1型糖尿病の青少年および若年成人患者において、持続血糖測定（CGM）は標準的血糖測定に比べ、血糖コントロールをわずかではあるが統計学的に有意に改善し、患者満足度も良好であることが、米国・ハーバード大学医学大学院のLori M. Laffel氏らが行った「T1D（CITY）研究」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年6月16日号に掲載された。1型糖尿病患者では、青少年および若年成人期が生涯で最も血糖コントロールが不良とされる。CGMは、成人患者で血糖コントロールの改善が示されているが、青少年および若年成人の患者における有益性は明確ではないという。14～24歳の患者対象、米国の無作為化試験　本研究は、1型糖尿病の青少年および若年成人患者の血糖コントロールにおけるCGMの有効性を評価する無作為化臨床試験であり、米国の14施設の参加の下、2018年1月～2019年5月の期間に実施された（米国・Jaeb Center for Health Researchの助成による）。　対象は、年齢14～24歳、HbA1c 7.5～10.9％の1型糖尿病で、罹患期間が1年以上、インスリンポンプまたは頻回インスリン注射を使用し、1日の総インスリン量が0.4単位/kg/日以上で、試験登録前の3ヵ月間にCGMを使用していない患者であった。　被験者は、CGMを受ける群（CGM群）または通常の血糖モニタリングを受ける群（BGM群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。CGMは、トランスミッターとレシーバー、皮下に装着して7日ごとに交換するセンサーから成り、5分ごとに間質液のグルコース濃度を測定した。　主要アウトカムは、ベースラインから26週までのHbA1cの変化とした。副次アウトカムは20項目で、HbA1c関連アウトカムが7項目、CGM指標が9項目、患者報告アウトカムが4項目だった。平均HbA1c、CGM群0.4％低下、BGM群は不変　153例（平均年齢17［SD 3］歳、女性76例［50％］、平均糖尿病罹患期間9［SD 5］年）が登録され、142例（93％）が試験を完遂した。CGM群に74例、BGM群には79例が割り付けられた。CGM群の68％が、26週の時点で週に5日以上CGMを使用していた。26週までに、9つのCGMデバイスの不具合が起きたが、有害事象との関連はなかった。　平均HbA1cは、CGM群がベースラインの8.9％から26週には8.5％に低下したのに対し、BGM群はベースラインおよび26週とも8.9％であり、CGM群で良好な結果が得られた（補正後群間差：－0.37％、95％信頼区間[CI]：－0.66～－0.08、p＝0.01）。　事前に規定された20項目の副次アウトカムについては、HbA1c関連の7つの二値変数のうち3つ（HbA1cが26週までに0.5％以上低下［CGM群44％ vs.BGM群21％、補正後群間差：23％、95％CI：7～37、p＝0.005］など）、9つのCGM指標のうち8つ（目標血糖値［70～180mg/dL］を達成した時間の平均割合［補正後群間差：6.9％、95％CI：3.1～10.7、p＜0.001］など）、4つの患者報告アウトカムのうち1つ（Glucose Monitoring Satisfaction Survey scoreによる患者満足度［補正後群間差：0.27、95％CI：0.06～0.54、p＝0.003］）が、CGM群で有意に良好であった。　両群で最も頻度の高い有害事象は、重症低血糖（CGM群3例、BGM群2例）、高血糖/ケトーシス（1例、4例）、糖尿病性ケトアシドーシス（3例、1例）であった。　著者は、「これらの知見の臨床的重要性を理解するには、さらなる検討を要する」としている。

　厚生労働省の薬事・食品衛生審議会（医薬品等安全対策部会安全対策調査会）は2020年6月25日付の課長通知で、一般用静脈栄養製剤及び肝不全用アミノ酸製剤の添付文書の改訂指示を発出した。改訂対象には一般用静脈栄養製剤計25品目（アミノ酸製剤10品目［アミパレン：大塚製薬工場 ほか］、末梢静脈栄養用製剤5品目［ビーフリード：大塚製薬工場 ほか］、中心静脈栄養用基本液4品目［ハイカリック：テルモ ほか］、中心静脈栄養用キット製剤6品目［フルカリック：テルモ ほか］）と肝不全用アミノ酸製剤4品目（アミノレバン：大塚製薬工場 ほか）が該当する。　改訂内容は以下のとおり。・透析又は血液ろ過患者を、禁忌の「重篤な腎障害のある患者」「高窒素血症の患者」及び「乏尿のある患者」から除外し、慎重投与とする。・重要な基本的注意の項に、「透析又は血液ろ過を実施している重篤な腎障害のある患者又は高窒素血症の患者において、水分、電解質、尿素等の除去量、蓄積量は透析の方法及び病態によって異なるため、血液生化学検査、酸塩基平衡、体液バランス等の評価により患者の状態を確認した上で投与開始及び継続の可否を判断する」旨を記載する。　この改訂は、日本静脈経腸栄養学会（現：日本臨床栄養代謝学会）と日本集中治療医学会からの一般用静脈栄養製剤における重篤な腎障害のある患者に係る禁忌事項の見直しに関する要望書の提出を踏まえたもの。また、海外の添付文書において、透析または血液ろ過患者への投与が禁忌とされていない、肝不全用アミノ酸製剤についても透析または血液ろ過患者では静脈栄養製剤を投与した場合と同様、過剰な尿素等は適切に管理されるものと考える、などの調査結果に基づいて行われた。

　2020年3～5月、月を追うごとに病院の医業収入が大きく落ち込み、健診・検診の実施件数は半減から9割減となった実態が明らかになった。6月24日の日本医師会定例記者会見において、松本 吉郎常任理事が全国の医師会病院および健診・検査センターの医業経営実態調査結果を発表した。　調査は73の医師会病院、164の健診・検査センターが対象。回答率はそれぞれ71.2％（52病院）、51.2％（84施設）だった。回答病院のうち、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者「あり」は25.0％（13病院）、COVID-19患者のための病床「あり」は50.0%（26病院）。COVID-19入院患者「あり」の病院における月平均入院患者数は7.6人だった（最大は4月に76人の入院患者［東京都］）。　2020年3～5月の状況について、病院に対しては稼働病床数や総点数、初診料や再診料の算定回数のほか損益計算書、センターに対しては健診・検査の実施状況と損益計算書の調査が実施された。5月は前年比で初診47.2％、再診31.8％減。電話等再診の算定は増　全体で、初診料と再診料の算定回数の対前年比はともに3月、4月、5月と月を追ってマイナス幅が増加していた。初診料は3月が22.3％減、4月が38.2％減、5月が47.2％減。再診料または外来診療料は3月が14.4％減、4月が26.2％減、5月が31.8％減となっていた。　COVID-19入院患者「あり」の病院のすべてで、5月の初診料算定回数の対前年比がマイナスであった。また、地域医療支援病院（32病院）は、紹介が大幅に減少したとみられ、同じくすべての病院で対前年比がマイナスとなっていた。　一方、2019年にはほとんど算定のなかった電話等再診は4月以降急増し、4～5月には再診料または外来診療料の2％前後が電話等再診になっている。COVID-19対応病院でより顕著、医業利益が大幅に悪化　医業収入・利益については、調査締め切りの時点で5月分が未確定の病院があったため、3～4月分の回答があった病院と、3～5月分の回答があった病院に分けて、集計・分析が行われている。3～4月の集計では、医業収入は対前年比で、3月が1.5％減、4月が11.8％減となり、前年の黒字から一転。医業利益率は保険外の健診・人間ドック等収入の減少も影響して9.0％減、11.8％減となった。4月の許可病床１床当たりの営業利益は前年比で16万2,000円悪化している。3～5月の集計では、5月の医業収入が対前年比で13.8％減と落ち込みが最も大きい。　また、COVID-19入院患者「あり」の病院（3～4月）では、4月の医業収入対前年比が大幅なマイナス（3月が0.3％減、4月が14.7％減）、医業利益率が大幅な赤字となっていた（3月が13.9％減、4月が23.2％減）。4月の許可病床１床当たりの営業利益は前年比で31万1,000円悪化している。　松本氏は、「総じて前年から一転して大幅な悪化傾向が続いており、事業運営に悪影響を及ぼしている」として、国にその支援を求めていくとした。5月には75歳健診や乳がん検診の受診が前年比9割以上減少 　医師会健診・検査センターへの調査結果は、本稿では健診・検診の実施状況について紹介する。3月時点ですでに前年に比べて2割以上減少した健診・検診は、特定健診（36.3％減）、75歳以上健診（29.8％減）、ウイルス肝炎検診（27.3％減）、肺がん検診（20.5％減）であった。5月にはすべての健診・検診の実施件数が前年と比べて半減や8割減、更には9割減となっている。5月の対前年比で減少が最も大きかったのは75歳以上健診（93.9％減）で、乳がん検診（90.1％減）、肺がん検診（85.8％減）などが続いた。　同調査の詳細は、日本医師会ホームページに掲載されている。

　アッヴィは、6月22日、経口BCL-2阻害薬ベネトクラクスについて、急性骨髄性白血病（AML）を予定される効能・効果として、厚生労働省より希少疾病用医薬品の指定を取得した。　AMLは最も悪性度が高く、治療困難な血液がんのひとつで、生存率が極めて低い。治療法やケアの進歩にもかかわらず、患者の5年生存率は約28％にとどまっている。またAMLは世界で最も多い急性白血病でもあり、全世界で10万人当たりの新規発症数は103例、本邦におけるAMLの総患者数は、約7,000例と報告されている。　日本では、強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のAMLに対する標準的治療はなく、使用可能な治療法は低用量シタラビン単剤療法のみである。60歳以上のAML患者のうち、最適な結果を得るために必要とされる強力な化学療法を行うことのできる患者は約3分の1に過ぎない。

転落死のリスクが高いのは男性？女性？pixabayより使用この研究は、高所から転落した高齢者のアウトカムを調べたものです。転倒の研究は過去にいくつかありますが、高所からという条件に限った研究は、なかなかニッチです。高所からの転落によるアウトカムに性差はないというのが当初の仮説でした。しかし、蓋を開けてみると……。El-Menyar A, et al.Females fall more from heights but males survive less among a geriatric population: insights from an American level 1 trauma center. BMC Geriatr. 2019 Aug 29;19(1):238. doi: 10.1186/s12877-019-1252-6.これは2012年1月～16年12月、高所からの転落により、ウェストチェスターメディカルセンター大学病院のレベル1外傷センターに運ばれた60歳以上の男女を登録した研究です。患者は3群に分けられました。グループ160～69歳グループ270～79歳グループ380～89歳8,528人の外傷患者さんのうち、53％にあたる3,665人が高所からの転落でした。多いですね、半分ですやん。59.5％にあたる2,181人が60歳以上で、52％が女性でした。さて、転落のリスクは年齢とともに上昇していき、グループ2でオッズ比1.52、グループ3で3.40でした。女性は、1.2倍転落リスクが高かったそうです（年齢補正オッズ比［OR］：1.24、95％信頼区間［CI］：1.05～1.45）。転落の3分の2が1m以下の低いところからの転落でした。ええっと……、全然高所とは言えませんが……、まぁ細かいことは抜きにしましょう。最も外傷重症度が高かったのはグループ2で、下肢の外傷重症度が高かったのはグループ3でした。全体での死亡率は8.7％で、グループ1が3.6％、グループ2が11.3％、グループ3が14％でした。そして、なんと!! 男性は女性と比べて、どの年齢層でも死亡率が高いという結果でした（グループ1：4.6％ vs.1％、グループ2：12.9％ vs.4.2％、グループ3：17.3％ vs.6.9％）。多変量解析によると、ショックインデックス（OR：3.8、95％CI：1.27～11.33）、男性（OR：2.70、95％CI：1.69～4.19）は死亡の独立リスク因子でした。というわけで、女性は転落しやすいけど、男性のほうが死亡リスクは高いと言えるのです！たぶん！

疾患治療にスマホアプリが処方される時代がやってきた。厚生労働省の薬事・食品衛生審議会（医療機器・体外診断薬部会）は6月19日、株式会社CureApp（キュア・アップ）が申請した禁煙治療用アプリ「CureApp SCニコチン依存症治療アプリおよびCOチェッカー」の製造販売承認を了承した。7月にも正式承認となる見込みで、同社は保険適応を目指している。臨床試験でも認められた禁煙治療用アプリの効果日本では2014年に施行された医薬品医療機器等法（薬機法、旧薬事法改正とともに名称変更）で、診断・治療などを目的としたソフトウェア単体も医療機器として分類されることになった。アメリカでは2型糖尿病の治療用アプリが既にFDAの承認を取得して実際に用いられているが、日本国内で臨床試験を経た治療用アプリの承認は初。しかも、禁煙治療用アプリとしては世界初である。このアプリは既存のニコチン製剤による禁煙治療と併用される。喫煙によるニコチン依存は、ニコチン摂取により脳内で起きる快感や報酬感が反復することで起こる身体的依存と喫煙で身に付いたクセや習慣が抜けない心理的依存の2つに分けられ、医療的な措置として、前者はまさにニコチン製剤、後者は診察時の医療従事者によるカウンセリング的なものとなる。ただ、現在の保険適応のニコチン製剤による治療期間は3ヵ月で、最初の1ヵ月間は2週間おき、その後は1ヵ月おきで受診回数は合計5回のみ。しかし、この間、患者は個人差があっても日常的に身体的依存と心理的依存に悩まされる。身体的依存に対するニコチン製剤は毎日2回服用するものの、心理的依存への対処は5回の受診時のみだ。この心理的依存への措置を補完するのが今回のアプリである。報道にもあるように禁煙治療期間中に心理的依存に悩む場合はアプリを立ち上げると、そのつらさに共感し、緩和措置を提案するメッセージが表示される。また、前述のアプリの正式名称からも分かるように禁煙治療中の受診時に測定される呼気中一酸化炭素（CO）濃度の専用測定機器が付属し、測定結果をアプリに送信して医師と共有することでよりきめ細かな日常管理も可能になるという。ちなみにアプリによる治療はニコチン製剤による治療より長い6ヵ月間。医師がアプリを処方した際に患者には処方コードが渡される。このコードをダウンロードしたアプリに入力することで、アプリはアクティベートされ、6ヵ月後には自動的に使用不可となる。実際に行った臨床試験での継続禁煙率は半年間（9～24週）で対照群が50.5%、アプリ使用群が63.9%、1年間（9～52週）では対照群が41.5%、アプリ使用群52.3%でいずれも統計学的な有意差（p＝0.010）が認められた。禁煙治療中にはどんなことが起こるのか？率直に言ってもう少し早く承認されていれば、私自身が使ってみたかったと思う。というのも、この原稿を執筆している今現在、ニコチン製剤による禁煙治療中だからだ。ちなみに7月1日で3ヵ月間の全治療コースが終了予定である。前回も書いたが、私は高尿酸血症の解消のため1年7ヵ月で体重14kg減を実現した。減量開始当初はここまでできるとは思っていなかったが、この間、ウエストも20cm減となり、お腹ポッコリが気になって着れなかったボディコンのTシャツも着れるなど良いことは多い。そしてこの14kg減量を実現すると、どうしても喫煙を続けている自分が気になった。要は高級ブランドのワイシャツを着ると、ネクタイも高級ブランドのものにしたくなるような感覚といったらいいのかもしれない。私は安アパートを個人事務所にしており、かつてはほぼ1日中喫煙しながら仕事をしていた。14kg減量できたのだから禁煙もそんなに苦痛なくできるはずだろう、と思って始めたのだが、これが予想外に大変だった。完全禁煙から約2週間は1日3時間ほどしか仕事ができなかった。原稿を書く以上、当然キーボードに両手を置いているはずなのだが、実は結構な頻度で喫煙し、むしろ喫煙の合間に仕事をしているような感覚に近かったのかもしれない。禁煙を開始し、頻繁にタバコを手にしていた左手が手ぶら状態なのがどうにも気になって仕方ない、率直な表現をすると左手をどこに置いて良いのか分からないのだ。それならば左手もキーボードに置いて終始仕事に集中すれば良いだろうと言われるかもしれないが、そんな「生易しい」ものではない。あまりの手持無沙汰に左手をブルブル振り、それも疲れると散歩と称して外をぶらぶら歩く。この繰り返しでまともに着席していられない。この地獄の2週間を過ぎると、今度は食後、飲酒時に無性にタバコが欲しくなる。絶対タバコは購入しないと決めていたが、緊急事態宣言もあり喫煙者がいる飲酒の席がほとんどなかったことも幸いしたかもしれない。2ヵ月以上過ぎた今は2～3日に1回ぐらいは「タバコがあったら」と思うことはあるが、だいぶ慣れてきた。今では喫煙直後と思われる人とすれ違っただけで、それに気づくようにもなっている。禁煙治療を阻害する医師たちとは？この間、受診時に主治医から「どうですか？」と尋ねられた際は率直にそのことを説明していたが、一度だけ「気を紛らわすためには水を飲むとか運動するとかが良いと言われています」と他人事のように言われたぐらいである。臨床試験の結果から推察すれば、私が経験した悩みがこのアプリで解決できる可能性はあるということだ。ただ、このアプリで示されているようなモデルは、医師を巡るある命題を再燃させることにもつながる。近年の人工知能（AI）の台頭とともに一時期活発化した「医師はAIに置き換わるのか」という議論だ。この件は現状のAIの精度が決定打といえないことから、「医師かAIかではなく、AIを使わない医師は淘汰される」との方向で収束しているように思う。また、別の観点からは「AIは患者に共感はできないが、ヒトである医師は患者に共感を示せる」から医師がAIに置き換わることは難しいと言われてきた。だが、今回のアプリが患者への共感の一部も代行できるならば、医師はもはや患者に共感を示せるだけでは不十分となる。古の孫子が唱えた「彼を知り己を知れば百戦殆からず」にならい、アプリの挙動も踏まえてより高い共感を患者に示さねばならなくなる。医師の生存環境はより厳しいものになるが、逆にそれができれば、前述の臨床試験で示された長期的な禁煙継続率も上昇すると肯定的に捉えることは可能だ。ちなみに私は元喫煙者として、経験上、患者の禁煙の阻害になる医師像のほうが明示しやすい。それは健康増進法改正議論が活発化した際にとくに目立った「喫煙の害のみを繰り返し強調する医師」である。こうした医師が間違っているというわけではない。しかし、年々喫煙率が低下し、現在では2割を切る少数派としての喫煙者はいわば確信犯である。その確信犯たる喫煙者に善悪論のみで行動変容を迫ることはかなり困難である。なぜなら自分をひたすら否定する人の忠告にヒトは耳を貸さないからだ。実際、私自身、あの健康増進法改正論議の当時は「意地でも止めるものか」と思ったものだ。喫煙問題に熱心な医師ほど「喫煙はニコチン依存症」と病気であることを強調する。依存症治療では、依存対象と物理的に距離を取らせ、依存対象を分散させるが、そのベースには患者への寄り添いが必要であると多くの精神科医が強調する。だからこそ今回の禁煙治療用アプリの登場で、禁煙治療での「共感＝寄り添い」の欠如を改めて感じてしまうのだ。参考Masaki K, et al. NPJ Digit Med. 2020 Mar 12;3:35.［Epub ahead of print］

　米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのVivek Subbiah氏は、RET融合遺伝子陽性のNSCLCに対するRET阻害薬selpercatinib（LOXO-292）の第I/II相試験LIBRETTO-001の脳転移例に関するサブ解析結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。同薬が脳転移に対する著明な抗腫瘍効果を示すと報告した。　非小細胞肺がん患者の約2％に認められるRET融合遺伝子陽性症例では脳転移の頻度が高いことが報告されている。selpercatinibは前臨床試験でこうした転移に対する抗腫瘍効果が報告されている。・対象：LIBRETTO-001に登録した脳転移を有する患者79例・評価項目：［主要評価項目］脳転移に対する奏効率（ORR） ［副次評価項目］脳転移に対する奏効持続期間（DoR）　主な結果は以下の通り。・独立評価委員会の評価で、解析に十分な追跡期間（初回投与から6ヵ月以上）がある14例が最終対象となった。・対象患者全例が前治療を経験し、うち5例は脳への放射線照射が行われており、照射はselpercatinib投与2ヵ月前までに終了していた。・ORR は93% （95%信頼区間[CI]：66.1～99.8）で、完全奏効（CR）は14%、部分奏効（PR）は79%であった。・DoRは10.1 ヵ月（95%CI：6.7～評価不能)。・奏効例13例中、脳転移の病勢進行は5例に認められ、死亡は1例であった。　Subbiah氏は、「selpercatinibは脳転移に対する抗腫瘍効果は永続性があり、かつ独立的に確認されており、化学療法による前治療がある患者でも認められる」と評した。

　抗精神病薬は、複数の向精神薬と併用し、高用量で処方されることが一般的である。京都大学の高橋 達一郎氏らは、統合失調症患者に対する抗精神病薬の高用量処方に焦点を当て、患者の特徴および向精神薬併用との関連を特定するため調査を行った。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2020年5月26日号の報告。　2014年10月～2015年3月の全国都道府県からの請求データを用いて、統合失調症成人外来患者の抗精神病薬処方を調査した。客観的変数は、高用量処方の有無とした。説明変数には、性別、年齢（カテゴリー）、併存疾患の有無、精神科医による治療を含めた。　主な結果は以下のとおり。・除外後の対象患者は、1万3,471例であった。・高用量処方の頻度は男性で高く、クロルプロマジン換算量が最も多かった年齢範囲は、男性で45～54歳、女性で35～44歳であった。・65歳未満の脳血管疾患患者では、高用量処方が少なかった。・65歳未満の患者では、向精神薬の併用頻度が高かった。　著者らは「統合失調症患者では、高用量の抗精神病薬が向精神薬と併用されることが少なくない。症状が改善した患者のケアのために、抗精神病薬の高用量処方を避けるべく、医師の処方行動を評価する必要性がある」としている。

　去勢感受性前立腺がん（CSPC）に対するアパルタミドとアビラテロンの併用とアンドロゲン遮断療法（ADT）とアビラテロンの併用、アパルタミド単独療法の３群を評価する試験結果が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で、ブラジル・Hospital Israelita Albert EinsteinのFernando C. Maluf氏から発表された。本試験は、中南米の臨床試験グループ（LACOG）が実施した、オープンラベル無作為化非比較第II相試験である。・対象：12ヵ月以内にADTが施行されていないCSPC症例。PSA値は4ng/mL以上かつPSA倍加時間が10ヵ月未満、または、PSA値が20ng/mL以上、さらに血中テストステロン値230ng/dL・介入：（1）ADT＋アビラテロン＋プレドニゾン（Abi群）（2）アパルタミド＋アビラテロン＋プレドニゾン（ApaAbi群）（3）アパルタミド単独（Apa群）・アビラテロンは1,000mg/日、アパルタミドは240mg/日、プレドニゾンは5mg/回×2/日をいずれも連日内服投与。ADTはゴセレリン10.8mg/日を3ヵ月間隔で皮下注射・評価項目：［主要評価項目］　25週目時点でのPSA値が0.2ng/mL以下に下がる割合［副次的評価項目］ 25週目でPSA値が50％以上と80％以上低下した割合、血中テストステロン値変動、25週目での最大PSA値低下率、安全性、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・本試験には、Abi群42例、ApaAbi群44例、Apa群42例の計128例が登録された。・3群間に患者背景のばらつきはなく、年齢中央値は70歳、PSA中央値は22.5ng/mL、血中テストステロン中央値は409ng/dLだった。また、全体の57％がグリソンスコア8以上で、遠隔転移有りが74.2％であった。・25週時点でAbi群41例、ApaAbi群39例、Apa群40例がPSA値を測定でき、この集団（mITT）を対象に主要評価項目が検討された。25週時点で0.2ng/mL以下にPSA値が低下した割合は、Abi群75.6％、ApaAbi群79.5％、Apa群60.0％であった。・25週時点でのPSA値が50％以上低下した割合は、Abi群とApaAbi群で共に100％、Apa群で92.5％であった。同じく80％以上のPSA値が低下した割合は、Abi群で100％、ApaAbi群で97.4％、Apa群で90.0%だった。・ベースラインから25週目までの血中テストステロン値の変化は、Apa群では、134％増加し、Abi群では97.4％、ApaAbi群では73.8％の減少が認められた。・治療に関連するGrade3/4の有害事象は、Abi群で19.0％、ApaAbi群で22.7％、Apa群は16.7％であった。また、Abi群2.4％、ApaAbi群9.0％、Apa群2.4％が、薬剤毒性の為に治療を中止していた。・主な有害事象としては、Grade1/2の女性化乳房がAbi群7％、ApaAbi群20％、Apa群55％であった。Grade1/2の高血糖は、Abi群10％、ApaAbi群11％、Apa群2％であり、ほてりは、それぞれ38％、30％、5％であった。また高血圧は、Abi群21％（Grade3/4は12%）、ApaAbi群20％（Grade3/4は11%）、Apa群5％（Grade3/4は2%）に認められた。　演者は「アンドロゲン受容体の阻害による去勢の代用については未解決であるが、少なくともCSPCに対するアパルタミドとアビラテロン、ADTとアビラテロンの併用は、有効である可能性が示唆された」と結んでいる。

　中国・温州医科大学のDong Chen氏らは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者における治療転帰との関連性を見いだすため、低カリウム血症の有病率、原因、および臨床的影響を調査する目的で研究を行った。その結果、COVID-19患者において低カリウム血症の有病率が高いこと、さらにその原因として、新型コロナウイルス（SARS-Cov-2）がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合することにより、ACE2（レニン-アンジオテンシン系を抑制）が分解され、レニン-アンジオテンシン系が活性化して持続的に腎からカリウムが排泄されることが示唆された。JAMA Network open誌2020年6月1日号掲載の報告。COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例が低カリウム血症　本研究は、2020年1月11日～2月15日までの期間に中国・Wenzhou Central Hospital とWenzhou No.6 People's Hospitalで実施。対象者は入院中Chinese Health Bureauの基準に従いCOVID-19の診断を受けた患者とした。患者を重症低カリウム血症（血漿カリウム濃度：＜3mmol/L）、低カリウム血症（同：3～3.5mmol/L）、カリウム正常値（同：＞3.5mmol/L）に分類し、臨床的特徴、治療、および臨床転帰について3群間で比較した。主要評価項目は低カリウム血症群の有病率とカリウム補充による治療への反応で、血漿と尿中カリウムの濃度を分析した。また、患者は抗ウイルス療法などを受け、研究者らはそれらの疫学的および臨床的特徴を収集した。　新型コロナウイルス感染症と低カリウム血症の関連を調査した主な結果は以下のとおり。・175例（女性：87例［50％］、平均年齢±SD：45±14歳）の内訳は、重症低カリウム血症：31例（18％）、低カリウム血症：64例（37％）、およびカリウム正常値：80例（46％）だった。・重症低カリウム血症群の患者は、低カリウム血症群の患者と比べ有意に高体温だった（平均体温±SD：37.6±0.9℃ vs. 37.2±0.7℃、差：0.4℃、95％信頼区間[CI]：0.2～0.6、p=0.02）。また、カリウム正常値群の患者体温は、平均体温±SD：37.1±0.8℃（差：0.5℃、95％CI：0.3～0.7、p= 0.005）だった。・重症低カリウム血症群の患者はクレアチンキナーゼ（CK）も高く、平均±SD：200±257U/L（中央値：113 U/L、四分位範囲[IQR]：61～242U/L）、 低カリウム血症群は同：97±85U/L、カリウム正常値群は同：82±57U/Lだった。・クレアチニンキナーゼMB分画タンパク量（CK-MB）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：32±39U/L（中央値：14 U/L、IQR：11～36U/L）、低カリウム血症群で同：18±15U/L、カリウム正常値群で同：15±8U/Lだった。・乳酸脱水素酵素（LDH）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：256±88U/L、低カリウム血症群では同：212±59U/L、およびカリウム正常値群は同：199±61U/Lだった。・C反応性タンパク（CRP）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：29±23mg/L、低カリウム血症群では平均±SD：18±20mg/L（中央値：12mg/L、IQR：4～25mg/L）およびカリウム正常値群では平均±SD：15±18mg/L（中央値：6U/L、IQR：3～17U/L）だった。・COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例（85％）は低カリウム血症だった。重症低カリウム血症の患者には、入院中に1日当たり40mEqのカリウムが投与され、平均総投与量±SDは塩化カリウムで453±53mEqだった。・回復において、カリウム補充への反応は良好だった。

　乳がん術後補助療法のタモキシフェン治療へのノンアドヒアランス（非順守）は、医師に認識されていないことが多い。今回、フランス・Institut Gustave RoussyのBarbara Pistilli氏らが、タモキシフェン治療の非順守率を血清検査で生化学的に調べたところ、自己申告では順守であっても順守していない患者が多いことがわかった。また、非順守患者では短期における遠隔無再発生存期間（DDFS）が順守患者より有意に短いことが示された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年6月22日号に掲載。　本研究の対象は、大規模前向き研究であるCancer Toxicities（CANTO）研究（NCT01993498）に登録された閉経前女性1,177例。生化学的非順守は処方1年後の血清タモキシフェン値が60ng/mL未満とした。同時に自己申告による非順守について半構造化面接で調査した。診断時の年齢、TNM病期分類、手術の種類、化学療法の有無、サイズに基づく傾向スコアを用いた逆確率加重モデルおよびCox比例ハザードモデルにより生存分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・血清タモキシフェン検査において、設定したアドヒアランスの閾値を下回った患者は16.0％（188例）で、患者申告による非順守率（12.3％）より高かった。・血清タモキシフェン検査で非順守であった188例のうち55％の患者は、自己申告では順守としていた。・血清タモキシフェン検査から中央値24.2ヵ月の追跡期間後、生化学的非順守であった患者のDDFSは有意に短く（調整ハザード比：2.31、95％CI：1.05〜5.06、p＝0.036）、順守患者では95.4％の患者が3年間遠隔再発なく生存していたのに対し、非順守コホートでは89.5％だった。　著者らは、「薬剤モニタリングは、処方どおりにタモキシフェンを服用せず、転帰不良のリスクがある患者を迅速に特定するために有用かもしれない」と考察している。

　60歳以上の1型糖尿病高齢患者では、標準的な血糖測定（BGM）に比べ持続血糖測定（CGM）を行うことにより、低血糖がわずかではあるが統計学的に有意に減少することが認められた。米国・AdventHealth Translational Research InstituteのRichard E. Pratley氏らが、米国の内分泌科22施設で実施した無作為化臨床試験の結果を報告した。CGMはリアルタイムで血糖値を評価できることから、1型糖尿病高齢患者の低血糖を軽減することが期待されていた。JAMA誌2020年6月16日号掲載の報告。1型DM高齢患者203例を対象に、CGM vs.標準BGM下の低血糖発現を評価　研究グループは、60歳以上の1型糖尿病患者203例を、CGM群（103例）と標準BGM群（100例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。標準BGM群には、自宅で1日4回以上血糖測定を行ってもらうとともに、無作為化後7、15および25週後に来院してCGM（盲検下）を1週間装着してもらった。両群とも無作為化後4、8、16および26週後に評価した。　主要評価項目は、6ヵ月の追跡期間におけるCGM測定下で血糖値70mg/dL未満を示した時間の割合。副次評価項目は、血糖値54mg/dL未満または60mg/dL未満の低血糖、高血糖、血糖コントロール（血糖値、HbA1c）、認知機能および患者報告アウトカム（PRO）など31項目が事前に定義された。血糖値70mg/dL未満の時間の割合、CGM群で有意に低下　203例の患者背景は、年齢中央値68歳（四分位範囲[IQR]：65～71）、罹病期間中央値36年（IQR：25～48）、女性52％、インスリンポンプ使用者53％、平均HbA1c 7.5％（標準偏差0.9％）であった。203例中83％が6ヵ月間で6日/週以上CGMを使用した。　血糖値70mg/dL未満の時間中央値は、CGM群がベースラインでは5.1％（73分/日）、追跡期間時は2.7％（39分/日）であり、標準BGM群はそれぞれ4.7％（68分/日）、4.9％（70分/日）であった（補正後群間差：－1.9％［－27分/日］、95％信頼区間[CI]：－2.8～－1.1［－40～－16分/日］、p＜0.001）。　副次評価項目31項目中、CGM評価による低血糖および高血糖に関する全9項目と、HbA1cに関する7項目中6項目で統計学的有意差が認められたが、認知機能およびPROに関する15項目については、有意差は認められなかった。CGM群では、標準BGM群と比較して平均HbA1cが低下した（補正後群間差：－0.3％、95％CI：－0.4～－0.1、p＜0.001）。　主な有害事象（CGM群、標準BGM群）は、重症低血糖（1例、10例）、骨折（5例、1例）、転倒（4例、3例）、救急外来受診（6例、8例）であった。　著者は、社会経済状況が高く専門的な糖尿病治療を受けている患者を対象としていること、介入期間が6ヵ月間と短いこと、旧型のCGMセンサーを使用したことなどを研究の限界として挙げ、「長期的な臨床的有用性を理解するためには、さらなる研究が必要である」とまとめている。

　既治療HER2陽性胃がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）は医師が選択した化学療法と比較し、客観的奏効率（ORR）および全生存期間（OS）を有意に改善した。安全性については、骨髄抑制および間質性肺疾患の副作用が顕著であった。国立がん研究センター東病院の設楽 紘平氏らが、日本の48施設および韓国の18施設で実施した無作為化非盲検第II相試験「DESTINY-Gastric01試験」の結果を報告した。トラスツズマブ デルクステカンは、抗HER2抗体と新規トポイソメラーゼI阻害薬を、切断可能なテトラペプチドベースのリンカーを介して結合させた抗体薬物複合体（ADC）である。第I相試験において既治療HER2陽性進行胃がんに対する有効性が示されていた。NEJM誌2020年6月18日号掲載の報告。トラスツズマブ デルクステカンと、医師が選択した化学療法（イリノテカンまたはパクリタキセル）を比較　研究グループは2017年11月～2019年5月の期間に、トラスツズマブを含む2つ以上の治療を受けていたHER2陽性（IHC 3+またはIHC 2+/ISH+）の進行・転移を有する胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん患者188例を対象に試験を行った。被験者をトラスツズマブ デルクステカン群（6.4mg/kg、3週ごと）、または化学療法（医師がイリノテカンまたはパクリタキセルのどちらかを選択）群に2対1の割合で無作為に割り付け、追跡評価した。　主要評価項目は、独立中央委員会評価によるORR、副次評価項目はOS、奏効期間、無増悪生存期間（PFS）、確定した奏効（奏効が4週間以上持続）、安全性であった。　188例中187例が治療を受けた。内訳は、トラスツズマブ デルクステカン群125例、化学療法群62例（イリノテカン群55例、パクリタキセル群7例）。ORRは51％ vs.14％、OSは12.5ヵ月 vs.8.4ヵ月と、いずれもADC群が有意に良好　ORRは、トラスツズマブ デルクステカン群51％、化学療法群14％であった（層別Cochran-Mantel-Haenszel検定のp＜0.001）。OS中央値は、トラスツズマブ デルクステカン群12.5ヵ月、化学療法群8.4ヵ月で、トラスツズマブ デルクステカン群で有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.39～0.88、両側p＝0.01、事前に規定したO'Brien-Fleming法による死亡数に基づいた有意水準p＝0.0202を下回った）。　主なGrade3以上の有害事象は、好中球数減少（トラスツズマブ デルクステカン群51％、化学療法群24％）、貧血（38％、23％）、白血球数減少（21％、11％）などであった。間質性肺疾患または肺臓炎（独立中央委員会による判定）の副作用が、トラスツズマブ デルクステカン群で12例に認められた（Grade1/2：9例、Grade3/4：3例）。治験薬に関連した死亡は、トラスツズマブ デルクステカン群でのみ1例（肺炎）報告された。

　病理病期II～IIIAで、完全切除を受けたEGFR変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する術後療法としての、標準的なプラチナ併用化学療法とゲフィチニブの比較試験の全生存期間（OS）に関する報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのYi-Long Wu氏より発表された。　本試験は中国国内で実施された多施設共同オープンラベルの第III相無作為化比較試験であり、無病生存期間（主要評価項目）の有意な改善に関する報告は2017年のASCOで既になされている。今回の発表はOSの最終解析報告である。・対象：病理病期II～IIIA（N1-N2）で完全切除を受けたEGFR変異陽性のNSCLC症例・試験群：ゲフィチニブ250mg/日 2年間（Gef群）・対照群：ビノレルビン25mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75/m2（day1）3週ごと4サイクル（VP群）・評価項目：［主要評価項目］無病生存期間（DFS）［副次評価項目］ OS、5年OS率、3年および5年DFS率、安全性、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・2011年9月〜2014年4月にGef群111例、VP群111例の計222例が登録された（ITT集団）。そのうちGef群106例、VP群87例が薬剤投与を受けた（per protocol［PP］集団）。・データカットオフ時（2020年4月）の追跡期間中央値は80.0ヵ月であった。・ITT集団、PP集団共に両群間に患者背景の偏りはなかった。・ITT集団におけるOS中央値は、Gef群75.5ヵ月、VP群62.8ヵ月で、ハザード比（HR）は0.92（95％CI：0.62～1.36）、p＝0.674であった。5年時OS率はGef群53.2％、VP群51.2％であった。PP集団におけるOS中央値、5年時OS率も、ほぼ同様の数値であった。・年齢、性別、リンパ節転移状況などのサブグループ解析においても、両群間に有意な差はなかった。・ITT集団における3年時DFSはGef群39.6％、VP群32.5％、5年時DFSはGef群22.6％、VP群23.2％であった。また、PP集団における3年時DFSおよび5年時DFS率もほぼ同様であった。・ゲフィチニブの服用期間別にOSをみた事後解析では、18ヵ月以上のゲフィチニブの内服がある集団では、そのOS中央値は未到達、18ヵ月未満のゲフィチニブの内服集団では、OS中央値は35.7ヵ月でHR0.38（95％CI：0.22～0.66）、p

　MET-TKI capmatinibは、METexon14スキッピングを有する非小細胞肺がん（NSCLC）への有効性が示されており、FDAでも認可されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）では、MET増幅NSCLCについての、第II相GEOMETRY Mono-1試験の結果が発表された。・対象：［コホート1a］Stage IIIB/IVの既治療の高度（遺伝子コピー数、GCN10以上）MET増幅NSCLC［コホート5a］治療の高度MET増幅（同上）NSCLC・介入：capmatinib 400mg×2/日・評価項目：「主要評価項目］盲検独立審査委員会（BIRC）評価の全奏効率（ORR）［副次評価項目］BIRC評価の奏効期間（DoR）、BIRCおよび治験担当医評価の病勢制御率（DCR）、治験担当医評価のORR、治験担当医評価のDoR、BIRCおよび治験担当医評価の無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、BIRCおよび治験担当医評価の奏効までの期間、安全性、薬物動態　主な結果は以下のとおり。・2020年1月6日の時点で、84例が有効性について評価可能であった（コホート1 69例、コホート5a 15例）。・年齢中央値は、コホート5aでは70歳、コホート1は61歳であった。・両コホートの患者の約40％〜50％に3つ以上の転移部位があった。［コホート1a］既治療コホート・BIRC評価のORRは29％、治験担当医評価のORRは27.5％であった。・BIRC評価のDCR71％、治験担当医評価のDCRは60.9％であった。・BIRC評価のDoRは8.31ヵ月、治験担当医評価のDoRは6.80ヵ月であった。・BIRC評価のPFSは4.07ヵ月、治験担当医評価のPFSは4.14ヵ月であった。・OS中央値は10.61ヵ月であった。［コホート5a］未治療コホート・BIRCのORR、治験担当医評価のDCRともに40％であった。・BIRC評価のDCR66.7％、治験担当医評価のDCRは73.3％であった。・OS中央値は9.6ヵ月であった。・BIRC評価のDoRは7.54ヵ月、治験担当医評価のDoRは9.66ヵ月であった・BIRC評価のPFS4.17ヵ月、治験担当医評価のPFSは2.76ヵ月であった。・OS中央値は9.56ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象は85.7％、Grade3/4は37.6％。頻度の高い毒性は末梢性浮腫、悪心、嘔吐などであった。

三百二十九の段　苦難のオンライン授業附属の看護学校の授業が割り当てられ、私もやっております。昨今は、新型コロナの影響を受けてのオンライン授業。学生たちは、自宅などでそれぞれに私のスライドを見てくれている……はず。簡単に頼まれて簡単に引き受けたのですが、これが案外、一筋縄ではいきません。相手の顔が見えないとか、反応がわからないとか。そんな事は二の次、三の次。まずは準備したスライドを映す必要があります。中島「ごめーん、なんぼ画面を操作してもこの動画が動かへんねん！」学生「……」画面の向こうの、顔の見えない学生たちの沈黙が不気味です。中島「おかしいな、これかな。それともこっちかな」学生「……」そのうち、ポツポツと「退出」の文字が浮かび始めました。操作に苦戦している私に付き合いきれない学生が、画面をオフにしたのでしょうか？中島「これかな、何だかうまく行きそう」ようやく動画のスタートボタンらしいものが浮かび上がってきました。中島「お待たせしました。じゃあ筋ジストロフィーの子供の歩き方を見せるから」そう言ってボタンを押すと、音楽と共に画面の中の子供がヨロヨロと歩き始めました。中島「そちらから画面は見えているかな。もしかしたら音も聴こえてたりするかも」画面は見えても、音は聴こえないというのがこれまでのパターン。おそるおそる学生たちに話し掛けてみます。途端に、「動画が見えています」「ちゃんと映っています」とチャットに表示されました。これはうまく行ったわい、と思っていると……「音が大きいです」「良い感じです」「聴こえません」などいろいろなコメントが。なんじゃそりゃ、と思いつつボリュームを絞りました。あれやこれやと苦難の授業。おそらく3分の1くらいの時間が「見えた」「見えない」に費やされたのでは？学生の皆さん、すみません。あと難しいのは、ちょうど良い時間に授業を終えることですね。今回も盛り上がっている最中に「キンコンカンコーン」とチャイムが鳴りました。学生より先にこちらが脱力してしまいます。なので、チャイムの直前に終わるのがベスト。ギリギリでなくても、少し早めに終わっても誰も文句を言わないでしょう。というわけで、モニター相手の一人芝居、新鮮な体験を楽しんでおります。最後に1句オンライン　スライド見えず　汗だくだ

レポーター紹介今年のASCOは史上初めてオンラインのみでの開催となった。もちろん大規模な移動や集会は、新型コロナウイルスの感染伝播のリスクとなるためであるが、この傾向は今後も続くと思われる。すでに9月にマドリードで開催予定であったESMO2020も、virtualで行われることが決定している。移動時間や、時差を気にせず自室のPCでプレゼンテーションを見ることができる一方、ポスター会場での海外の研究者との直接のやりとりや、世界中のオンコロジストが集まる、あの会場の雰囲気を味わえなくなるのは寂しいものである。さて、上部消化管がん領域から、5演題ほど紹介したいと思う。HER2陽性胃がんに対するDESTINY-Gastric01試験は、HER2陽性胃がんに新たな標準治療を提供し、ほぼ同日に臨床系で最も権威があるといわれているNew England Journal of Medicineに掲載される1)など、最も注目すべき発表となった。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01).HER2陽性胃がん、接合部腺がんに対するT-DXdのランダム化第II相試験Shitara K et al.T-DXdは、トポイソメラーゼI阻害薬（deruxtecan）を抗HER2抗体に結合（conjugate）させたADC（antibody-drug conjugate）製剤であり、HER2を発現した細胞に結合し、内部に取り込まれたderuxtecanが細胞障害を来し、効果を発揮する。Phase I試験では、トラスツズマブに不応となった患者に対して、43.2％の奏効割合を示し、有効性が期待されていた薬剤である。日本の第一三共株式会社が開発した薬剤という意味でも注目される。DESTINY-Gastric01試験では、フッ化ピリミジンと、プラチナ製剤と、トラスツズマブを含む2レジメン以上の治療歴のあるHER2陽性（IHC3+、IHC2+/ISH+）胃がんを対象に、187名が日本と韓国より登録された。125名がT-DXd群、62名が医師選択治療群（PC群）に割り付けられた。全例トラスツズマブの投与歴があり、タキサン系薬剤の投与歴は、T-DXd群とPC群で、84％と89％、ラムシルマブ投与歴は75％と66％、免疫チェックポイント阻害薬の投与歴は、それぞれ35％と27％であった。主要評価項目は奏効割合で、T-DXd群で42.9％、PC群で12.5％と有意にT-DXd群で良好であった。無増悪生存期間中央値も、5.6ヵ月と3.5ヵ月（HR＝0.47）、生存期間中央値も12.5ヵ月と8.4ヵ月（HR＝0.59、p＝0.0097）と有意にT-DXd群が良好であった。一方T-DXd群では、主に血液毒性が多く認められ、Grade3以上の好中球減少を51％認めたが、発熱性好中球減少は6名（4.8％）であり、治療関連死は両群に1名ずつ認められ、肺炎であった。注目すべき有害事象として、肺臓炎をT-DXd群にて9.6％に認めたが、多くはGrade2以下であった。T-DXdはすでに2020年4月に乳がんに対して適応承認を取得しているが、治療歴のあるHER2陽性胃がん患者に対しても、適応承認申請中であり、近いうちに実臨床にて使用可能になると思われる。HER2陽性の肺がんや、大腸がんに対しても有効性が示されており、アストラゼネカと第一三共が提携を結び、日本以外の地域においても、他がんや、HER2陽性胃がんへの1次治療への開発などが期待されている。FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel: Results from the phase II RAMIRIS Study of the AIO.胃がん2次治療における、FOLFIRI＋ラムシルマブと、パクリタキセル＋ラムシルマブのランダム化比較第II相試験Lorenzen S et al.RAINBOW試験の結果、胃がんの2次治療は、パクリタキセルとラムシルマブの併用療法が標準治療である。1次治療不応後だけでなく、術後補助化学療法中や終了後6ヵ月以内の再発の場合もフッ化ピリミジン不応と考えて、2次治療であるパクリタキセルとラムシルマブが投与される。しかし近年、術後のドセタキセル＋S-1療法や、欧米では、術前後のFLOT療法など、周術期の化学療法でタキサン系薬剤が用いられる傾向にあり、術後早期再発にてタキサン系薬剤以外の薬剤とラムシルマブの併用療法の評価を行う必要が生じてきた。もともと欧州で胃がんの2次治療のひとつであるFOLFIRIにラムシルマブを併用した治療と、標準治療であるパクリタキセル＋ラムシルマブを比較するRAMIRIS試験が計画された。フッ化ピリミジンとプラチナを含む化学療法から6ヵ月以内に進行が認められた胃がん患者を対象とし、ドセタキセルの使用については許容され、調整因子とされた。PTX＋RAM群に38名、FOLFIRI＋RAM群に72名が割り付けられ、約65％の患者がタキサン使用歴ありだった。奏効割合は、FOLFIRI＋RAM群は22％、PTX＋RAM群は11％、タキサン使用歴あり患者に絞ると、25％と8％と、FOLFIRI＋RAM群で良好な傾向であった。生存期間中央値は、それぞれの群で、6.8ヵ月と7.6ヵ月、無増悪生存期間中央値は3.9ヵ月と3.6ヵ月、タキサン使用歴ありだと、7.5ヵ月と6.6ヵ月、4.6ヵ月と2.1ヵ月であった。現在第III相試験が進行中であり、とくにタキサン使用歴のある患者についてはFOLFIRI＋RAMが標準治療になる可能性がある。日本ではCPT-11＋RAMの結果も報告されており、FOLFIRIである必要があるのかなどいくつかの疑問もあり、今後の結果が注目される。Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO.切除可能HER2陽性胃がんに対して、周術期FLOT単独とFLOTとトラスツズマブとペルツズマブの併用療法を比較するランダム化第II相比較試験～PETRARCA試験最終解析Hofheinz RD et al.欧米では、切除可能胃がんの標準治療は術前術後のFLOT療法であるが、HER2陽性胃がんに対する周術期の分子標的治療薬の上乗せ効果については明らかではない。また、トラスツズマブとペルツズマブの併用については、乳がんでは上乗せ効果が示され、標準治療となっているが、胃がんの初回治療での化学療法とトラスツズマブに、ペルツズマブの上乗せ効果をみたJACOB試験では、ペルツズマブの上乗せは良好な傾向を示したものの、有意差を示さず、ネガティブな結果であった。PETRARCA試験ではFLOT単独群とFLOT＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（FLOT＋TP）群にランダムに割り付けられ、主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）割合とされた。FLOT群に41名、FLOT＋TP群に40名が割り付けられ、pCR割合は12％、35％とFLOT＋TP群で有意に良好であった（p＝0.02）。無病生存期間中央値はFLOT群で26ヵ月、FLOT＋TP群で未達であった（HR＝0.576、p＝0.14）。生存期間中央値は両群で未達、HRは0.558、p＝0.24と、観察期間は不十分ながら、FLOT＋TP群で良好な傾向であった。術前術後化学療法での有害事象はFLOT＋TP群でGrade3以上の下痢（5％ vs.41％）、疲労（15％ vs.23％）が多かったが、術後合併症は両群で差はなく、R0切除割合はFLOT群で90％、FLOT＋TP群で93％、術後60日以内死亡も両群で1名ずつであった。本試験は、少ない症例数ながら、周術期でのHER2陽性胃がんに対する分子標的治療薬が有用な可能性を示した。ペルツズマブを併用することで、トラスツズマブの耐性機序のひとつであるHER3からのシグナルを抑え、短期的な有効性が上昇することを示した。JACOB試験で有意な差が出なかったのは、後治療などで効果が薄まったためと考えられるが、短期的な腫瘍縮小効果が差を生み出せる周術期でどうなのか、今後の検討が期待されるSintilimab in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma refractory to previous chemotherapy: A randomized, open-label phase II trial (ORIENT-2).治療歴のある食道扁平上皮がんに対するsintilimabのランダム化第II相試験ORIENT-2試験Xu J et al.近年食道扁平上皮がんに対して免疫チェックポイント阻害薬の有効性が報告されており、ATTRACTION-3試験では、2次治療において、バイオマーカーにかかわらずタキサン系薬剤と比較してニボルマブが有意に生存期間を延長し、日本・韓国・台湾において、ニボルマブが食道扁平上皮がん既治療例に対して適応承認を得ている。KEYNOTE-181試験では、ペムブロリズマブが、CPS（combined positive score）10以上の食道がんにおいて、化学療法群と比較して生存期間延長を示し、米国では、CPS10以上の食道扁平上皮がんに対して適応承認が得られている。また、中国で行われた第III相試験であるESCORT試験では、抗PD-1抗体であるcamrelizumabが既治療例の食道扁平上皮がんに対して、化学療法群と比較して生存期間の延長を示している。ORIENT-2試験は、既治療例食道扁平上皮がんに対する、抗PD-1抗体であるsintilimab群と、医師選択化学療法群を比較した、ランダム化第II相試験であり、180名が登録され、それぞれの群に95名割り付けられた。医師選択化学療法では72名がイリノテカンで、15名がパクリタキセルを投与された。中国では、初回化学療法において、タキサン系とプラチナ系薬剤が併用されることが多く、そのため2次治療としてイリノテカンが用いられることが多い。主要評価項目である生存期間は、中央値がsintilimab群で7.2ヵ月、化学療法群で6.2ヵ月（HR＝0.70、p＝0.03）と有意にsintilimab群にて延長を認めた。奏効割合も12.6％と6.3％と、sintilimab群で良好な結果であったが、無増悪生存期間中央値では、sintilimab群で1.6ヵ月、化学療法群で2.9ヵ月という結果であった。曲線はクロスしており、後半でsintilimab群が持ち直し、HRでは1.0と両群で差を認めなかった。PD-L1の発現や、そのほかのサブグループの有効性の発表はなかったが、NLR（neutrophil-to-lymphocyte ratio）3未満の集団は、3以上の集団に比べて、sintilimabの有効性が上昇することが示された。安全性に新たな知見はなかった。sintilimabも過去の報告と同様の効果を食道扁平上皮がんに対して示したが、このラインではすでに複数のチェックポイント阻害薬が承認されており、差別化をどのように行うかが今後の課題と思われる。すでに初回化学療法での併用効果や、化学放射線療法との併用、周術期での効果など、食道扁平上皮がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、新たな局面を迎えている。Final analysis of single-arm confirmatory study of definitive chemoradiotherapy including salvage treatment in patients with clinical stage II/III esophageal carcinoma: JCOG0909.病期II/III食道がんに対する、根治的化学放射線療法と救済治療を含む単アームの検証的試験～JCOG0909最終解析Ito Y et al.切除可能食道がんに対する治療は、術前治療に引き続く食道切除術であり、日本では術前化学療法、欧米では術前化学放射線療法が主に行われている。食道扁平上皮がんは放射線感受性が高く、化学放射線療法のみでがんが消失、完全反応（CR）となるケースも少なくない。CRとなる患者は、比較的大きな侵襲となる食道切除術を行わずに根治が得られる可能性を考え、欧米でも、化学放射線療法を行い、CRが得られた患者に対して、切除を行う群と、慎重観察を行い、がんの再発が認められたら切除に行く群のランダム化比較試験が行われたりしている。ただ、化学放射線療法後にどのような基準で手術に行くのか、タイミングはいつがよいのか、その時のリスクがどの程度なのか、まだよくわかっていない。JCOG0909は、まず放射線線量50.4Gyにて、根治的化学放射線療法を行い、CRあるいは、腫瘍の縮小が良好な場合は治療継続と経過観察、明らかな遺残あるいは再発を来した場合は救済手術あるいは救済内視鏡を行うことをプロトコール治療に組み込んだ単アームの試験である。線量を60Gyとしていた時代に行われたJCOG9906では、救済手術での治療関連死が10％以上認められ、放射線後に行う救済手術のむつかしさが浮き彫りになった。JCOG0909ではその経験を踏まえ、線量を抑える代わりに、5-FUの投与量を増やし、また頻回に評価することで、腫瘍が増大する前に救済手術を試みるような設定がなされた。94名の食道扁平上皮がん患者が登録され、病期IIA/IIB/IIIの内訳は、22/38/34と比較的II期が多かった。完全奏効割合は58.5％と既報と比較して同等かやや低い傾向であったが、これは早めに救済手術に持ち込む戦略であることや、5-FUの増量により食道炎が増加し、CRの判定が遅れたことなどが影響していると思われる。5年の経過フォロー後の結果として、5年生存割合は64.5％、5年無増悪生存割合は48.3％と、既報の化学放射線療法のJCOG9906試験の36.8％と25.6％と比して大幅に改善された。術前化学療法と手術療法の組み合わせと比較しても、JCOG9907試験のB群の55％、44％と、引けを取らない結果であった。27名の患者で救済手術が行われ、R0切除となった21名では、3年生存48.3％と長期生存が得られている。食道気管肺の瘻孔形成による周術期死亡が認められたが、救済手術はおおむね安全に実施されていた。5年食道温存生存割合は54.9％と高い値を示し、根治的化学放射線療法により、食道温存をしたまま長期生存が期待できることを示した。また、仮に遺残や再発した場合でも切除可能な段階であれば、救済手術を行うことで、約半数の患者が長期生存を達成できることが示された。現在免疫チェックポイント阻害薬と根治的化学放射線療法の併用療法の検討が開始されており、より高いCR割合が得られるようになれば、まず化学放射線療法を行い、CRになれば、食道温存したまま経過観察、遺残すれば、救済手術を行う、という治療戦略が一般的になる可能性も秘めている。前向き試験の中で、救済手術の安全性と有効性をしっかりと示した例は世界的にもなく、食道がんの臨床に影響を与える結果と思われた。一方で、比較対象となる術前治療と手術のエビデンスであるJCOG9907などと比較して、II期が占める割合が多いため、治療成績については考慮する必要がある、食道がんの専門病院で、経験のある腫瘍内科医と、外科医が治療した結果のため、どこまで一般化できるのか、などの指摘もあるが、今後につながる内容であった。文献1.Shitara K, et al. N Engl J Med. 2020 May 29. [Epub ahead of print]

レポーター紹介2020 ASCO Annual Meetingは、世界的な新型コロナウイルス感染症拡大の影響を受け、2020年5月29日から短縮された日程でWeb開催により実施された。実地臨床が大きく変わる瞬間を現地で経験できないのは少し残念であったが、本年も重要な研究結果が多く報告された。本稿では、その中から大腸がん関連の演題をいくつか紹介したい。進行再発大腸がん患者全体に対する画期的な新薬はここ数年登場していないものの、バイオマーカーに基づくprecision medicineの実現は確実に進歩してきている。今年のASCOでも、BRAF、HER2、MSIに関する発表に加えて新たにKRAS異常に対する新薬のpreliminaryな結果発表があった。一方で、周術期化学療法は、本邦からのJCOG0603を含め注目演題が複数発表された。#4005: JCOG0603A randomized phase II/III trial comparing hepatectomy followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: JCOG0603 study.肝転移切除例に対する周術期化学療法切除可能大腸がん肝転移例に対する治療は、根治的外科切除である。欧米では、EORTC40983試験などの結果から、周術期にオキサリプラチン併用療法を6ヵ月間実施することが標準治療と認識されている。ただ、EORTC40983試験は主解析では無再発生存期間（DFS）の有意な延長を認めなかったこと、全生存期間（OS）延長は認めなかったことなどから、賛否が分かれる試験であった。今回、本邦から大腸がん肝転移切除例に対し経過観察と術後FOLFOX療法6ヵ月間とを比較する第II/III相試験（JCOG0603）の結果が発表された。2007年3月から2019年1月までに300例の患者が登録された。同時性肝転移56％、肝転移個数1～3個約90％、最大径5cm未満約86％で両群に差はなかった。2019年12月に実施された3回目の中間解析において、効果安全性評価委員会から早期中止が勧告され、今回公表された。主要評価項目のDFS中央値は経過観察群1.5年、FOLFOX群5.1年で有意にFOLFOX群が良好であった（HR：0.63、96.7％CI：0.45～0.89、p＝0.002）。一方、3年全生存割合は91.8％ vs.87.2％と有意差を認めないものの、FOLFOX群で生存曲線が下回る傾向であった（HR：1.25、95％CI：0.78～2.00）。FOLFOX群では、Grade3以上の感覚性末梢神経障害を14％、好中球減少を50％に認めた。DFSとOSが乖離した要因として発表者らは、（1）化学療法による肝障害により再発の見落とし、（2）試験初期（1st phase II）での化学療法のコンプライアンス不良、（3）再発後の治療のインバランス、（4）化学療法群における再発後のOSが不良、が考えられると考察した。大腸がん肝転移例ではDFSとOSと相関せず、FOLFOXによる術後補助化学療法は再発後のOSを短くする可能性があることから、FOLFOX療法に利益はない（not beneficial）と結論付けた。ディスカッサントのコロラド大学Dr. Lieuは、本試験について主要評価項目のDFSはpositiveであるから、現在の標準治療である周術期オキサリプラチン併用療法6ヵ月間は変える必要はないと結論付けていた。EORTC40983試験を含めて考えても、術後補助化学療法の実施によるDFS延長効果は揺るぎないものであるが、OS延長効果には結び付いていない。おそらく2nd operationによりcureできているのだと考えられる。DFS延長（＝2回目の手術をしなくてもよい）と化学療法によるQOL低下などのデメリットを考慮したshared decision makingにより実地臨床では治療選択されるだろう。一方で、補助療法によりメリットを得られる集団の同定や、non-resectable recurrenceを減らすためのさらなる強化レジメンの開発も必要だろう。#4006: RAPIDOShort-course radiotherapy followed by chemotherapy before TME in locally advanced rectal cancer: The randomized RAPIDO trial.局所進行直腸がんに対するTNT（Total neoadjuvant therapy）局所進行直腸がんに対する標準治療は、欧米では術前化学放射線療法（NeoCRT）＋根治的外科切除（＋術後補助化学療法）である。本邦では、根治的外科切除＋側方郭清＋術後補助化学療法を標準としている施設が多いものの、近年、欧米に準じてNeoCRTを実施する施設も増えてきた。NeoCRTを実施した場合の術後補助療法のコンプライアンスが不良であることから、術前化学療法も併せて実施するTotal neoadjuvant therapy（TNT）が期待されているが、従来の標準治療との比較試験での長期成績は明らかではなかった。今回、TNTの有用性を検証する第III相試験の1つであるRAPIDO試験の結果が、欧州から報告された。RAPIDO試験はT4 or N2などの高リスク局所進行直腸がん患者に対して、標準CRT群（カペシタビン併用 RT 50～50.4Gy/25～28回＋手術＋術後CAPOX 8サイクルもしくはFOLFOX 12サイクル）と、TNT群（short course RT 25Gy/5回＋CAPOX 6サイクルもしくはFOLFOX 9サイクル＋手術）とが比較された。920例が登録され、年齢中央値62歳、T4約30％、N2約65％で両群に差はなかった。pCR率はCRT群14.3％、TNT群28.4％で、有意にTNT群で良好であった。主要評価項目のDisease-related Treatment Failureは3年時点でCRT群30.4％、TNT群23.7％で、TNT群で良好であった（HR：0.75、95％CI：0.60～0.96、p＝0.019）。3年時点での遠隔転移再発率は26.8％ vs.20.0％（HR：0.69、p＝0.005）、局所再発率 は6.0％ vs.8.7％（HR：1.45、p＝0.09）であった。長期生存の結果は不明であるものの、主要評価項目を達成し、TNTは新たな標準治療といえるだろう。遠隔転移再発の抑制には周術期の化学療法の重要性は容易に想像できるが、とくにTNTとして術前に実施することで術後の実施よりも有効性が高いことは大変興味深い。今回ASCOではPRODIGE 23試験の結果も発表され、こちらもTNTの有用性を示唆する結果であった。同様の試験が欧米で複数実施中であり、これらの試験の結果も楽しみであるが、どんどんTNTが主流になっていく印象を受けた。また、short course RTについては、本試験ではやや局所制御率に差が求められ、その局所制御には不安が残るが、Polish試験では従来のCRTと同程度の局所制御割合が報告されている。COVID-19感染拡大の影響もあり、long courseのRTよりshort courseが急速に広がっていく可能性もある。#LBA4: KEYNOTE-177Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study.切除不能のMSI-H大腸がんに対する初回治療としてのペムブロリズマブ療法マイクロサテライト不安定性陽性（MSI-H）などのミスマッチ修復機能欠損のある切除不能大腸がん（dMMR/広義のMSI-H）は本邦では約3％に認められ、KEYNOTE-164試験やCheckmate-158試験の結果から、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬の有効性が確立されている。いずれも第II相試験だけの結果で薬事承認・保険償還されていることから、標準治療との有効性の比較データはなかった。今回、切除不能MSI-H大腸がんに対する初回治療として従来の化学療法（FOLFOX/FOLFIRI＋分子標的治療薬）とペムブロリズマブ療法とを比較する第III相試験（KEYNOTE-177試験）の結果がプレナリーセッションで発表された。MSI-H大腸がん307例が登録され、右側結腸約70％、BRAF V600E変異型約25％、RAS変異型約25％（未評価約30％）であった。本邦からを含めアジア人も約15％登録されている。主要評価項目の無増悪生存期間中央値は化学療法群8.2ヵ月、ペムブロリズマブ群16.5ヵ月であった（HR：0.60、95％CI：0.45～0.80、p＝0.0002）。客観的奏効割合は、化学療法群33.1％、ペムブロリズマブ群43.8％（p＝0.0275）であったが、最良効果がPDである割合は化学療法群12.3％、ペムブロリズマブ群29.4％とむしろペムブロリズマブ群で高い傾向であった。Grade3以上の有害事象発生割合は化学療法66％、ペムブロリズマブ22％（免疫関連9％を含める）であった。化学療法群における免疫チェックポイント阻害薬へのクロスオーバー率は59％であり、その有効性は報告されなかった。以上、ペムブロリズマブの初回治療としての有効性が証明されたことから、初回治療にも適応拡大が行われるだろう。現在、ニボルマブ＋イピリムマブ療法の第III相試験も登録中であり、MSI-H大腸がんは免疫チェックポイント阻害薬を中心とした治療にシフトしていくだろう。BRAF V600E変異型かつMSI-Hの場合にどちらの治療薬を最初に使うのがよいのか、免疫チェックポイント阻害薬の至適投与期間やリチャレンジなど新しい疑問が出てきている。最後に今年のASCO大腸がん領域の演題からいくつかを紹介したが、上記演題のほかにも切除不能大腸がんに対するHER2阻害薬DS-8201aの有効性やBRAF阻害薬のBEACON試験の続報など、さまざまな興味深い演題の発表があった。ASCO2020のテーマは“Unite and Conquer: Accelerating Progress Together”、力を合わせてがんを克服する、というものであったが、Virtual meetingでも世界中から最新のエビデンスが発信され、意見交換ができた。新型コロナウイルス感染の中でも、がんの克服に向けて絶え間なく努力を続けていく必要がある。

レポーター紹介2020年のASCOは、COVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2020年5月29日からWebで開催された。これまでのASCOの歴史の中でも初めてである。かれこれ10年以上、毎年この時期はシカゴに出掛けてASCOに参加している私にとって、何となく寂しさを感じずにはいられなかった。また、今年は自分の演題がPoster discussionに採択されていただけに、ぜひ、ASCOのマコーミックプレイスで皆と一緒にDiscussionしたかったなあとしみじみ感じました。ASCOの期間中に行われる製薬企業とのミーティングもWeb開催となり、海外の先生方や製薬企業の方々とパソコンの画面越しにdiscussionすることとなり寂しいものがあった。でも逆にVirtual meetingになったことで、毎年1週間ASCOのために診療を休んでいたが、今年は診療を休まなくて済み、外来が滞りなく進められた。また、今回参加費は無料で、ASCOの年会費だけで閲覧でき、旅費もかからないため数十万円の費用が浮いた。そういう意味では、非常に経済的なASCOであり、今後の学会の在り方を考えさせられるところもあった。しかし、やはりFace to Faceには代え難いものもあり、来年はCOVID-19が落ち着いて、皆で顔を見ながら、会話したいものである。さて、本題に移りたい。今年は、肝細胞がん領域では、Oral presentationが3演題、Poster discussionが2演題、計5演題が取り上げられており、例年より多くの演題が取り上げられていた。光栄なことに、この5演題のうち、私の発表が1演題、共著者が2演題であり、中国の演題以外には参画することができたことは誇らしかった。Poster発表でも、肝細胞がんは23演題と、膵がんの28演題に次いで多かった。最近、新規薬剤で立て続けにPositiveな結果が出ているためか、肝細胞がんの演題が急に増えてきた印象である。Oral Presentation切除不能肝細胞がんの1次治療例に対するdonafenib vs.ソラフェニブ 1）1次治療例に対するdonafenibとソラフェニブを比較した第II/III相試験が中国から報告された。donafenibは、ソラフェニブの重水素化誘導体であり、構造的にもよく似ているマルチキナーゼ阻害剤である。切除不能肝細胞がんの患者668例がdonafenib群とソラフェニブ群に1：1にランダム割付された。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）、病勢制御割合（DCR）、有害事象であった。本試験は、レンバチニブのREFLECT試験と同様の試験デザインで、まずは非劣性（非劣性マージン＜1.08）を確認し、非劣性が証明されたら、優越性を検討するデザインであった。患者背景は両群に差は認めなかったが、中国1ヵ国で行った試験であり、B型肝炎の患者が90％を占めていた。OS（中央値）はdonafenib 12.1ヵ月、ソラフェニブ10.3ヵ月、ハザード比0.831（95％信頼区間[CI]：0.699～0.98）で、有意差が認められた（p＝0.0363）。PFS（中央値）はdonafenib 3.7ヵ月、ソラフェニブ3.6ヵ月、ハザード比0.909（95％CI：0.763～1.082）で、有意差は認めなかった（p＝0.2824）。ORRとDCRはdonafenib群4.6％と30.8％、ソラフェニブ群3.6％と28.7％で、donafenibでやや良好であるが有意差は認めなかった。有害事象はソラフェニブでよく認められる手足症候群、肝機能障害、血小板減少、下痢等で、有害事象の種類は変わらないものの、頻度がやや少なく、Grade3以上の有害事象はdonafenibで有意に少なかった。したがって、donafenibは1次治療の1つとして考えられるべきであると、著者らは結論していた。コメントDiscussantもソラフェニブと比べて、初めて優越性を示したマルチキナーゼ阻害剤であると評価はしているものの、B型肝炎以外の患者での有用性や、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法よりも劣る成績であり、この併用療法が不適な患者における治療のOptionになるだろうと考察していた。私もDiscussantのコメントと同意見であり、今後、この薬剤の開発が中国以外の国で進められるかどうかは微妙と考えている。進行肝細胞がんの2次治療例に対するapatinib vs.プラセボ 2）apatinibはVEGFR-2を標的とした経口チロシンキナーゼ阻害剤である。進行肝細胞がんに対する2次治療としてapatinibの有効性と安全性を検証する第III相試験（AHELP試験）が中国1ヵ国で行われた。全身化学療法またはソラフェニブに不応または不耐である進行肝細胞がん患者400例が、apatinib群（750mg、1日1回）267例とプラセボ群133例に2：1でランダム割付された。主要評価項目はOSであり、副次評価項目は6ヵ月および12ヵ月OS、PFS、無増悪期間（TTP）、ORR、DCR、安全性などであった。患者背景は、両群のバランスは取れていたが、中国で行われた試験であり、donafenibの試験と同様に87％の患者がB型肝炎であった。また、前治療がソラフェニブの患者は40％にすぎず、全身化学療法（いわゆる細胞障害性抗がん剤による治療）が行われた患者が約60％を占めていた。OS（中央値）は、apatinib群8.7ヵ月、プラセボ群6.8ヵ月であり、ハザード比は0.785（95％CI：0.617～0.998）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＝0.0476）。PFS（中央値）はApatinib群4.5ヵ月、プラセボ群1.9ヵ月であり、ハザード比は0.471（95％CI：0.369～0.601）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＜0.0001）。ORRはApatinib群が10.7％、プラセボ群が1.5％、DCRはそれぞれ61.3％、28.8％だった。Apatinibの有害事象は、高血圧、手足症候群、好中球減少、血小板減少などが多く認められたが、管理可能と判断された。apatinibは前治療歴を有する中国人の進行肝細胞がん患者おいて、有用性を示したと結論された。コメント本試験はB型肝炎の患者が約9割、前治療として全身化学療法を受けた患者が約6割と、やや特殊な患者対象であり、DiscussantもB型肝炎の患者で、前治療として全身化学療法を受けた患者における治療のオプションであることと解説している。私も同意見であるが、肝細胞がんの2次治療としては、すでにレゴラフェニブ、ラムシルマブ（AFPが400ng/mL以上）が承認されており、これからカボザンチニブも承認見込みであり、これらの薬剤のOSのハザード比（レゴラフェニブ0.63、ラムシルマブ0.71、カボザンチニブ0.76）と比べて、apatinibは0.785と良好な結果ではなく、前治療として、マルチキナーゼ阻害剤による治療が行われた場合に有用性が示されるかどうかもわからないため、今後、中国以外の国で開発される可能性はあまりないかもしれない。tremelimumab＋デュルバルマブの有効性と安全性を検討する比較試験 3）ソラフェニブに不応、不耐またはソラフェニブ治療を拒否した進行肝細胞がん患者を対象として、抗CTLA-4抗体であるtremelimumab単剤（T）、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ単剤（D）、高用量（300mg）のtremelimumab単回投与とデュルバルマブの併用療法（T300＋D）、低用量（75mg）のtremelimumab 4回投与とデュルバルマブの併用療法（T75＋D）の4群にランダムに割り付け、有効性、安全性と推奨レジメンを検討する試験が行われた。高用量の抗CTLA-4抗体を単回投与することで、低用量で複数回に分けて投与するより、毒性を抑えながら、治療効果を高めることが可能と考えられたため、この試験が計画された。T300＋D群75例、D群104例、T群69例、T75＋D群84例がランダム割付された。T300＋D群、D群、T群とT75＋D群のOS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、18.73ヵ月（10.78～27.27）、13.57ヵ月（8.74～17.64）、15.11ヵ月（11.33～20.50）、11.30ヵ月（8.38～14.95）であり、T300＋D群で良好であった。RECIST v1.1による独立中央判定による奏効割合（95％CI）はそれぞれ、24.0％（14.9～35.3）、10.6％（5.4～18.1）、7.2％（2.4～16.1）、9.5％（4.2～17.9）であり、T300＋D群で良好であった。PFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、2.17ヵ月（1.91～5.42）、2.07ヵ月（1.84～2.83）、2.69ヵ月（1.87～5.29）、1.87ヵ月（1.77～2.43）であり、差は認めなかった。安全性については、T300＋D群、D群、T群とT75＋D群において、治療関連のGrade3～4の有害事象はそれぞれ35.1％、17.8％、43.5％、23.2％、治療と関連した重篤な有害事象はそれぞれ16.2％、10.9％、24.6％、14.6％に認められ、T群で最も高率であったが、次いでT300＋D群であった。治療中止に至った有害事象はそれぞれ、10.8％、7.9％、13.0％、6.1％、ステロイドを必要とする治療関連有害事象はそれぞれ、24.3％、9.9％、26.1％、24.4％に認められた。T300＋D群の有害事象はT75＋D群と比べて、低率であり、忍容性は良好であった。コメント抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体の併用療法の推奨用量は、抗CTLA-4抗体は低用量分割投与よりも、高用量単回投与が有効であることが示唆される結果であり、興味深い結果であった。現在、T＋D vs.T＋D vs.D vs.ソラフェニブを比較した第III相試験（HIMALAYA: NCT03298451）が進行中であり、その結果が期待される。Poster discussionレンバチニブ＋ペムブロリズマブの第Ib相試験 4）レンバチニブは、非臨床のマウスモデルにおいて、腫瘍関連マクロファージを減少させ、インターフェロンγ産生CD8陽性T細胞を増加させることが示されており、抗PD-1阻害剤の抗腫瘍活性を高める作用を有している。ペムブロリズマブとレンバチニブを併用投与することで、免疫機構を介した相乗効果が期待され、日本と米国の2ヵ国で、第Ib相試験が行われた。切除不能肝細胞がんに対する初回薬物療法100例を解析対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの有効性、安全性が評価された。主な有害事象は、高血圧、下痢、疲労、食欲減退、甲状腺機能低下症であり、治療と関連したGrade3、Grade4とGrade5の有害事象はそれぞれ63％、1％と3％に認められた。Grade5の有害事象は急性呼吸不全/急性呼吸窮迫症候群1例、肝機能異常1例と小腸穿孔1例だった。レンバチニブ、ペムブロリズマブ、両剤の中止に至った有害事象はそれぞれ14％、10％、6％に認められたが、本併用療法の忍容性は良好と判断された。確定まで確認したConfirmed ORR（95％CI）は、独立画像判定委員会でのmodified RECISTによる評価で46％（36.0～56.3）、独立画像判定委員会でのRECIST ver1.1に基づく評価で36％（26.6～46.2）であった。また、modified RECISTによる完全奏効が11例（11％）に認められ、modified RECISTによる奏効が得られるまでの期間（中央値）は1.9ヵ月と早期から効果が得られることも特徴であった。modified RECISTとRECIST ver1.1によるPFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、9.3ヵ月（5.6～9.7）、8.6ヵ月（7.1～9.7）であり、OS（中央値）（95％CI）は22.0ヵ月（20.4～推定不能）であった。このように、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は臨床的にも意義のある奏効、長期間持続する奏効、非常に良好なPFSとOSが報告された。コメントこの併用療法は、Confirmed ORRで46％の奏効が得られ、奏効までの期間も1.9ヵ月ときわめて短く、しかも完全奏効例も11％に認めており、腫瘍に対する直接的な効果がかなり期待できるレジメンである。IMbrave150試験において、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法がソラフェニブに比較して、きわめて良好な抗腫瘍効果を示したが、それに匹敵するまたは上回るほどの直接的な抗腫瘍効果が示されている。しかし、有害事象はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比べてやや高率であることには注意が必要である。現在、初回薬物療法の患者を対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブとレンバチニブ＋プラセボを比較した第III相試験（LEAP-002: NCT03713593）が進行中であり、その結果が期待される。cTACE vs.DEB-TACEのランダム化比較試験 5）肝細胞がんに対する肝動脈化学塞栓療法（TACE）を区域または亜区域の腫瘍栄養血管にカテーテルを挿入して選択的に行う場合、エピルビシンによる薬剤溶出性ビーズを用いたTACE（DEB-TACE）と、エピルビシンとリピオドールを懸濁したTACE（cTACE）のどちらが良好な完全奏効割合が得られるかを検討したランダム化比較試験（PRESIDENT）が行われた。対象は、選択的TACEが予定された切除不能肝細胞がんで、Child-Pugh分類AまたはBの患者であり、選択的DEB-TACE群と選択的cTACE群に1：1の割合でランダム割付された。主要評価項目は、独立判定委員会により判定された治療3ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合、副次評価項目として、独立判定委員会により判定された治療1ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合と安全性であった。DEB-TACE群に99例、cTACE群に101例が組み入れられた。主要評価項目である治療3ヵ月後に独立判定委員会により判定されたmodified RECISTに基づく完全奏効割合は、DEB-TACE群27.6％、cTACE群75.2％であり、オッズ比8.44（95％CI：4.46～15.96）とcTACE群で有意に良好であった。治療1ヵ月後の完全奏効割合もDEB-TACE群35.7％、cTACE群84.2％、オッズ比7.30（95％CI：2.68～19.89）とcTACE群で有意に高かった。有害事象は、発熱、疲労、倦怠感、食欲不振、腹痛、低アルブミン血症、血中ビリルビン増加、血中AST増加、血中ALT増加などのいわゆる塞栓後症候群の割合はcTACE群で有意に高かった。完全奏効を狙って選択的にTACEを行う場合には、塞栓後症候群が忍容可能な患者においては、cTACEが選択されるべきと結論した。コメントこの試験では、DEB-TACEとcTACEはどちらを使用しても奏効割合や生存期間は変わりなく、有害事象がcTACEで高率であったというランダム化比較試験の結果が海外から報告されている。しかし、日本のInterventional radiologists（IVR）の先生方は、cTACEのほうが治療効果は高いと実感しており、それに答えるために行われた試験である。cTACEでは、リピオドールは類洞を通って、門脈域まで流れ込むことで、動脈、類洞や微小血管網そして門脈までリピオドールで塞いだ後に塞栓することで完全奏効が得られやすいが、その分、塞栓後症候群が出やすいといわれている。一方、DEB-TACEは栄養血管を動脈側からのみ塞栓することとなり、効果は減弱する可能性があるが、塞栓後症候群がマイルドになることが期待される。とくに日本では治療効果を期待して、選択的なTACEが行われることが多く、選択的TACEを施行する患者に対して、cTACEとDEB-TACEの完全奏効割合を比較したランダム化比較試験を計画した。実際、想定どおり、いや想定以上にcTACEの完全奏効割合が高かったが、塞栓後症候群も高率に認められた。したがって、日本のIVRの先生方の実感していることが、結果として示されたものであり、日本のIVRの先生方も安堵していることと思われる。Poster session初回薬物療法のNetwork meta-analysis 6）肝細胞がんの初回薬物療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブ、ソラフェニブが標準治療であり、ニボルマブはソラフェニブと比較した第III相試験で優越性を示すことができなかったものの、有望な薬剤である。アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブとニボルマブは、ソラフェニブを対照薬として比較試験が行われており、直接比較はないが、Network meta-analysisの手法を用いて、これらの薬剤の比較を行った。OSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.63 （95％CI：0.32～1.25）、0.68（95％CI：0.35～1.38）であり、90％以上の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。PFSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.91 （95％CI：0.23～3.65）、0.63（95％CI：0.16～2.59）であり、それぞれ61.5％、85.5％の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。有害事象に関しては、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブはあまり変わりないことが示された。Network meta-analysisによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブは、レンバチニブやニボルマブ、ソラフェニブと比較して、OSとPFSの延長効果が示された。アテゾリズマブ＋ベバシズマブは切除不能肝細胞がんの患者に対する第1選択の治療として考えられるべきであると著者らは結論した。コメントアテゾリズマブ＋ベバシズマブとソラフェニブを比較した第III相試験（IMbrave150）、レンバチニブとソラフェニブを比較した第III相試験（REFLECT）、ニボルマブとソラフェニブと比較した第III相試験（CheckMate-459）のそれぞれのOSのハザード比からアテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も優れた治療法であることは想定していたが、Network meta-analysisの手法を用いることによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も良好な治療効果が得られることが示された。この論文の結果は、臨床に応用しやすかったため、Posterではあるが引用した。まとめ今年のASCO2020では、肝細胞がんの重要演題が多かった。肝細胞がんでこの数年、免疫チェックポイント阻害剤、VEGR阻害剤やマルチキナーゼ阻害剤などさまざまな薬剤が標準治療として登場してきており、その勢いを反映したものであろう。また、1次治療でのDonafenibや2次治療でのApatinibなど、マルチキナーゼ阻害剤が第III相試験で主要評価項目を達成しており、新たな標準治療が加わっている。まだ中国1ヵ国からの発表であり、今後、他の地域での検証が必要であるが、期待される薬剤がさらに増えた。また、すでに中国だけで臨床試験が行える患者集積力も示されており、ある意味、中国は脅威である。とくに肝細胞がんはB型肝炎の患者が多い中国では相当数の患者がいるため、今後の肝細胞がんの開発においては重要な鍵を握る国であるかもしれない。現在、肝細胞がんの薬物療法の開発は、VEGF阻害剤＋免疫チェックポイント阻害剤や、免疫チェックポイント阻害剤同士の併用療法を中心に開発が進行中であるが、なかでもレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、Confirmed ORRも50％近い結果が報告された。ソラフェニブの時代には、肝細胞がんは腫瘍縮小があまり得られないが、延命が期待できると言ってきたが、腫瘍縮小も十分に期待できるようになってきた。薬物療法の効果が高まると、薬物療法の良い適応であるBarcelona Clinic Liver Cancer group （BCLC）のAdvanced stageから、TACEの適応といわれるIntermediate stage、そして、切除可能なEarly stageの周術期治療として、薬物療法が入り込んでくることが予測されており、局所療法が主体であった肝細胞がんの治療が薬物療法を考慮した治療体系に変わりつつある。1）Feng Bi, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506)2）Qiu Li, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4507)3）Robin Kate Kelley, Bruno Sangro, William Proctor Harris, Masafumi Ikeda, et al. Efficacy, tolerability, and biologic activity of a novel regimen of tremelimumab (T) in combination with デュルバルマブ (D) for patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4508)4）Andrew X. Zhu, Richard S. Finn, Masafumi Ikeda, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519)5）Masafumi Ikeda, Yoshitaka Inaba, Toshihiro Tanaka, et al. A prospective randomized controlled trial of selective transarterial chemoembolization using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for hepatocellular carcinoma: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518)6）Arndt Vogel, Lorenza Rimassa, Hui-Chuan Sun, et al. Clinical value of atezolizumab + bevacizumab for first-line unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network meta-analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4585)