Barrett食道は下部食道が円柱上皮に置換された状態であり、腺がんはその中の腸上皮化生から発生するとされている。近年、欧米の白人男性において著明に増加している食道腺がんの前駆病変として注目されている疾患であるが早期に発見されにくいことでも有名である。最近、内視鏡を用いることなくBarrett食道を診断する新たな方法としてスポンジを内包したカプセルを用いた擦過細胞診（Cytosponge-TFF3テスト）の有用性がLancetに報告された。英国において一般診療所のGERD患者1,654例に対して本法を用いた検査を行った結果、TFF3が陽性となった221症例中131例59％がBarrett食道と診断されている。一方、主治医の判断で内視鏡検査を行う通常ケアでBarrett食道の診断に至ったのは6,388例中わずか13例0.2％であり、この新たな擦過細胞診は欧米諸国におけるBarrett食道と食道腺がんの早期発見に大きな革命をもたらす可能性が示唆されている。　さて、日本と欧米では、Barrett食道の頻度や疾患の定義が異なるために本論文の研究結果をわが国の実臨床に当てはめることは難しい。日本に比べて圧倒的に患者数が多い欧米ではgoblet cellすなわち腸上皮化生を目安に診断するのに対して日本では、腸上皮化生を含まない円柱上皮もBarrettと診断される。さらに、欧米では3cm以上の長さをもつ腺がんリスクが高いlong segment Barrett食道（LSBE）が多いのに対し、日本では長さ3cm以下のshort segment Barrett食道（SSBE）が圧倒的に多く、食道腺がんの前がん病変としての取り扱いも大きく異なっている。　日本人を対象としてCytosponge-TFF3テストを施行した場合、ピロリ感染胃粘膜や除菌後の胃噴門部には腸上皮化生を認めることが少なくないことから、検査結果に『偽陽性』が多く存在し、Barrett食道の診断感度が非常に低くなることが危惧される。さらに、内視鏡検査が充実しているわが国では擦過細胞診より狙撃生検のほうが正確な診断ができる可能性が高い。しかしながら、今後、わが国の精緻な内視鏡的診断法と本法によるBarrett食道の診断精度の比較試験を行い、新たな有用性を発見できる可能性が期待される。　なお、今回のコメントは、消化管がんとTFFの関係に精通されている東京大学消化管外科の野村幸世准教授とBarrett食道の実臨床や臨床研究で活躍されている東北大学消化器内科の小池智幸准教授のご意見を参考にして作成しました。

【第34回】アトピー性皮膚炎の聖書満を持しての登場。著者の堀向 健太先生は、通称ほむほむ先生として有名です。個人的にもよくメッセージをやりとりしているので、ずうずうしくも「ぼくの知り合い」だと勝手に思っています。彼の尊敬できるところは、「優しさとデータのバランス」です。私みたいに頭でっかちのエビデンスマンだと、いささか人格に支障がありますが（笑）、彼は恐ろしい数の論文を読みながら、たくさんの子供から「ほむほむ先生大好き」という手紙をもらっているのです。優しさが滲み出過ぎていて、嫉妬すら覚えるレベルです。ちきしょう、羨ましいぞ！くらくら先生にも、誰かファンレターください！『マンガでわかる！子どものアトピー性皮膚炎のケア』堀向 健太（文）・青鹿 ユウ（画）/著.　内外出版社.　2020年青鹿 ユウ先生のスーパープリティなマンガとともに、アトピー性皮膚炎のベーシックな話が進んでいくわけですが、おそるべきは、ほむほむ先生の情熱・魂です。上述したように、彼はとことんエビデンスを突き詰める小児科医で、参考文献の数がものすごい数になっています。「参考文献の数が最も多い漫画」としてギネスに認定してもらってください、ぜひとも。アトピー性皮膚炎に対するステロイドのエビデンスから、入浴、布団の管理にいたるまで、至れり尽くせりココに極まれり。とくに、ステロイド軟膏に関する項目は必見。ステロイド軟膏って、まだまだ一般の人の恐怖心が大きいですし、アトピー性皮膚炎の子供を持っている親で、「ステロイドは使わない」と決めている家庭もあるでしょう。そういう人に対して有効性を説明をしても、心を開いてもらうのはなかなか難しい。そんなとき、この本ですよ。何なら、この本を渡しちゃえばいいんじゃないかって。そのくらいのクオリティです。この書籍の読者層は、アトピー性皮膚炎で悩む親ですが、小児科医や皮膚科医以外の医師が読んでも勉強になります。とくに、プライマリ・ケア医や小さなお子さんがいるドクターは必携じゃないでしょうか。「ほむほむ、なるほど」と唸る1冊。おあとがよろしいようで。『マンガでわかる！子どものアトピー性皮膚炎のケア』堀向 健太（文）・青鹿 ユウ（画） /著出版社名内外出版社定価本体1,500円+税サイズ四六判刊行年2020年

長期に消化性潰瘍の再発を予防するアスピリン＋PPI配合薬「キャブピリン配合錠」今回は、「アスピリン/ボノプラザンフマル酸塩配合錠（商品名：キャブピリン配合錠、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤は、アスピリンとプロトンポンプ阻害薬（PPI）を配合することで、胃・十二指腸潰瘍の再発低減と服薬負担の軽減によるアドヒアランスの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作［TIA］、脳梗塞）、冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後における血栓・塞栓形成の抑制の適応で、2020年3月25日に承認され、2020年5月22日より発売されています。なお、本剤の使用は、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限られます。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠（アスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mg）を経口投与します。＜安全性＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象431例中73例（16.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、便秘8例（1.9％）、高血圧、下痢、末梢性浮腫各3例（0.7％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎、ショック、アナフィラキシー、脳出血などの頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血など、喘息発作、肝機能障害、黄疸、消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（いずれも頻度不明）が発現する恐れがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血小板の働きを抑えて血液が固まるのを防ぐことで、血栓や塞栓の再形成を予防します。長期服用によって胃潰瘍・十二指腸潰瘍が再発しないよう、胃酸を抑える薬も併せて配合されています。2.解熱鎮痛薬や風邪薬で喘息を起こしたことのある方、出産予定日12週以内の妊婦は使用できません。3.割ったり砕いたりせず、噛まずにそのまま服用してください。4.手術や抜歯など出血が伴う処置を行う場合は、医師に必ず本剤の服用を伝えてください。＜Shimo's eyes＞本剤は、低用量アスピリンとPPIの配合剤であり、アスピリン/ランソプラゾール配合錠（商品名：タケルダ）に次ぐ2剤目の薬剤です。虚血性心疾患、脳血管疾患による血栓・塞栓形成抑制には、アスピリンなどの抗血小板薬投与が有効であり、国内外の診療ガイドラインで推奨されています。しかし、アスピリンの長期投与によって消化性潰瘍が発症・再発することから、低用量アスピリン療法時には原則としてPPIが併用されます。この際に併用できるPPIとしては、ランソプラゾール（同：タケプロン）、ラベプラゾール（同：パリエット）、エソメプラゾール（同：ネキシウム）、ボノプラザン（同：タケキャブ）があります。PPI併用の低用量アスピリン投与による消化性潰瘍発生に対する予防効果については、国内第III相試験（OCT-302試験）の副次評価項目として調べられています。胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往のある患者にアスピリン100mgを投与した後の胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発率は、投与12、24、52、76、104週後において、ランソプラゾール15mg併用群ではそれぞれ0.9％、2.8％、2.8％、3.3％、3.3％であったのに対し、ボノプラザン10mg併用群ではいずれも0.5％であり、ボノプラザン併用群で有意に低下していました（p＝0.039）。本剤は、アスピリンを含む腸溶性の内核錠を、ボノプラザンを含む外層が包み込んだ構造となっているため、噛まずにそのまま服用する必要があります。本剤の適応には、「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る」という制限がありますが、現在消化性潰瘍を治療中の患者さんには禁忌となっているので注意が必要です。参考1）PMDA 添付文書　キャブピリン配合錠

ワクチンで予防できる疾患（疾患について・疫学）ムンプスもしくは流行性耳下腺炎は、ワクチンで予防できる疾患Vaccine Preventable Diseaseの代表疾患である。1）ムンプスの概要感染経路：飛沫感染潜伏期：12～24日周囲に感染させうる期間：耳下腺腫脹の7日前から発症後9日頃まで感染力（R0：基本再生産数）：11～14注）R0（基本再生産数）：集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力は強いということになる。感染症法：5類感染症（小児科指定医療機関による定点観測、直ちに届出が必要）学校保健安全法：第2種感染症（耳下腺、顎下腺または舌下腺の腫脹が発現した後5日を経過し、かつ全身状態が良好になるまで）2）ムンプスの臨床症状（表）ムンプスは、多彩な経過や合併症に特徴がある1）。ムンプスは主に唾液による飛沫によりヒト－ヒト感染を起こす。感染から発症までの潜伏期間は典型例で17～18日と非常に長いうえ、発症する6日前から唾液や尿中にウイルスが排泄され感染性がある。さらに、感染しても平均30％は不顕性感染で終わる。不顕性感染は低年齢者に多く，年齢があがるほど症状が現れやすく腫脹も長期化する傾向にある。ただし，無症状でも唾液中のウイルスには感染性がある。耳下腺の腫脹は最も有名かつ高頻度の症状で，発症者のうち90～95％に出現するとされる。しかし、前述の通り感染者全体では70％前後にすぎず、腫脹も両側とは限らない。ここで重要な点として，耳下腺や顎下腺の腫脹は他のウイルス感染症でも起こるため、発熱と耳下腺腫脹だけでムンプスとは確定診断できない。したがって「熱と耳下腺腫脹があった」だけではムンプス罹患といえず、ワクチン不要と判断すべきでない。耳下腺腫脹に続いて多い症状は、思春期以降の男性に起こる睾丸炎で、感染者の1/3に起こるほど多い。片側性の腫脹が多く、睾丸が萎縮し精子数も減少するが、完全な不妊に至ることはまれとされる。女性では感染者の5％に卵巣炎が起こるが，不妊との関連はいまだ証明されていない。このほか無菌性髄膜炎から脳炎、乳腺炎、膵炎といった症状も知られている。無症候の髄液細胞数増多は感染者の50％に認められるとの報告もある。このようにムンプスは潜伏期間が長く、無症候性感染が多いうえ、発症前からウイルスを排泄する。つまり、発症者や接触者を隔離しても伝搬は防げない。表　自然感染の症状とワクチンの合併症1）画像を拡大する3）ムンプスの疫学4～5年おきに大きな流行があり、年間報告数は4～17万例で推移している。ここ数年では、2016年に比較的大きな流行が確認されており、2020年の再流行が懸念されていた（図1）。合併症として問題になる難聴について日本耳鼻咽喉科学会が実施した調査によると2）、上記2年間の流行中に少なくとも335例がムンプス難聴と診断されていた。調査デザインの限界から考えると、症例はもっと多いことが推定される。図1　ムンプスウイルス診断名別分離・検出報告数の推移（2000年1月～2019年9月）画像を拡大するワクチン概要単味の生ワクチンであり、年齢を問わず0.5mLを皮下注する。正確には、ワクチンキットに付属している溶解液0.7mLをバイアル瓶に注入したうち0.5mLを吸い出して接種する。ワクチンで一般にみられるアレルギー反応、接種部位の腫脹、短時間の発熱、といった副反応のほかに特異的なものはない。弱毒化した病原性ウイルスそのものを接種する生ワクチンであり、妊娠中の女性には接種は禁忌である。また、接種後2ヵ月間は妊娠を避けるべきである。同様にステロイドを含む免疫抑制薬を投与中、もしくは免疫抑制状態にある患者も接種禁忌である。現時点では任意接種に位置付けられており、自治体などの補助がなければ接種費用は自己負担となる。なお、先進国の中で日本だけが定期接種化されていない（図2）。図2　世界のムンプスワクチンの接種状況画像を拡大する（From data reported to WHO by 193 WHO Member States as of February 2015より引用）国内では、鳥居株を用いたタケダと星野株を用いた第一三共の２製品が流通している。両者とも無菌性髄膜炎の発生頻度は同様（鳥居株が1/1,600、星野株が1/2,300）。国際的に広く流通しているJeryl-Lynn株は、国産品に比べて免疫獲得能がやや低い一方で無菌性髄膜炎の発症は少ない。接種スケジュール「1ヵ月以上の間隔で2回以上の接種」が原則となる。添付文書では生後24ヵ月～60ヵ月の間に接種することが望ましいとされているが、妊娠中などの禁忌がなければ成人でも接種可能である（図3）。画像を拡大するその他の注意事項は以下の通りである。他の生ワクチン接種：27日以上空ける（4週目の同じ曜日から接種可能）不活化ワクチン接種：6日以上空ける（翌週の同じ曜日から接種可能）輸血およびガンマグロブリン製剤の投与：投与3ヵ月以降に接種ガンマグロブリンを200mg/kg以上の大量投与：投与6ヵ月以降に接種ワクチン接種後14日以内にガンマグロブリン製剤投与：投与後3ヵ月以降に再接種ステロイドや免疫抑制剤：投与中止後6ヵ月以降に接種罹患歴については前述の通り、医療機関でムンプスウイルス感染を証明された場合のみ意義ありとして、臨床症状のみで罹患歴としないことが望ましい。ムンプス成分を3回以上接種しても医学的には問題はない。Jeryl-Lynn株ワクチンを採用している先進国によってはむしろ、10年程度で抗体価が低下することによる“Secondary vaccine failure”への対策として追加接種を検討している。また、ウイルス曝露の早期にワクチン接種することで発症を予防する曝露後緊急接種について、麻疹や水痘では有効性が確認されているが、ムンプスワクチンでは無効と考えられてきた。しかし、2017年に“The New England Journal of Medicine”で一定の効果が報告されるなど3）、近年ムンプスワクチンの接種戦略は世界的に見直しが検討されつつある。ただし、この研究で用いられたのはJeryl-Lynn株を含むMMRワクチンであり、日本製品とは素性が異なる。また、日本のムンプスワクチンには曝露後接種の適応はない。日常診療で役立つ接種ポイント（例.ワクチンの説明方法や、接種時の工夫）外来などでは、おおむね以下の点について説明することが望ましい。「いわゆる『おたふく風邪』を予防するワクチンです。1回接種の予防効果は75～80％で、確実な予防のために2回接種しましょう」「『おたふく風邪』で死亡することはまれですが、多様な合併症が起きます。特に難聴は、年間300人前後も発症している可能性があるうえ、もし発症すると回復不能です」「感染から発症まで2週間以上と長いことや、感染しても1/3は無症状のままウイルスを広げている、といった特性から発症者の隔離は意味がなく、確実な予防法はワクチンだけです」「接種間隔を伸ばすメリットはないので、幼稚園などの集団生活を始める前に2回接種を済ませましょう」「海外へ移住する方は、お子さんだけでなく大人も接種を検討しましょう。幼少時に耳下腺が腫れた、というだけではムンプスとは限りませんし、追加接種しても問題ありません」今後の課題・展望ワクチンギャップ解消の機運を受け、厚生労働省の厚生科学審議会は2012年に「広く接種を促進することが望ましい」と7つのワクチンを提示した4）。これら7つのうち、2020年現在いまだに定期接種化を果たしていないのはムンプスだけになった。これには、1989年のMMR統一株ワクチンによる無菌性髄膜炎が大きく影響している。それまで積極的だったワクチン行政を決定的に転回させ、日本にワクチンギャップが生まれる遠因ともなった渦中のムンプスワクチンが、その影響を最後まで受けているともいえる。しかし、そもそも自然感染に比べれば現行ワクチンでも無菌性髄膜炎の発症率は1/20以下であるし、さらに1歳前後で早期接種すると無菌性髄膜炎の発生率が減ることが明らかになってきた。そして、現在、無菌性髄膜炎の発生率は、MMR統一株ワクチン当時の1/10にまで減っている。ムンプスワクチン定期接種化のメリットは感覚的にも明らかだが、医療経済学的な試算でも有効性は示されており5）、学術団体からも繰り返し要望が出ている。しかしながら、無菌性髄膜炎が減ったことでワクチン接種の効果を自然感染と比較する調査のハードルは高くなっており、承認申請のために治験を通過する必要がある輸入ワクチンの導入やワクチン株の新規開発を一層難しくなっている。一方、諸外国では、Jeryl-Lynn株ワクチン2回接種後の感染が問題となっており、不活化ワクチンの新規開発や曝露後接種の検討なども始まっており、日本と世界の現状は乖離しつつある。2020年1月の厚生科学審議会の評価小委員会では、ムンプスワクチンについて審議が行われたが、明確な方針決定には至らなかった6）。 参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）おたふくかぜワクチンに関するファクトシート2）2015-2016年にかけて発症したムンプス難聴の大規模全国調査3）Cardemil CV, et al. N Engl J Med. 2017;377:947-956.4）予防接種制度の見直しについて（第二次提言）5）大日康史、他. ムンプスの疾病負担と定期接種化の費用対効果分析.厚生労働科学研究費補助金（新興・再興感染症研究事業）「水痘、流行性耳下腺炎、肺炎球菌による肺炎等の今後の感染症対策に必要な予防接種に関する研究（研究代表者：岡部信彦）」、平成15年度から平成17年度総合研究報告書.p144-154:2006.6）厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会）第37回講師紹介

男性ホルモン・テストステロンを女性ホルモン・エストロゲン（エストラジオール）に変える酵素・アロマターゼを発現している脳領域が雄マウスの性欲を支える原動力の一翼を担うと分かりました1,2）。脳に限ってアロマターゼを発現しない雄マウス（脳アロマターゼ欠損雄マウス）を調べたノースウエスタン大学の今回の成果はテストステロンが性欲を増進させる仕組みを初めて明らかにしました。雄マウスは雌マウスと一緒にいると正常であれば雌マウスを追いかけて交尾を試みます。しかし脳アロマターゼ欠損雄マウスは性活動に熱心ではなく、血中のテストステロン濃度が充分にもかかわらず正常マウスの半分しか性活動に取り組みませんでした。交尾の頻度は低下し、著者曰く性に“無関心”になっていました。脳アロマターゼ欠損雄マウスを去勢してテストステロンを投与しても性行動の完全な回復は認められませんでした。一方テストステロンとエストラジオールの両方を投与すると性活動が完全に回復し、脳のアロマターゼがテストステロンを発端とする雄の完全な性活動に必要なことが裏付けられました。今回の結果によると病的な性欲衝動を抑えるのに既存のアロマターゼ阻害剤が有効かもしれません。しかし骨粗鬆症などの副作用の心配があります。脳のアロマターゼ遺伝子プロモーター領域のみ抑制する薬が将来的に開発できれば既存のアロマターゼ阻害剤につきものの副作用を引き起こすことなく目当ての効果を引き出すことができそうです。また、逆にアロマターゼ活性を上げる治療は性欲減退に有効かもしれません。性欲減退はよくあることであり、うつ病を治療する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの広く使われている薬剤で生じることもあります。そのような性欲減退に対してアロマターゼ活性を底上げする性欲増進治療が可能かもしれないと今回の研究を率いたSerdar Bulun氏は言っています。男性の性機能改善薬の先駆けバイアグラ発売時の熱狂ぶりがわかる映画ところで男性の性活動を助ける薬といえばおよそ20年前の1998年に米国FDAに承認されたPfizer（ファイザー）のバイアグラ（Viagra）3）が先駆けです。実話に基づく2011年の映画「ラブ＆ドラッグ」ではバイアグラの米国での発売時の熱狂ぶりを垣間見ることができます4）。物語はバイアグラのセールスマンと若くしてパーキンソン病を患う女性を中心に進み、アン・ハサウェイが演じる女性・マギーはパーキンソン病患者やその家族の困難や希望を映し出します。性的な描写があるR15+指定（15歳以上鑑賞可）の映画で一緒に見る相手を選びますし好みが分かれると思いますが、美男美女2人の恋愛成就までの道のりを通じてバイアグラ発売の頃のアメリカの医療の実際を伺い知ることができる作品となっています。参考1）Site of male sexual desire uncovered in brain / Eurekalert2）Brooks DC,et al. Endocrinology. 2020 Oct 01;161.3）VIAGRA PRESCRIBING INFORMATION4）「ラブ＆ドラック」公式ホームページ

　初回のSSRI治療で奏効しない場合、その多くの臨床試験で抗うつ薬の切り替えが行われる。第2選択治療による治療反応や寛解が、いつ、どのような患者に、どれくらい発生するのか、またどれくらいの試験期間を要するかはよくわかっていない。この問題を解決するため、デューク・シンガポール国立大学のA John Rush氏らが検討を行った。多くの治療法が承認されていることから、エビデンスに基づく適切な治療の定義が求められていた。The Journal of Clinical Psychiatry誌2020年8月11日号の報告。　STAR*D研究（2001年7月～2006年9月実施）でのcitalopram治療後、16項目の簡易うつ症状自己評価尺度（QIDS-SR16）のスコアが11以上の患者を、徐放性bupropion、セルトラリン、徐放性ベンラファキシンによる治療のいずれかにランダムに割り付け、最大14週間治療を行った。治療反応、寛解、効果不十分の判定には、QIDS-SR16スコアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者438例のうち約80％が、切り替え後6週間以上の治療を完了した。・すべての治療で、同等のアウトカムが認められた。・寛解した患者の割合は21％（91例）、寛解はしなかったが治療反応が認められた患者の割合は9％（40例）、効果不十分であった患者の割合は58％（255例）であった。・治療反応が認められた患者の半数と寛解した患者の3分の2は、治療後6週間以降に効果が発現した。・治療反応が認められた患者の33％（43例）は、治療後9週間以降に効果が発現した。・治療反応または寛解の早さとベースライン時の評価との関連は認められなかった。・治療反応や寛解を早期に予測するトリアージポイントは明らかにならなかったが、第2週あたりのQIDS-SR16スコアがベースラインから20％以上減少した患者は、減少しなかった患者と比較し、治療反応率または寛解率が6倍高かった。　著者らは「初回SSRI治療に奏効しなかった患者に対する他のモノアミン作動性抗うつ薬への切り替えは、寛解率が約20％であり、半分以上の患者で効果不十分であった。第2選択治療による治療反応を評価するためには、試験期間が12週間は必要であると考えられる」としている。

　MSDは、2020年9月10日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（一般名：キイトルーダ）について、切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸がんに対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、治療歴のない切除不能な進行・再発のMSI-Highまたはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）を有する結腸・直腸がん患者を対象とする多施設共同無作為化非盲検対照薬比較試験であるKEYNOTE-177のデータ等に基づいたもの。　ペムブロリズマブは、2017年2月15日に国内販売を開始し、これまでに「悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がん（標準的な治療が困難な場合に限る）」「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」「がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌」の効能・効果について承認を取得している。また、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝細胞がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、進行性固形がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　集中治療室（ICU）での重症COVID-19患者の治療において、ヒドロコルチゾンの使用は、これを使用しない場合に比べ、呼吸器系および循環器系の臓器補助を要さない日数を増加させる可能性が高いものの、統計学的な優越性の基準は満たさなかったとの研究結果が、米国・ピッツバーグ大学のDerek C. Angus氏らの検討「REMAP-CAP試験」によって示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。コルチコステロイドは、実臨床でCOVID-19患者にさまざまな方法で投与されており、観察研究では有益性と有害性の双方が報告されている。この不確実性を軽減するために、いくつかの研究グループが無作為化臨床試験を開始しているという。8ヵ国121施設が参加した進行中の無作為化試験　本研究は、アダプティブプラットフォーム臨床試験と実臨床のポイントオブケア臨床試験の特徴を併せ持つ進行中の非盲検無作為化試験であり、重症肺炎患者における最良の治療戦略の検証を目的に開始された（Platform for European Preparedness Against［Re-］emerging Epidemics［PREPARE］consortiumなどの助成による）。アダプティブプラットフォームでは、複数の治療ドメイン（たとえば抗菌薬、コルチコステロイド、免疫グロブリンなど）で複数の介入の効果の評価が可能である。　2020年3月9日～6月17日の期間に、8ヵ国121施設で、呼吸器系または循環器系の臓器補助のためにICUに入室した成人重症COVID-19の疑い例と確定例が登録された（614例）。このうち403例がコルチコステロイドによる治療ドメインに含まれ、非盲検下に介入が行われた。フォローアップは、2020年8月12日に終了した。　コルチコステロイド治療ドメインの患者は、次の3つの群のいずれかに無作為に割付けられた。参加施設の担当医は、事前に、3つのうち2つ以上の治療群を選択した。（1）固定用量ヒドロコルチゾンの7日間静脈内投与（50mgまたは100mg、6時間ごと）、（2）ショック時ヒドロコルチゾン静脈内投与（臨床的にショックが明白な場合にのみ、50mgを6時間ごと）、（3）ヒドロコルチゾン非投与。　主要エンドポイントは、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を行わない日数）であり、患者が死亡した場合は－1日とした。呼吸補助は、侵襲的・非侵襲的機械換気または高流量式鼻カニュラで、循環補助は、昇圧薬または強心薬の静脈内注入とした。解析には、ベイジアン累積ロジスティックモデルを用いた。優越性は、オッズ比（OR）＞1（非臓器補助日数が非投与に比べて多い）の事後確率（優越性確率の閾値は＞99％）と定義した。　本研究は、他の試験（RECOVERY試験）の結果を受けて、2020年6月17日、運営委員会により患者登録の早期中止が決定された。非投与群より非補助日数が優れる確率は93％と80％　403例のうち同意を撤回した19例を除く384例（平均年齢60歳、女性29％）が登録され、固定用量群に137例、ショック時投与群に146例、非投与群に101例が割り付けられた。379例（99％）が試験を完遂し、解析に含まれた。　3群の平均年齢の幅は59.5～60.4歳、男性が70.6～71.5％と多くを占め、平均BMIは29.7～30.9、機械的換気施行例は50.0～63.5％であった。ベースラインで全例が呼吸補助または循環補助を受けていた。　非臓器補助日数中央値は、固定用量群が0日（IQR：－1～15）、ショック時投与群が0日（－1～13）、非投与群が0日（－1～11）であった。院内死亡率はそれぞれ30％、26％、33％で、生存例の非臓器補助日数中央値は、11.5日（0～17）、9.5日（0～16）、6日（0～12）だった。　非投与群と比較した固定用量群の補正後OR中央値は1.43（95％信用区間[CrI]：0.91～2.27）、ベイズ解析による優越性確率（bayesian probability of superiority）は93％であり、ショック時投与群はそれぞれ1.22（0.76～1.94）および80％であった。　重篤な有害事象は、固定用量群4例（3％）、ショック時投与群5例（3％）、非投与群1例（1％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、重症COVID-19患者の治療におけるヒドロコルチゾン投与の有益性を示唆するが、本試験は早期中止となり、どの治療戦略も事前に規定された統計学的な優越性の基準を満たしておらず、確定的な結論には至っていない」としている。

＜先週の動き＞1.インフルエンザワクチン、来月1日から65歳以上の定期接種開始2.「厚労省では対応しきれない」菅官房長官が組織再編に言及3.中医協、2年後の診療報酬改定に向けた調査概要が定まる4.薬剤師の需給調査、2045年まで25年間の推計を実施5.医療・介護ビッグデータの外部提供について、ガイドライン整備が進む1.インフルエンザワクチン、来月1日から65歳以上の定期接種開始厚生労働省は、10日に「第40回 厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会」「第46回厚生科学審議会感染症部会」を開催した。新型コロナウイルス感染症とインフルエンザの同時流行に備えるため、65歳以上の方と定期接種の対象者については10月1日からインフルエンザワクチン接種を開始し、それ以外の人は10月26日から開始する方針とした。定期接種には、65才以上の高齢者のほか、60歳から65歳未満の慢性高度心・腎・呼吸器機能不全者なども含まれる。加藤 勝信厚生労働大臣は、閣議後の記者会見にて、今年は過去5年で最大量（最大約6,300万人分）のワクチンを供給予定だと明らかにした。10月26日以降、任意接種となっている医療従事者や基礎疾患を有する方、妊婦、生後6ヵ月〜小学校2年生なども接種可能となる。（参考）季節性インフルエンザワクチン接種時期ご協力のお願い（厚労省）次のインフルエンザ流行に備えた体制整備（同）2.「厚労省では対応しきれない」菅官房長官が組織再編に言及14日の自民党総裁選に出馬した菅義偉官房長官は、6日に新聞インタビューに答え、その中で厚労省の再編について言及した。「新型コロナウイルスは厚労省（だけ）ではとても対応できない大きな問題だ」と述べ、コロナが収束した後に、組織のあり方について検証を行いたいとした。これに対し、加藤厚生労働相も「政府の組織の形は、状況に応じ変わっていくべき」とし、2001年に発足した厚生省・労働省統合のメリットを活かしつつ、今後の課題とすることに否定はしなかった。（参考）菅氏、厚労省再編に意欲　デジタル庁創設検討…総裁選あす告示（読売新聞）3.中医協、2年後の診療報酬改定に向けた調査概要が定まる厚労省は、2年後の診療報酬改定に向けて、中央社会保険医療協議会による「第1回 入院医療等の調査・評価分科会」を10日にオンラインで開催した。中医協総会に今年提出された「令和2年度診療報酬改定に係る答申書附帯意見」に基づいて、診療報酬改定の効果を検証・調査し、適切な評価の在り方について引き続き検討する。（参考）第1回 入院医療等の調査・評価分科会「令和2年度入院医療等の調査について」（厚労省）4.薬剤師の需給調査、2045年まで25年間の推計を実施厚労省は、11日に「薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会」を開催した。今後数年間は、薬剤師の需要と供給が均衡の状況が続くが、長期的に見ると、供給が需要を上回ることが見込まれている。さらにAIの導入、IT化、機械化などによって薬剤師の業務も変わっていくこと、将来の医療需要などの変化を含めて、今後の薬剤師の需給を検討するため、全国の薬剤師総数のほか、地域別の薬剤師数などについて調査し、2045年まで25年間の推計を行う方針を固めた。（参考）第2回 薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会 資料5.医療・介護ビッグデータの外部提供について、ガイドライン整備が進む11日、厚労省保険局「レセプト情報等の提供に関する有識者会議審査分科会」と、老健局「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議」がそれぞれ開催された。今年10月1日に施行される改正介護保険法により、介護保険総合データベースシステムに格納されたデータについて、第三者提供が可能となる。これに先立ち、「匿名要介護認定情報・匿名介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン（案）」が了承された。すでに、研究目的などでのDPCやレセプト情報の外部提供については、非公開・審査の上、承諾されている。情報の提供に際して、これまで設けられていなかった手数料のほか、研究成果の公表後、原則として3ヵ月以内に厚労省へ実績報告が求められることとなった。（参考）医療・介護データの連結等に関する今後のスケジュールについて（厚労省）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第10回）資料（同）第25回 レセプト情報等の提供に関する有識者会議審査分科会 資料（同）

第29回　多重比較法の使い分けは？今回はAnalysis of Variance（ANOVA）を行い、有意差があると判断された場合、どの群間に差があったのかを検定する手法をご紹介します。■多重比較法は大別すると次の3つに分かれます。パラメトリック多重比較法データが数値で測定された距離尺度で母集団の正規性や等分散性が検討できる場合において、群別平均の有意差判定を検討する方法です。ノンパラメトリック多重比較法データが順位や5段階評価などの順序尺度で母集団の分布が特定できない場合において、群別平均の有意差判定を検討する方法です。母比率の多重比較法データが1、0のカテゴリデータで母集団の分布が特定できない場合において、群別割合の有意差判定を検討する方法です。このように、これら多重比較法はとてもたくさんありますので、ここでは、パラメトリック多重比較法の代表的な手法と、比較するデータの性質によって使うべき手法が異なることを解説することにとどめ、各手法についての詳しい計算方法は省略します。■パラメトリック多重比較法での解析手法の決め方前述の通り、パラメトリック多重比較法には数多くの解析手法があります。どの解析手法を選択するかは、次の7項目の内容によって決まります（図1）。1）群の比較はどのタイプか対比較/対照との比較/対比2）群のデータ数は異なるか同じか異なる/同じ3）母集団は正規分布か正規性既知/正規性未知4）各群の分散は等しいか等分散性既知/等分散性未知5）事前に分散分析を行うか行う/不要6）p値は算出されるかない/ある7）検定統計量の分布はt分布/F分布/q分布/独自の分布図1　解析手法の主な種類と特徴画像を拡大する■7つの解析手法の概要1）ボンフェローニ（Bonferroni）の方法（ボンフェローニの検定）第26回でご紹介したボンフェローニの方法です。何群の比較をするかその群数から簡単な計算式で有意水準が求められ、有意水準を補正するだけなので、検定手法はそのまま使えます。母集団の正規性、等分散性が未知でも使える一方で、ボンフェローニ以外の多重比較法と比べて、少し厳しめな検定になることも示されており、有意差が出にくい方法となります。また、群数（5群以上）が増えるほど検出力が下がります。2）ホルム（Holm）の方法（ホルムの検定）ボンフェローニを改良した手法です。検定統計量とp値はボンフェローニと同じですが、p値と比較する有意水準が異なります。有意水準はボンフェローニに比べ緩くなっています。ボンフェローニより有意差が出やすい手法ですが、一方でボンフェローニは、各群の比較の検定すべてにおいて同一の有意水準（0.05/組み合わせ数）を採用しています、ホルムはp値の大きさに従って、有意水準が異なります。有意差が出やすいということではメリットがありますが、組み合わせごとに異なる有意水準とp値を比較し、有意差を判定するのが面倒な手法です。3）テューキー（Tukey）の方法（テューキーの検定）最も一般的な多重比較法です。母集団が正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が等しい場合に適用できます。群数が多いときはボンフェローニより有意差が出やすいのですが、その一方で「各群のデータ数は同数でなければならない」、「群数が少ないときはボンフェローニより有意差が出にくい」、「母集団は正規分布でなければならない」、「各群の母分散は等しくなければならない」、「p値が出力されない」などのデメリットもあります。4）テューキー・クレーマー（Tukey Kramer）の方法（テューキー・クレーマーの検定）テューキー・クレーマーは、3群以上の群相互の母平均の有意差を調べる検定方法です。母集団は正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が異なる場合に適用できます。群数が多いときはボンフェローニより有意差が出やすく、各群のデータ数が異なる場合に適用できますが、その一方で、「群数が少ないときはボンフェローニより有意差が出にくい」、「母集団は正規分布でなければならない」、「各群の母分散は等しくなければならない」、「p値が出力されない」などのデメリットもあります。5）ダネット（Dunnett）の方法（ダネットの検定）テューキーの方法のようにすべてのペアの組み合わせを評価するのではなく、プラセボと薬剤X、薬剤Y、薬剤Zというように、コントロールと残りの比較であれば、ダネットの方法が基本となります。テューキーと同様に、以前は各群の例数が同じでないと使用できませんでしたが、現在は各群の例数が違っても使用できるようになっています。ダネットは、1つの対照群と2つ以上の処理群があって、母平均について対照群と処理群の対比較のみを同時に検定するための多重比較法です。各処理群の母平均が対照群の母平均と比べ「異なるかどうか」だけでなく「小さいといえるか」または「大きいといえるか」を判定したい状況で用いることができ、母集団の正規性は既知、各群の母分散の同等性未知でも適用できます。有意差が出やすく、母集団の等分散性未知でも使え、両側検定、片側検定の選択ができますが、その一方で、p値が出力されないデメリットもあります。6）ウィリアムズ（Williams）の方法（ウィリアムズの検定）プラセボと薬剤A 100mg、200mg、300mgの4群比較のような場合は、ダネットの方法よりウィリアムズの方法がより適している場合があります。ダネットの方法でも構わないのですが、「プラセボの効果＜100mgの効果＜200mgの効果＜300mgの効果」のように、ある程度効果に方向性が推定できるとき（単調性が想定できるとき）は、ウィリアムズの方法が使えます。このように単調性が想定できるときは、ダネットの方法は方向性の情報を反映させることができないので、「プラセボvs.200mg」は有意であるが、「プラセボvs.300mg」は有意ではない、などという「矛盾」が起きてしまう可能性があります。このように単調性が想定できる場合は、ウィリアムズの方法を使ったほうが、より適切に差を検出することができます。母集団の正規性は既知、各群の母分散の同等性は未知でも適用できる平均値の単調性に適用でき、母集団の等分散性未知でも使える一方で、片側検定のみの適用であり、p値が出力されないなどがデメリットです。7）シェッフェ（Sheffe）の方法（シェッフェの検定）シェッフェは、3群以上の群相互の母平均の有意差を調べる対比較の検定と、複数の項目を2グループに分けて、2グループの平均値の有意差を調べる対比の検定が行える方法です。母集団は正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が異なる場合に適用できます。合算した平均値の対比に適用できる一方で、有意差が出にくいなどのデメリットがあります。他にもいろいろな多重比較法がありますが、それぞれの方法の違いを細かく学ぶよりも、図2のように「ANOVA」で「どこかに差があるかどうかを評価する」、次にいずれかの多重比較法で「どこに差があるかを評価する」という流れをしっかりと理解しましょう。図2　多重比較法で何を選ぶか■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい!第26回　2群比較ではなく、3群以上の仮説検定とは？「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問6　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その1）質問6（続き）　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その2）

第17回　治療編（1）薬物療法・その4前回侵害受容性疼痛に対し、わが国で非麻薬系オピオイドとして使用されているトラマドール製剤とブプレノルフィン貼付薬について解説しました。今回は、さらに痛みの程度が強い患者さんに使用する麻薬系オピオイドのコデイン、モルヒネ、フェンタニルについて説明したいと思います。（1）コデイン＜作用機序＞コデインは、投与量の5～15％が肝臓で代謝されることで、CYP2D6により産出されるモルヒネとなり、鎮痛効果が得られます。産出されたモルヒネがオピオイド受容体と結合することで、鎮痛効果を発揮します。＜投与上の注意＞モルヒネと同様に考えて使用します。コデインリン酸塩散には1％、10％、原末があります。また、コデインリン酸塩錠には5mg、20mgがあります。通常は、1回20mg錠を1日3回投与します。ただし、モルヒネ換算には幅があり、鎮痛作用を目的にする場合には、鎮咳目的の場合と異ってかなりの量が必要になります。1％散として使用する場合には、1回2g、1日3回6ｇの投与になりますので、漢方薬並みの用量となります。通常は麻薬扱いですが、　内容量が少ない1％散、5mg錠は、投与量と関係なく非麻薬扱いになります。副作用として、嘔気・嘔吐、食欲低下、便秘、口渇、ふらつき、傾眠、意識消失などがあります。（2）モルヒネ＜作用機序＞オピオイドの基本薬です。オピオイド受容体と結合して鎮痛効果を発揮します。＜投与上の注意＞次の項に示した合成麻薬フェンタニルの基本薬物になります。錠剤は10mgですが、いきなり10mg錠剤ではなく、末として3mg、5mg、8mgと段階的に体が慣れてくるたびに増量していきます。もちろん、途中で疼痛が緩和されれば、その投与量で維持していきます。また、1日の投与量が15mgに達すれば、フェンタニル貼付剤の適応（文末の表を参照）になります。（3）フェンタニル貼付剤＜作用機序＞モルヒネと同様、強オピオイドに分類されます。オピオイド受容体と結合して鎮痛効果を発揮します。＜投与上の注意＞フェンタニル貼付剤には、3日用の「デュロテップMTパッチ」、1日用の「フェントスパッチ」「ワンデュロパッチ」が適応されます。モルヒネ経口剤で30mgが「フェントスパッチ1mg」「デュロテップＭＴパッチ2.1mg」「ワンデュロパッチ0.84mg」に相当します。貼付剤なので、貼付する部位を毎回ずらしていきます。また、温度が高くなると、吸収が増えるので、入浴などの際には気を付けなければなりません。そのために、入浴が好きな患者さんでは、1日用のパッチを入浴前にいったん外し、入浴後に再度貼付される方もいます。なお、本剤の投与に際してはeラーニングの受講が必要です。モルヒネおよびフェンタニルは、医療用麻薬に分類される強オピオイドであり、乱用、依存、退薬症候、長期処方に伴う鎮痛耐性、鎮痛過敏、腸機能、性腺機能障害などに注意が必要です。貼付剤では掻痒、発赤などの皮膚症状が見られることがありますので、貼付部位をローテーションすることが重要です。以上、痛み治療の第3段階における薬物について、その作用機序、投与における注意点などを述べさせていただきました。難治性疼痛患者さんに接しておられる読者の皆様に少しでもお役に立てれば幸いです。次回は神経ブロックについて解説します。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ156-Ｓ157

　口腔扁平上皮がん患者の予後を改善する有用なアプローチが提示された。術前補助免疫療法や、抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用は、抗腫瘍免疫応答を増強し、有用な治療戦略と考えられているが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のJonathan D. Schoenfeld氏らによる検討において、ニボルマブ単独投与およびニボルマブ＋イピリムマブ併用投与は、どちらも外科的切除前に施行可能であり、奏効率は両群とも良好であることが示された。著者は、「これらの薬剤を用いた術前補助療法の、さらなる研究の進展が望まれる」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2020年8月27日号掲載の報告。　研究グループは、2016～19年に未治療の口腔扁平上皮がん（≧T2、または臨床的にリンパ節転移陽性）患者29例を登録し、ニボルマブ群（3mg/kg、1週目と3週目に投与）、またはニボルマブ＋イピリムマブ群（イピリムマブ1mg/kg、1週目のみ投与）に無作為に割り付け、2サイクル治療後の3～7日に手術を行った。　主要評価項目は、安全性および双方向評価法による腫瘍体積に基づく有効性であった。副次評価項目は、病理学的および客観的奏効率、無増悪生存（PFS）、全生存（OS）。原発腫瘍免疫マーカーは、多重免疫蛍光法を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・29例（ニボルマブ群14例、ニボルマブ＋イピリムマブ群15例）の患者背景は、平均年齢62歳、男性18例（62％）/女性11例（38％）で、舌がんが16例と最も多く、ベースラインの臨床病期分類はT2が20例、T3以上が9例、リンパ節転移陽性17例（59％）であった。・第1サイクルから手術までの期間の中央値は19日であり、手術の遅れはなかった。・治療関連有害事象は21例に認められ、Grade3/4の事象はニボルマブ群2例、ニボルマブ＋イピリムマブ群5例であった。・ニボルマブ群およびニボルマブ＋イピリムマブ群ともに、抗腫瘍効果が認められた（腫瘍体積に基づく奏効：50％ vs.53％、病理学的進展度の低下：53％ vs.69％、RECISTに基づく奏効：13％ vs.38％、病理学的奏効：54％ vs.73％）。・4例（ニボルマブ群1例、ニボルマブ＋イピリムマブ群3例）で、90％以上の病理学的完全奏効が得られた。・追跡期間中央値14.2ヵ月において、1年PFS率は85％、OS率は89％であった。

　ロシアのGamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiologyで開発されている新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンの第I/II相試験の結果が、Lancet誌オンライン版2020年9月4日号に掲載された。本ワクチンは、組換えアデノウイルス血清型26（rAd26）ベクターおよび組換えアデノウイルス血清型5（rAd5）ベクターに、SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質の遺伝子をそれぞれ組み込んだ2つの成分（rAd26-SおよびrAd5-S）から成り、凍結および凍結乾燥の2つの製剤が開発されている。著者のDenis Y. Logunov氏らは、本試験の結果から、2製剤とも安全性が高く、強い液性および細胞性免疫反応が誘導されたと結論している。　今回報告された試験は、2製剤の安全性と免疫原性を評価するためにロシアの2病院で実施された非盲検非無作為化第I/II相試験。対象は18〜60歳の健康成人ボランティアの男女。それぞれの第I相試験では、0日目にrAd26-SまたはrAd5-Sを筋肉内接種し、安全性を28日間評価した。第II相試験では、0日目にrAd26-S、21日目にrAd5-Sを筋肉内接種するというプライムブーストワクチン接種を行った。主要評価項目は、抗原特異的な液性免疫（0、14、21、28、42日目にSARS-CoV-2特異的抗体をELISAで測定）および安全性（試験中に有害事象が発現した人数）、副次評価項目は、抗原特異的な細胞性免疫（T細胞応答およびインターフェロン-γ濃度）と中和抗体の変化（SARS-CoV-2中和アッセイで検出）であった。　主な結果は以下のとおり。・2020年6月18日～8月3日に、2つの試験に76人の参加者を登録した（各試験38人）。各試験において、第I相試験で9人にrAd26-S、9人にrAd5-Sを接種し、第II相試験で20人にrAd26-SとrAd5-Sを接種した。・どちらのワクチン製剤も安全で忍容性も良好であった。・主な有害事象は、接種部位の痛み（44例、58％）、体温上昇（38例、50％）、頭痛（32例、42％）、無力症（21例、28％）、筋肉と関節の痛み（18人、24％）で、ほとんどの有害事象は軽度であり、重大な有害事象は認められなかった。・参加者全員にSARS-CoV-2糖タンパク質に対する抗体が産生された。・42日目において、受容体結合ドメイン特異的IgGの幾何平均抗体価（GMT）が凍結製剤14,703、凍結乾燥製剤11,143、また中和抗体のGMTが凍結製剤49.25、凍結乾燥製剤45.95で、どちらも抗体陽転率は100％であった。・細胞性免疫反応は28日目に参加者全員に認められた。

　BRCA変異を有する若年乳がん患者にとって、妊娠は安全であることを示す結果が明らかとなった。乳がん後の妊娠および妊娠による乳がん予後への影響を調べた国際多施設共同後ろ向きコホート試験の結果を、イタリア・ジェノバ大学のMatteo Lambertini氏らが、Journal of Clinical Oncology誌2020年9月10日号に報告した。　2000年1月～2012年12月に、浸潤性早期乳がんと診断された、40歳以下の生殖細胞系列BRCA遺伝子変異を有する患者が本研究に組み入れられた。主要評価項目は、妊娠率、および乳がん後の妊娠の有無による患者間の無病生存期間（DFS）。副次的評価項目は、妊娠のアウトカムと全生存期間（OS）であった。生存時間分析は、既知の予後因子を制御するGuarantee-Time Bias（GTB）を考慮して調整された。　主な結果は以下のとおり。・生殖細胞系列BRCA遺伝子変異を有する1,252例（BRCA1：811例、BRCA2：430例、 BRCA1 / 2：11例）のうち195例が、乳がん後に少なくとも1回の妊娠を経験した（10年の妊娠率：19％、95％信頼区間[CI]：17～22％）。・人工流産および流産は、それぞれ16例（8.2％）および20例（10.3％）で発生した。出産した150例（76.9％、乳児170人）のうち、妊娠合併症が13例（11.6％）、先天性異常は2例（1.8％）発生した。・乳がん診断後の追跡期間中央値8.3年における、妊娠コホートと非妊娠コホートの間で、DFS（調整ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.61～1.23、p＝0.41）およびOS（調整HR：0.88、95％CI：0.50～1.56、p＝0.66）の差はみられなかった。　研究者らは、生殖細胞系列BRCA遺伝子変異を有する患者の乳がん後の妊娠は、母親の予後を明らかに悪化させることなく安全であり、良好な胎児転帰と関連したと結論付けている。そのうえで「これらの結果は、将来の妊娠・出産について、BRCA変異を有する乳がん患者に安心感をもたらす」とまとめている。

　初回エピソード統合失調症の初期段階における抗精神病薬の代謝への影響を明らかにするため、中国・四川大学華西病院のHailing Cao氏らが検討を行った。Journal of Psychiatric Research誌オンライン版2020年8月10日号の報告。　薬物治療未実施の初回エピソード統合失調症入院患者を含む自然主義的な環境で、レトロスペクティブなリアルワールド研究を実施した。代謝プロファイルは、ベースライン時および抗精神病薬治療の2週間後と4週間後に測定した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬治療2週間後、トリグリセライド（TG）とHDLコレステロール（HDL-C）の比に基づくインスリン治療抵抗性は有意な増加が認められたが、空腹時血糖（FD）は有意な減少が認められた。・脂質代謝に関して、TG、コレステロール、LDLコレステロールは、抗精神病薬治療2週間後に有意な増加が認められたが、HDL-Cは、抗精神病薬治療4週間後に有意な減少が認められた。・いずれの代謝パラメータにおいても、抗精神病薬間の有意な差は認められなかった。　著者らは「抗精神病薬治療2週間後に、インスリン抵抗性および脂質代謝異常が発生することが明らかとなった。抗精神病薬治療の初期段階では、代謝プロファイルをモニタリングする必要性が示唆された。代謝パラメータに対する抗精神病薬の短期的な影響を明らかにするためには、さらなる研究が求められる」としている。

　経口抗凝固薬の適応がない経カテーテル大動脈弁留置術（TAVI）を受けた患者では、3ヵ月間のアスピリン投与はアスピリン＋クロピドグレル併用に比べ、1年後の出血や出血・血栓塞栓症の複合の発生が有意に少ないことが、オランダ・St. Antonius病院のJorn Brouwer氏らが実施したPOPular TAVI試験のコホートBの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年8月30日号に掲載された。長期の抗凝固療法の適応のない患者におけるTAVI後の出血や血栓塞栓症イベントに及ぼす効果について、抗血小板薬2剤併用（DAPT）と比較した1剤の検討は十分に行われていないという。抗凝固薬非適応の患者のTAVI施行後3ヵ月間に抗血小板薬投与　本研究は、欧州の17施設が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2013年12月～2019年3月の期間に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構の助成による）。　対象は、TAVIが予定されており、長期の経口抗凝固薬投与の適応のない患者であった。被験者は、TAVI施行後の3ヵ月間に、抗血小板薬アスピリン単独（80～100mg、1日1回）またはアスピリン（80～100mg、1日1回）＋クロピドグレル（75mg、1日1回）の抗血小板薬2剤併用の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、12ヵ月以内の全出血（小出血、大出血、生命を脅かす/障害を伴う出血）、および非手技関連出血の2つであった。TAVI穿刺部位出血の多くは非手技関連出血とされた。副次アウトカムは、1年後の心血管死、非手技関連出血、脳卒中、心筋梗塞の複合（第1複合副次アウトカム）、および心血管死、脳梗塞、心筋梗塞の複合（第2複合副次アウトカム）の2つの非劣性（非劣性マージン7.5％ポイント）および優越性とした。抗凝固薬非適応TAVI例は抗血小板薬1剤で出血イベントが有意に少ない　抗凝固薬の適応のない患者のTAVI施行665例が登録され、アスピリン単独の抗血小板薬1剤群に331例、アスピリン＋クロピドグレルの抗血小板薬2剤併用群には334例が割り付けられた。全体の平均年齢は80.0±6.3歳、女性が48.7％であった。　出血イベントは、アスピリン単独群では50例（15.1％）、併用群では89例（26.6％）に認められ、単独群で有意に少なかった（リスク比[RR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.42～0.77、p＝0.001）。また、非手技関連出血は、それぞれ50例（15.1％）および83例（24.9％）にみられ、単独群で有意に少なかった（0.61、0.44～0.83、p＝0.005）。　第1複合副次アウトカムは、単独群で76例（23.0％）、併用群では104例（31.1％）に発現し、単独群の併用群に対する非劣性（群間差：－8.2％、95％CI：－14.9～－1.5、非劣性のp＜0.001）および優越性（RR：0.74、95％CI：0.57～0.95、優越性のp＝0.04）が確認された。　第2複合副次アウトカムは、それぞれ32例（9.7％）および33例（9.9％）で発現し、単独群の併用群に対する非劣性（群間差：－0.2％、95％CI：－4.7～4.3、非劣性のp＝0.004）は認められたが、優越性（RR：0.98、95％CI：0.62～1.55、p＝0.93）は示されなかった。　試験期間中に、経口抗凝固薬の投与を開始したのは、アスピリン単独群が44例（13.3％）、アスピリン＋クロピドグレル併用群は32例（9.6％）で、TAVI施行後の投与期間中央値はそれぞれ12日（IQR：4～59）および6日（3～66）だった。経口抗凝固薬開始の主な理由は、心房細動の新規発症であった。　著者は、「これらの結果は、大出血の発生（2.4％ vs.7.5％、RR：0.32、95％CI：0.15～0.71）の差が、主な要因であった」としている。

　中等症～重症の急性呼吸促迫症候群（ARDS）を伴う新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者の治療において、標準治療にデキサメタゾンを併用すると、標準治療単独と比較して、治療開始から28日までの人工呼吸器非装着日数（患者が生存し、かつ機械的換気が不要であった日数）が増加することが、ブラジル・Hospital Sirio-LibanesのBruno M. Tomazini氏らCOALITION COVID-19 Brazil III Investigatorsが実施した「CoDEX試験」で示された。研究の成果はJAMA誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。COVID-19に起因するARDSは、実質的に死亡率や医療資源の使用を増大させることが知られている。デキサメタゾンは、ARDSを伴うCOVID-19患者の肺障害を軽減する可能性が示唆されている。41のICUが参加、試験は早期中止に　本研究は、ブラジルの41の集中治療室（ICU）が参加した医師主導の非盲検無作為化試験であり、2020年4月17日～6月23日の期間に患者登録が行われた（Coalition COVID-19 Brazilの助成による）。最終フォローアップ日は2020年7月21日だった。予定された登録患者数350例に達する前に、関連試験の論文が発表され、本試験は早期中止となった。　対象は、年齢18歳以上のCOVID-19確定例または疑い例で、PaO2/FIO2比≦200の中等症～重症ARDSの基準を満たし、48時間以内に機械的換気を受けていた患者であった。ARDSの診断はベルリン定義の基準に準拠した。　被験者は、標準治療に加え、デキサメタゾン10mgまたは20mgを1日1回、5日間あるいはICUを退室するまで静脈内投与する群、または標準治療のみを受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、治療開始から28日間における人工呼吸器非装着日数とし、患者が生存かつ機械的換気が不要であった日数と定義された。副次アウトカムは、15日の時点での6段階順序尺度（1［非入院］～6［死亡］点）による臨床状態、48時間・72時間・7日の時点でのSequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコア（0～24点、点数が高いほど臓器機能不全が高度）などであった。非装着日数：6.6日vs.4.0日、7日時SOFAスコア：6.1点vs.7.5点　299例（平均年齢61［SD 14］歳、女性37％）が登録され、全例がフォローアップを完了した。　治療開始から28日の時点における平均人工呼吸器非装着日数は、デキサメタゾン併用群が6.6日（95％信頼区間[CI]：5.0～8.2）と、標準治療単独群の4.0日（2.9～5.4）に比べ有意に増加した（群間差：2.26、0.2～4.38、p＝0.04）。　また、7日時点のSOFA平均スコアは、デキサメタゾン併用群は6.1点（95％CI：5.5～6.7）であり、標準治療単独群の7.5点（6.9～8.1）と比較して有意に低かった（群間差：－1.16点、95％CI：－1.94～－0.38、p＝0.004）。48時間時点と72時間時点のSOFA平均スコアについては、両群間に有意な差はなかった。　15日の時点での6段階順序尺度による臨床状態、28日の時点での全死因死亡・ICU非滞在日数・機械的換気日数には、両群間に有意差はみられなかった。　デキサメタゾンの併用による有害事象の有意な増加は認められなかった。重篤な有害事象は、デキサメタゾン併用群5例（3.3％）、標準治療単独群9例（6.1％）でみられた。28日までに新規に診断された感染症は、デキサメタゾン併用群33例（21.9％）、標準治療単独群43例（29.1％）、人工呼吸器関連肺炎はそれぞれ19例（12.6％）および29例（19.6％）、カテーテル関連血流感染症は10例（6.6％）および8例（5.4％）で発現した。　著者は、「治療開始から28日間における人工呼吸器非装着日数は、既報の非COVID-19のARDS患者に比べ低かったが、疾患重症度が確定されたARDSを伴うCOVID-19患者を対象とした以前の研究の結果と一致していた」としている。

アイスクリーム頭痛は2種類ある？pixabayより使用さて、まだまだ冷たいものが欲しくなる暑さが続いています。かき氷を食べたときにキーンと頭が痛くなる、あの現象。あれは国際的には「アイスクリーム頭痛（ice-cream headache）」と呼びます。私は、幸いにもどれだけかき氷を食べても頭痛が起きない体質なのですが、1杯食べただけでキーン！という人もいるようで、個人差がかなりありそう。そんなアイスクリーム頭痛、実は2つのフェノタイプがあるのではないかと考えられています。Mages S, et al.Experimental provocation of ‘ice-cream headache’ by ice cubes and ice waterCephalalgia . 2017 Apr;37(5):464-469.この研究は、角氷（ice cube）と氷水（ice water）を飲み食いしてもらって、アイスクリーム頭痛がどのくらい出るか、77人の被験者でクロスオーバーし比較検討したものです。角氷はバリボリ食べるのではなく、硬口蓋に押し付けるよう規定されました（接触時間90秒）。また、氷水は、できるだけ速やかに200mL飲み干すよう規定されました。かき氷で出やすいというくらいなのだから、角氷のほうが頭痛の頻度が高そうに思います。しかし、結果はその逆でした。なんと、氷水のほうが角氷よりも頭痛の出現が多かったのです（77人中9人 vs. 77人中39人）。角氷が11.7％、氷水が50.6％ですから、圧倒的。そして、氷水によるアイスクリーム頭痛は、潜時が短いということがわかりました（中央値：15秒［範囲：4～97秒］ vs. 68秒［範囲：27～96秒］）。疼痛の部位について差はありませんでした。こめかみや、前頭部のような緊張型頭痛で痛くなる部位に多かったようです。どちらも同じ痛みだろうと予想していたら、角氷による頭痛は圧迫されるような痛み、氷水による頭痛は刺すような痛みだったとのことです。どうでしょう、みなさんも自宅で試してみてください。もしかすると、アイスクリーム頭痛には2つのフェノタイプがあるのかもしれませんね。流涙を伴うような頭痛の場合、三叉神経由来と本文中に考察されていますが、さすがにかき氷を食べただけでそこまでの頭痛になることは多くないと思います。圧迫されるようなアイスクリーム頭痛を1型、刺すようなアイスクリーム頭痛を2型、などの名前で呼んでもいいかもしれませんね。キャッキャッ。