が認められることがある。本症は良性の平滑筋細胞の増殖で、食道での報告が多い。本症合併例ではCOL4A5遺伝子5'端とCOL4A6遺伝子5'端を含む欠失が報告されており、食道にはα6鎖が多く発現していることから、本症責任遺伝子はα6鎖遺伝子と考えられている。■ 分類先述の通り、遺伝形式は80％がX連鎖型であるが、常染色体劣性（15％）・優性（5％）のものもある。常染色体優性遺伝形式を示し、複数世代で血尿を認めるが腎不全に進行しない家系において、臨床的に良性家族性血尿と呼ばれてきた。しかし、遺伝子解析の進歩・普及により、これらにおいてIV型コラーゲン遺伝子バリアントが原因となることが明らかになり、これらの家系のバリアントがペアとなって遺伝した場合に、常染色体劣性型ASになる。さらに、片方のアリルのバリアントのみでもまれに末期腎不全に進行する場合があり、この患者は常染色体優性型ASということになる。したがって、近年ではASと良性家族性血尿の境界は曖昧である2,3）。■ 予後ASの重症度は、腎機能、難聴の程度、視力により規定される。本症候群は進行性の慢性腎症であるが小児期には通常腎機能は正常で、思春期以後徐々に腎機能が低下しはじめ、男性患者では10代後半、20代、30代で末期腎不全に至る例が多い。腎保護薬なしでの末期腎不全進行への自然歴は、X連鎖型男性患者で25歳までに50％、42歳までに90％とされる。X連鎖型の女性患者は一般に進行が遅く、腎不全に進行することは少ないと考えられていたが、近年ではX連鎖型女性患者でも中年期以降腎不全に進行することも珍しくなく、蛋白尿が持続する症例では注意がいる。X連鎖型女性に関しては、40歳までに12％、60歳以降に30～40％が末期腎不全に進行するということが判明している。一方、X連鎖型では原因遺伝子バリアントを有するが無徴候の女性例が約10％存在し、本人はまったく正常であっても子供に発症する場合がある。この場合、家系内で世代間に隔たりがあるようにみえるが、それにより本症候群を否定してはいけない。また、X連鎖型女性患者が男性と同様に重症で、10代後半に末期腎不全に進行することもある。このようにX連鎖型女性患者の重症度はバリエーションに富んでおり、胎児期早期に起きるX染色体の不活化によるものと推測されている。一方、男性患者の重症度は遺伝子バリアントパターンによるところが大きい。常染色体性ASでは、症状に男女差はなく予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）3）ASの診断基準を表に示す。血尿患者をみたときに、患者やその家族が積極的に家族の検尿異常を述べるとは限らないので、必ずできる限り詳細に家族歴を聴取し、家族性の尿異常をもらさないことが重要である。家族に尿異常者がある場合は、腎不全の有無を詳細に確認し、腎不全の家族歴がある場合は腎生検を施行する。表　アルポート症候群診断基準（平成27年2月改訂）●主項目に加えて副項目の1項目以上を満たすもの。●主項目のみで副項目がない場合、参考項目の2つ以上を満たすもの。※主項目のみで家族が本症候群と診断されている場合は「疑い例」とする。※無症候性キャリアは副項目のIV型コラーゲン所見（II-1かII-2）1項目のみで診断可能である。※いずれの徴候においても、他疾患によるものは除く。たとえば、糖尿病による腎不全の家族歴や老人性難聴など。タイトルI.主項目：I-1 持続的血尿　*1II 副項目：II-1IV型コラーゲン遺伝子変異　*2II-2IV型コラーゲン免疫組織化学的異常　*3II-3糸球体基底膜特異的電顕所見　*4III 参考項目：III-1腎炎・腎不全の家族歴III-2両側感音性難聴III-3特異的眼所見　*5III-4びまん性平滑筋腫症厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業）「腎・泌尿器系の希少・難治性疾患群に関する診断基準・診療ガイドラインの確立」班*1　3ヵ月は持続していることを少なくとも2回の検尿で確認する。まれな状況として、疾患晩期で腎不全が進行した時期には血尿が消失する可能性があり、その場合は腎不全などのしかるべき徴候を確認する。*2　IV型コラーゲン遺伝子変異：COL4A3またはCOL4A4のホモ接合体またはヘテロ接合体変異、またはCOL4A5遺伝子のヘミ接合体（男性）またはヘテロ接合体（女性）変異をさす。*3　IV型コラーゲン免疫組織化学的異常：IV型コラーゲンα5鎖は糸球体基底膜だけでなく皮膚基底膜にも存在する。抗α5鎖抗体を用いて免疫染色をすると、正常の糸球体、皮膚基底膜は線状に連続して染色される。しかし、X連鎖型アルポート症候群の男性患者の糸球体、ボーマン嚢、皮膚基底膜はまったく染色されず、女性患者の糸球体、ボーマン嚢、皮膚基底膜は一部が染色される。常染色体劣性アルポート症候群ではα3、4、5鎖が糸球体基底膜ではまったく染色されず、一方、ボーマン嚢と皮膚ではα5鎖が正常に染色される。注意点は、上述は典型的パターンであり非典型的パターンも存在する。また、まったく正常でも本症候群は否定できない。*4　糸球体基底膜の特異的電顕所見：糸球体基底膜の広範な不規則な肥厚と緻密層の網目状変化により診　断可能である。良性家族性血尿において、しばしばみられる糸球体基底膜の広範な菲薄化も本症候群においてみられ、糸球体基底膜の唯一の所見の場合があり注意を要する。この場合、難聴、眼所見、腎不全の家族歴があればアルポート症候群の可能性が高い。また、IV型コラーゲン所見があれば確定診断できる。*5　特異的眼所見：前円錐水晶体（anterior lenticonus）、後嚢下白内障（posterior subcapsular cataract）、後部多形性角膜変性症（posterior polymorphous dystrophy）、斑点網膜（retinal flecks）など。ASがIV型コラーゲン異常によるものであることが判明し、特徴的な糸球体基底膜の電子顕微鏡所見やIV型コラーゲン異常が証明されれば、家族歴や難聴は診断に必須ではない。したがって、家族歴のない例ではASを念頭に置かないと正しく診断できないことがあり、注意を要する。すなわち、家族歴のない血尿症例においても突然変異例が含まれるので、原則的に血尿がみられる疾患はすべて鑑別疾患となる。したがって、非家族性血尿の症例においても腎生検をする場合には、電顕による糸球体基底膜の観察が重要である。小児期、特に10歳以下の症例では血尿が唯一の症状であることが多く、腎不全の家族歴が明らかでない場合、鑑別は困難である。家族性に血尿がみられるが腎不全の家族歴がない場合、その血尿患者の腎生検の適応は通常の腎生検の適応と同じであるが、経過中に腎不全の家族歴が確認された場合や本人に病的タンパク尿が持続するときは腎生検を施行し、糸球体基底膜の電顕による観察により鑑別することが重要である。1）ASの腎病理所見1,3）光学顕微鏡所見は非特異的である。泡沫細胞は高度タンパク尿によるもので、本症候群に特異的というわけではないが診断上参考になる。電子顕微鏡所見は特異的で、糸球体基底膜の広範な不規則な肥厚と緻密層の網目状変化がみられれば本症候群と診断できる。良性家族性血尿において、しばしばみられる糸球体基底膜の広範な菲薄化も本症候群においてみられ注意を要する。糸球体基底膜の厚さは正常では300nm以上あるが、良性家族性血尿や本症候群では150〜200nmと異常に薄い場合がみられ、糸球体基底膜が断裂して糸球体上皮細胞と内皮細胞が直接接触していることもある。本症候群の糸球体基底膜は、網目状変化のために肥厚した部分、異常に薄い部分、正常な部分が混在する。疾患の進行に伴い糸球体基底膜は肥厚し、薄い部分、正常な部分は減少していく。正確に評価された腎電顕所見により家族歴や難聴等の無い場合でも診断が可能である。2）免疫組織学的検索による診断1,3,4）IV型コラーゲン遺伝子バリアントの影響を蛋白レベル、すなわちα鎖の発現を検索し、本症候群の確定診断可能な場合がある。IV型コラーゲンα5鎖は糸球体基底膜だけでなく皮膚上皮基底膜にも存在する。抗α5鎖抗体を用いて免疫染色をすると、正常の糸球体、皮膚基底膜は線状に連続して染色される。しかし、X連鎖型ASの男性患者の糸球体、皮膚基底膜はまったく染色されず、女性患者の糸球体、皮膚基底膜は一部が染色される。X連鎖型ASの男性患者の糸球体基底膜は正常では存在するα3鎖とα4鎖も欠損し、かつ疾患の重症度と関係を認める。注意を要する点は、上述は典型的パターンであり、非典型的パターンも存在する。また、抗α5鎖抗体を用いた染色が正常でも本症候群は否定できない。X連鎖AS男性患者の糸球体基底膜では、患者の一部にα5鎖が発現している例があり、これらの患者は非発現例と比較して、軽症例であることが明らかになっている5）。3）遺伝子診断1-3）確定診断のためα3〜α5鎖遺伝子のバリアントが検索されている。ゲノムDNAを用いてすべてのエクソンとプロモーター領域をPCRで増幅し、ダイレクトシークエンスを行うことで80％を超える遺伝子バリアントの検出率が得られる。さらに、RNAを使用する方法やMLPA法（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）などによりほぼ100％原因遺伝子バリアントが検出できる。近年では、次世代シーケンサを用いたパネル解析が有用である。ASの遺伝子診断について、原因遺伝子が大きくホットスポットもなく、現時点で労力とコストの面から考えて容易とは言えないが、遺伝子解析技術の進歩に伴い診断における意義が高まると考えられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）3）現時点では疾患特異的治療はなく、対症療法が中心である。アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の投与により、腎機能障害進行阻止が可能となり、末期腎不全への進行年齢を遅らせられていることが報告されている。ただし、一般的にACEIやARB使用中は容易な脱水から腎機能低下を引き起こすので、水分が十分摂取できないときは中止するなどの指示が重要である。これまでの知見では、AS患者の透析導入後および腎移植後の予後は、他疾患に存在する腎予後に影響する併存合併症が少ないために良好であると考えられる。そのため、ASに対する腎代替療法を特別視することなく、他の慢性腎臓病と同様の腎代替療法導入基準・適応でよいと考えられる。各腎代替療法における注意事項としては、血液透析ではASに特異的な注意事項はないと考えられる。腹膜透析では血管基底膜への影響により被嚢性腹膜硬化症が増加するのではないかという可能性を論じた報告があるが推測の域を出ず、大規模データの予後結果を踏まえると、腹膜透析を避ける根拠にはならないと考えられる。腎移植においては、遺伝性疾患であるため生体腎移植時の腎提供者（ドナー）の問題、また、腎移植後の再発性腎炎（新規抗糸球体基底膜抗体腎炎）の問題が存在する。4 今後の展望■ 薬物療法近年、バルドキソロンメチルの治験がASで実施され、eGFRの改善において有効な結果が示されている（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03019185: A Phase 2/3 Trial of the Efficacy and Safety of Bardoxolone Methyl in Patients With Alport Syndrome – CARDINAL.■ 遺伝子治療遺伝子治療の1つとして、神戸大学小児科を中心にエクソンスキッピング療法の開発が進行中である（AMED：希少難治性疾患に対する画期的な医薬品医療機器等の実用化に関する研究薬事承認を目指すシーズ探索研究（ステップ0）「Alport症候群に対する新規治療法の開発」）。5 主たる診療科腎臓専門医（小児科、内科）、耳鼻科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター 慢性糸球体腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター アルポート症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alport Syndrome Foundationホームページ（日本語の選択も可能）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Nozu K, et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:158-168.2）Kashtan CE, et al. Kidney Int.2018;93:1045-1051.3）日本小児腎臓病学会編集. アルポート症候群診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.p.1-85.4）Nakanishi K, et al. Kidney Int. 1994;46:1413-1421.5）Hashimura Y, et al. Kidney Int.2014;85:1208-1213.公開履歴初回2020年02月10日

1 疾患概要■ 概念・定義ウエスト症候群（West syndrome:WS）は、頭部前屈する特徴的な発作のてんかん性スパズム（以下、スパズム）と発作間欠時脳波においてヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）を呈する乳児期のてんかん症候群である。難治性の発達性てんかん性脳症の1つで、1841年にWilliam James WestがLancet誌に自身の子どもの難治な発作と退行の経過について報告し、新たな治療の示唆を求めたことが疾患名の由来となっている。“Infantile spasms”、「点頭てんかん」などの呼称もあるが、それらの用語は発作型名と症候群名の両者で使用されることから混乱を招きやすいため、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy:ILAE）では診断名として「ウエスト症候群」、発作型名として「てんかん性スパズム」を用いている。なお、WSは2歳未満で群発するスパズムを発症し、ヒプスアリスミアを呈するものとされ、発作型としてのスパズムは、2歳以上でもWS以外でも認められ、それらの症例ではヒプスアリスミアを伴わないことも多い1）。■ 疫学発生頻度は出生10,000に対し3～5例、男児が60～70％を占める。■ 病因ILAEの2017年版分類において、病因は構造的、感染性、代謝性、素因性（遺伝子異常症）などに分類されており、WSの病因としてはどれもあり得る。具体的な基礎疾患としては、周産期低酸素性脳症などの周産期脳障害、先天性サイトメガロウイルス感染などの胎内感染症、結節性硬化症などの神経皮膚症候群、滑脳症、片側巨脳症、限局性皮質形成異常、厚脳回などの皮質形成異常、 ダウン症候群などの染色体異常症などと極めて多彩である。さらに近年の遺伝子研究の進歩により、ARX、STXBP1、SLC19A3、SPTAN1、CDKL5、KCNB1、GRIN2B、PLCB1、GABRA1などの遺伝子変異がWSの原因として明らかになっている。多様な原因遺伝子が判明する中、現時点ではその病態生理は解明されていない。■ 症状スパズムは四肢･体幹の短い筋収縮（0.5〜2秒）で、筋収縮の持続時間はミオクロニー発作より長く、強直発作よりも短い。頸部･体幹は前屈することが多く、四肢は伸展肢位、屈曲肢位ともみられる。数秒〜30秒程度の間隔で群発し、わが国ではシリーズ形成と表現される。重篤で難治のてんかん症候群であるにもかかわらず、乳児にみられる一瞬の運動症状で、軽微な動作のため看過されることがまれではない。発作の動画は、医学書など成書の添付資料の他、ウエスト症候群患者家族会のホームページでも一般向けに公開されている。■ 分類従来はILAEの1989年分類に基づき症候性、潜因性に2分されていた。明確な病因、脳の器質的疾患がある症例、または発症前から発達が遅滞し、既存の病因が推定される症例を症候性、それ以外は潜因性と分類され、症候性が70〜80％を占めるとされていた。 2017年に発表された新たな分類では、てんかん発作型、てんかん病型、てんかん症候群の3つのレベルの分類と、それとは異なる軸として、病因と合併症の軸で分類されている。WSはてんかん症候群の中の1つの症候群として位置付けられ、下位の分類項目は定められていない。なお、発作型は焦点性、全般性、起始不明と分類され、スパズムは3型いずれにも位置付けられている。てんかん病型としても焦点、全般、全般焦点合併、病型不明の4型に分類されており、合併発作型に応じてWSではいずれの病型分類にも属し得る。病因は先述のように、構造的、素因性、感染性、代謝性、免疫性、病因不明の6病因に分類され、WSでは構造的、素因性、感染性、代謝性病因が多い。■ 予後発作予後に関して、6～10歳時点において50～90％で何らかの発作が残存する。レノックス･ガストー症候群への移行は10～50％とされるが、近年は移行例が減少傾向にある。一般に極めて難治性であるが、まれに感染症などを契機に寛解する症例も存在する。発達予後も不良で、正常知能は10～20％に過ぎず、70～90％は中等度以上の知的障害･学習障害を呈する。また約30％に自閉症、約40％に運動障害を合併する。なお、発症後早期の治療介入が重要で、特に発症時まで正常発達の症例では早期の治療介入が長期的な発達予後を改善すると報告されている2-5）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査では脳波が最も重要である。発作間欠時の特徴的所見であるヒプスアリスミア（hypsarrhythmia）は通常、200μVを越える高振幅（hyps-）で、多形性・多焦点性の徐波と棘波が無秩序・不規則（-arrhythmia）に混在し、同期性が欠如した混沌とした外観である。WSの診断は、ヒプスアリスミアとスパズムから比較的容易である。鑑別すべきてんかん発作では、ミオクロニー発作、強直発作があげられ、非てんかん性運動現象･症状としては、モロー反射･驚愕反応、ジタリネス、生理的ミオクローヌス、身震い発作、自慰、脳性麻痺児の不随意運動などである。これらは群発の有無、発達退行、不機嫌などの合併、脳波上のヒプスアリスミアの有無からも鑑別可能であるが、確実な鑑別には発作時脳波が必要である。病因診断、および合併症診断として、身体所見、頭部画像検査、血液･尿･髄液の一般検査･生化学検査、感染･免疫検査、染色体検査、発達検査などを実施する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）WSに対して最も有効性が確立している治療法はACTH療法2,3）であるが、具体的な治療法（投与量、投与期間）は確立していない1,5）。ついで有効性が示されているのは、ビガバトリン（VGB）〔商品名：サブリル〕で、特に結節性硬化症に伴う症例では際立った有効性が報告されている2,3）。海外では、ACTH製剤が高額なため経口プレドニゾロン（PSL）大量療法が行われる事も多く、ACTH療法に次ぐ有効性が報告されている2,3）。その他、ビタミンB6大量療法、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、ニトラゼパム、ケトン食療法、免疫グロブリン療法、TRH療法などの有効例も報告されているが、いずれもACTH療法に比し有効率は低い。そのため、通常はACTH療法、VGB導入までの検査･準備期間、もしくはACTH療法、VGB導入後の治療選択肢となる。旧分類による潜因性病因の症例では、早期のACTH療法が発達予後を改善する可能性が高いことが示され 2-5）、発症後早期に有効性が高い治療法を順次導入する事が望まれている。長期的な知的予後では、ACTH療法がVGBに比し優位とされている。そのため、副作用の観点からACTH療法を控えるべき合併症の状況がなければ、原則的にはACTH療法の早期導入が望ましいだろう1）。ACTH療法を控えるべき合併症の状況としては、心臓腫瘍合併例の結節性硬化症、先天性感染症、直前にBCG、水痘、麻疹、風疹、ロタウイルスなどの生ワクチン接種症例、重度の重複障害児などがあげられ、これらの症例ではVGB先行導入を考慮すべきであろう1）。ACTH療法、VGBによる初期治療が無効の場合、ゾニサミド、バルプロ酸、トピラマート、クロナゼパム、そしてケトン食療法などを合併症と副作用を勘案し、順次試みていく。焦点性スパズムを呈する症例、限局性皮質形成異常、片側巨脳症などの片側･限局性脳病変の構造的病因症例では、焦点局在の確認を進め、早期に焦点切除、機能的半球離断術、脳梁離断術等を含めてんかん外科治療の適応を検討する。4 今後の展望WSに特化した治療ではないが、難治てんかんに関しては、世界的にはいくつかの治験が進んでいる。1つはもともと食欲抑制剤として使用され、その後に心臓弁膜症、肺高血圧症などの重大な副作用により使用が制限されたfenfluramineで、もう1つはcannabinoidの1つであるcannabidiolである。海外の使用経験からは、難治てんかんの代表であるドラベ症候群、そしてWSからの移行例が多いレノックス･ガストー症候群に対して高い有効性が報告されている。今後、治療選択肢増加の観点からもわが国における治験の進展と承認に期待したい。5 主たる診療科小児科（小児神経専門医、日本てんかん学会専門医在籍が望ましい）、小児神経科、小児専門病院の神経（内）科※ 医療機関によって診療科目の呼称は異なります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　点頭てんかん（ウエスト（West）症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ウエスト症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少てんかん症候群登録システム　RES-R（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本小児神経学会（専門医検索）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本てんかん学会ホームページ（専門医名簿）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウエスト症候群 患者家族会（患者とその家族および支援者の会）1）浜野晋一郎. 小児神経学の進歩. 2018;47:2-16.2）Wilmshurst JM, et al. Epilepsia. 2015;56:1185-1197.3）Go CY, et al. Neurology. 2012;78:1974-1980.4）Hamano S, et al. J Pediatr. 2007;150:295-299.5）伊藤正利ほか. てんかん研究. 2006;24:68-73.公開履歴初回2020年02月10日

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性肝炎（AIH）は、中年以降の女性に好発し慢性、進行性に肝障害を来す疾患である。本疾患の原因は不明であるが、肝細胞障害に自己免疫機序が関与し、免疫抑制剤、とくに副腎皮質ステロイドが奏効することを特徴とする。臨床的にはトランスアミナーゼの上昇、抗核抗体、抗平滑筋抗体などの自己抗体陽性、血清IgG高値を高率に伴う。■ 疫学2016年を調査年として厚労省研究班で実施された疫学調査では、推定患者数は3万330人、有病率は23.9、男女比が1：4.3と過去調査と比較して患者数と男性患者の比率が増加している1）。また、2018年のAIHの全国調査では、診断時年齢（中央値）は63歳である。■ 病因本症は、何らかの機序により自己の肝細胞に対する免疫学的寛容が破綻し、自己免疫反応によって生じる疾患とされる。本邦例の遺伝的要因としてHLA-DR4との相関があるが、海外で報告されているSH2B3やCARD10との関連は認められていない。免疫学的要因では、自然免疫でのToll-like receptorの機能異常、DAMPsによる樹状細胞の活性化、獲得免疫での制御性T細胞の異常、IL -17、Th17細胞の増加などが報告されている2）。 発症誘因として先行する感染症や薬剤服用、妊娠・出産との関連が示唆されており、ウイルス感染や薬物代謝産物による自己成分の修飾、外来蛋白と自己成分との分子相同性、ホルモン環境などが発症に関与する可能性がある。■ 症状本症に特徴的な症候はなく、発症型により無症状から食欲不振・倦怠感・黄疸といった急性肝炎様症状を呈するなどさまざまである。初診時に肝硬変へ進行した状態で肝性脳症や食道静脈瘤出血にて受診する症例も存在する。また、合併する慢性甲状腺炎、シェーグレン症候群、関節リウマチなどの症状を呈することもある。■ 分類自己抗体の出現パターンにより1型と2型に分類される。1型は抗核抗体や抗平滑筋抗体が陽性で多くは中高年に発症する。2型は抗肝腎ミクロソーム（LKM）-1抗体陽性で、主に若年に発症する。わが国では1型が多く、2型はきわめて少ない。■ 予後AIHの予後は、わが国においては10年生存率90％以上と良好であるが、急性肝不全の対応が予後の改善に重要である。また、肝硬変例はAIHの約20％を占め、その多くは初診時すでに肝硬変である。とくに経過観察中に肝硬変へ進展する例は、非肝硬変例と比較し有意に再燃率、免疫抑制剤の使用率が高く、治療抵抗性であることが報告されている。線維化進行例では肝細胞がんの合併もあることから、他の肝疾患と同様に定期的な画像検査が重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）AIHの診断は、わが国の診断指針（表1）3）ならびにInternational Autoimmune Hepatitis Group（IAIHG）が提唱した改訂版あるいは簡易版国際診断基準が用いられている。改訂版は診断感受性に優れ自己抗体陽性、IgG高値などの所見が目立たない非定型例も拾い上げて診断することができ、簡易版は特異性に優れステロイド治療の決定に参考となる。重症度判定は表2の基準を用いて行う3）。鑑別診断では、ウイルス性肝炎および肝炎ウイルス以外のウイルス感染（サイトメガロウイルス、EBウイルスなど）による肝障害、健康食品による肝障害を含む薬物性肝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、他の自己免疫性肝疾患などとの鑑別を行う。とくに薬物性肝障害や非アルコール性脂肪性肝疾患では抗核抗体が陽性となる症例があり、詳細な薬物摂取歴の聴取や病理学的検討が重要である。最近ではIgG4関連疾患や免疫チェックポイント阻害薬による肝障害との鑑別も課題となっている。表1　自己免疫性肝炎の診断指針・治療指針（2021年）●診断1.抗核抗体陽性あるいは抗平滑筋抗体陽性2.IgG高値（＞基準上限値1.1倍）3.組織学的にinterface hepatitisや形質細胞浸潤がみられる4.副腎皮質ステロイドが著効する5.他の原因による肝障害が否定される典型例上記項目で、1～4のうち3項目以上を認め、5を満たすもの非典型例上記項目で、1～4の所見の1項目以上を認め、5を満たすもの表2　自己免疫性肝炎の重症度判定画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の基本は、副腎皮質ステロイドによる薬物療法である。プレドニゾロン導入量は0.6mg/kg/日以上とし、中等症以上では0.8mg/kg/日以上を目安とする3）。早すぎる減量は再燃の原因となるため、ゆっくり漸減し、最低量のプレドニゾロンを維持量として長期投与する。ウルソデオキシコール酸は、副腎皮質ステロイドの減量時に併用あるいは軽症例に単独で投与することがある。再燃例では、初回治療時に副腎皮質ステロイドへの治療反応性が良好であった例では、ステロイドの増量または再開が有効である。繰り返し再燃する例やステロイドを使用しにくい例ではNUDT15遺伝子多型検査で問題が無ければアザチオプリン（1～2mg/kg/日、成人では50～100mg/日）の併用を考慮する3）。重症例では、ステロイドパルス療法や肝補助療法（血漿交換や血液濾過透析）などの特殊治療を要することがある。また、非代償性肝硬変例や急性肝不全例では肝移植が有効な治療法となる場合がある。4 今後の展望急性肝炎様に発症する症例では、抗核抗体陽性やIgG高値といった典型像を呈さないことがあるため、疾患特異的な診断マーカーの探索が求められている。ステロイド剤やアザチオプリンで抵抗性あるいは不耐例に対する2nd line治療が課題となっており、海外で多く使用されているミコフェノール酸モフェチルのわが国における使用についても保険適用も含め検討が必要である。5 主たる診療科肝臓内科・消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　自己免疫性肝炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）1）Tanaka A, et al. Hepatol Res. 2019;49:881-889.2）Christen U, et al. Int J Mol Sci. 2016;17:2007.3）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班：自己免疫性肝炎（AIH）の診療ガイドライン（2021年）．2022.公開履歴初回2020年2月3日更新2023年7月13日

1 疾患概要■ 概念・定義全身性強皮症（systemic sclerosis:SSc）は、指趾から左右対称性に中枢側へと及ぶ線維性皮膚硬化を主徴とし、しばしば内臓（肺、食道病変の頻度が高い）にも線維性硬化を伴う慢性疾患である。■ 疫学わが国では約2万人が特定疾患として認定されている。しかし、見逃されている症例や他の膠原病とされている症例、軽症例では患者自身が受診していないことも多く、正確な患者数は不明である。男女比は1：12で、30～50歳代の女性に好発する。まれに、幼児期～小児期、70歳以降の高齢者に発症することもある。■ 病因SScの病因は不明である。本症は、（1）線維性硬化（皮膚におけるコラーゲンの過剰蓄積。内臓病変では臓器傷害部位をコラーゲンが置換する）、（2）末梢循環障害（レイノー現象、指趾潰瘍など）、（3）免疫異常（抗セントロメア抗体、抗トポイソメラーゼ（Scl-70）抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体などの自己抗体産生）の3要素によって特徴付けることができる。ただし、自己抗体そのものが疾患を惹起しているわけではなく、SSc特異的自己抗体を産生しやすい遺伝的背景とSScを発症させる疾患感受性の遺伝的背景とが密接にリンクしていると考えられる。■ 症状初発症状としてはレイノー現象（典型例では、寒冷刺激などによって手指が白色、紫藍色、赤色の3相性に変化する。図1）、手指の腫脹・こわばり（図2）が多い。その後、強指症に代表される皮膚硬化が明確となり、皮膚潰瘍・壊疽、肺線維症（図3）、逆流性食道炎をしばしば伴う。手指の屈曲拘縮、肺高血圧症、心外膜炎、不整脈、右心不全、腎クリーゼ（乏尿と高血圧）、関節炎、筋炎、偽性イレウス（腸閉塞）（図4）、吸収不良、便秘、下痢など合併することがある。図1 レイノー現象による手指の蒼白化画像を拡大する図2 手指の浮腫性硬化画像を拡大する図3 肺線維症画像を拡大する図4 偽性イレウス画像を拡大する■ 分類強皮症にはSScと限局性強皮症(Localized scleroderma)とがある。SScは皮膚硬化が肘・膝を超えるびまん皮膚硬化型(diffuse cutaneous type SSc)と肘・膝より遠位側に留まる限局皮膚硬化型(limited cutaneous type SSc)とに分類される。びまん皮膚硬化型は内臓病変が重症である確率が高い。びまん皮膚硬化型では、抗トポイソメラーゼ（Scl-70）抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体の陽性率が高く、内臓病変は重症化しやすい。限局皮膚硬化型では抗セントロメア抗体の陽性率が高く、生命予後に関わる内臓病変として肺高血圧症がある。SSc特異的自己抗体の有無は病型判別に役立つ。なお、皮膚硬化が部分的に生じる限局性強皮症(localized scleroderma)とSScの限局皮膚硬化型(limited cutaneous type SSc)とは別疾患であり、混同してはならない。■ 予後日本人の成人発症SSc患者の10年生存率は88％である。先に述べたように、びまん皮膚硬化型SScでは内臓病変が重症化しやすく、内臓病変が生命予後を左右する。内臓病変は慢性に進行するわけではなく、重症例は発症5、6年以内に急速に進行することが多い。このような症例を正確に見極め、できるかぎり早期に治療を開始して組織破壊を抑制し、組織損傷を軽減することが重要である。一方、限局皮膚硬化型SScでは、肺高血圧症以外に重篤な内臓病変を合併することは少なく、生命予後について過度の心配は不要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）SScは、症例毎に多彩な症状を呈するため、診断に際しては皮膚病変、内臓病変の正確な評価が不可欠である。分類（診断）基準案として厚生労働省研究班（表1）のものと、欧米リウマチ学会のもの（表2）を示す。表2はポイント制であり、早期例の診断に有用性が高い。特に、爪上皮の出血、後爪郭部毛細血管異常は早期診断には重要である（図5）鑑別すべき疾患として、腎性全身性線維症（造影剤を使用された腎不全患者に発症）、汎発型限局性強皮症（斑状強皮症、帯状強皮症などの限局性病変が多発したもの）、好酸球性筋膜炎、糖尿病性浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、ポルフィリン症、移植片宿主病（GVHD）、糖尿病性手関節症、クロウ-フカセ症候群、ウェルナー症候群などが挙げられる（表１）。表1　全身性強皮症診断基準（厚生労働省研究班，2014）◎大基準両側性の手指を超える皮膚硬化◎小基準（1）手指に限局する皮膚硬化*1（2）爪郭部毛細血管異常*2（3）手指尖端の陥凹性瘢痕，あるいは指尖潰瘍*3（4）両側下肺野の間質性陰影（5）抗トポイソメラーゼI（Scl-70）抗体、抗セントロメア抗体、抗RNAポリメラーゼIII抗体の何れかが陽性◎除外基準以下の疾患を除外すること腎性全身性線維症、汎発型限局性強皮、好酸球性筋膜炎、糖尿病性浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、ポルフィリン症、移植片宿主病（GVHD）、糖尿病性手関節症、クロウ-フカセ症候群、ウェルナー症候群【診断の判定】大基準、あるいは小基準（1）および（2）～（5）のうち1項目以上を満たせば全身性強皮症と診断する【注釈】*1：MCP関節よりも遠位に留まり、かつPIP関節よりも近位に及ぶものに限る*2：肉眼的に爪上皮出血点が2本以上の指に認められる、またはcapillaroscopyあるいはdermoscopyで全身性強皮症に特徴的な所見が認められる*3：手指の循環障害によるもので、外傷などによるものを除く表2　アメリカリウマチ学会と欧州リウマチ学会の分類（診断）基準（2013）画像を拡大する図5 後爪郭部の毛細血管拡張と爪上皮内の点状出血画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点でSScを完治させる、あるいは進行を完全に抑制できる薬剤はない。しかし、ある程度の効果が期待できる治療薬は揃いつつある。（1）皮膚硬化に対する副腎皮質ステロイド（少量内服、20mg/日以下）（2）肺線維症（間質性肺炎）に対するシクロフォスファミド・パルス療法（点滴静注を1回/月、6回）（3）逆流性食道炎に対するプロトンポンプ阻害薬（内服）（4）末梢循環障害に対するプロスタサイクリンなど（5）肺高血圧症、手指潰瘍再発に対するエンドセリン受容体拮抗薬（内服）（6）腎クリーゼに対するアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（内服）4 今後の展望強皮症を含む自己免疫性リウマチ性疾患の発症機序は不明である。近年の研究成果からは、自然免疫（innate immunity）の制御異常が注目されている。自然免疫は獲得免疫（acquired immunity）が成立するまでの期間に働く生体防御システムであり、外来性病原体に由来する、あるいは我々自身の体細胞に由来する物質の刺激によって始動する。これらの物質は生体の恒常性を破綻させる可能性があるため、自然免疫システムは炎症を起こしてこれら物質を排除しようとする。この炎症が上手くコントロールされて適切な段階で終息すれば正常状態であるが、炎症が遷延化して臓器損傷が慢性に進行するのが異常状態であり、これこそが自己免疫性リウマチ性疾患の発症機序ではないかと推測されている。したがって、最初にスイッチオンする物質の種類、その後の自然免疫による炎症の強弱によって患者さんごとの多様な病態が形成されると考えられる。根本治療薬の開発は、発症機序の解明を待たねばならないが、炎症制御に関わるさまざまな生体物質を制御する薬剤（分子標的薬）の探索へと向かうであろう。5 主たる診療科皮膚科、膠原病内科（SScを専門とする医師がいることが望ましい）。罹患臓器の重症度によって呼吸器内科、循環器内科、消化器内科などに診療する。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター全身性強皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）平成26年度厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業「強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診断ガイドライン作成事業」（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月10日

遭遇の可能性があるので、学習したい。（東京都/内科/50代）変えれる症状に気づける目の数を増やしてください。（広島県/外科/60代）自分の知識を発展させるために応援します。（鹿児島県/内科/50代）医師の常識範囲として知っておきたい（神奈川県/小児科/70代以上）希少疾患の、新たな診断、治療方法の開発に期待します。（山梨県/内科/50代）より多くの症例を診たご経験がある先生方の知見やお話を伺えることを楽しみにしています。（茨城県/呼吸器外科/50代）最新の治療指針について学習していきたいと思います。（大阪府/神経内科/60代）患者発見の糸口を学習して備えたい（東京都/小児科/60代）希少疾患は、経験値も高まりにくいですので、頑張っていただきたいです。（大阪府/内科/50代）良く知らない症状の患者に役立つことを期待している。（東京都/腎臓内科/60代）なかなか忙しくて見れないが、時間が有ったら、是非じっくり見たい。（東京都/内科/60代）難病疾患に悩む患者さんの支えに少しでもなれる医師を増やすために（大阪府/外科/50代）微力ながら、お手伝いできればと思っています。（山口県/放射線科/30代）今後遭遇する可能性があり勉強したい。（兵庫県/麻酔科/60代）知らないより知っている方が良いと思います。（東京都/精神科/60代）地方では希少疾病であっても大都市の病院に通えず，頑張っている患者さんや診療しているスタッフがいます．そのためwebは力強いアイテムです．応援します．（長野県/外科/50代）貴重な内容なので、ぜひ勉強したいです（東京都/呼吸器内科/40代）日本全体として応援したほうが良いと思う（山形県/内科/30代）学生への講義に反映させます。（愛知県/病理診断科/50代）なかなか勉強する機会が少ないので楽しみにしています（埼玉県/循環器内科/40代）知識として持っていたいと思います（奈良県/耳鼻咽喉科/50代）ぜひ最新の診断，治療を知りたい（長崎県/循環器内科/50代）診察する機会は少ないが重要な臨床課題（静岡県/消化器内科/40代）日常診療で難病を思い浮かべ難いので学習したい。（神奈川県/乳腺外科/40代）まず知ることが大事と思う。（沖縄県/臨床研修医/30代）知らない病気は診断できない（大阪府/小児科/50代）知らなければ、疑わなければ助けられない。非常に医者にとって責任の重い疾患。（山形県/小児科/50代）希少疾患に対する認知の普及に期待します（石川県/消化器内科/40代）非専門医が実臨床で役立つ情報を期待します（奈良県/内科/40代）有識者の声、患者の声を参考にしたいと思う（京都府/血液内科/30代）顧みられにくい疾患への理解が深まることを願います（福岡県/病理診断科/20代）患者数が少ないほど情報も少ない。医療に関しては需要供給バランスでなく、少数であっても情報に対して需要があるので情報発信をしていただきたい。（長野県/整形外科/30代）難解になりがちな難病の講義ですが、わかりやすい解説を期待しています。（新潟県/皮膚科/30代）今後の治療展望を明らかにしてくれることを期待します（愛知県/腎臓内科/30代）知識の獲得で応援します。（茨城県/脳神経外科/50代）知識の再構築に使用したい。（京都府/呼吸器内科/30代）これを機にぜひ知識をブラッシュアップしたいと思います（千葉県/臨床研修医/30代）最新の知見解説で学習します　動画楽しみです（群馬県/内科/30代）そもそも疾患を知らないと診療できないので、しっかり学習していきたい（北海道/内科/20代）できるだけ勉強して困っている方を助けたいです。（長崎県/内科/60代）希少疾患の知見を得て治療に役立てたい（福岡県/その他/50代）最新の知見解説等で学習したいと思います。（神奈川県/内科/50代）エビデンスに基づいた臨床的知見を勉強したいです（佐賀県/臨床研修医/20代）一般啓発活動の参考にしたい（埼玉県/小児科/60代）医師の中でも認識されていないので、是非とも。（山口県/消化器内科/50代）忘れがち、見逃しがちの疾患を思い起こしたいと思います（神奈川県/糖尿病・代謝・内分泌内科/50代）少しでも症例が蓄積して集学的治療につながっていくことを願っています。（埼玉県/呼吸器外科/60代）自身の知見が少しでも増すことを期待しています。（新潟県/内科/60代）他に勉強できる機会があまりなく、今後の診療の参考にできればと思います。（岡山県/腎臓内科/40代）少なくとも、見逃しの無いようにしたい（大阪府/リハビリテーション科/60代）治療方法を患者に示すことが出来るので、助かります。（青森県/産婦人科/40代）深く理解でき、勉強になります。有難うございます。（岐阜県/腎臓内科/60代）応援します。参考になるサイトを開設してください。（徳島県/泌尿器科/40代）希少疾患の教科書として期待しています。（京都府/内科/50代）希少疾病・難病に対する最新の知見が周知できるとよいと思います（福井県/小児科/40代）日常診療に役立つ情報を共有する機会を作りましょう！（埼玉県/内科/50代）新たな展開が始まることを期待しています（東京都/神経内科/40代）情報共有することでより理解が進むことを期待します（静岡県/心臓血管外科/40代）難病、希少疾患の原因究明および有効な治療法開発に期待します。（佐賀県/麻酔科/40代）動画などの学習は繰り返しもしやすいので期待してます（三重県/眼科/40代）何とか勉強してしかるべき疾患の発見をしたいと思います。（青森県/内科/60代）知らないでは済まされない。（愛知県/精神科/30代）インパクトのある情報提供をお願いします。（青森県/小児科/60代）最新の知見を吸収するように努力したい。（北海道/耳鼻咽喉科/40代）未経験、未知の疾患について、知識を得たい。（静岡県/脳神経外科/60代）教科書では得られない希少疾患の患者さんの実生活(どんなことに困るのかなど)を、様々なメディアを通じて知るようにしたいと思います。（東京都/内科/40代）情報発信を期待しています（宮城県/内科/60代）どうしても専門分野に偏りますが最新の知見解説で学習したい。（大阪府/内科/60代）小さい病院なので診ることがすくないのですが、勉強させてください。（千葉県/整形外科/60代）是非日常診察の参考にさせて頂きたい（静岡県/内科/50代）ケアネットの希少疾患の特集は、極めて内容が良い（福島県/神経内科/70代以上）もしかしたら身近に存在するかもしれない希少疾患です。知識を持っておきたいのでぜひ教えてください。（滋賀県/乳腺外科/40代）希少疾患・難病の患者様がhappyになると良いと思います（神奈川県/神経内科/30代）希少疾患であっても苦しんでいる患者さんへの助けになればいいと思います（福岡県/内科/50代）意外に身近にいる希少疾患の見つけ方、ぜひ応援したい。（愛媛県/内科/50代）難病疾患について、正しい情報発信に期待しています。（神奈川県/皮膚科/60代）この機会に最新の知識をしっかり勉強したいと思います（東京都/眼科/30代）普段勉強する機会がすくないので、とてもありがたいです。（福岡県/麻酔科/40代）これを機にあまり知識のない稀な疾患を勉強します。（山口県/内科/50代）ライブラリーの数が増えるのが楽しみです。（東京都/循環器内科/40代）有意義な情報提供になると確信しています。（新潟県/内科/50代）徴候を見逃さないための勉強をしたいと思います。（大阪府/消化器外科/60代）自分の分野の難病の知識を深めていきたい。（広島県/精神科/30代）難しいですが頑張ってください（京都府/泌尿器科/30代）勉強して患者さんに役立てていきたいと思います。（大分県/精神科/40代）知識を身に着けるために参考にしたいです（神奈川県/消化器外科/50代）最新の動画配信にて学習します。（京都府/消化器外科/60代）発見することが、治療の第一歩と思います。動画で勉強したいと思います。（東京都/糖尿病・代謝・内分泌内科/20代）過去の難病の中には難病でなくなっている疾患もあるので、今後に期待しながら勉強させていただきます。（静岡県/その他/50代）少しでも手伝えるよう、情報の発信を（福岡県/小児科/40代）ぜひとも。この機会にに勉強させて欲しい。特集とか、機会作って下さい。（香川県/内科/40代）様々な症例報告の蓄積をきたいします。（静岡県/消化器外科/30代）希少疾患は疑うところから知るところからですので、知識の吸収に努めます。（愛知県/血液内科/30代）治療のある病気も増えてきているので，早期診断できるよう意識します．（東京都/神経内科/40代）難病について正しい疾患知識を発信して下さい。（東京都/皮膚科/30代）動画だと知識が入りやすいのでありがたいです（愛知県/呼吸器内科/30代）こういった企画はありがたいです。勉強させていただきたいと思います。（千葉県/脳神経外科/40代）興味深い内容を期待（神奈川県/腎臓内科/30代）診断に役立つコンテンツに期待します（東京都/小児科/30代）みなさんの関心が高まることを期待（東京都/循環器内科/30代）その他のコメントはこちら

これらは、希少疾病に関してケアネットドットコムの会員医師から寄せられたご意見の一部です。このような先生方に少しでもお役に立てることを目指して、疾病の基本情報・診断・治療などを解説した「希少疾病ライブラリ」を立ち上げました。今後も随時、追加・更新していきますので、ぜひご活用ください。呼吸器科▼詳細はこちら循環器内科/心臓血管外科▼詳細はこちら消化器科▼詳細はこちら腎臓内科▼詳細はこちら糖尿病・代謝・内分泌科▼詳細はこちら血液内科▼詳細はこちら感染症内科▼詳細はこちら腫瘍科▼詳細はこちらアレルギー科▼詳細はこちら膠原病・リウマチ科▼詳細はこちら神経内科▼詳細はこちら精神科/心療内科▼詳細はこちら脳神経外科▼詳細はこちら外科/乳腺外科▼詳細はこちら整形外科▼詳細はこちら泌尿器科▼詳細はこちら産婦人科▼詳細はこちら小児科▼詳細はこちら皮膚科▼詳細はこちら耳鼻咽喉科▼詳細はこちら眼科▼詳細はこちら放射線科▼詳細はこちら麻酔科▼詳細はこちら救急科▼詳細はこちらリハビリテーション科▼詳細はこちら■掲載疾患についてわが国では、国内における患者数が5万人未満で、難病など重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病であることが、希少疾病用医薬品/医療機器の指定条件に挙げられています。本ライブラリでは、「希少疾病」について厳密には定義せず、「患者数が少なく、重篤な疾病や医療上の必要性が高い疾病」と考え、順次追加していく予定です。厚生労働省では、希少疾病などにさまざまな医療費助成の施策を行っています。代表的なものを下記に示しますが、各地方自治体の施策も用意されていますので、患者・家族等からお問い合わせがありました際は、「自治体の窓口にてご相談ください」とお伝えください。高額療養費制度を利用される皆さまへ小児慢性特定疾患情報センター先進医療の概要について

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　ネット上の情報に振り回され、代替医療に頼ろうとする患者、自分で何も考えようとせず、すべてお任せの患者、どんな治療も拒否する患者…。本人がそう言うならば仕方がないとあきらめる前に、医師にできることはあるのか。2020年1月12～13日、「第1回医療者がリードする患者力向上ワークショップ」（主催：オンコロジー推進プロジェクト、共催：Educational Solution Seminar、アストラゼネカ）が開催された。本稿では、東 光久氏（福島県立医科大学白河総合診療アカデミー）、上野 直人氏（テキサス大学MDアンダーソンがんセンター）、守田 亮氏（秋田厚生医療センター）による講演の内容を紹介する。まず患者の自己解決力を信じ、自信を与え、力をつける手伝いをする　「患者力を高める」、「患者をエンパワメントすべき」。近年よく耳にするようになったこれらの言葉だが、具体的に何を指すのか。東氏はまず、この2つの言葉について以下のようにまとめた。「患者力」とは　自分の病気を医療者任せにせず、自分事として受け止め、いろいろな知識を習得したり、医療者と十分なコミュニケーションを通じて信頼関係を築き、人生を前向きに生きようとする患者の姿勢「Patient Empowerment」とは　患者が、患者力を自主的に発揮できるように、医療者が援助すること「前回何を話したか覚えていますか？」から診察をスタートしてみる　自身もがんを経験した上野氏は、「振り返ると私自身も決して高い“患者力”を持った患者ではなかった」と話す。専門医の自分でさえ難しかった感情のコントロールや後悔のない選択を、医療従事者はどうやってサポートしていけばよいのか。同氏は患者力を高めるために重要なスキルを、「コミュニケーション」「情報の吟味」「自己主張」の3つに分けて、患者力向上に向けて医療者ができることについて具体的に整理した。コミュニケーション・焦らせない、慢性疾患のスタンスで接する（決断を急がせない/急かす態度をとらない/パソコンをいじりながら話さない）：同氏は、医師の中には「早く決めてほしい」という気持ちが顔に出ている人もいると指摘。・医師が話した内容を取得させる（録音・録画・同伴者と来院することを推奨）：医師のほうから、録音の準備をしてきたらどうですか？と声がけする。・質問上手にさせる（質問をあらかじめ準備させる/質問のために別の時間を設定/質問を評価する）：質問票を作ってくるように言って、質問が明確でないときはどこが明確でないのかを指摘する＝ともにスキルアップ。情報の吟味・話す内容をできる限り分かりやすくする（専門用語は原則禁止だが、キーワードは専門用語と一般用語を両方伝える/図を多用）：専門用語を正しく伝えることで、検索したときにヒットする情報が大きく変わる。・医師が話した内容を消化させる（医療者に説明してみてもらう←間違いや勘違いがあれば指摘/家族や友人に自分で説明してもらう）：毎回診察のはじめに、前回何を話したか覚えているかを確認する。・標準治療の意味を理解させる（標準治療かそうでないかを説明/標準治療でない場合は、その理由をていねいに説明/臨床試験とは何かを説明）：あらかじめ優良なサイトを紹介する、気になった情報があればプリントアウトして持ってきてほしいと伝えることも重要。自己主張・治療法を自分で選べるようにサポート（選択肢を数多く与えるだけではなく、優先順位とともに伝える）：なぜその優先順位なのかを説明する。・自分の希望を伝えられるようサポート（価値観・職歴・趣味を知る努力）：価値観は常に変化するので、治療開始直後の希望が変化していないとはかぎらない。医療者は常に患者から情報を引き出す努力が必要。・恐れないチャレンジをサポート（標準治療と臨床試験の違いを教育/臨床試験のオプションを提示/セカンドオピニオンについての教育と提示）：ただし、人には詳しく聞きたい気分のときと聞きたくない気分のときがある。最初に「今日は詳しく聞きたいですか？」と尋ねるのも一手。劇的な治療効果が、医師の目を曇らせている？　「先生、皮膚にボツボツができて辛いです…」「この薬を使うと出る患者さんが多いんです。これだけ治療効果があるので、やめるのはもったいないですよ」。こんな診察風景に覚えはないだろうか。守田氏は、近年分子標的薬による治療の進歩が著しい肺がん領域を例に、医師と患者が感じる副作用のギャップについて講演した。　肺がん領域で使われるEGFR-TKIの副作用で多くみられるのが下痢や皮疹、爪の異常だが、生存に大きな影響は及ぼさないという点で医師は治療効果をどうしても優先させがちになる。しかし、がん患者が感じる副作用の“つらさ”についてのアンケート1）では、皮膚や爪の異常に対して感じるつらさは決して小さくなかった。さらにそのつらさを医療者に伝えたかという問いに対して、4割が伝えていないと答えていた。　また、同アンケートで約8割以上の人が「医療者に伝えられなかった」と答えたのが、“経済的なつらさ”だった。同氏が診療に従事する秋田県では農業従事者が多く、ある時期は集中的に働かないと年間収入が激減するので、その期間中は抗がん剤を休みたいという申し出があったという。治療効果という観点ではマイナスであっても、治療を続けていく患者自身にとっては譲れない点であるケースもありうる。そして、医師が真摯に「治すために」と強調するほど、経済的な問題点は言い出しにくくなってしまう。　医師は臨床試験における担当医判断による有害事象の発生状況を判断基準とすることが多いが、客観的評価であるCTCAEと患者自身の主観的な訴え（patient report）の間には差があることが報告されている2）。守田氏は、この隙間を埋めるために、医師のほか各職種がそれぞれの専門性を生かして患者力向上に取り組んでいくことが重要として、講演を締めくくった。

　スボレキサントの第III相国際共同試験において、高齢患者と非高齢患者との間で、スボレキサントの安全性および有効性プロファイルに明らかな変化は認められなかった。しかし、日常診療でみられる併存疾患を有する高齢患者に対して、スボレキサントの臨床プロファイルは評価されていなかった。MSD株式会社の竹内 裕子氏らは、日常診療での高齢不眠症患者に対するスボレキサントの安全性および有効性プロファイルをより明らかにするため、市販後の使用成績調査のサブグループ解析を行った。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2019年12月20日号の報告。　スボレキサントによる初回治療を受けた不眠症患者を対象に、65歳未満の（1）群（1,490例）、65～74歳の（2）群（730例）、75歳以上の（3）群（1,028例）に分類した。　主な結果は以下のとおり。・全体的な薬物有害反応の発生率は、（1）群で11.28％（168例）、（2）群で8.63％（63例）、（3）群で8.17％（84例）であった。・一般的に認められた薬物有害反応は、傾眠、不眠、めまいであり、安全性の新たな懸念や問題は認められなかった。・内科を受診した患者は、（1）群で690例（46.3％）、（2）群で521例（71.4％）、（3）群で793例（77.1％）であった。・患者の自己評価および医師の評価に基づき「改善」と見なされた患者の割合は、すべての群において70～75％であった。　著者らは「本結果により、日常診療における、さまざまな併存疾患を有する高齢患者に対してのスボレキサントの安全性および有効性プロファイルは、明らかにされたと考えられる」としている。

　慢性膵炎患者の治療では、早期の外科治療は内視鏡による初期治療と比較して、1.5年の期間を通じて疼痛の緩和効果が優れることが、オランダ・アムステルダム大学のYama Issa氏らDutch Pancreatitis Study Groupが行った「ESCAPE試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年1月21日号に掲載された。疼痛を伴う慢性膵炎患者では、薬物治療および内視鏡治療が不成功となるまで、外科治療は延期される。一方、観察研究では、より早期の外科治療によって、疾患の進行が抑制され、より良好な疼痛管理と膵機能の保持が可能と報告されている。疼痛緩和効果を評価するオランダの無作為化試験　本研究は、オランダの30施設が参加した無作為化優越性試験であり、2011年4月～2016年9月の期間に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構などの助成による）。　対象は、膵管拡張を伴う閉塞性慢性膵炎による重度の疼痛がみられ、非オピオイド鎮痛薬では疼痛の進行を抑制できないため、オピオイド鎮痛薬の使用（強オピオイド≦2ヵ月、弱オピオイド≦6ヵ月）を開始した成人患者であった。　被験者は、無作為割り付けから6週間以内に外科的ドレナージ術を行う早期外科治療群、または至適な薬物療法が無効または許容できない有害事象が発現したため、内視鏡による初期治療を行う群（必要に応じて、体外衝撃波結石破砕術や外科治療を併用）に割り付けられた。　主要アウトカムは、18ヵ月間の追跡期間におけるIzbicki疼痛スコア（0～100点、点数が高いほど疼痛の重症度が高い）とした。副次アウトカムは、追跡期間終了時の疼痛消失、介入・合併症・入院の回数、膵機能、QOL（36-Item Short Form Health Survey［SF-36］）、死亡であった。18ヵ月間の平均Izbicki疼痛スコア：37点vs.49点　88例（平均年齢52歳、女性21例［24％］、早期外科治療群44例、内視鏡治療群44例）が登録され、85例（97％）が試験を完遂した。ベースラインの平均年齢は早期外科治療群が7歳若かった（49歳、56歳）。全体の膵管径中央値は8mm（IQR：6～10）であり、16％で膵石と膵管狭窄が、74％で膵石のみ、10％で膵管狭窄のみが認められた。　早期外科治療群の44例中41例が手術を受けた（割り付けから手術までの期間中央値40日［IQR：32～65］）。一方、内視鏡治療群の44例中2例で薬物療法が成功し、42例は成功しなかった。このうち39例（89％）が内視鏡治療を受け（施行回数中央値3回［1～4］）、24例（62％）は不成功であった。22例で体外衝撃波結石破砕術が行われ、13例（30％）が外科治療を受けた。　18ヵ月の追跡期間中の平均Izbicki疼痛スコアは、早期外科治療群が37点と、内視鏡治療群の49点に比べ有意に低かった（群間差：－12点、95％信頼区間[CI]：－22～－2、p＝0.02）。　追跡期間終了時に、疼痛の完全消失（Izbicki疼痛スコア≦10点）または部分消失（同＞10点、かつベースラインに比べ50％以上の低下）は、早期外科治療群が40例中23例（58％）、内視鏡治療群は41例中16例（39％）で達成され、両群間に有意な差はなかった（群間差：19％、95％CI：－4～41、p＝0.10）。　介入の回数は早期外科治療群で少なかった（群間差：－2回、95％CI：－3～－1、p＜0.001）。一方、死亡（0％、0～0）、入院回数（0、－1～0、p＝0.15）、膵外分泌機能不全（3、－10～15、p＞0.99）、膵内分泌機能不全（－16、－36～4、p＝0.12）、QOL（身体機能：3、－2～8、p＝0.21、心の健康：3、－2～8、p＝0.21）には、両群間に有意な差はみられなかった。　有害事象は、早期外科治療群で12例（27％）、内視鏡治療群では11例（25％）に認められた。早期外科治療群の有害事象はすべて術後の合併症であり、内視鏡治療群は7例（16％）が内視鏡治療後の合併症で、5例（38％）は外科治療後の合併症だった。　著者は、「この差の長期の持続性を評価し、これらの知見の再現性を確認するために、さらなる検討を行う必要がある」としている。

　患者会への企業による資金提供は一般的に行われており、企業からの財政支援を抑制する指針を持つ患者会は少なく、資金提供に関する透明性も不十分であり、資金提供を受けた患者会は出資企業にとって有利となる立場を取る傾向があることが、オーストラリア・シドニー大学のAlice Fabbri氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年1月22日号に掲載された。患者会は、保健医療（消費者教育、医学研究助成、薬剤や治療法の承認および公的保障に関する決定への寄与）において重要な役割を担うが、製薬企業や医療機器製造企業を含む複数の財政支援源に依拠することが多い。利益相反および患者会の品位や独立性に関する潜在的な脅威があるため、企業と患者会の財政上の関係への関心が高まっているという。患者会への資金提供の影響をメタ解析で評価　研究グループは、製薬企業および医療機器製造企業による患者会への資金提供の影響について調査する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　2018年1月までに医学データベース（Ovid Medline、Embase、Web of Science、Scopus、Google Scholar）に登録された文献を検索した。また、選択基準を満たした論文の参考文献を調査するとともに、この分野の専門家に連絡を取って情報を収集した。　対象は、患者会に関する横断研究、コホート研究、症例対照研究、分割時系列解析、前後比較研究を含む観察研究であり、以下のアウトカムのうち1つ以上を報告している研究とした。（1）企業から資金提供を受けている患者会の割合、（2）企業から資金提供を受け、当該の資金に関する情報を公開している患者会の割合、（3）企業からの資金提供と、健康や施策の問題に関する組織の立場の関係。言語や出版形態は問われなかった。　複数の研究者が独立にデータの抽出を行い、2人のレビュアーが独立に個々のアウトカムに関するエビデンスの確実性を評価した。エビデンスの質はGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）システムで評価した。出資企業の利益を誘導するバイアスを防ぐ戦略が必要　2003～18年に発表された26件の研究（27論文、すべて横断研究）が解析に含まれた。ほとんどの研究は、複数の疾患領域の患者会を含んでおり、主に欧米の高所得国で行われた研究であった。　26件の研究のうち15件で、企業から資金提供を受けている患者会の割合が報告されていた。その割合は20％（12/61組織）から83％（86/104組織）にわたっていた。　企業から資金提供を受けている患者組織のうち、27％（175/642組織、95％信頼区間[CI]：24～31）がウェブサイト上で情報を開示していた。米国政府機関との協議における開示率は、2つの研究で大きく異なっており（米国疾病予防管理センター［CDC］：0％、米国食品医薬品局［FDA］：91％）、関連する政府機関の開示要項の違いを反映していることが示された。　企業による財政支援を抑制する組織方針を持つ患者会の割合は、2％（2/125組織）から64％（175/274組織）にわたっていた。　4つの研究が、議論の多いさまざまな問題に関して、企業からの資金提供と組織の立場の関係を解析しており、企業から資金提供を受けている患者会は受けていない患者会に比べ、全般的に出資企業の利益を支持していた。　潜在的な有害性に関する情報の包括性を評価した研究では、情報の項目数は、企業から資金提供を受けている患者会が3.7項目（標準偏差：3.7）、受けていない患者会は10項目（同4.2）であり、統計学的に有意な差は認められなかった（Mann-Whitney検定のp＝0.1）。　著者は、「主要なアウトカムに関するデータの質が低いため、これらの結論は限定的なものとなる」と指摘し、「患者会は、患者支援や教育、研究において重要な役割を担うため、出資企業の利益に有利となるバイアスを防ぐための戦略が必要と考えられる」としている。

　2019年12月、日本皮膚科学会は「皮膚真菌症診療ガイドライン」を10年ぶりに改訂した。日本において、真菌感染症のなかでも、足白癬の有病率は人口の約21.6％、爪白癬では10.0％と推計される。この10年間に外用剤（クリーム、液剤、スプレー）や新たな内服薬が発売され、治療状況も変化しつつあるため、改訂した皮膚真菌症診療ガイドラインのポイントを紹介する。「皮膚真菌症診療ガイドライン2019」改訂のポイント　皮膚真菌症診療ガイドライン2019によれば、“保険診療上認められていない治療法や治療薬であっても、すでに本邦や海外において医学的根拠のある場合には取り上げ、推奨度も書き加えた。保険適用外使用についても記載した”と記され、各疾患の治療についてはClinical question（CQ）が設定されている。　CQは1～21まで作成され、足白癬や爪白癬をはじめとする真菌症治療に対して、外用・内用療法、各薬剤の有用性について推奨度が示されている。この推奨度は、GRADE分類を参考にしつつも日本皮膚科学会編「皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第2版」で採用されたエビデンスレベル分類と推奨度の分類基準に準拠している。併用注意や投与時の注意事項を簡潔に記載　第1章の「疾患概念と診断・治療の原則」には、手・足白癬治療の中心は外用の抗真菌薬（CQ1）を、角化型や接触皮膚炎を合併しているような難治例に対しては内服の抗真菌薬で治療を行うのも良い（CQ2）旨が記されている。また、手・足白癬の爪白癬合併例や爪白癬単独症例では、経口抗真菌薬を第1選択とすべき（CQ5、6、7）とも記載されている。　皮膚真菌症診療ガイドライン2019中盤では各CQの解説がなされており、CQ1では足白癬に対する外用抗真菌薬の有用性が各薬剤の研究報告とともに書かれているほか、皮膚真菌症診療ガイドライン2019発刊時点で発売されている外用薬の一覧表が公開されている。爪白癬治療については、外用薬だけによる完全治癒率は低いものの、経口抗真菌薬が服用できない患者や希望しない患者に使用される、などの注意点が盛り込まれている。＜主なCQを抜粋＞＊CQ８～21については、ガイドラインを参照。CQ1: 足白癬に抗真菌薬による外用療法は有用か（推奨度：A）CQ2: 足白癬に抗真菌薬による内服療法は有用か（推奨度：A）CQ3: 爪白癬にエフィナコナゾール爪外用液は有用か（推奨度：B）CQ4: 爪白癬にルリコナゾール爪外用液は有用か（推奨度：B）CQ5: 爪白癬にテルビナフィンの内服は有用か（推奨度：A）CQ6: 爪白癬にイトラコナゾールの内服は有用か（推奨度：A）CQ7: 爪白癬にホスラブコナゾールの内服は有用か（推奨度：A）　なお、皮膚真菌症診療ガイドライン2019は日本皮膚科学会のホームページ上でも公開されている。

　本研究は、2011～12年に限局性前立腺がんの診断がなされ、2017年9月までに観察可能であったfavorable risk 1,386例とunfavorable risk 619例を対象としたprospective, population-based study（CEASAR study）である。　対象となった治療方法は、favorable risk患者では経過観察（active surveillance）、神経温存前立腺全摘除術、放射線外照射、低線量小線源療法であった。一方、unfavorable risk患者には前立腺全摘除術、アンドロゲン除去療法併用放射線外照射であった。各種治療に伴う機能的アウトカムをExpanded Prostate Index Composite（EPIC）で機能評価したところ、治療に伴う合併症（腸管ならびに性機能）の差異は、5年間の経過で減弱していく傾向を認めた。ただし、手術（前立腺全摘除術）がもたらす尿禁制と性機能の低下は5年経過しても他治療に比べ顕著であった。ただし、対象が限局性前立腺がんの患者のみである点、さまざまな習熟度の術者による手術が含まれている点、前立腺容量が検討に含まれていないなどlimitationも少なくない。　前立腺がんの診断後、その治療選択肢が多く治療特有のメリット・デメリットがあるために治療方針選択に難渋する患者は少なくない。そうした疑問に答えるべく、これまで同様の検討がなされてきた（Sanda MG, et al. N Engl J Med. 2008;358:1250-1261., Hamdy FC, et al. N Engl J Med. 2016;375:1415-1424.）。しかし、今回の研究は従来の検討と異なり、ロボット支援手術、IMRTを用いた外照射療法、低線量小線源療法と、最新の治療モダリティを対象としたコホートでの検討である点が目新しく興味深い。

はじめに約1世紀前にW. Coleyが「感染症によりがんが縮む」と報告したことが「がん免疫」の最初とされています1）。その後、20世紀初頭にP. Ehrlichが「免疫ががんから生体を防御している」という考えを唱え、M. BurnetとL. Thomasにより「がん免疫監視機構」としてまとめられました2）。がん免疫療法は期待されつつも長らく臨床応用されないままで、懐疑的に見られた時代もありましたが、近年ついに免疫チェックポイント阻害薬の効果がさまざまながんで証明されたことから、がん治療にパラダイムシフトをもたらしています3,4）。従来の抗がん剤やEGFR阻害薬といった分子標的薬は、一部の薬剤を除き、がん細胞を直接標的にすることでがん細胞の増殖を止めたり殺したりしています。一方、免疫チェックポイント阻害薬は、薬剤ががん細胞に直接作用するわけではなく、免疫細胞に作用することでがんを治療しています。さらに免疫細胞にもさまざまな種類が存在しており、これらのことががん免疫療法の理解を難しくしてしまっています。本連載では、あまり「がん免疫」に詳しくない方にも理解しやすい内容で、5回にわたってがん免疫の基礎から今後の展望まで紹介します。そもそも免疫って何しているの？「がんに対する免疫」について書く前に、「普通の免疫」について簡単に触れたいと思います。現在の死因第1位は皆さんご存じのように「悪性新生物」ですが、過去には死因第1位は「感染症」でした。これは、感染症が生物の生きていくうえで大きな問題になってきたことを示しています。現代でも肺炎は死因として大きなウエイトを占めていますし、悪性新生物という死因であっても最終的には感染症が原因で亡くなる方は非常に多く、常に問題になっています。その感染症の原因となる細菌やウイルスといった病原体から、自分の身を守るために身体に備わっているシステムが「免疫」です。つまり免疫とは、細菌やウイルスといった自分とは違う外来の異物（非自己）を排除し、自分の身体（自己）を守るためのシステムです。皆さんがインフルエンザにかかれば高熱が出ますが、あれは免疫が頑張ってインフルエンザウイルスを排除しようとしている証拠です。「自然免疫」と「獲得免疫」があるヒトの免疫は、大きく「自然免疫」と「獲得免疫」に分けられます（図1）。画像を拡大する自然免疫とは、病原体をいち早く感知し、それを排除する仕組みで、身体を守る最前線に位置しています。主に好中球やマクロファージ、樹状細胞といったものがこの役割を担っており、獲得免疫へ情報を伝達する橋渡しの役割も果たしています。獲得免疫とは、病原体を特異的に見分け、それを「記憶」することで同じ病原体に出会ったときに効率的に病原体を排除できる仕組みです。自然免疫に比べると、応答までにかかる時間は数日と長いですが、一度病原体を「記憶」してしまえば効率よく反応することができます。主にT細胞やB細胞といったリンパ球がこの役割を担っています。自然免疫は特定の病原体に繰り返し感染しても増強することはなく、この点が獲得免疫と異なります。「自己」を免疫が攻撃すると大変なことになる免疫は細菌やウイルスのような「非自己」を攻撃して自分の身体である「自己」を守る、と述べました。ですので、免疫はさまざまな仕組みで「自己」を攻撃しないようにしています。たとえば、われわれの身体ではT細胞ができてくる過程で「自己」を攻撃するようなT細胞を身体の中に極力残さないようにしています。さらに、万が一そういったT細胞が身体の中に残ってしまっても、それらが「自己」を攻撃しないようにする「免疫寛容」というセーフティーネットの仕組みを持っていたりもします。もし、これらの仕組みが働かず、免疫が「自己」を攻撃してしまうと、関節リウマチやSLEに代表される「自己免疫疾患」になってしまいます。このことはがん免疫療法特有の副作用につながってきますので、また次回以降に述べたいと思います。がん細胞も「非自己」として認識されれば免疫系が作用するさて、話をがんに戻します。段々おわかりかと思いますが、がん細胞も細菌やウイルスなどと同じように「非自己」として認識されれば、免疫にとっては排除の対象となるわけなのです。それが「がん免疫」です。「高齢の方は免疫系が落ちていてがんになりやすい」だとか「免疫抑制薬を使用している患者さんはがんになりやすい」といった事実から、「がん細胞に対しても免疫系が働いている」というのは感覚的には理解できるかと思います。それを証明したのがマウスの実験です。遺伝子改変で免疫不全状態になったマウスは、普通の野生型マウスに比べて、明らかに発がんしやすいことが報告されました。一時はがん免疫に対して懐疑的な時代もありましたが、これにより「やはりがん免疫は存在する」ということが徐々に受け入れられ、ついにはがん免疫療法の効果が証明されたのです。がん免疫に大事な「がん免疫編集」という考え方われわれ人間の身体では、1日3,000個くらいのがん細胞ができているといわれます。それが、そう簡単に「がん」になってしまったら大変です。今まで述べてきたように、免疫系が正常に働き、がん細胞を「非自己」として認識して排除することで臨床的な「がん」にはならないとされ、その段階を「排除相」と呼んでいます。一方で、がん細胞の中でも排除されにくいものが残ってしまい、完全には排除されていないものの進展が抑制されている平衡状態の「平衡相」になり、最終的には生存に適したがん細胞が選択され、積極的に免疫を抑制する環境を作り上げて免疫系から逃避してしまう「逃避相」として、臨床的な「がん」になるといわれています。がん細胞と免疫系の関係性をこの「排除相」「平衡相」「逃避相」の3つにまとめた考え方は「がん免疫編集」と呼ばれ5）、現代のがん免疫・がん免疫療法を考えるうえで非常に重要な概念です（図2）。英語ではそれぞれ“exclude”、“equivalent”、“escape”となるので、頭文字をとって“3E”とも呼ばれています。画像を拡大する基本的な話はこの辺にして、次回以降はもう少し臨床に近い話をしたいと思います。1）Wiemann B, et al. Pharmacol Ther. 1994;64:529-564.2）BURNET M. Br Med J. 1957;1:779-786.3）Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.4）Brahmer JR, et al. N Engl J Med. 2012;366:2455-2465.5）Schreiber RD, et al. Science. 2011;331:1565-1570.

　統合失調症の遺伝的病因は、他の主要な精神疾患の遺伝的病因と重複していることが、欧州系サンプルにおいて報告されている。金沢医科大学の大井 一高氏らは、日本人統合失調症患者または発症していない第1度近親者と主要な精神疾患を有する欧州患者における民族を超えた遺伝的特徴を調査するため、多遺伝子リスクスコア（PRS）分析を実施した。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年1月4日号の報告。　5つの精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、自閉スペクトラム症、注意欠如多動症）および統合失調症と双極性障害を区別するPRSを算出するため、大規模欧州ゲノムワイド関連解析（GWAS）のデータセットをディスカバリーサンプルとして用いた。これらのGWASから得られたPRSは、日本人対象者335例について算出された。欧州精神疾患患者のPRSを入手し、日本人統合失調症患者および発症していない第1度近親者におけるリスクへの影響を調査した。　主な結果は以下のとおり。・欧州の統合失調症および双極性障害患者のPRSは、日本人健康対照者よりも、日本人統合失調症患者で高かった。・統合失調症患者と欧州の双極性障害患者を区別するPRSは、日本人健康対照者よりも、日本人統合失調症患者で高かった。・欧州の自閉スペクトラム症に関連するPRSは、日本人健康対照者または統合失調症患者よりも、発症していない第1度近親者で低かった。・自閉スペクトラム症のPRSは、統合失調症の発症年齢の若さと正の相関が認められた。　著者らは「日本人の統合失調症リスクを検討する際、欧州の統合失調症と双極性障害に関連する多遺伝子情報は、民族を超えて利用可能であると考えられる。さらに、統合失調症を発症していない統合失調症患者の第1度近親者において、自閉スペクトラム症関連の遺伝子レベルを低下させることが、統合失調症の発症予防につながる可能性が示唆された」としている。