医療現場では、同じ出来事でも、患者と医療従事者では受け取り方や感じ方が異なることが少なくない。横浜市は、こうした視点の違いによるコミュニケーションギャップの可視化を目的に、「第2回医療マンガ大賞」の開催を発表した。　これは、医療広報の一環として、患者や医療従事者が体験したエピソードを基に、それぞれの視点の違いを描く漫画を公募する取り組み。昨年開催された第1回では、55作品の漫画が応募され、「人生の最終段階」をテーマに患者・家族の視点を描いた油沼氏（ペンネーム）の作品が大賞を受賞した。　今回、ケアネットほか3社の協力企業から、計4テーマ9部門の原案エピソードで漫画作品を募集する。応募受付期間は9月17日（木）～10月15日（木）で、誰でも応募できる。　これに先立ち、ケアネットでは、「心がふるえた　医療現場のエピソード」をテーマに、会員医師・薬剤師よりアンケートにて公募を行った。採用エピソードは、医療マンガ大賞ウェブサイト（URL：https://iryo-manga.city.yokohama.lg.jp/）に掲載されている。　CareNet.comでは、医療マンガ大賞の結果が発表される11月以降に、採用エピソードと受賞漫画作品を掲載する予定。

　レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注液）はエボラウイルス病（旧エボラ出血熱）の原因病原体（マイナス1本鎖RNAウイルス）に対する治療薬として開発が進められてきた。レムデシビルは核酸類似体でRNA依存RNA合成酵素を阻害する。この薬物が、プラス1本鎖RNAウイルスである新型コロナにも効果が期待できる可能性があり、世界レベルで治験が施行されてきた。とくに、米国における期待度は高く、米国の新型コロナ感染症の第1例目にレムデシビルが投与され劇的な改善が得られたと報告された。それ以降、米国では科学的根拠が曖昧なまま“人道的（compassionate）”投与が繰り返された（Grein J, et al. N Engl J Med. 2020;382:2327-2336.）。しかしながら、中国・武漢で施行されたdouble-blind, randomized, placebo-controlled trial（症状発現より12日以内の中等症以上の患者、237例）では、薬物投与群（レムデシビル10日投与）と対照群の間で有意差を認めた臨床指標は存在しなかった（Wang Y, et al. Lancet. 2020;395:1569-1578.）。本稿で述べる重症度分類は本邦厚労省の『新型コロナウイルス感染症診療の手引き』に準ずる。米国国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）のスポンサーシップの下で施行されたdouble-blind, randomized, placebo-controlled trial（本邦を含む世界9ヵ国が参加、中等症以上の患者、1,059例）の中途解析（731例）では、臨床症状/所見の回復が薬物投与群（レムデシビル10日投与）で対照群より4日短縮されることが示された（Beigel JH, et al. N Engl J Med. 2020 May 22. [Epub ahead of print]）。この結果を受け、米国FDAは5月1日にレムデシビルの重症例に対する緊急使用を承認した。本邦の厚労省も5月7日に呼吸不全を合併する中等症患者、機械呼吸/ECMOを必要とする重症患者（小児を含む）に対してレムデシビルの特例使用を許可した。投与期間に関しては、機械呼吸/ECMO導入例では最大10日間、それ以外の場合には5日間と規定された。　5月以降、レムデシビルの至適投与期間を決定するための治験が続行された。世界8ヵ国で施行されたレムデシビルの5日投与と10日投与のrandomized, open-label, phase 3 trial（中等症以上の患者、397例）で、臨床効果は両群で有意差がなく重篤な呼吸不全への進展を含む有害事象の発症は10日投与群で有意に高かった（Goldman JD, et al. N Engl J Med. 2020 May 27. [Epub ahead of print]）。Spinnerら（Spinner CD , et al. JAMA. 2020 Aug 21. [Epub ahead of print]）は、中等症入院患者（肺炎あり、しかし、室内気吸入時のSpO2＞94％）を対象としたrandomized, open-label, phase 3 trial（596例）を施行し、試験開始11日目における臨床症状/所見の改善度は対照の標準治療群に較べ5日投与群で有意に勝ることを示した。一方、10日投与群と標準治療群の間では有意差を認めなかった。Goldman、Spinnerらの治験結果は、レムデシビルの10日投与の臨床的意義に疑問を投げかけるものであった。Spinnerらの治験結果ならびにNIAID治験の最終結果（1,062例、臨床症状/所見の回復はレムデシビル投与群で5日間短縮）を受け、米国FDAは、8月29日、レムデシビルの投与対象を修正した。新しいFDAの指針では、重症度と無関係に入院中の小児を含むすべての患者（感染確定例、疑い例）にレムデシビルを投与してよいと改定された。　本邦においては、9月4日、『新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第3版）』が厚労省より刊行されたが、レムデシビルの投与対象、投与期間は5月7日の特例承認の時とほぼ同じであった。第3版では、機械呼吸/ECMO導入なしの呼吸不全を伴う中等症において5日投与で臨床症状が改善しない場合は10日まで投与を延長できると記載されている。しかしながら、この投与期間の延長は、Goldman、Spinnerらの治験結果と矛盾するものであり再考が必要である。さらに、第3版では、肺の浸潤陰影が急速に増悪する場合（重症化）にはステロイドの投与と共にレムデシビルの使用を考慮すべきだと記載されている。このような状況は、ウイルスそのものに起因する一次性肺炎の増悪に加え生体の免疫過剰反応に惹起された二次的病変がより強く関与する病態と考えなければならず、ステロイドは正しい選択であるがレムデシビルに関してはどうであろうか？ レムデシビルはRNA合成酵素阻害薬で抗ウイルス薬の1つと位置付けられる。それ故、レムデシビルは原則としてウイルス量が多い感染初期に投与されるべき薬物である。重症化した症例ではウイルス量は低下せず維持される場合があることが示唆されている（Lucas C, et al. Nature. 2020;584:463-469.）。しかしながら、このような時期に抗ウイルス薬の投与が病態を改善するか否かについては解明されておらず、今後の検討が必要な課題である。　Beigelらのデータにおいて注意すべき点は、レムデシビルの効果（回復までの時間）が白人（試験参加人数：全体の53％）においては確実に認められるが、黒人（21％）、日本人を含むアジア人（13％）では標準治療群との間に有意差を認めていないという事実である（Beigelらの図3、subgroup解析参照）。すなわち、Beigelらのデータは、試験への参加人数が多かった白人に引っ張られた結果であり、レムデシビルが日本人に有効であることを示しているわけではない。それ故、厚労省のレムデシビルに関する指針には確固たる根拠がなく、日本人を対象とした独自の治験でレムデシビルの効果を直接検証する必要がある。

第6回　研修医の朝は早いこんにちは！ 森野コジカです。研修医の皆さん、朝起きるのは得意ですか？ コジカは朝型なので、比較的早く起きれるほうですが、勢い余って休日まで平日と同じ時間に目が覚めてしまいます…。もちろん、休みなので二度寝します。良いですよね、二度寝。二度寝し放題の世の中になってくれることを神様にお願いしながら、グースカ寝たいと思います〜！

第17回　「ピートル」の名称の由来は？販売名ピートル®チュアブル錠250mgピートル®チュアブル錠500mgピートル®顆粒分包250mgピートル®顆粒分包500mg一般名（和名［命名法］）スクロオキシ水酸化鉄効能又は効果透析中の慢性腎臓病患者における高リン血症の改善用法及び用量通常、成人には、鉄として1回250mgを開始用量とし、1日3回食直前に経口投与する。以後、症状、血清リン濃度の程度により適宜増減するが、最高用量は1日3000mgとする。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌 （次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年9月16日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2018年11月改訂（改訂第5版）医薬品インタビューフォーム「ピートル®チュアブル錠250mg/ 500mg、ピートル®顆粒分包250mg / 500mg」2）キッセイ薬品：ピートル®.jp

「いろんな抵抗があることはわかっているが、やった方がいい」こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。菅 義偉氏が自民党総裁に選出されました。9月16日には菅総理大臣が誕生します。そこで前回に引き続き、菅政権において、医療関係者はまずどんな政策を気にしなければならないかを考えてみたいと思います。前回は、まず第1に地方、都市部含めて、公立・公的病院の再編・統合が今まで以上に強硬かつ急速に進めるのではないか、と書きました。そしてもう1 つ、確実に力を入れるであろうことがあります。それは各紙も報道しているように、医療のデジタル化、直近ではオンライン診療の推進です。新型コロナ感染症で日本のDX （デジタル・トランスフォーメーション）政策の遅れが露呈しました。そういったこともあり、医療分野では現場で定着しつつあるオンライン診療がターゲットになるはずです。9月6日付の日本経済新聞では、5日に行った菅官房長官の単独インタビューを掲載しています。その中で菅氏は、新型コロナウイルスへの対応で遅れが明らかとなったデジタル行政を加速するために、各省庁にまたがるデジタル部局を集約して「デジタル庁」を創設することを検討している、と話しました。さらにその流れで、コロナ収束までの時限的措置として特例的に規制を緩和しているオンライン診療について恒久化すると語り、「いろんな抵抗があることはわかっているが、思い切ってやった方がいい」と力説しています。“いろんな抵抗”とは、もちろん日本医師会（日医）を指していることは、誰の目にも明らかです。2016年未来投資会議の安倍氏発言がきっかけオンライン診療は、元々は安倍 晋三首相の2016年の未来投資会議の発言がきっかけとなって診療報酬の中に位置づけられた制度です。その経緯を簡単におさらいしておきましょう。2016年11月の第2回未来投資会議において、安倍首相は「ビッグデータや人工知能を最大限活用して『遠隔診療』や『予防・健康管理』を推進する」旨の発言をしました。これを受け、2017年6月には「経済財政運営と改革の基本方針2017」（骨太方針）、「未来投資戦略2017」、「規制改革実施計画」が閣議決定され、遠隔診療推進の内容が盛り込まれ、遠隔診療推進の流れが本格化しました。その後、社会保障審議会、中央社会保険医療協議会（以下、中医協）の議論を経て、2018年度診療報酬改定での「オンライン診療（オンライン診療料、オンライン医学管理料の算定」の導入につながりました。しかし、2018年に制度化はされたものの、2020年までオンライン診療はそれほど進みませんでした。さまざまな理由が考えられますが、対面診療に比べて診療報酬が低いことや、算定対象が少なかったことなどが主なものとして挙げられます。そこには、2018年の診療報酬改定における制度設計の段階から、「医療は対面診療が原則」と強硬に主張し、一貫して慎重姿勢（つまりは反対）を貫いてきた日医の存在がありました。コロナで初診からオンライン診療が可能にところが、2020年に入ると新型コロナウイルス感染症の感染拡大によって、状況は一変します。2月以降、3度にわたって特例措置が発出され、医療機関受診が難しくなった患者への配慮として、オンライン診療の時限的・特例的な活用が認められたのです。最大の規制緩和は、感染拡大が進んだ4月10日、厚労省より発出された事務連絡「新型コロナウイルス感染症の拡大に際しての電話や情報通信機器を用いた診療等の時限的・特例的な取扱いについて」によるものです。これによって、医師の判断により、初診からオンライン診療が可能になりました。対象疾患の制限もありません。この事務連絡に至るまでには紆余曲折がありました。政府と厚生労働省、日医の間での綱引きが繰り広げられたのです。3月31日の経済財政諮問会議で安倍首相がオンライン診療を拡大するよう指示しました。これを受けて、厚労省は4月2日の検討会で、限定的に初診対面原則を緩和する案を示しました。しかし、政府の規制改革推進会議が「危機的な状況なのに、いろいろなところに配慮して、なかなかクリアカットな施策が出てこない」と批判、一層の規制緩和を求めました。その結果、4月7日に閣議決定された「新型コロナウイルス感染症緊急経済対策」には「初診も含め、電話や情報通信機器で医療機関へアクセスし、適切な対応が受けられる仕組みを整備する」方針が盛り込まれ、「全面解禁」の事務連絡となったのです。つまり、オンライン診療は2018年の診療報酬改定で枠組みができ、日医に配慮する形で少しずつ対象拡大をしてきたものの活用に制限があったところを、新型コロナウイルス感染拡大という緊急事態を背景に厚労省と日医の反対を押し切る形で、時限的とはいえ初診対面原則が撤廃されたのです。2020年9月16日現在も「初診・再診可能」「対象疾患制限なし」の「特例的オンライン診療」はまだ認められている状態です。「事態が収まり次第、対面診療に戻すべき」と日医4月7日の閣議決定に、当然ながら日医はよい顔をしませんでした。閣議決定後の定例記者会見で松本 吉郎常任理事は、全くの初診からのオンライン診療の実施は、情報のない中での問診と視診だけの診断や処方となるため、大変危険であると主張してきたことを改めて説明した上で、「今回の措置は、この非常事態の下、患者や医療従事者の感染を防止し、地域医療の崩壊を避けるための特例中の特例であり、例外中の例外である」として、「事態が収まり次第、速やかに、通常の診療である対面診療に戻し、安全で安心できる医療の本来の姿を取り戻すべき」と話しました。また、6月に新しく日医会長になった中川 俊男氏も7月9日に行った就任後初の記者会見で、オンライン診療について、「企業の戦略として進めるのではなく、患者も、医師も、少しでも納得感を得ながら、ゆっくり拡大していくのがあるべき姿だ」と改めて慎重姿勢を示しました。原則対面診療を主張する日医がその根拠とするのは医師法20条の規定です。同条は「医師は、自ら診察しないで治療や処方箋を出してはならない」と定めています。これを踏まえ「医療の大原則は医師と患者の信頼関係に基づく対面診療にあり、オンライン診療はあくまでも対面診療の補完である」と主張してきたわけです。もっとも、日医会員にはITに疎い中高年の診療所院長が多いことから、若手医師たちに患者を奪われることを恐れての反対、と見る向きも一部にはあるようです。成長戦略にも位置づけられる時限的・特例的な取り扱いによる「特例的オンライン診療」が、感染収束後も「新しい生活様式」の中で定着していくかどうかは、今後改めて議論を進める予定でしたが、菅総理大臣の誕生によって「特例的ではなくなる」公算が高くなってきました。2020年7月3日に開かれた未来投資会議では、オンライン医療の積極的な活用が成長戦略の中にも明確に位置づけられています。とくに新型コロナウイルス感染症の感染拡大による時限的措置は、検証の絶好の機会と捉えられており、オンライン診療の有効性・安全性等に係るデータの収集、事例の実態把握を進めて検証を進め、その結果に基づいて、ガイドラインを定期的に見直すとともに、安全性・有効性が確認された疾患については、オンライン診療料の対象への追加を検討するとしています。今後、菅総理大臣の指示いかんでは、「対象への追加」ではなく、今の時限的・特例的な取扱いを恒久化する可能性が出てきたわけです。菅氏が日医に放った“刺客”ところで、オンライン診療における厚労省の担当部署は、厚労省の医政局医事課です。その医政局長にこの8月、医系技官の迫井 正深氏が就任しました。迫井氏は保険局医療課企画官、老健局老人保健課長、医政局地域医療計画課長、保険局医療課長などを歴任した医系技官のエース中のエース。診療報酬改定や医療計画、地域医療構想など、病院の経営に関係する重要政策をとりまとめてきました。当然、歴代の日医執行部とも丁々発止の議論を行ってきたに違いありません。前回書いた、公立・公的病院リストラも地域医療構想とも関連するので医政局マターです。そう考えると、迫井氏は、“いろんな抵抗”のうちの最大勢力である日医に対し、菅氏が放つ“刺客”という見方ができるかもしれません。菅氏は総務大臣のときに自らが肝いりで創設したふるさと納税の制度について、異論を述べる官僚を更迭した、との報道もありました。また、今回の厚労省の幹部人事の背景には、新型コロナウイルス感染症への諸々の対応に対する官邸の不満があったとも言われています。9月13日に放送されたフジテレビの報道番組で菅氏は「方向を決定したのに反対するんであれば、（その官僚は）異動してもらう」と話し、中央省庁の幹部人事を決める内閣人事局という仕組みに修正すべき点はない、と明言しました。菅総理大臣が、厚労省幹部をどう掌握し、“抵抗勢力”日医と対峙していくのか。その戦いの行方が気になります。

　今回は、女性化乳房の原因薬を作用機序から判断して中止提案を行った事例を紹介します。女性化乳房は症状消失までに数ヵ月かかることもあるため、患者さんに説明しながら長期フォローを行う必要があります。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患機能性ディスペプシア、身体表現性障害、高血圧、レストレスレッグス症候群既往歴2年前に加齢黄斑変性、白内障を手術訪問診療の間隔2週間に1回服薬管理看護師が管理処方内容1.アコチアミド塩酸塩水和物錠100mg 3錠 分3 朝昼夕食前2.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 朝昼夕食後3.プラミペキソール塩酸塩OD錠0.125mg 1錠 分1 就寝前4.クロナゼパム錠0.5mg 1錠 分1 就寝前5.センナ・センナ実顆粒 1g 分1 就寝前6.ペルフェナジンマレイン酸塩錠2mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは、施設に入居する前に、抑うつの診断からミルタザピン、エチゾラム、ガランタミン、フェキソフェナジン、エソメプラゾールなど多数の薬剤を服用していました。入居後は体調が安定したため、医師と相談しながら薬剤数を段階的に減らして現在の服用薬に落ち着けることができました。体調が安定して数ヵ月が経過したところで、訪問診療中に本人より「乳房が張って痛みがある。痛みを減らす軟膏を処方してほしい」と相談がありました。医師とともに患者さんの胸の症状を確認したところ、女性化乳房であることが発覚しました。そこで、対応を考えるために下記のように思考を整理しました。女性化乳房の原因と薬剤間の相互作用をチェック女性化乳房を引き起こす薬剤としては抗アルドステロン薬のスピロノラクトンが有名ですが、ドパミン受容体拮抗薬でも生じることがあります。ペルフェナジンなどのフェノチアジン系抗精神病薬は、ドパミンD2受容体に拮抗し、ドパミンのプロラクチン分泌阻害活性を消失させて高プロラクチン血症となり、女性化乳房・乳房痛へ至る可能性があります。今回の女性化乳房でも長期間服用しているペルフェナジンによる抗ドパミン作用の影響が少なからずあるのではないかと疑いました。ペルフェナジンの処方理由を探ったところ、機能性ディスペプシアや身体表現性障害による周辺症状に対してだと思われましたが明確な理由は不明で、現状は状態が安定して低用量の服用であることから中止が可能と考えました。また、レストレスレッグス症候群のためプラミペキソールも服用中でしたが、ペルフェナジンもプラミペキソールもドパミン作動性で拮抗薬となっていることからも中止するのが妥当と考えました。処方提案と経過今回の女性化乳房の原因としてペルフェナジンによる可能性を医師に伝え、現在服用中のプラミペキソールへの拮抗作用もあることからペルフェナジンの中止を提案しました。新規に薬を追加することよりも、薬剤数を減らすことで改善できるのであれば賛同できると医師に承認を得ることができました。ペルフェナジンを服用中止して2週間経過したところ、悪心・嘔気などの胃部不快感や不眠などの影響はありませんでした。肝心の乳房痛は改善がありませんでしたが、女性化乳房は原因薬の中止から症状消失までに約2ヵ月程度かかるという報告もあることから、経過を根気強くフォローすることにしました。その2週間後には、前ほど気にならなくなったと患者さんより聴取しました。さらにもう2週間経過したところで症状がずいぶん軽くなったと自覚できるまで改善し、最終的には消失しました。なお、レストレスレッグス症候群の病状に改善も悪化もなく安定した状態が続いています。ピーゼットシー錠2mg/4mg/8mg インタビューフォーム抗精神病薬による高プロラクチン血症に関するレビュー

　神経精神疾患の診断は、問診による臨床症状に基づいて行われるため、難しい部分がある。ニューロイメージングなどの客観的なバイオマーカーが求められており、機械学習と組み合わせることで確定診断の助けとなり、その信頼性を高めることが可能である。東京大学のWalid Yassin氏らは、統合失調症患者、自閉スペクトラム症（ASD）患者、健常対照者から得た磁気共鳴画像（MRI）の脳構造データを用いて機械学習を行い、鑑別診断のための機械学習器の開発を試みた。Translational Psychiatry誌2020年8月17日号の報告。　統合失調症患者64例、ASD患者36例、健常対照者106例から得た脳構造データを、FreeSurferを用いて解析した。6つの機械学習器を用いて対象の分類を行った。また、精神疾患ハイリスク患者26例、初回エピソード精神疾患患者17例の脳構造データを、開発した機械学習器に当てはめた。最後に、各疾患群の臨床症状の重症度によって評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・6つの機械学習器のすべてが、比較的よく機能していた。・とくに、サポートベクターマシーン（SVM）とロジスティック回帰（LR）の2つの機械学習器が、鑑別診断により有効であることが示唆された。・皮質厚と皮質下体積は、判別に最も有効であった。・LRおよびSVMは、ASDの臨床指標と非常に一致していた。・精神疾患ハイリスク患者群、初回エピソード精神疾患患者群の脳構造データは、大部分が統合失調症と分類され、ASDとしては分類されなかった。　著者らは「今回開発した機械学習器は、統合失調症の異なる臨床病期の脳構造データを当てはめると、統合失調症または健常対照と分類され、ASDと分類されることはなかった。そのため、本研究による機械学習器は、臨床現場で必要とされる、鑑別診断や治療予測などのマーカーとしての応用が期待される」としている。

　開発中の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のワクチン「NVX-CoV2373」は、接種後35日の時点で安全と考えられ、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の回復期血清中のレベルを上回る免疫応答を誘導することが、米国・NovavaxのCheryl Keech氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。NVX-CoV2373は、三量体完全長（すなわち膜貫通ドメインを含む）のスパイク糖蛋白から成る遺伝子組み換えSARS-CoV-2（rSARS-CoV-2）ナノ粒子ワクチンと、Matrix-M1アジュバントを含有する。動物モデルでは、SARS-CoV-2に対する防御効果が確認されている。なお、Novavaxは本ワクチンの日本国内での開発、製造、流通について、武田薬品と提携している。プラセボ対照無作為化第I/II相試験の第I相の結果　研究グループは、rSARS-CoV-2ワクチン（NVX-CoV2373、開発元：Novavax）の安全性と免疫原性を評価する目的で、プラセボ対照無作為化第I/II相試験を進めている（感染症流行対策イノベーション連合［CEPI］の助成による）。この試験は2020年5月26日に開始され、今回は、オーストラリアの2施設が参加した第I相試験の結果（接種後35日の解析）が報告された。　対象は、18～60歳未満の健康な成人131例であった。第I相では、21日の間隔を空けて2回、ワクチンが筋肉内注射された。ワクチン用量は5μgまたは25μg、Matrix-M1アジュバント（50μg）は添加と非添加に分けられ、7つの群が設定された。　主要アウトカムは、反応原性（接種部位：疼痛、圧痛、紅斑、腫脹、全身性：発熱、悪心・嘔吐、頭痛、疲労感、不快感、筋肉痛、関節痛）、米国食品医薬品局（FDA）の毒性スコアに基づく安全性評価の検査値（血液生化学、血液学）、抗スパイクタンパク質IgG抗体反応（酵素免疫測定法［ELISA］単位）とした。副次アウトカムには、自発的に報告された有害事象、野生型ウイルスの中和（マイクロ中和抗体測定）、T細胞反応（サイトカイン染色）などが含まれた。　免疫原性（IgG抗体およびマイクロ中和抗体）の結果は、多くが有症状のCOVID-19患者から採取した回復期血清サンプルと比較された。初回接種から35日の時点で、初回解析が行われた。反応原性はなし～軽度で、2回の接種とも2日以内に消退　131例の参加者のうち、83例がワクチン＋アジュバント、25例がワクチンのみ、23例はプラセボを接種する群に割り付けられた。7つの群の平均年齢の範囲は23.7～35.6歳、女性の割合は32.0～65.4％であった。　全体で、重篤な有害事象は認められず、ワクチン接種中止規則は実行されなかった。反応原性は、ほとんどの参加者がなしあるいは軽度であり、アジュバント投与例で頻度が高い傾向がみられたが、反応原性が原因で2回目の接種が中止あるいは延期されることはなかった。　1例に、2回目の接種後1日のみの発熱（38.1度）が認められた。2回目の接種後に7日を超える有害事象はみられなかった。また、反応原性イベントの平均持続期間は、初回および2回目の接種後とも2日以内だった。　Grade2以上の検査値異常は13例（10％）で認められ、初回接種後が9例、2回目接種後は4例であった。検査値異常が臨床症状と関連することはなく、再接種による増悪もみられなかった。　自発的に報告された有害事象は、ほとんどが軽度で、アジュバント投与の有無で差はなく、重度の有害事象はみられなかった。　アジュバントを投与した場合、ワクチン用量5μgと25μgとで免疫応答はほぼ同等であり、アジュバント添加による用量節減効果が示された。また、アジュバント添加により1型ヘルパーT細胞（Th1）反応が誘導された。　2回のワクチン用量5μg＋アジュバント添加レジメンの抗スパイクタンパク質IgG抗体の幾何平均値（63,160 ELISA単位）および中和抗体反応の幾何平均値（3,906）は、ほとんどが有症状のCOVID-19患者における回復期血清（抗スパイクタンパク質IgG抗体幾何平均値：8,344 ELISA単位、中和抗体反応幾何平均値：983）を上回っていた。　著者は、「これらの結果により、アジュバント添加遺伝子組み換え完全長スパイクタンパク質ナノ粒子ワクチンNVX-CoV2373は、有効性試験での評価を要する有望な候補であることが示された。35日目の安全性の初回解析の結果に基づき、第II相試験が開始されており、第III相試験も準備段階にある」としている。

　経口JAK1/2阻害薬は、COVID-19重症患者のサイトカインストーム治療に有用と報告されている。その1つ、経口JAK1/2阻害薬バリシチニブは、わが国を含め70ヵ国で関節リウマチの治療薬として承認されているが、外用コルチコステロイド薬で効果不十分な中等症～重症アトピー性皮膚炎（AD）への同薬剤の有効性と安全性を検討した、米国・オレゴン健康科学大学のE. L. Simpson氏らによる、2件の第III相試験の結果が報告された。投与16週以内で臨床徴候と症状の改善が認められ、かゆみが速やかに軽減、安全性プロファイルは既知の所見と一致しており、新たな懸念は認められなかったという。これまで第II相試験において、バリシチニブと外用コルチコステロイド薬の併用が、ADの重症度を軽減することが示されていた。British Journal of Dermatology誌2020年8月号掲載の報告。　外用コルチコステロイド薬で効果不十分な中等症～重症AD患者に対する、バリシチニブの有効性と安全性の評価は、2件の多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較プラセボ対照試験「BREEZE-AD1試験（2017年11月～2019年1月）」「BREEZE-AD2試験（2017年11月～2018年12月）」で検討された。　試験は欧州、アジア、中南米、オーストラリアの173施設で実施。中等症～重症AD成人患者を4群（1日1回のプラセボ、バリシチニブ1mg/2mg/4mg）に、2対1対1対1の割合で無作為に割り付けた（地域、ベースラインの疾患重症度による層別化も施行）。　有効性の主要エンドポイントは、バリシチニブ4mgまたは2mgのプラセボに対する優越性で、ベースラインから16週目にValidated Investigator's Global Assessment（vIGA）-ADスコアが2ポイント以上改善し、0（改善）または1（ほとんど改善）を達成した患者の割合で評価した。vIGA-ADは5段階評価（0［改善］～4［重症］）で、医師の全体的な疾患重症度の印象で評価する。　主な結果は以下のとおり。・BREEZE-AD1試験（AD1）には624例、BREEZE-AD2試験（AD2）には615例が登録された。ベースラインの被験者特性は、割付治療群間で類似していた（平均年齢：AD1：35～37歳、AD2：33～36歳、女性の割合：33.3～40.6％、33.3～47.2％など）。ベースラインのvIGA-ADスコア4の被験者割合は、AD1が40％、AD2が50％だったが、EASIおよびSCORADスコアは同等であった。4mg群とプラセボ群は試験中断率が低く、試験完遂率はAD1が86.9％、AD2が88.0％だった（これらの被験者は、長期追跡の延長試験BREEZE-AD3試験に組み込まれている）。・16週時点で2試験ともに、4mg群と2mg群がプラセボ群と比べて、主要エンドポイントを達成した患者割合が有意に高率であった。・AD1では、プラセボ群4.8％に対し、バリシチニブ4mg群16.8％（プラセボ比較とのp＜0.001）、2mg群11.4％（p＜0.05）、1mg群11.8％（p＜0.05）。AD2では、プラセボ群4.5％に対し、バリシチニブ4mg群13.8％（p＝0.001）、2mg群10.6％（p＜0.05）、1mg群8.8％（p＝0.085）であった。・かゆみの改善は、4mg群は1週目から、2mg群は2週目からと、早期に達成された。・夜間覚醒、皮膚の疼痛、QOLの改善は、4mgと2mgの両方で1週目に観察された（すべての比較のp≦0.05）。・バリシチニブ投与群で最も頻度の高かった有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛であった。・すべての用量のバリシチニブ投与群で、心血管イベント、静脈血栓塞栓症、消化管穿孔、重大な血液学的変化、死亡は観察されなかった。

　Barrett食道は下部食道が円柱上皮に置換された状態であり、腺がんはその中の腸上皮化生から発生するとされている。近年、欧米の白人男性において著明に増加している食道腺がんの前駆病変として注目されている疾患であるが早期に発見されにくいことでも有名である。最近、内視鏡を用いることなくBarrett食道を診断する新たな方法としてスポンジを内包したカプセルを用いた擦過細胞診（Cytosponge-TFF3テスト）の有用性がLancetに報告された。英国において一般診療所のGERD患者1,654例に対して本法を用いた検査を行った結果、TFF3が陽性となった221症例中131例59％がBarrett食道と診断されている。一方、主治医の判断で内視鏡検査を行う通常ケアでBarrett食道の診断に至ったのは6,388例中わずか13例0.2％であり、この新たな擦過細胞診は欧米諸国におけるBarrett食道と食道腺がんの早期発見に大きな革命をもたらす可能性が示唆されている。　さて、日本と欧米では、Barrett食道の頻度や疾患の定義が異なるために本論文の研究結果をわが国の実臨床に当てはめることは難しい。日本に比べて圧倒的に患者数が多い欧米ではgoblet cellすなわち腸上皮化生を目安に診断するのに対して日本では、腸上皮化生を含まない円柱上皮もBarrettと診断される。さらに、欧米では3cm以上の長さをもつ腺がんリスクが高いlong segment Barrett食道（LSBE）が多いのに対し、日本では長さ3cm以下のshort segment Barrett食道（SSBE）が圧倒的に多く、食道腺がんの前がん病変としての取り扱いも大きく異なっている。　日本人を対象としてCytosponge-TFF3テストを施行した場合、ピロリ感染胃粘膜や除菌後の胃噴門部には腸上皮化生を認めることが少なくないことから、検査結果に『偽陽性』が多く存在し、Barrett食道の診断感度が非常に低くなることが危惧される。さらに、内視鏡検査が充実しているわが国では擦過細胞診より狙撃生検のほうが正確な診断ができる可能性が高い。しかしながら、今後、わが国の精緻な内視鏡的診断法と本法によるBarrett食道の診断精度の比較試験を行い、新たな有用性を発見できる可能性が期待される。　なお、今回のコメントは、消化管がんとTFFの関係に精通されている東京大学消化管外科の野村幸世准教授とBarrett食道の実臨床や臨床研究で活躍されている東北大学消化器内科の小池智幸准教授のご意見を参考にして作成しました。

【第34回】アトピー性皮膚炎の聖書満を持しての登場。著者の堀向 健太先生は、通称ほむほむ先生として有名です。個人的にもよくメッセージをやりとりしているので、ずうずうしくも「ぼくの知り合い」だと勝手に思っています。彼の尊敬できるところは、「優しさとデータのバランス」です。私みたいに頭でっかちのエビデンスマンだと、いささか人格に支障がありますが（笑）、彼は恐ろしい数の論文を読みながら、たくさんの子供から「ほむほむ先生大好き」という手紙をもらっているのです。優しさが滲み出過ぎていて、嫉妬すら覚えるレベルです。ちきしょう、羨ましいぞ！くらくら先生にも、誰かファンレターください！『マンガでわかる！子どものアトピー性皮膚炎のケア』堀向 健太（文）・青鹿 ユウ（画）/著.　内外出版社.　2020年青鹿 ユウ先生のスーパープリティなマンガとともに、アトピー性皮膚炎のベーシックな話が進んでいくわけですが、おそるべきは、ほむほむ先生の情熱・魂です。上述したように、彼はとことんエビデンスを突き詰める小児科医で、参考文献の数がものすごい数になっています。「参考文献の数が最も多い漫画」としてギネスに認定してもらってください、ぜひとも。アトピー性皮膚炎に対するステロイドのエビデンスから、入浴、布団の管理にいたるまで、至れり尽くせりココに極まれり。とくに、ステロイド軟膏に関する項目は必見。ステロイド軟膏って、まだまだ一般の人の恐怖心が大きいですし、アトピー性皮膚炎の子供を持っている親で、「ステロイドは使わない」と決めている家庭もあるでしょう。そういう人に対して有効性を説明をしても、心を開いてもらうのはなかなか難しい。そんなとき、この本ですよ。何なら、この本を渡しちゃえばいいんじゃないかって。そのくらいのクオリティです。この書籍の読者層は、アトピー性皮膚炎で悩む親ですが、小児科医や皮膚科医以外の医師が読んでも勉強になります。とくに、プライマリ・ケア医や小さなお子さんがいるドクターは必携じゃないでしょうか。「ほむほむ、なるほど」と唸る1冊。おあとがよろしいようで。『マンガでわかる！子どものアトピー性皮膚炎のケア』堀向 健太（文）・青鹿 ユウ（画） /著出版社名内外出版社定価本体1,500円+税サイズ四六判刊行年2020年

長期に消化性潰瘍の再発を予防するアスピリン＋PPI配合薬「キャブピリン配合錠」今回は、「アスピリン/ボノプラザンフマル酸塩配合錠（商品名：キャブピリン配合錠、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤は、アスピリンとプロトンポンプ阻害薬（PPI）を配合することで、胃・十二指腸潰瘍の再発低減と服薬負担の軽減によるアドヒアランスの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）、心筋梗塞、虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作［TIA］、脳梗塞）、冠動脈バイパス術（CABG）あるいは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）施行後における血栓・塞栓形成の抑制の適応で、2020年3月25日に承認され、2020年5月22日より発売されています。なお、本剤の使用は、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限られます。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠（アスピリン/ボノプラザンとして100mg/10mg）を経口投与します。＜安全性＞国内で実施された臨床試験において、安全性評価対象431例中73例（16.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、便秘8例（1.9％）、高血圧、下痢、末梢性浮腫各3例（0.7％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、再生不良性貧血、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、剥脱性皮膚炎、ショック、アナフィラキシー、脳出血などの頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血など、喘息発作、肝機能障害、黄疸、消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（いずれも頻度不明）が発現する恐れがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血小板の働きを抑えて血液が固まるのを防ぐことで、血栓や塞栓の再形成を予防します。長期服用によって胃潰瘍・十二指腸潰瘍が再発しないよう、胃酸を抑える薬も併せて配合されています。2.解熱鎮痛薬や風邪薬で喘息を起こしたことのある方、出産予定日12週以内の妊婦は使用できません。3.割ったり砕いたりせず、噛まずにそのまま服用してください。4.手術や抜歯など出血が伴う処置を行う場合は、医師に必ず本剤の服用を伝えてください。＜Shimo's eyes＞本剤は、低用量アスピリンとPPIの配合剤であり、アスピリン/ランソプラゾール配合錠（商品名：タケルダ）に次ぐ2剤目の薬剤です。虚血性心疾患、脳血管疾患による血栓・塞栓形成抑制には、アスピリンなどの抗血小板薬投与が有効であり、国内外の診療ガイドラインで推奨されています。しかし、アスピリンの長期投与によって消化性潰瘍が発症・再発することから、低用量アスピリン療法時には原則としてPPIが併用されます。この際に併用できるPPIとしては、ランソプラゾール（同：タケプロン）、ラベプラゾール（同：パリエット）、エソメプラゾール（同：ネキシウム）、ボノプラザン（同：タケキャブ）があります。PPI併用の低用量アスピリン投与による消化性潰瘍発生に対する予防効果については、国内第III相試験（OCT-302試験）の副次評価項目として調べられています。胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往のある患者にアスピリン100mgを投与した後の胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発率は、投与12、24、52、76、104週後において、ランソプラゾール15mg併用群ではそれぞれ0.9％、2.8％、2.8％、3.3％、3.3％であったのに対し、ボノプラザン10mg併用群ではいずれも0.5％であり、ボノプラザン併用群で有意に低下していました（p＝0.039）。本剤は、アスピリンを含む腸溶性の内核錠を、ボノプラザンを含む外層が包み込んだ構造となっているため、噛まずにそのまま服用する必要があります。本剤の適応には、「胃潰瘍または十二指腸潰瘍の既往がある患者に限る」という制限がありますが、現在消化性潰瘍を治療中の患者さんには禁忌となっているので注意が必要です。参考1）PMDA 添付文書　キャブピリン配合錠

ワクチンで予防できる疾患（疾患について・疫学）ムンプスもしくは流行性耳下腺炎は、ワクチンで予防できる疾患Vaccine Preventable Diseaseの代表疾患である。1）ムンプスの概要感染経路：飛沫感染潜伏期：12～24日周囲に感染させうる期間：耳下腺腫脹の7日前から発症後9日頃まで感染力（R0：基本再生産数）：11～14注）R0（基本再生産数）：集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力は強いということになる。感染症法：5類感染症（小児科指定医療機関による定点観測、直ちに届出が必要）学校保健安全法：第2種感染症（耳下腺、顎下腺または舌下腺の腫脹が発現した後5日を経過し、かつ全身状態が良好になるまで）2）ムンプスの臨床症状（表）ムンプスは、多彩な経過や合併症に特徴がある1）。ムンプスは主に唾液による飛沫によりヒト－ヒト感染を起こす。感染から発症までの潜伏期間は典型例で17～18日と非常に長いうえ、発症する6日前から唾液や尿中にウイルスが排泄され感染性がある。さらに、感染しても平均30％は不顕性感染で終わる。不顕性感染は低年齢者に多く，年齢があがるほど症状が現れやすく腫脹も長期化する傾向にある。ただし，無症状でも唾液中のウイルスには感染性がある。耳下腺の腫脹は最も有名かつ高頻度の症状で，発症者のうち90～95％に出現するとされる。しかし、前述の通り感染者全体では70％前後にすぎず、腫脹も両側とは限らない。ここで重要な点として，耳下腺や顎下腺の腫脹は他のウイルス感染症でも起こるため、発熱と耳下腺腫脹だけでムンプスとは確定診断できない。したがって「熱と耳下腺腫脹があった」だけではムンプス罹患といえず、ワクチン不要と判断すべきでない。耳下腺腫脹に続いて多い症状は、思春期以降の男性に起こる睾丸炎で、感染者の1/3に起こるほど多い。片側性の腫脹が多く、睾丸が萎縮し精子数も減少するが、完全な不妊に至ることはまれとされる。女性では感染者の5％に卵巣炎が起こるが，不妊との関連はいまだ証明されていない。このほか無菌性髄膜炎から脳炎、乳腺炎、膵炎といった症状も知られている。無症候の髄液細胞数増多は感染者の50％に認められるとの報告もある。このようにムンプスは潜伏期間が長く、無症候性感染が多いうえ、発症前からウイルスを排泄する。つまり、発症者や接触者を隔離しても伝搬は防げない。表　自然感染の症状とワクチンの合併症1）画像を拡大する3）ムンプスの疫学4～5年おきに大きな流行があり、年間報告数は4～17万例で推移している。ここ数年では、2016年に比較的大きな流行が確認されており、2020年の再流行が懸念されていた（図1）。合併症として問題になる難聴について日本耳鼻咽喉科学会が実施した調査によると2）、上記2年間の流行中に少なくとも335例がムンプス難聴と診断されていた。調査デザインの限界から考えると、症例はもっと多いことが推定される。図1　ムンプスウイルス診断名別分離・検出報告数の推移（2000年1月～2019年9月）画像を拡大するワクチン概要単味の生ワクチンであり、年齢を問わず0.5mLを皮下注する。正確には、ワクチンキットに付属している溶解液0.7mLをバイアル瓶に注入したうち0.5mLを吸い出して接種する。ワクチンで一般にみられるアレルギー反応、接種部位の腫脹、短時間の発熱、といった副反応のほかに特異的なものはない。弱毒化した病原性ウイルスそのものを接種する生ワクチンであり、妊娠中の女性には接種は禁忌である。また、接種後2ヵ月間は妊娠を避けるべきである。同様にステロイドを含む免疫抑制薬を投与中、もしくは免疫抑制状態にある患者も接種禁忌である。現時点では任意接種に位置付けられており、自治体などの補助がなければ接種費用は自己負担となる。なお、先進国の中で日本だけが定期接種化されていない（図2）。図2　世界のムンプスワクチンの接種状況画像を拡大する（From data reported to WHO by 193 WHO Member States as of February 2015より引用）国内では、鳥居株を用いたタケダと星野株を用いた第一三共の２製品が流通している。両者とも無菌性髄膜炎の発生頻度は同様（鳥居株が1/1,600、星野株が1/2,300）。国際的に広く流通しているJeryl-Lynn株は、国産品に比べて免疫獲得能がやや低い一方で無菌性髄膜炎の発症は少ない。接種スケジュール「1ヵ月以上の間隔で2回以上の接種」が原則となる。添付文書では生後24ヵ月～60ヵ月の間に接種することが望ましいとされているが、妊娠中などの禁忌がなければ成人でも接種可能である（図3）。画像を拡大するその他の注意事項は以下の通りである。他の生ワクチン接種：27日以上空ける（4週目の同じ曜日から接種可能）不活化ワクチン接種：6日以上空ける（翌週の同じ曜日から接種可能）輸血およびガンマグロブリン製剤の投与：投与3ヵ月以降に接種ガンマグロブリンを200mg/kg以上の大量投与：投与6ヵ月以降に接種ワクチン接種後14日以内にガンマグロブリン製剤投与：投与後3ヵ月以降に再接種ステロイドや免疫抑制剤：投与中止後6ヵ月以降に接種罹患歴については前述の通り、医療機関でムンプスウイルス感染を証明された場合のみ意義ありとして、臨床症状のみで罹患歴としないことが望ましい。ムンプス成分を3回以上接種しても医学的には問題はない。Jeryl-Lynn株ワクチンを採用している先進国によってはむしろ、10年程度で抗体価が低下することによる“Secondary vaccine failure”への対策として追加接種を検討している。また、ウイルス曝露の早期にワクチン接種することで発症を予防する曝露後緊急接種について、麻疹や水痘では有効性が確認されているが、ムンプスワクチンでは無効と考えられてきた。しかし、2017年に“The New England Journal of Medicine”で一定の効果が報告されるなど3）、近年ムンプスワクチンの接種戦略は世界的に見直しが検討されつつある。ただし、この研究で用いられたのはJeryl-Lynn株を含むMMRワクチンであり、日本製品とは素性が異なる。また、日本のムンプスワクチンには曝露後接種の適応はない。日常診療で役立つ接種ポイント（例.ワクチンの説明方法や、接種時の工夫）外来などでは、おおむね以下の点について説明することが望ましい。「いわゆる『おたふく風邪』を予防するワクチンです。1回接種の予防効果は75～80％で、確実な予防のために2回接種しましょう」「『おたふく風邪』で死亡することはまれですが、多様な合併症が起きます。特に難聴は、年間300人前後も発症している可能性があるうえ、もし発症すると回復不能です」「感染から発症まで2週間以上と長いことや、感染しても1/3は無症状のままウイルスを広げている、といった特性から発症者の隔離は意味がなく、確実な予防法はワクチンだけです」「接種間隔を伸ばすメリットはないので、幼稚園などの集団生活を始める前に2回接種を済ませましょう」「海外へ移住する方は、お子さんだけでなく大人も接種を検討しましょう。幼少時に耳下腺が腫れた、というだけではムンプスとは限りませんし、追加接種しても問題ありません」今後の課題・展望ワクチンギャップ解消の機運を受け、厚生労働省の厚生科学審議会は2012年に「広く接種を促進することが望ましい」と7つのワクチンを提示した4）。これら7つのうち、2020年現在いまだに定期接種化を果たしていないのはムンプスだけになった。これには、1989年のMMR統一株ワクチンによる無菌性髄膜炎が大きく影響している。それまで積極的だったワクチン行政を決定的に転回させ、日本にワクチンギャップが生まれる遠因ともなった渦中のムンプスワクチンが、その影響を最後まで受けているともいえる。しかし、そもそも自然感染に比べれば現行ワクチンでも無菌性髄膜炎の発症率は1/20以下であるし、さらに1歳前後で早期接種すると無菌性髄膜炎の発生率が減ることが明らかになってきた。そして、現在、無菌性髄膜炎の発生率は、MMR統一株ワクチン当時の1/10にまで減っている。ムンプスワクチン定期接種化のメリットは感覚的にも明らかだが、医療経済学的な試算でも有効性は示されており5）、学術団体からも繰り返し要望が出ている。しかしながら、無菌性髄膜炎が減ったことでワクチン接種の効果を自然感染と比較する調査のハードルは高くなっており、承認申請のために治験を通過する必要がある輸入ワクチンの導入やワクチン株の新規開発を一層難しくなっている。一方、諸外国では、Jeryl-Lynn株ワクチン2回接種後の感染が問題となっており、不活化ワクチンの新規開発や曝露後接種の検討なども始まっており、日本と世界の現状は乖離しつつある。2020年1月の厚生科学審議会の評価小委員会では、ムンプスワクチンについて審議が行われたが、明確な方針決定には至らなかった6）。 参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）おたふくかぜワクチンに関するファクトシート2）2015-2016年にかけて発症したムンプス難聴の大規模全国調査3）Cardemil CV, et al. N Engl J Med. 2017;377:947-956.4）予防接種制度の見直しについて（第二次提言）5）大日康史、他. ムンプスの疾病負担と定期接種化の費用対効果分析.厚生労働科学研究費補助金（新興・再興感染症研究事業）「水痘、流行性耳下腺炎、肺炎球菌による肺炎等の今後の感染症対策に必要な予防接種に関する研究（研究代表者：岡部信彦）」、平成15年度から平成17年度総合研究報告書.p144-154:2006.6）厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会）第37回講師紹介

男性ホルモン・テストステロンを女性ホルモン・エストロゲン（エストラジオール）に変える酵素・アロマターゼを発現している脳領域が雄マウスの性欲を支える原動力の一翼を担うと分かりました1,2）。脳に限ってアロマターゼを発現しない雄マウス（脳アロマターゼ欠損雄マウス）を調べたノースウエスタン大学の今回の成果はテストステロンが性欲を増進させる仕組みを初めて明らかにしました。雄マウスは雌マウスと一緒にいると正常であれば雌マウスを追いかけて交尾を試みます。しかし脳アロマターゼ欠損雄マウスは性活動に熱心ではなく、血中のテストステロン濃度が充分にもかかわらず正常マウスの半分しか性活動に取り組みませんでした。交尾の頻度は低下し、著者曰く性に“無関心”になっていました。脳アロマターゼ欠損雄マウスを去勢してテストステロンを投与しても性行動の完全な回復は認められませんでした。一方テストステロンとエストラジオールの両方を投与すると性活動が完全に回復し、脳のアロマターゼがテストステロンを発端とする雄の完全な性活動に必要なことが裏付けられました。今回の結果によると病的な性欲衝動を抑えるのに既存のアロマターゼ阻害剤が有効かもしれません。しかし骨粗鬆症などの副作用の心配があります。脳のアロマターゼ遺伝子プロモーター領域のみ抑制する薬が将来的に開発できれば既存のアロマターゼ阻害剤につきものの副作用を引き起こすことなく目当ての効果を引き出すことができそうです。また、逆にアロマターゼ活性を上げる治療は性欲減退に有効かもしれません。性欲減退はよくあることであり、うつ病を治療する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの広く使われている薬剤で生じることもあります。そのような性欲減退に対してアロマターゼ活性を底上げする性欲増進治療が可能かもしれないと今回の研究を率いたSerdar Bulun氏は言っています。男性の性機能改善薬の先駆けバイアグラ発売時の熱狂ぶりがわかる映画ところで男性の性活動を助ける薬といえばおよそ20年前の1998年に米国FDAに承認されたPfizer（ファイザー）のバイアグラ（Viagra）3）が先駆けです。実話に基づく2011年の映画「ラブ＆ドラッグ」ではバイアグラの米国での発売時の熱狂ぶりを垣間見ることができます4）。物語はバイアグラのセールスマンと若くしてパーキンソン病を患う女性を中心に進み、アン・ハサウェイが演じる女性・マギーはパーキンソン病患者やその家族の困難や希望を映し出します。性的な描写があるR15+指定（15歳以上鑑賞可）の映画で一緒に見る相手を選びますし好みが分かれると思いますが、美男美女2人の恋愛成就までの道のりを通じてバイアグラ発売の頃のアメリカの医療の実際を伺い知ることができる作品となっています。参考1）Site of male sexual desire uncovered in brain / Eurekalert2）Brooks DC,et al. Endocrinology. 2020 Oct 01;161.3）VIAGRA PRESCRIBING INFORMATION4）「ラブ＆ドラック」公式ホームページ

　初回のSSRI治療で奏効しない場合、その多くの臨床試験で抗うつ薬の切り替えが行われる。第2選択治療による治療反応や寛解が、いつ、どのような患者に、どれくらい発生するのか、またどれくらいの試験期間を要するかはよくわかっていない。この問題を解決するため、デューク・シンガポール国立大学のA John Rush氏らが検討を行った。多くの治療法が承認されていることから、エビデンスに基づく適切な治療の定義が求められていた。The Journal of Clinical Psychiatry誌2020年8月11日号の報告。　STAR*D研究（2001年7月～2006年9月実施）でのcitalopram治療後、16項目の簡易うつ症状自己評価尺度（QIDS-SR16）のスコアが11以上の患者を、徐放性bupropion、セルトラリン、徐放性ベンラファキシンによる治療のいずれかにランダムに割り付け、最大14週間治療を行った。治療反応、寛解、効果不十分の判定には、QIDS-SR16スコアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者438例のうち約80％が、切り替え後6週間以上の治療を完了した。・すべての治療で、同等のアウトカムが認められた。・寛解した患者の割合は21％（91例）、寛解はしなかったが治療反応が認められた患者の割合は9％（40例）、効果不十分であった患者の割合は58％（255例）であった。・治療反応が認められた患者の半数と寛解した患者の3分の2は、治療後6週間以降に効果が発現した。・治療反応が認められた患者の33％（43例）は、治療後9週間以降に効果が発現した。・治療反応または寛解の早さとベースライン時の評価との関連は認められなかった。・治療反応や寛解を早期に予測するトリアージポイントは明らかにならなかったが、第2週あたりのQIDS-SR16スコアがベースラインから20％以上減少した患者は、減少しなかった患者と比較し、治療反応率または寛解率が6倍高かった。　著者らは「初回SSRI治療に奏効しなかった患者に対する他のモノアミン作動性抗うつ薬への切り替えは、寛解率が約20％であり、半分以上の患者で効果不十分であった。第2選択治療による治療反応を評価するためには、試験期間が12週間は必要であると考えられる」としている。

　MSDは、2020年9月10日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（一般名：キイトルーダ）について、切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸がんに対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、治療歴のない切除不能な進行・再発のMSI-Highまたはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）を有する結腸・直腸がん患者を対象とする多施設共同無作為化非盲検対照薬比較試験であるKEYNOTE-177のデータ等に基づいたもの。　ペムブロリズマブは、2017年2月15日に国内販売を開始し、これまでに「悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がん（標準的な治療が困難な場合に限る）」「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」「がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌」の効能・効果について承認を取得している。また、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝細胞がん、小細胞肺がん、子宮頸がん、進行性固形がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　集中治療室（ICU）での重症COVID-19患者の治療において、ヒドロコルチゾンの使用は、これを使用しない場合に比べ、呼吸器系および循環器系の臓器補助を要さない日数を増加させる可能性が高いものの、統計学的な優越性の基準は満たさなかったとの研究結果が、米国・ピッツバーグ大学のDerek C. Angus氏らの検討「REMAP-CAP試験」によって示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。コルチコステロイドは、実臨床でCOVID-19患者にさまざまな方法で投与されており、観察研究では有益性と有害性の双方が報告されている。この不確実性を軽減するために、いくつかの研究グループが無作為化臨床試験を開始しているという。8ヵ国121施設が参加した進行中の無作為化試験　本研究は、アダプティブプラットフォーム臨床試験と実臨床のポイントオブケア臨床試験の特徴を併せ持つ進行中の非盲検無作為化試験であり、重症肺炎患者における最良の治療戦略の検証を目的に開始された（Platform for European Preparedness Against［Re-］emerging Epidemics［PREPARE］consortiumなどの助成による）。アダプティブプラットフォームでは、複数の治療ドメイン（たとえば抗菌薬、コルチコステロイド、免疫グロブリンなど）で複数の介入の効果の評価が可能である。　2020年3月9日～6月17日の期間に、8ヵ国121施設で、呼吸器系または循環器系の臓器補助のためにICUに入室した成人重症COVID-19の疑い例と確定例が登録された（614例）。このうち403例がコルチコステロイドによる治療ドメインに含まれ、非盲検下に介入が行われた。フォローアップは、2020年8月12日に終了した。　コルチコステロイド治療ドメインの患者は、次の3つの群のいずれかに無作為に割付けられた。参加施設の担当医は、事前に、3つのうち2つ以上の治療群を選択した。（1）固定用量ヒドロコルチゾンの7日間静脈内投与（50mgまたは100mg、6時間ごと）、（2）ショック時ヒドロコルチゾン静脈内投与（臨床的にショックが明白な場合にのみ、50mgを6時間ごと）、（3）ヒドロコルチゾン非投与。　主要エンドポイントは、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を行わない日数）であり、患者が死亡した場合は－1日とした。呼吸補助は、侵襲的・非侵襲的機械換気または高流量式鼻カニュラで、循環補助は、昇圧薬または強心薬の静脈内注入とした。解析には、ベイジアン累積ロジスティックモデルを用いた。優越性は、オッズ比（OR）＞1（非臓器補助日数が非投与に比べて多い）の事後確率（優越性確率の閾値は＞99％）と定義した。　本研究は、他の試験（RECOVERY試験）の結果を受けて、2020年6月17日、運営委員会により患者登録の早期中止が決定された。非投与群より非補助日数が優れる確率は93％と80％　403例のうち同意を撤回した19例を除く384例（平均年齢60歳、女性29％）が登録され、固定用量群に137例、ショック時投与群に146例、非投与群に101例が割り付けられた。379例（99％）が試験を完遂し、解析に含まれた。　3群の平均年齢の幅は59.5～60.4歳、男性が70.6～71.5％と多くを占め、平均BMIは29.7～30.9、機械的換気施行例は50.0～63.5％であった。ベースラインで全例が呼吸補助または循環補助を受けていた。　非臓器補助日数中央値は、固定用量群が0日（IQR：－1～15）、ショック時投与群が0日（－1～13）、非投与群が0日（－1～11）であった。院内死亡率はそれぞれ30％、26％、33％で、生存例の非臓器補助日数中央値は、11.5日（0～17）、9.5日（0～16）、6日（0～12）だった。　非投与群と比較した固定用量群の補正後OR中央値は1.43（95％信用区間[CrI]：0.91～2.27）、ベイズ解析による優越性確率（bayesian probability of superiority）は93％であり、ショック時投与群はそれぞれ1.22（0.76～1.94）および80％であった。　重篤な有害事象は、固定用量群4例（3％）、ショック時投与群5例（3％）、非投与群1例（1％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、重症COVID-19患者の治療におけるヒドロコルチゾン投与の有益性を示唆するが、本試験は早期中止となり、どの治療戦略も事前に規定された統計学的な優越性の基準を満たしておらず、確定的な結論には至っていない」としている。

＜先週の動き＞1.インフルエンザワクチン、来月1日から65歳以上の定期接種開始2.「厚労省では対応しきれない」菅官房長官が組織再編に言及3.中医協、2年後の診療報酬改定に向けた調査概要が定まる4.薬剤師の需給調査、2045年まで25年間の推計を実施5.医療・介護ビッグデータの外部提供について、ガイドライン整備が進む1.インフルエンザワクチン、来月1日から65歳以上の定期接種開始厚生労働省は、10日に「第40回 厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会」「第46回厚生科学審議会感染症部会」を開催した。新型コロナウイルス感染症とインフルエンザの同時流行に備えるため、65歳以上の方と定期接種の対象者については10月1日からインフルエンザワクチン接種を開始し、それ以外の人は10月26日から開始する方針とした。定期接種には、65才以上の高齢者のほか、60歳から65歳未満の慢性高度心・腎・呼吸器機能不全者なども含まれる。加藤 勝信厚生労働大臣は、閣議後の記者会見にて、今年は過去5年で最大量（最大約6,300万人分）のワクチンを供給予定だと明らかにした。10月26日以降、任意接種となっている医療従事者や基礎疾患を有する方、妊婦、生後6ヵ月〜小学校2年生なども接種可能となる。（参考）季節性インフルエンザワクチン接種時期ご協力のお願い（厚労省）次のインフルエンザ流行に備えた体制整備（同）2.「厚労省では対応しきれない」菅官房長官が組織再編に言及14日の自民党総裁選に出馬した菅義偉官房長官は、6日に新聞インタビューに答え、その中で厚労省の再編について言及した。「新型コロナウイルスは厚労省（だけ）ではとても対応できない大きな問題だ」と述べ、コロナが収束した後に、組織のあり方について検証を行いたいとした。これに対し、加藤厚生労働相も「政府の組織の形は、状況に応じ変わっていくべき」とし、2001年に発足した厚生省・労働省統合のメリットを活かしつつ、今後の課題とすることに否定はしなかった。（参考）菅氏、厚労省再編に意欲　デジタル庁創設検討…総裁選あす告示（読売新聞）3.中医協、2年後の診療報酬改定に向けた調査概要が定まる厚労省は、2年後の診療報酬改定に向けて、中央社会保険医療協議会による「第1回 入院医療等の調査・評価分科会」を10日にオンラインで開催した。中医協総会に今年提出された「令和2年度診療報酬改定に係る答申書附帯意見」に基づいて、診療報酬改定の効果を検証・調査し、適切な評価の在り方について引き続き検討する。（参考）第1回 入院医療等の調査・評価分科会「令和2年度入院医療等の調査について」（厚労省）4.薬剤師の需給調査、2045年まで25年間の推計を実施厚労省は、11日に「薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会」を開催した。今後数年間は、薬剤師の需要と供給が均衡の状況が続くが、長期的に見ると、供給が需要を上回ることが見込まれている。さらにAIの導入、IT化、機械化などによって薬剤師の業務も変わっていくこと、将来の医療需要などの変化を含めて、今後の薬剤師の需給を検討するため、全国の薬剤師総数のほか、地域別の薬剤師数などについて調査し、2045年まで25年間の推計を行う方針を固めた。（参考）第2回 薬剤師の養成及び資質向上等に関する検討会 資料5.医療・介護ビッグデータの外部提供について、ガイドライン整備が進む11日、厚労省保険局「レセプト情報等の提供に関する有識者会議審査分科会」と、老健局「要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議」がそれぞれ開催された。今年10月1日に施行される改正介護保険法により、介護保険総合データベースシステムに格納されたデータについて、第三者提供が可能となる。これに先立ち、「匿名要介護認定情報・匿名介護レセプト等情報の提供に関するガイドライン（案）」が了承された。すでに、研究目的などでのDPCやレセプト情報の外部提供については、非公開・審査の上、承諾されている。情報の提供に際して、これまで設けられていなかった手数料のほか、研究成果の公表後、原則として3ヵ月以内に厚労省へ実績報告が求められることとなった。（参考）医療・介護データの連結等に関する今後のスケジュールについて（厚労省）要介護認定情報・介護レセプト等情報の提供に関する有識者会議（第10回）資料（同）第25回 レセプト情報等の提供に関する有識者会議審査分科会 資料（同）

第29回　多重比較法の使い分けは？今回はAnalysis of Variance（ANOVA）を行い、有意差があると判断された場合、どの群間に差があったのかを検定する手法をご紹介します。■多重比較法は大別すると次の3つに分かれます。パラメトリック多重比較法データが数値で測定された距離尺度で母集団の正規性や等分散性が検討できる場合において、群別平均の有意差判定を検討する方法です。ノンパラメトリック多重比較法データが順位や5段階評価などの順序尺度で母集団の分布が特定できない場合において、群別平均の有意差判定を検討する方法です。母比率の多重比較法データが1、0のカテゴリデータで母集団の分布が特定できない場合において、群別割合の有意差判定を検討する方法です。このように、これら多重比較法はとてもたくさんありますので、ここでは、パラメトリック多重比較法の代表的な手法と、比較するデータの性質によって使うべき手法が異なることを解説することにとどめ、各手法についての詳しい計算方法は省略します。■パラメトリック多重比較法での解析手法の決め方前述の通り、パラメトリック多重比較法には数多くの解析手法があります。どの解析手法を選択するかは、次の7項目の内容によって決まります（図1）。1）群の比較はどのタイプか対比較/対照との比較/対比2）群のデータ数は異なるか同じか異なる/同じ3）母集団は正規分布か正規性既知/正規性未知4）各群の分散は等しいか等分散性既知/等分散性未知5）事前に分散分析を行うか行う/不要6）p値は算出されるかない/ある7）検定統計量の分布はt分布/F分布/q分布/独自の分布図1　解析手法の主な種類と特徴画像を拡大する■7つの解析手法の概要1）ボンフェローニ（Bonferroni）の方法（ボンフェローニの検定）第26回でご紹介したボンフェローニの方法です。何群の比較をするかその群数から簡単な計算式で有意水準が求められ、有意水準を補正するだけなので、検定手法はそのまま使えます。母集団の正規性、等分散性が未知でも使える一方で、ボンフェローニ以外の多重比較法と比べて、少し厳しめな検定になることも示されており、有意差が出にくい方法となります。また、群数（5群以上）が増えるほど検出力が下がります。2）ホルム（Holm）の方法（ホルムの検定）ボンフェローニを改良した手法です。検定統計量とp値はボンフェローニと同じですが、p値と比較する有意水準が異なります。有意水準はボンフェローニに比べ緩くなっています。ボンフェローニより有意差が出やすい手法ですが、一方でボンフェローニは、各群の比較の検定すべてにおいて同一の有意水準（0.05/組み合わせ数）を採用しています、ホルムはp値の大きさに従って、有意水準が異なります。有意差が出やすいということではメリットがありますが、組み合わせごとに異なる有意水準とp値を比較し、有意差を判定するのが面倒な手法です。3）テューキー（Tukey）の方法（テューキーの検定）最も一般的な多重比較法です。母集団が正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が等しい場合に適用できます。群数が多いときはボンフェローニより有意差が出やすいのですが、その一方で「各群のデータ数は同数でなければならない」、「群数が少ないときはボンフェローニより有意差が出にくい」、「母集団は正規分布でなければならない」、「各群の母分散は等しくなければならない」、「p値が出力されない」などのデメリットもあります。4）テューキー・クレーマー（Tukey Kramer）の方法（テューキー・クレーマーの検定）テューキー・クレーマーは、3群以上の群相互の母平均の有意差を調べる検定方法です。母集団は正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が異なる場合に適用できます。群数が多いときはボンフェローニより有意差が出やすく、各群のデータ数が異なる場合に適用できますが、その一方で、「群数が少ないときはボンフェローニより有意差が出にくい」、「母集団は正規分布でなければならない」、「各群の母分散は等しくなければならない」、「p値が出力されない」などのデメリットもあります。5）ダネット（Dunnett）の方法（ダネットの検定）テューキーの方法のようにすべてのペアの組み合わせを評価するのではなく、プラセボと薬剤X、薬剤Y、薬剤Zというように、コントロールと残りの比較であれば、ダネットの方法が基本となります。テューキーと同様に、以前は各群の例数が同じでないと使用できませんでしたが、現在は各群の例数が違っても使用できるようになっています。ダネットは、1つの対照群と2つ以上の処理群があって、母平均について対照群と処理群の対比較のみを同時に検定するための多重比較法です。各処理群の母平均が対照群の母平均と比べ「異なるかどうか」だけでなく「小さいといえるか」または「大きいといえるか」を判定したい状況で用いることができ、母集団の正規性は既知、各群の母分散の同等性未知でも適用できます。有意差が出やすく、母集団の等分散性未知でも使え、両側検定、片側検定の選択ができますが、その一方で、p値が出力されないデメリットもあります。6）ウィリアムズ（Williams）の方法（ウィリアムズの検定）プラセボと薬剤A 100mg、200mg、300mgの4群比較のような場合は、ダネットの方法よりウィリアムズの方法がより適している場合があります。ダネットの方法でも構わないのですが、「プラセボの効果＜100mgの効果＜200mgの効果＜300mgの効果」のように、ある程度効果に方向性が推定できるとき（単調性が想定できるとき）は、ウィリアムズの方法が使えます。このように単調性が想定できるときは、ダネットの方法は方向性の情報を反映させることができないので、「プラセボvs.200mg」は有意であるが、「プラセボvs.300mg」は有意ではない、などという「矛盾」が起きてしまう可能性があります。このように単調性が想定できる場合は、ウィリアムズの方法を使ったほうが、より適切に差を検出することができます。母集団の正規性は既知、各群の母分散の同等性は未知でも適用できる平均値の単調性に適用でき、母集団の等分散性未知でも使える一方で、片側検定のみの適用であり、p値が出力されないなどがデメリットです。7）シェッフェ（Sheffe）の方法（シェッフェの検定）シェッフェは、3群以上の群相互の母平均の有意差を調べる対比較の検定と、複数の項目を2グループに分けて、2グループの平均値の有意差を調べる対比の検定が行える方法です。母集団は正規分布、各群の母分散は等しい、各群のデータ数が異なる場合に適用できます。合算した平均値の対比に適用できる一方で、有意差が出にくいなどのデメリットがあります。他にもいろいろな多重比較法がありますが、それぞれの方法の違いを細かく学ぶよりも、図2のように「ANOVA」で「どこかに差があるかどうかを評価する」、次にいずれかの多重比較法で「どこに差があるかを評価する」という流れをしっかりと理解しましょう。図2　多重比較法で何を選ぶか■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい!第26回　2群比較ではなく、3群以上の仮説検定とは？「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問6　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その1）質問6（続き）　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その2）