ヒドロキシクロロキンは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効な治療薬として期待され世界的に注目されていたが、リアルワールドで収集した観察データを用いた臨床研究の結果、酸素投与を要するCOVID-19肺炎入院患者へのヒドロキシクロロキン使用は、支持されないことを、フランス・パリ・エスト・クレテイユ大学のMatthieu Mahevas氏らが報告した。COVID-19による呼吸不全や死亡を予防する治療が緊急に必要とされる中、ヒドロキシクロロキンは、in vitroでCOVID-19の原因である新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する抑制効果が報告され、小規模な臨床試験でも有効性が示唆されていた。BMJ誌2020年5月14日号掲載の報告。フランスの4施設におけるCOVID-19肺炎入院患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性を後ろ向きに解析　研究グループは、2020年3月12日～31日の期間に、フランスの3次医療施設4施設に入院したCOVID-19肺炎患者全例について電子カルテをスクリーニングし、18～80歳で酸素投与を必要とするが集中治療室（ICU）への入室は必要としないSARS-CoV-2感染が確認された肺炎患者を適格症例として、入院48時間以内にヒドロキシクロロキン600mg/日の投与を開始した患者（治療群）と、ヒドロキシクロロキンを投与せず標準治療を行った患者（対照群）に分け比較した。　主要評価項目は21日時点でのICU入室を伴わない生存率、副次評価項目は全生存期間、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を伴わない生存率、酸素投与からの離脱、自宅退院またはリハビリテーション施設への転院である（すべて21日時点）。解析は、逆確率重み付け法により交絡因子を調整した。ヒドロキシクロロキン治療群と対照群とで生存率に有意差なし　主要解析の対象集団は全体で181例、治療群が84例、対照群が89例であり、入院後48時間以降にヒドロキシクロロキンの投与を開始した8例も追加された。　主要評価項目である21日時のICU入室を伴わない生存率は、治療群76％、対照群75％であった（加重ハザード比[HR]：0.9、95％信頼区間[CI]：0.4～2.1）。また、21日時点の全生存率は治療群89％、対照群91％（加重HR：1.2、95％CI：0.4～3.3）、ARDSを伴わない生存率はそれぞれ69％、74％（加重HR：1.3、95％CI：0.7～2.6）、酸素投与から離脱した患者の割合は82％、76％（加重リスク比：1.1、95％CI：0.9～1.3）であった。　治療群の8例（10％）に、治療の中止を要する心電図異常が認められた。

　心血管疾患の治療は、1次予防に関しては男性より女性で多く行われており、2次予防については反対の傾向がみられたものの、心血管疾患の既往の有無にかかわらず男性より女性のほうが、一貫してアウトカムは良好であることが観察された。カナダ・マックマスター大学のMarjan Walli-Attaei氏らが、27ヵ国の35～70歳、20万2,072人が参加した大規模前向きコホート研究「Prospective Urban Rural Epidemiological（PURE）研究」の解析結果を報告した。主に高所得国の研究では、男性と比較して女性は心血管疾患に対するケアをあまり受けておらず死亡リスクが高い可能性があることが報告されているが、リスク因子、1次あるいは2次予防の服薬、心血管疾患の発症、死亡を系統的に報告している研究はほとんどなかった。Lancet誌オンライン版2020年5月20日号掲載の報告。PURE研究の約20万人について解析　研究チームらは、アジア、アフリカ、欧州、南米、北米および中東の6地域27ヵ国（高所得国、中所得国および低所得国を含む）1,030地域の都市部および地方に在住の35～70歳の男女を対象に、社会人口統計学的特性、リスク因子、使用薬剤、心臓の検査と治療に関する情報を収集し解析した。　3期にわたって参加者が登録され（第1期17ヵ国15万7,705人、第2期4ヵ国1万785人、第3期4ヵ国9,321人および南米で進行中のコホート2万4,261人）、解析対象は2005年1月6日～2019年5月6日に登録された計20万2,072人となった。このうち、第1期および第2期に登録された16万8,490人について、心血管疾患の発症および死亡を追跡調査した。　20万2,072人のうち、女性は11万9,799人、男性は8万2,273人で、平均年齢（±SD）はそれぞれ50.8±9.9歳および51.7±10歳、追跡期間中央値は全体で9.5年（四分位範囲：8.5～10.9）であった。男女差は中低所得国で顕著　心血管疾患リスクは、2つの異なるリスクスコア（INTERHEARTおよびFramingham）を用いた場合でも、女性が男性より低かった。健康的な生活習慣や有効な薬物治療などの1次予防は、男性より女性で高頻度に行われていた。　心血管疾患の発症率（/1,000人年）は、女性4.1（95％信頼区間[CI]：4.0～4.2）、男性6.4（6.2～6.6）で（補正ハザード比[aHR]：0.75、95％CI：0.72～0.79）、全死亡率は女性4.5（95％CI：4.4～4.7）、男性7.4（7.2～7.7）であり（aHR：0.62、95％CI：0.60～0.65）、いずれも女性が低値であった。　2次予防治療、心臓検査、冠動脈血行再建は、各国すべてのグループの冠動脈疾患を有する参加者について、女性のほうが男性より頻度が低かった。女性は男性に比べて心血管疾患イベントの再発リスクが低く（再発率/1,000人年は女性20.0［95％CI：18.2～21.7］、男性27.7［25.6～29.8］、aHR：0.73［95％CI：0.64～0.83］）、新規心血管疾患イベント後の30日死亡率も低かった（女性22％ vs.男性28％、p＜0.0001）。　治療とアウトカムにおける女性と男性の違いは、心血管疾患既往の有無にかかわらず、高所得国ではわずかであったが中低所得国では顕著であった。

　この研究デザインについてはpre-studyとも言える論文（Qaderdan K, et al. Am Heart J. 2015;170:981-985.）で説明されていると言うのであるが、元論文に当たってみても著者らが言うような明確といえるほどの説明はなされていない。この種の評論を書くと意地悪ジイさん扱いされてしまいそうであることを覚悟して書き込ませていただくと、最近の論文は研究デザインとその意味付けといった最も重要な部分や統計処理などを○○参照とかappendix参照などで済ませているケースが目立つ。それでその○○なりappendixに当たってみると―予想通りというか―説明不足であったり、非常にわかりづらかったりするのである。また、appendixだけで70～80ページなどというものも珍しくない。多くの雑誌でページ数や構成に厳しい注文が出されることが原因の1つであるようだ。これは執筆者の皆さんというより雑誌編集者の皆さんへ苦言を呈したい。　上記はさておき、この論文で行われた研究内容自体は決して難解なものではなく、70歳以上の高齢者のNSTEMI患者を対象として、クロピドグレル投与群とチカグレロル/プラスグレル投与群に無作為に分け、1年間フォローしたというものである。　疑問点はなぜ上記のような分け方がなされたのかという点にあるのだが、この点について著者らは何も説明していない。クロピドグレル、プラスグレルはいずれもチクロピジンと同じチエノピリジン系に属する薬剤であり、P2Y12に不可逆的に結合することで血小板凝集を抑制する薬剤である。この系統の薬剤はいわゆるプロドラッグで、肝臓で代謝を受けることにより効果を発揮する。ここでクロピドグレルがCYP2C19の多形性に大きく影響されるのに対して、プラスグレルは小腸のカルボキシエステラーゼに続いて複数の肝臓の代謝酵素（CYP3A、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19）によって速やかに代謝され活性化するため、効果の個体差が小さいことに加え、効果発現までの時間が大幅に短縮されていることに大きな違いがある。しかしながら、両薬がいずれもチエノピリジン系に属する薬剤であることには変わりはない。　一方チカグレロルはcyclo pentyl triazolo pyrimidine（CPTP）系に分類される薬剤で、チエノピリジン系薬剤との大きな違いは自身が活性体であって代謝を受けることなく効果を発揮すること、P2Y12への結合が可逆的である点にある。このため効果の発現が速やかであるとともに、中止により比較的短期間で血小板機能が回復することが利点である。しかしこの有利な特徴の反面、1日2回投与が必要であること、出血合併症の頻度がやや高いこと、呼吸困難等の副作用が比較的高頻度で生じることが欠点とされ、実際わが国の標準プロトコールではDAPTにおいて「何らかの理由で他の抗血小板薬が使用できない場合」に限定されて使用許可がなされている（ただし欧州ではクロピドグレルより優先順位が高く設定されている）。　上記より疑問点は容易に浮かび上がると思う。なぜクロピドグレルvs.チカグレロル/プラスグレルというデザインがなされたのかという点である。本研究では結果としてプラスグレルがチカグレロル/プラスグレル群の5％にしか投与されなかったことで、偶然クロピドグレルvs.チカグレロルの図式が成立したかに見えるのであるが（5％といえども決して無視できない数字だという意見は当然ある）、これは当初からのデザインによるものではない。さらにチカグレロルに出血性合併症が多いことはすでにPLATO試験、PEGASUS試験で明らかにされていることであり、とくに目新しい結果ではない。呼吸困難が問題になることも、ある程度当初からわかっていたことだったといえる。さらに上記のようにプラスグレルの作用には個人差があり、これがかえって結果に対して有利に働いた可能性も指摘されなくてはならないのではないだろうか。　大変にぶしつけな書き方になってしまい申し訳ないが、評者はこの研究については研究テーマ、デザイン両観点から価値を見いだすことができない。

　味覚障害は実に多くの原因によって起こります。少し古いデータですが、「重篤副作用疾患別対応マニュアル　薬物性味覚障害」で紹介されている味覚障害の原因別頻度によると、薬物性味覚障害が最も多く（21.7％）、特発性（15.0％）、亜鉛欠乏性（14.5％）、心因性（10.7％）と続き、嗅覚障害、全身疾患性、口腔疾患、末梢神経障害、中枢性神経障害による味覚障害も報告されています1）。直近では、SARS-CoV-2感染による軽症COVID-19患者では味覚や嗅覚に異常を来すケースが64.4％あることが報告されているため、より不安を覚える患者さんもいるかもしれません2）。今回は、比較的頻度が高い亜鉛欠乏性味覚障害の治療に関する研究を紹介します。試験は多くありますが、コクランのシステマティックレビューがあるので、こちらを読めばまとめて概要がつかめます3）。ここでは、10試験（581例）が対象で、そのうち9試験（566例）を解析に含めています。このレビューでは、特発性か亜鉛欠乏、または慢性腎不全に起因する味覚障害に関する研究のみを対象として、9試験544例の味覚障害患者に対して、亜鉛サプリメントとプラセボで比較しています。2試験の参加者は平均年齢10歳と11.2歳の小児と青少年で、残りの7試験の参加者は成人です。システマティックレビューはアウトカムごとに評価しますが、いくつかアウトカムを取り上げましょう。1つ目にVAS質問紙を用いて味覚障害の改善を評価し、平均3ヵ月間の追跡調査期間中にVASスコアが5％以上改善したと定義した場合の2試験119例における味覚改善の患者報告アウトカムは、亜鉛群ではプラセボ群と比較して40％味覚改善が相対的に増えています。これは1,000人当たりにすると407人の改善が569人に増えたという結果です（リスク比：1.40、95％信頼区間[CI]：0.94～2.09）。ただし、ランダム化が不明瞭であったり、脱落があったりするなどエビデンスの質としてはとても低いとされています。2つ目に、特発性および亜鉛欠乏性味覚障害患者で、ろ紙ストリップ法とろ紙ディスク法で評価した味覚の改善度合いを平均3ヵ月間追跡調査した3試験366例の客観的アウトカムでは、標準化平均差（SMD）：0.44、95％CI：0.23～0.65です。ただし、出版バイアス、選択バイアスおよび信頼区間が広く不精確であることから、エビデンス総体の質はとても低いとされています。なお、ろ紙ディスク法は、舌の測定部位に甘味、塩味、酸味、苦味の4つの味の溶液を浸した小さなろ紙を置き、感じた味を答えてもらうという比較的一般的に行われている試験です。実臨床では亜鉛の用量も気になるところですので、2つ目のアウトカムで引用されているわが国のSakagamiの論文を見てみましょう4）。こちらは、亜鉛含有製剤であるポラプレジンクの多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。血清亜鉛値が低い患者を含む特発性味覚障害患者の治療における亜鉛含有化合物の有効性と安全性を評価するため、味覚障害患者109例をプラセボ群と亜鉛用量の異なる3つの治療群に割り付けています。各群の患者は、プラセボ（28例）、ポラプレジンク製剤17mg（27例）、同34mg（26例）、同68mg（28例）のいずれかを12週間毎日服用しました。亜鉛の1日の平均摂取推奨量は成人男性で11mg、成人女性で8mgですので5）、亜鉛摂取量はいずれもそれを大きく上回る量です。主観的な症状のスコアは、34mg群と68mg群でプラセボ群よりも改善しました。ポラプレジンクの適応症は胃潰瘍ですが、添付文書にはフリーラジカルに対する作用や創傷治癒促進作用の記載もあり、味覚障害、嗅覚障害、皮膚障害のほか、顆粒はがん治療に伴う口内炎にうがい薬として使われることもあるので併せて押さえておくとよいでしょう6）。効果の程度や検査方法など背景を知ったうえで、患者さんに安心してもらえる説明をするための参考になれば幸いです。1）「重篤副作用疾患別対応マニュアル　薬物性味覚障害」, 厚生労働省.2）Spinato G, et al. JAMA. 2020 Apr 22. [Epub ahead of print]3）Kumbargere Nagraj S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12:CD010470.4）Sakagami M, et al. Acta Otolaryngol. 2009;129:1115-1120.5）厚生労働省『「統合医療」に係る情報発信等推進事業』6）小林敦. 日口診誌. 2016;29:8～12.

三百二十五の段　1分間英語スピーチネットで見たある有名人。毎日テーマを決めて、英語で1分間スピーチの練習をしているのだとか。たいしたもんだ、と感心した私は、自分でもやってみることにしました。英検でもそのような形式のスピーキング試験があるそうだし。中島「1分間英語スピーチをするから、何かテーマを出してくれ」女房「そんなんできへん」中島「そう言わずに、何か出してくれよ」女房「ええー！」いきなりテーマを出してくれ、と言われても、普通は困りますよね。女房「パン屋」中島「はあ、パン屋ってか？」女房「……」中島「地球温暖化とか死刑制度の是非とか、そういうのではないわけ？」女房「……」中島「パン屋って、それショボ過ぎるがな」女房「大事じゃん、パン屋って」中島「そこまで言うんやったら、ひとつパン屋で頑張ってみよか」と、頑張ったのですが、何も出てきません。パン屋について英語で1分間語れと言われても、厳し過ぎる！日本語でも難しい。皆さんもやってみてください。その日も次の日も色々考えてみました。で、ようやく考えた1分間スピーチ。故郷の神戸は、パン屋とケーキ屋だらけ転校生に指摘されるまで気付かなかった港町の風習なのか、日本でありながら毎日の朝食はパンだったなるほど大阪に来たら、パン屋は少ない幸い、今住んでいる近所にはパン屋が幾つかあるベストは何とかいうフランス語の難しい名前覚えられないので我々は「親父パン」と呼んでいる親父の作るパン・ド・ミーが最高でも、イギリスパンは他店のほうがうまいというわけで幸せなパン屋ライフを送っている確かにパン屋は生活のインフラだと思うこれを英語に直してみると……In my hometown of Kobe, there are many bakeries and cake shops. I didn't notice this until it was pointed out by a transfer student. Perhaps it was a custom of the port town, that everyday breakfast would be bread, even in Japan. Indeed, there are fewer shops in Osaka. Fortunately, I found several bakeries in my neighborhood. The best shop has a complicated French name to pronounce. My wife and I call it "Dad's Bread" because we can't remember the exact name. The pain de mie from that shop is my favorite. However, white bread is better at other stores. Thanks to Dad's Bread, I can enjoy eating delicious bread. I think bakeries are essential to our way of life.こんな感じかな、正しいかは知らんけど。これを読み上げてみると56秒です。ちょうど良い長さですね。というわけで、1分間英語スピーチ作成。これからもやれる範囲でやってみようと思います。最後に1句パン屋でも　スピーチネタに　なったぞな

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する既存薬の活用が期待される一方、新型コロナの感染予防・軽傷者の重症化予防やメンタルヘルスに対する漢方薬の活用が注目されている。日本東洋医学会では、漢方薬などによる対症療法とその後の重症化の有無との関連を調べるため、医療機関に症例の報告を呼び掛けている1)。また、薬局・薬店からなる日本中医薬研究会は新型コロナ治療の予防・治療に対し、中国漢方である中医薬（中国伝統医薬）の有効性を探るため、日中の医師や薬剤師らによるウェブ交流会を4月に行った。振り返ると、2009年の新型インフルエンザ流行時には、麻黄湯や銀翹散、小柴胡湯などの漢方薬に抗ウイルス作用が確認されている。タミフルやリレンザといった抗インフルエンザ治療薬に麻黄湯などの漢方薬を合わせて使うと一定の効果が見られたという。COVID-19に関連し、中国は3月、顕著な治療効果が見られたという「三薬三方（三つの処方と薬）」を選出し、清肺排毒湯、化湿敗毒方、宣肺敗毒方という3つの中医薬を推奨している。このうち、COVID-19用に創薬され、軽症から重症までカバーするという清肺排毒湯には麻黄湯と小柴胡湯が構成生薬の一部として使われている。新型コロナの感染確認者の91.5％が中医薬を使い、臨床治療の効果観察では、中医薬の総有効率は90％超に上っているという。日本国内においても、清肺排毒湯を日本で処方可能なエキス剤で作り、軽症者の重症者化予防に処方している医療機関がある。無症状者を含めた予防には、免疫力を高める効果が報告されている補中益気湯や十全大補湯などがある。メンタルヘルスに関しては、新型コロナによる自粛生活で、高齢者を中心に運動不足による持病悪化や、ストレスや経済的不安によるうつ病症状を訴える人が増えている。また、経済の悪化に伴う失業者の増加により、累計自殺者数が27万人増との試算もある。「コロナうつ」への対応も重要な課題だが、精神科や心療内科の受診をためらう人は少なからずいる。それに比べると、漢方薬はハードルがいくぶん低くなるようだ。ストレス緩和効果が得られる漢方薬には、加味逍遙散や柴胡加竜骨牡蛎湯、酸棗仁湯などがある。ただ、漢方薬は西洋薬の処方のようにはいかないのはご存じの通り。漢方薬は病名ではなく、患者個々人の体質と症状に対する処方が原則だ。漢方薬においても、現段階でCOVID-19への特効薬がない以上、予防段階では体力を付けて免疫力を上げる、感染したら発熱しないようにする、発熱したら早く治るようにするというように、段階によって使う漢方薬が異なり、患者ごとに症状を見ながら処方を判断しなければならない。ただ、新型コロナウイルスは変異の速いRNAウイルスの一種で、現在効いている新薬がいつ効かなくなるかわからない懸念がある。漢方薬を扱っている医療従事者は「免疫力の強化を本来重視する漢方薬は、変異に対してもある程度有効なのでは」と期待している。1）COVID-19一般治療に関する観察研究ご協力のお願い（日本東洋医学会）

規制解除が進むドイツ。街はすっかり浮かれ気分へ…コロナパンデミックも落ち着きを見せ始めているドイツでは、段階的な規制解除が進んでいます。気温もグッと上がって、北ドイツにもようやく遅い春がやってきました。そのせいか、日の時間もかなり長くなって、街に人が溢れてきました。私が住んでいるグライフスヴァルトはさほど人口が多い街ではないのですが、ソーシャルディスタンスを確保するのが難しいくらいの人出が見られます。今のところ、商店に入るときはマスク着用が義務付けられていますが、散歩をするぶんには必ずしも必要ではありません。週末には街の広場で「商店内でのマスク着用の義務」に反対するデモが行われていました。う～ん、だいぶ気が緩んじゃっていますね…。ま、しょうがないんでしょうけど。メックレンブルグフォアポメン州〜ドイツで最も田舎の州このコロナパンデミックの中、私の住むメックレンブルグフォアポメン州（メックポムの愛称で呼ばれています）での患者数はドイツ国内でもダントツで少なかったです。理由は簡単で、ド田舎だからです。人の動きはもともとあまりなく、特に冬場は外部から人が訪れることはほとんどない地区です。簡単に外部との交通を遮断できたわけです。ところが避暑地として有名なメックポムでは、夏になるとドイツ各地方からたくさんの人が訪れます。あまり知られていませんが、メックポムにはシュヴェリーン城と呼ばれるすごく綺麗なお城があります。このお城、本当にきれいです。写真では写ってないですが、城下町もかなり栄えています。ただ…旧東ドイツだったせいか、知名度がいまいち低い。「北のノイシュヴァンシュタイン城」と呼ばれることがありますが、地元の人はあまりよく思っていないようです。「いや、あっちが『南のシュヴェリーン城』だろ」って！ちなみにノイシュヴァンシュタイン城は、このブログのタイトルにも写ってるあれです。向こうはドイツの象徴とも言えるべきポピュラーなお城ですが…。城マニアの人の間ではシュベリーン城の評価の方が高いとの噂も聞きます。お城はハンブルクから東に車で1時間のところにあります。シュヴェリーン城、本当にお勧めなんですけどね～。もっと有名になって欲しいな～。学会などでハンブルクに来る際は、是非シュヴェリーン城まで足を伸ばしてみてください。

　認知症の早期診断を促進するために、一連の政策が実施されているものの、多くの高齢者において認知症は見逃されている可能性がある。東京都健康長寿医療センター研究所の宇良 千秋氏らは、東京都内に在住の高齢者を対象に、未検出の認知症の特徴について調査を行った。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2020年4月15日号の報告。　本研究では、3段階の調査を実施した。第1段階として、東京都内某所に在住する70歳以上の高齢者7,614人に対しアンケートを郵送し、5,430人分を回収した。第2段階として、2,020人にミニメンタルステート検査（MMSE）を含む対面調査を実施した。第3段階として、MMSEスコア24未満の高齢者335人中198人を往診した。認知症診断、臨床的な認知症の評価および社会的支援の必要性は、学術チームにより自宅で評価した。心理学的、社会学的、社会人口統計学的変数の評価も行った。　主な結果は以下のとおり。・198人中78人（39.4％）の高齢者が認知症であると評価された。・34人は過去に認知症と診断されていた。つまり、198人の高齢者のうち、未検出の認知症患者の割合は、56.4％であった。・認知症と診断されていない認知症の人たちには、とくに認知症診断、健康状態に関するメディカルチェック、継続的な医療と住宅支援の分野において、より複雑な社会的支援の必要性が認められた。・さらに、フレイル（要介護状態の予備群）の兆候が認められた。　著者らは「認知症と診断されていない認知症の高齢者は、住居を失う、または身体的健康を損なうリスクがあり、このことは人権に対する脅威となりうる」としている。

　小野薬品工業は、2020年5月25日、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬チラブルチニブ（商品名：ベレキシブル）について、「再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫」の効能又は効果で国内発売した。チラブルチニブは再発又は難治性のPCNSLの治療薬で初めて承認されたBTK阻害薬　中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）は、初発時に病変が脳脊髄（眼を含む）に局在する悪性リンパ腫。PCNSL患者が呈する徴候および症状は病変部位により異なり、局所神経障害、神経精神症状、頭蓋内圧上昇に関連する症状、発作、眼症状、頭痛、運動困難、脳ニューロパチー、神経根障害などがある。現在、未治療 PCNSL 患者には高用量メトトレキサート療法を基盤とする薬物療法およびその後の全脳放射線療法が行われており、一部の患者集団で長期寛解するものの、多くの患者は再発に至る。また、既存の薬物療法が奏効しない難治性患者も存在する。再発又は難治性の PCNSL患者に対しては標準治療が確立されておらず、治療選択肢は限定的であり、新たな治療薬が望まれている。 　チラブルチニブは、標準治療が確立していない再発又は難治性のPCNSL患者の治療薬として、世界で初めて承認されたBTK阻害薬となる。　製品概要　製品名：ベレキシブル錠 80mg　一般名：チラブルチニブ塩酸塩　効能又は効果：再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫　用法及び用量：通常、成人にはチラブルチニブとして1日1回 480mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。　薬価：5,067.40円/錠　製造販売：小野薬品工業株式会社

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年5月23日、ALK陽性転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療にALK阻害薬brigatinibを承認した。　この承認は、未治療のALK陽性の局所進行または転移のあるNSCLC患者におけるbrigatinibとクリゾチニブの有効性と安全性を比較した第III相ALTA-1L臨床試験の結果に基づくもの。　brigatinibの客観的奏効率（ORR）は74％、クリゾチニブでは62％であった。べースラインで測定可能な脳転移のある患者のORRは78％、クリゾチニブでは26％であった。無病生存率（PFS）中央値は、brigatinib24ヵ月、クリゾチニブ11ヵ月、ハザード比は0.49であった。　brigatinibの一般的な有害事象（AE）は、下痢（53％）、発疹（40％）、咳（35％）、高血圧（32％）、疲労（32％）、悪心（30％）、筋肉痛（28％）、呼吸困難（25％）、腹痛（24％）、頭痛（22％）など。重篤なAEは、肺炎（4.4％）、間質性肺疾患（3.7％）、発熱（2.9％）、呼吸困難（2.2％）、肺塞栓症（2.2％）、無力症（2.2％）であった。

　日本乳癌学会は5月25日、COVID-19に伴う乳がん診療トリアージについて指針を公開した。欧米の診療トリアージを参考に、日本における現在の診療に即した形となるようまとめたもの。外来診療、画像診断、外科療法、放射線療法、薬物療法それぞれについて、緊急度を高優先度/中優先度/低優先度の3つに分けて指針を示している。本稿では、外科療法、放射線療法、薬物療法について抜粋して下記紹介する。【外科療法】A）高優先度（できるかぎり通常通りの迅速な対応を要する）1）膿瘍の切開排膿2）術後合併症に対するサルベージ手術（血腫除去術や血流不全の皮弁に対する処置など）3）自家再建組織の血行再建術・修復術4）急速に増大する葉状腫瘍B）中優先度（治療の遅延が後に生存に影響を与える可能性がある）1）StageI・IIホルモン受容体陽性症例＊に対しては、術前内分泌療法を施行して手術を延期することは可能である。＊ルミナルAタイプや小葉がんの症例に対する6～12ヵ月の術前内分泌療法は、安全性および有効性が示されている。2）術前化学療法中の症例の方針変更T2またはN1のホルモン受容体陽性HER2陰性症例：状況によっては術前内分泌療法へ変更できる。トリプルネガティブまたはHER2陽性症例：施設環境などの状況によるが、易感染性の症例は手術に切り替えてもよい。3）局所再発の腫瘤切除術4）再建を伴う手術は、人工物再建として自家組織再建は極力行わない。C）低優先度（緊急性はなくパンデミックの期間中は延期することができる）1）良性疾患2）予防的切除3）非浸潤がんが確実な症例4）追加切除術5）術前内分泌療法が奏効している症例＊＊中優先度の外科治療の項参照【放射線療法】A）高優先度1）他に有効な手段がない出血を伴う腫瘍2）術後照射中および再発巣に対する治療中の症例3）脊髄圧迫や脳転移、その他致命的な転移性病変を有する症例B）中優先度1）高リスク症例に対する照射炎症性乳がん、リンパ節転移陽性およびトリプルネガティブ乳がん、術前化学療法後に残存病変がある症例、若年（40歳未満）などの高リスク症例は、手術・化学療法終了後から20週以内に照射を行う。2）低〜中間リスク症例に対する照射65歳未満のStage I、Stage IIのホルモン受容体陽性乳がんなど低〜中間リスク症例は、手術・化学療法終了後から6ヵ月以内に照射を行う。また来院回数を減らすために寡分割照射も考慮する。C）低優先度1）65～70歳以上のホルモン受容体陽性/HER2陰性のStage I症例では、術後内分泌療法が行われている場合、生存率に影響を与えずに放射線照射を延期または省略できる。2）非浸潤がん症例では、術後内分泌療法を行われている場合、放射線照射は生存率に影響を与えないので省略できる。【薬物療法】A）高優先度1）トリプルネガティブまたはHER2陽性症例に対する術前・術後化学療法2）すでに開始されている術前・術後治療＊の継続3）予後改善が見込まれる転移再発乳がんの初期化学療法［考慮すべき事項］・術前・術後治療＊でも内分泌療法中の高齢者や、5年以上経過している症例などでは一時的な休薬も考慮する。・来院回数を減らすため、用量用法または投与間隔を調整する。・発熱性好中球減少症を避けるため、PEG-GCSF製剤は積極的に投与する。・免疫機能を考慮してデキサメタゾンの使用は適切な範囲で制限する。・トラスツズマブ・ペルツズマブやフルベストラントは免疫機能に影響を与えない。・LHRHアゴニストは長期製剤を使用する。B）中優先度1）緩和的化学療法［考慮すべき事項］・術後トラスツヅマブ治療中の症例では、12ヵ月間から7ヵ月間に短縮することは可能である。・転移再発例に対する抗HER2療法は、投与間隔の延長は可能である。・HER2陽性転移再発症例で、抗HER2療法が2年以上奏効している症例では、進展がなければ抗HER2療法の休止を考慮してもよい。・内分泌療法単独で治療可能な症例や奏効している症例に対しては、CDK4/6阻害薬や mTOR阻害薬の追加を延期する。C）低優先度1）骨転移に対する骨吸収抑制薬2）ポートフラッシュ

　降圧薬を服用し血圧を下げることと、認知症や認知機能障害の発生リスクの有意な低下が関連していることが明らかにされた。アイルランド・Galway国立大学・Saolta大学病院グループのDiarmaid Hughes氏らが、無作為化比較試験14件・被験者総数9万6,158例を対象にしたシステマティック・レビューとメタ解析の結果で、JAMA誌2020年5月19日号で発表した。これまで、認知症や認知機能障害に対する降圧の予防的効果は不明であった。システマティック・レビューとメタ解析で認知症・認知機能障害のリスクを検証　研究グループは、PubMed、EMBASE、CENTRALにおいて、血圧低下と認知機能アウトカムの関連を検証した2019年12月31日までに発表された無作為化比較試験を検索し、システマティック・レビューとメタ解析を行った。　対象とした試験では、対照群に対してはプラセボや別の降圧薬を投与、またはより高い血圧目標値を設定されていた。研究者2人がそれぞれデータを検証して抽出。ランダム効果メタ解析モデルを用いて、統合治療効果と信頼区間（CI）を算出し評価した。　主要アウトカムは、認知症または認知機能障害とし、副次アウトカムは、認知機能低下、認知試験スコアの変化とした。14試験9万6,158例を包含、追跡期間は平均4.1年　適格条件を満たした無作為化比較試験は14件で、被験者総数は9万6,158例だった。被験者の平均年令は69（SD 5.4）歳、また女性は42.2％（4万617例）、平均収縮期血圧値は154（SD 14.9）mmHg、平均拡張期血圧値は83.3（SD 9.9）mmHgであり、平均追跡期間は49.2ヵ月だった。　14試験のうち、認知症発生率または認知症・認知機能障害発生率を報告した12試験（被験者総数9万2,135例、追跡期間平均4.1年）を包含し、主要アウトカムに関するメタ解析を行った。副次的アウトカムの認知機能低下を報告した試験は8件、認知試験スコアの変化も8件が報告されていてそれぞれ解析を行った。　認知症や認知機能障害の発生リスクは、対照群7.5％に対し、降圧群は7.0％と有意なリスク低下が認められた（オッズ比[OR]：0.93［95％CI：0.88～0.98］、絶対リスク低下：0.39％［95％CI：0.09～0.68］、I2＝0.0％）。　認知機能低下発生率について報告した8試験（追跡期間平均4.1年）の解析では、対照群21.1％に対し、降圧群は20.2％と有意なリスク低下が認められた（OR：0.93［95％CI：0.88～0.99］、絶対リスク低下：0.71％［95％CI：0.19～1.2］、I2＝36.1％）。　なお降圧と認知試験スコアの変化には、有意な関連は認められなかった。

　検査で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が確認され、米国・ニューヨーク市内2ヵ所の病院に入院した重症患者257例について前向きコホート試験を行った結果、高年齢、慢性肺疾患、慢性心臓病などが入院死亡リスク増加の独立リスク因子であることが確認された。米国・コロンビア大学アービング医療センターのMatthew J. Cummings氏らが行った試験の結果で、年齢の因子では10歳増加ごとに死亡リスクは1.31倍に、慢性肺疾患は死亡リスクを2.94倍に増加することが示されたという。また、侵襲的機械換気の実施率は重症患者の79％に上っていた。2020年4月28日現在、ニューヨーク市におけるCOVID-19入院患者は4万人を超えている。現況下でのCOVID-19患者の疫学、臨床経過、および重症転帰のデータの必要性から本検討は行われた。Lancet誌オンライン版2020年5月19日号掲載の報告。臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率の関連を検証　研究グループは2020年3月2日～4月1日に、検査でCOVID-19が確認され、2ヵ所のニューヨーク・プレスビテリアン病院（マンハッタン区北部、コロンビア大学アービング医療センターの関連病院）に入院し、急性低酸素呼吸不全が認められた18歳以上の重症患者を対象に前向き観察試験を行った。被験者について、臨床情報やバイオマーカー、治療データを集め、死亡リスクとの関連を分析した。　主要アウトカムは、入院死亡率だった。副次アウトカムは、侵襲的機械換気の実施率と期間、昇圧薬の使用や腎代替療法の頻度、入院後の院内臨床的増悪までの期間などだった。　Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率との関連を検証した。追跡期間は全被験者28日以上で、4月28日で追跡を打ち切った。慢性心臓病で死亡リスク1.76倍、高IL-6・高D-dimer値もリスク因子　試験対象期間中に、COVID-19が確認され2ヵ所の病院に入院した成人は1,150例で、うち重症患者は257例（22％）だった。被験者の年齢中央値は62歳（IQR：51～72）で、うち男性は67％（171例）だった。重症患者のうち82％（212例）に1つ以上の慢性疾患があり、最も多くみられたのは高血圧症（63％、162例）、次いで糖尿病（36％、92例）だった。また、46％（119例）が肥満だった。　4月28日時点で、死亡は39％（101例）、入院継続は37％（94例）だった。侵襲的機械換気を実施したのは79％（203例）で、その期間中央値は18日（IQR：9～28）、昇圧薬を使用したのは66％（170例）、腎代替療法の実施は31％（79例）だった。入院後の院内臨床的増悪までの期間中央値は、3日（IQR：1～6）だった。　多変量Coxモデル解析の結果、入院死亡に関連した独立リスク因子は、高年齢（10歳増加ごとの補正後ハザード比[HR]：1.31、95％信頼区間[CI]：1.09～1.57）、慢性心臓病（補正後HR：1.76、95％CI：1.08～2.86）、慢性肺疾患（同：2.94、1.48～5.84）、高IL-6値（十分位増加ごとの補正後HR：1.11、95％CI：1.02～1.20）、高D-dimer値（同：1.10、1.01～1.19）だった。

　BTK阻害薬であるacalabrutinibの、再発/難治（R/R）慢性リンパ性白血病（CLL）を対象とした多施設無作為化非盲検第III相ASCEND試験の結果が、Jouranal of Clinial Oncology誌2020年5月27日号オンライン版で発表された。・患者：18歳以上のR/R CLL・試験薬：acalabrutinib PDまで・対照薬：治験実施医が選択した治療（iderasilib+リツキシマブ［I-R］またはベンダムスチン＋リツキシマブ［B-R］）・評価項目：［主要評価項目］独立レビュー委員会（IRC）評価によるITT集団の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］IRC評価の全体効率、全生存率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・310例の患者が無作為にacalabrutinib単剤療法（15例）または治験実施医が選択した治療（155例：I-R 119例、 B-R 36例）に割り付けられた。・前治療の中央値は2回であった。・追跡期間中央値16.1ヵ月のPFS中央値は、治験実施医が選択した治療群では16.5ヵ月、acalabrutinibでは未達成で、acalabrutinib群で有意に長かった（HR：0.31、95％CI：0.20〜0.49、P

病院の医業収入、前年比10%減！こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月25日、首都圏と北海道の緊急事態宣言が解除されました。その前の週末あたりから飲食店や飲み屋はほぼ平常運転に戻りつつありましたが、私自身はまだ街の飲み屋には行っていません。あまりにも退屈なので、話題の特別定額給付金のオンライン申請に挑戦してみました。使用したのはパソコンではなくiPhone。スマホからであればパソコン申請で必要なカードリーダーが要らずに比較的簡単にできる、と聞いたからです。実際のところはどうだったか。マイナンバーカードの読み取りエラーやSafari（iPhoneのウェブブラウザ）の設定変更など、いろいろなトラブルが重なり、やり直すこと十数回…。結局、申請完了まで2時間ほどかかってしまいました。私自身のITリテラシーの問題もありますが、マイナンバーカードのシステム全体の使い勝手の悪さは相当なものです。申請は受理されたようですが、給付金がスムーズに受け取れるのかが心配です。さて、今回気になったのは、個別の事件ではなく、新型コロナウイルス感染症の影響で医療機関の経営が苦境に陥っていると伝える、さまざまなメディアの報道です。3月末から5月にかけて、外来・入院・救急患者等が減り続け、医療機関の経営が大変だということは、折々に多くのメディアが報道してきました。ここに来て、医療関係団体の調査結果なども公表され、その厳しさを訴える声が日に日に高まっています。日本病院会・全日本病院協会・日本医療法人協会の「病院経営状況緊急調査（速報）」によると、20年4月の医業収入は前年同月比で10.5％減（有効回答病院の平均）。新型コロナウイルス感染症患者を受け入れた病院はさらに深刻で12.7％減でした。一時的に病棟を閉鎖した病院も14.9％減と大幅に落ち込みました。医業利益率もそれぞれ9.0％、11.8％、16.0％の減少です。4月分の診療報酬が基金から支払われるのは6月なので、実際に資金がショートしたり、倒産したりするケースが出るとすれば夏以降だと思われますが、その前に医療関係団体が「つぶれる前に助けてくれ！」とSOSを発した、というわけです。日医は第二次補正予算に向けて医療機関への支援を要望大学病院や診療所の経営も大変なようです。全国医学部長病院長会議によると、大学病院の経営状況も深刻で、会員大学の4月の診療報酬請求額は前年同月比で外来が7.35％、入院が10.61％減でした。入院では手術件数が1万2,780件と大きく減少したことが響いています。一方、日本医師会が4月20日の会見で公表した「新型コロナウイルス対応下での医業経営状況等アンケート調査」によると、診療所の3月の診療報酬額は前年同月比で総件数10.9％、総日数10.7％、総点数9.4％減と、各約１割の減少でした。さらに、88.0％の診療所の診療報酬が対前年比でマイナスとなり、総点数で30％減以下の診療所が7.5％ありました。こうした状況を受け、日本医師会の横倉 義武会長は5月18日、全国医学部長病院長会議の山下 英俊会長らとともに、安倍 晋三首相、萩生田 光一文科大臣、加藤 勝信厚生労働大臣らと面会、第二次補正予算に向けて新型コロナウイルス感染症対応に当たる医療機関への支援を要望しました。空床発生等に伴う支援や危険手当、PCR検査の拡充等の5本柱、総額約7兆5,213億円の要望です。診療報酬も見直しの方向だがそうした中、5月27日にも閣議決定される予定の第2次補正予算案では、新型コロナウイルスの感染長期化や第２波に備え、医療・介護の現場への支援を手厚くする方針が示されています。医療・介護の現場支援は都道府県向け交付金の拡充で対応。地域の重点病院において専用病棟を多く設置できるようにするほか、新型コロナ患者を受け入れる医療機関や介護事業所の従事者に対する最大20万円の一時手当の給付も行われる予定です。診療報酬そのものも、見直しが検討されています。日本経済新聞は5月22日付け朝刊で「厚生労働省は、新型コロナウイルス感染症の重症患者を受け入れる病院が受け取る診療報酬を引き上げる検討に入った」と報じました。報道では、「本来の入院料から3倍に引き上げる案が軸だ。（中略）来週にも中央社会保険医療協議会（厚労相の諮問機関）の総会を開いて了承を得る考え。（中略）例えば集中治療室（ICU）の入院料は本来1日8万～14万円程度で、これを3倍にするといった検討を進めている」としています。なお、診療報酬については、自民党の「国民医療を守る議員の会」が5月19日、加藤勝信厚労大臣に手渡した新型コロナウイルス感染症対策に向けた2次補正予算案についての緊急提言書の中で、同感染症患者以外を診療する地域医療の確保に向けて、院内感染防止対策のために基本診療料の2割引き上げを要請しています。一律の“営業保証”に疑問新型コロナウイルス感染症に懸命に対応した医療機関への資金援助は納得できます。病床を閉鎖したり、他科のスタッフを感染症対策に振り向けたりした結果としての患者減の対応も納得できます。しかし、新型コロナウイルス感染症の患者を直接診療することもなく、ただ診療所を閉めていただけのところにも、“営業保証”をするかのような基本診療料引き上げの施策はいかがなものでしょうか。診療報酬は、税金と国民一人ひとりが支払う保険料で賄われています。今回のコロナ禍による医療機関の減収分を安易に一律に補填しようとするやり方は、同じ収入減に困っている国民の納得を得られるものではないでしょう。今回はちょっと長くなり過ぎましたので、この問題については来週もう少し考えてみたいと思います。（この項続く）

動画解説新型コロナウイルス感染症によって患者さんが病院と薬局を避ける事態になりました。今後も患者さんの受療行動がビフォーコロナのそのままの形で戻ってくることはないでしょう。例年のインフルエンザ流行も今年はありませんでした。感染症流行の特需・恐慌に揺るがない、アフターコロナを生き抜くために薬局が今やるべきこととは？

　アトピー性皮膚炎（AD）児におけるタクロリムス外用薬の使用は安全なのか。長期安全性を前向きに検討した「APPLES試験」から、米国・ノースウェスタン大学のAmy S. Paller氏らによる、タクロリムス外用薬を6週間以上使用したAD児におけるその後10年間のがん罹患率のデータが示された。観察されたがん罹患率は、年齢・性別等を適合した一般集団で予想された割合の範囲内のものであり、著者は「タクロリムス外用薬がAD児の長期がんリスクを増大するとの仮定を支持するエビデンスは見いだされなかった」と報告している。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年4月1日号掲載の報告。　APPLES（A Prospective Pediatric Longitudinal Evaluation to Assess the Long-Term Safety of Tacrolimus Ointment for the Treatment of Atopic Dermatitis）試験では、AD児におけるリンパ腫およびその他のがん発生の調査が行われた。対象は、16歳以前にタクロリムス外用薬の使用を開始し6週間以上使用したAD児で、同意を得て試験に登録された。がん既往児も適格とし、試験期間中、治療に関する制約はなく、APPLES試験を介して治療が提供されることはなかった。なお、患児の登録後のタクロリムス曝露は定量化されなかった。　研究グループは、同データから、タクロリムス外用薬を6週間以上使用したAD児における10年間の悪性腫瘍発生率を定量化する検討を行った。　がんイベントの標準化発生率比（SIR）を、性別・年齢・人種で適合した対照データ（全国がんレジストリから収集）と比較分析した。　主な結果は以下のとおり。・試験登録は2005年5月に開始され、2012年8月までに9ヵ国（オーストリア、カナダ、フランス、ドイツ、アイルランド、オランダ、ポーランド、英国、米国）の314施設で8,071例が登録された。試験は、がん発生率に大きな変化がみられないことから、FDAが早期に終了することを承認。データの収集は2019年1月31日に終了となった。・解析に包含されたのは、適格条件を満たした7,954例。登録時の平均年齢は7.1歳（中央値6.0歳）、登録のピークは3歳時であった。AD発症の平均年齢は2.3±SD 3.5歳、タクロリムスの初回曝露の平均（中央値）年齢は5.7（4.7）歳、使用から試験登録までの平均期間は1.8±SD 2.2年であった。登録前の推定平均曝露量は885±SD 1,963gであった。・7,954例のうち、7例が死亡、1,454例（18.3％）が同意を得られず、また4,368例（54.9％）が10年時点でコンタクトが取れなかったなどフォローアップが完了せず、試験を完了したのは2,125例（26.7％）であった。・4万4,629人年において、観察されたがんの発生は6例であった。1例は皮膚腫瘍（スピッツ母斑）で、その他5例は慢性骨髄性白血病、胞巣型横紋筋肉腫、虫垂カルチノイド腫瘍、脊髄腫瘍、悪性傍神経節腫であった。・SIRは1.01（95％信頼区間[CI]：0.37～2.20）であった。・リンパ腫の報告例はなかった。