重度の統合失調症患者の治療は、複雑で費用がかかることがある。米国・大塚ファーマシューティカルD&CのNicole Meade氏らは、重度の統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの短期および長期的な影響について評価を行った。Journal of Psychopharmacology誌2020年8月号の報告。　6週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験3件、52週間のオープンラベル拡張試験2件よりデータをプールした。短期研究では、統合失調症患者1,405例を対象にブレクスピプラゾール2～4mg/日またはプラセボを投与し、そのうちブレクスピプラゾール治療患者の412例が長期研究へ移行し、ブレクスピプラゾール1～4mg/日を投与した。陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）合計スコア95超（ベースライン時の中央値スコア）を、より重度な症状として定義した。アウトカムは、PANSS合計スコアおよび個人的・社会的機能遂行度尺度（PSP）スコアの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・より重度な統合失調症患者に対するブレクスピプラゾール治療により、6週間にわたってPANSS合計スコアおよびPSPスコアの改善が認められた。プラセボに対する最小二乗平均差は、それぞれ以下のとおりであった。　●PANSS：－6.76（95％信頼限界：－9.80～－3.72、p＜0.0001、Cohen's d：0.43）　●PSP：4.38（95％信頼限界：2.14～6.62、p＝0.0001、Cohen's d：0.38）・PSPは、「セルフケア」領域で最も大きく改善し、次いで「個人的・社会的関係」領域で改善が認められた。・重度でない統合失調症患者においても、ブレクスピプラゾール治療はプラセボと比較し、6週の時点でPANSS合計スコアおよびPSPスコアの改善が認められ、58週にわたって改善効果は維持された。・新たな安全性または忍容性に対する懸念は観察されなかった。　著者らは「ブレクスピプラゾール治療は、症状の重症度にかかわらず、統合失調症患者に対し効果的かつ忍容性の高い治療法である」としている。

　心房細動患者の抗凝固薬治療と予後を調べた多施設共同前向き観察研究であるRAFFINE研究から、直接経口抗凝固薬（DOAC）服用患者における脳梗塞および全身塞栓症の独立した予測因子として年齢、糖尿病、脳梗塞の既往が、また重大な出血の独立した予測因子として年齢、脳梗塞の既往が示唆された。第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で宮崎 彩記子氏（順天堂大学医学部循環器内科）が発表した。　RAFFINE（Registry of Japanese Patients with Atrial Fibrillation Focused on anticoagulant therapy in New Era）研究は、心房細動治療の実態把握とDOAC服用者におけるイベント発生の予測因子の調査を目的とした前向き研究である。対象は、2013～15年に研究参加施設に外来通院していた20歳以上の非弁膜症性心房細動（発作性、持続性、永続性のすべて）患者で、入院患者、研究参加の同意が得られなかった患者、余命1年以下と判断された患者を除外した3,706例が解析対象となった。観察は1年ごとに3年（最大5年）まで、観察期間中央値は1,364日であった。　主な結果は以下のとおり。＜ベースライン時の状況＞・3,706例の非弁膜症性心房細動患者のうち、ワルファリン服用患者（ワルファリン群）1,576例、DOAC服用患者（DOAC群）1,656例、経口抗凝固薬（OAC）投与なしの患者（No-OAC群）474例であった。・年齢およびCHADS2スコアはワルファリン群で高く、No-OAC群では低かった。また、うっ血性心不全既往歴、高血圧、糖尿病、脳梗塞/TIA既往歴を有する患者の割合もワルファリン群で高く、No-OAC群で低かった。・発作性心房細動の割合は、ワルファリン群28.0%、DOAC群41.0%、No-OAC群64.6%とNo-OAC群で高かった。消化管出血はNo-OAC群が最も高く、HAS-BLEDスコアはワルファリン群で最も高かった。・抗血小板薬を投与されていた割合は、ワルファリン群28.6%、DOAC群17.9%、No-OAC群40.7%で、No-OAC群で高かった。＜観察期間での調査＞・DOAC服用患者の割合はベースライン44.7%から3年時の58.7%まで徐々に増加していた。・DOAC投与量については、適応内の通常用量が38%、適応内の減量が29%、適応外の低用量が27%、適応外の過量が6%で、適応外用量は33%であった。適応外用量の割合を薬剤別にみると、ダビガトラン（n＝653）では35%、リバーロキサバン（n＝569）では35%、アピキサバン（n＝408）では27%、エドキサバン（n＝26）では31%であった。・DOAC服用者における脳梗塞および全身塞栓症の独立した予測因子として、年齢（ハザード比[HR]：1.09、95%CI：1.04～1.13、p＜0.0001）、糖尿病（HR：2.17、95%CI：1.23～3.82、p＝0.007）、脳梗塞/TIAの既往（HR：2.65、95%CI：1.46～4.80、p＝0.001）が示唆されたが、適応外用量は関連しなかった。また、重大な出血（ISTH基準）の独立した予測因子としては、年齢（HR：1.07、95%CI：1.03～1.10、p＜0.0001）、脳梗塞/TIAの既往（HR：2.06、95%CI：1.17～3.61、p＝0.011）が示唆され、抗血小板薬投与は関連しなかった　宮崎氏は、DOAC服用者における適応外用量が33%に認められたことから、イベント発生におけるDOACの適応外用量の影響を調べるためにさらなる研究が必要と述べた。

　中等症～重症アトピー性皮膚炎の青年および成人患者の治療において、経口選択的JAK1阻害薬abrocitinibの1日1回投与は、プラセボに比べ有効性が優れ、忍容性も良好であることが、米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが行った「JADE MONO-1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年7月25日号に掲載された。中等症～重症アトピー性皮膚炎の全身療法では、高い有効性と良好なベネフィット・リスクプロファイルを有する経口薬が求められているという。abrocitinibは、第IIb相試験で、中等症～重症アトピー性皮膚炎の成人患者における有効性と良好な忍容性が報告されている。JADE MONO-1試験ではabrocitinibの2用量をプラセボと比較　JADE MONO-1試験は、オーストラリア、カナダ、欧州、米国の69施設が参加した二重盲検無作為化第III相試験であり、2017年12月～2019年3月の期間に患者登録が行われた（Pfizerの助成による）。　JADE MONO-1試験の対象は、年齢12歳以上、体重40kg以上の中等症～重症のアトピー性皮膚炎の患者であった。アトピー性皮膚炎は、医師による皮膚症状重症度の全般評価［IGA］スコア≧3点、湿疹面積・重症度指数［EASI］≧16点、アトピー性皮膚炎に罹患した体表面積（BSA）≧10％、最高そう痒数値評価尺度（PP-NRS）スコア≧4点と定義された。　被験者は、abrocitinib 100mg、同200mgまたはプラセボを1日1回投与する群に2対2対1の割合で無作為に割り付けられ、12週の治療を受けた。患者、担当医、研究資金提供者には、治療割り付け情報は知らされなかった。　複合主要エンドポイントは、12週の時点におけるIGAスコアが1点（0点：病変消失、1点：ほぼ消失）以下かつベースラインから2点以上低下した患者の割合（IGA≦1達成割合）と、EASIスコアがベースラインから75％以上改善した患者の割合（EASI-75達成割合）とした。有効性は最大の解析対象集団（FAS、試験薬の投与を1回以上受けた患者）で、安全性は無作為化の対象となったすべての患者で評価された。JADE MONO-1試験でabrocitinibが有意に優れた結果　JADE MONO-1試験には387例が登録され、100mg群に156例（平均年齢32.6、18歳未満22％、男性58％）、200mg群に154例（33.0歳、21％、53％）、プラセボ群には77例（31.5歳、22％、64％）が割り付けられた。全体の59％が中等症、41％が重症であった。全例が試験薬の投与を少なくとも1回受けた。　12週時のIGA≦1達成割合は、100mg群が24％（37/156例）と、プラセボ群の8％（6/76例）に比べて有意に高く（p＝0.0037）、200mg群は44％（67/153例）であり、プラセボ群との間に有意差が認められた（p＜0.0001）。　また、12週時のEASI-75達成割合も、100mg群（40％［62/156例］vs.プラセボ群12％［9/76例］、p＜0.0001）および200mg群（63％［96/153例］vs.12％［9/76例］、p＜0.0001）のいずれもが、プラセボ群に比べ有意に良好であった。　JADE MONO-1試験の主な副次エンドポイント（2、4、12週時のPP-NRS、12週時のアトピー性皮膚炎のそう痒・症状評価［PSAAD］総スコアのベースラインからの変化）についても、100mg群および200mg群のいずれもが、プラセボ群と比較して有意に優れた。　有害事象は、100mg群が69％（108/156例）、200mg群が78％（120/154例）、プラセボ群は57％（44/77例）で報告された。頻度の高い治療関連有害事象として、悪心（100mg群9％、200mg群20％、プラセボ群3％）、鼻咽頭炎（15％、12％、10％）、頭痛（8％、10％、3％）などが認められた。治療関連の単純ヘルペスウイルス感染症は、100mg群1例、200mg群3例で、帯状疱疹はそれぞれ1例および2例で、口腔ヘルペスは3例および1例で発現した。また、重篤な有害事象の発生率は、それぞれ3％（5/156例）、3％（5/154例）、4％（3/77例）であった。治療関連死の報告はなかった。　著者は、「abrocitinibは、外用薬による局所療法でコントロールされない、12歳以上の中等症～重症アトピー性皮膚炎患者の治療において、有望な新規の経口全身療法薬となる可能性がある」としている。

　合併症のない小児虫垂炎において、抗菌薬療法のみの非外科的治療戦略の初回治療成功率は67.1％であり、外科的治療戦略と比較して、1年後の障害日数は統計学的に有意に少なかったことが、米国・オハイオ州立大学医学校のPeter C. Minneci氏らによる検討の結果、示された。ただし、フォローアップの完遂率が75％と低く、許容可能な非外科的手術成功率は、事前規定の閾値との比較では統計学的に有意ではなく、仮定した障害日数の群間差には未到達であったという。現在、小児および青少年の虫垂炎の大半は外科的治療で行われているが、研究グループは、抗菌薬療法のみの非外科的治療は、患児および家族への悪影響を少なく治療できる可能性があり、患児と家族に好まれるのではないかとして本検討を行った。JAMA誌オンライン版2020年7月27日号掲載の報告。1年時点で、障害日数と抗菌薬療法群の成功率を評価　合併症のない小児虫垂炎における、非外科的治療の成功率を明らかにし、非外科的治療群と外科的治療群間の治療関連の障害、満足度、健康関連QOLおよび合併症の差を比較する検討は、多施設非無作為化対照介入試験にて行われた。　被験者は2015年5月～2018年10月に、合併症のない虫垂炎を呈し米国7州の3次小児病院10施設で治療を受け、1年間の追跡（最終2019年10月）を受けた7～17歳の小児であった。　対象患児と家族による選択で、抗菌薬療法のみの非外科的治療（抗菌薬療法群）、または入院12時間以内の腹腔鏡下虫垂切除術（手術群）のいずれかを受けてもらい追跡評価した。　主要アウトカムは2つで、1年時点で評価した障害日数（虫垂炎関連の二次的ケアのためにすべての通常の活動に参加できなかった全日数で定義［予想した差異は5日間］）と、抗菌薬療法群の成功率（初回抗菌薬療法のみで1年時点まで虫垂切除術を受けなかった患者の割合と定義［最低許容成功率70％以上］）であった。逆確率治療重み付け（IPTW）法を用いて、すべてのアウトカム評価の治療群間差を補正した。抗菌薬療法群の障害日数の平均群間差は－4.3日、成功率は67.1％　1,209例が試験適格のスクリーニングを受け、1,068例（年齢中央値12.4歳、女児38％）が試験に登録され、370例（35％）が抗菌薬療法を選択、698例（65％）が手術を選択した。　フォローアップ完遂は全体で806例（75％）、抗菌薬療法群は284例（77％）、手術群は522例（75％）であった。抗菌薬療法群のほうが患児の年齢が低く（年齢中央値12.3歳vs.12.5歳）、黒人（9.6％ vs.4.9％）やその他の人種（14.6％ vs.8.7％）が多く、学士号を有する保護者の割合が高く（29.8％ vs.23.5％）、超音波診断を受けた割合が高かった（79.7％ vs.74.5％）。　IPTW後、1年時点の抗菌薬療法群の成功率は67.1％（96％信頼区間[CI]：61.5～72.3、p＝0.86）であり、手術群と比較して1年時点の障害日数は統計学的に有意に短縮した（補正後平均日数：6.6日vs.10.9日、平均群間差：－4.3日［99％CI：－6.17～－2.43、p＜0.001］）。　事前規定のその他16項目の副次エンドポイントのうち、10項目について有意差は示されなかった。

　せん妄、いわゆるICU症候群は実に頭が痛い。心を込めて説得してもダメ、抑制してももちろんダメ、あれこれ鎮静薬を使っても硬い表情に異様にギラギラしたまなざしは去ることなく、「あんなに苦労して入れたA-ラインが、こんなにもアッサリと…」と激しく萎えた経験は、多くの先生にとって一度や二度ではあるまい。幻覚で大暴れしている患者さんも気の毒には違いないが、医師もナースも負けず劣らず気の毒。もちろん、臨床経過にも悪影響が及ぶ。せん妄の克服こそは、幸いな術後管理の鍵を握っている。　せん妄の原因は、従来は不安、孤立感、不眠といった心理面が重視されていたが、近年は多種多様な病態の複合的結果と捉えられている。脳血管障害などの既往、高齢、大手術といった工夫のしようもない要因、低酸素、電解質異常（とくに低ナトリウム、低カルシウム）、アシドーシス、低血糖、低心拍出、低血圧、不十分な鎮痛など、完璧に制御するのは容易でない要因が「これでもか」と並び、薬剤では利尿剤、抗不整脈薬、β遮断薬、H2ブロッカーに、ステロイド、抗生剤、麻薬、ベンゾジアゼピン、三環系抗うつ薬とくれば、一定以上の頻度でせん妄に遭遇することは避けられそうにない。　これでは、「幸いな術後管理」のほうが幻覚になってしまう。何とかせん妄を予防できないものか？　本論文はCleveland clinicを中心とする7病院における人工心肺症例約800例に対する、二重盲検無作為化試験である。すべて米国の施設だが、オフポンプCABGに積極的に取り組んでいるのか、単独CABGは1.5％のみ。55％が弁か大動脈の単独手術、45％がCABGとの複合手術であった。この800例を、麻酔後・執刀時からデクスメデトミジンか生食を持続投与する2群、各々約400例に分け、術後の新規心房細動とせん妄の発生を1次エンドポイント、急性腎障害と90日後の創部痛を2次エンドポイントと定義して比較している。デクスメデトミジンの投与量は開始時が0.1μg/kg/h、人工心肺離脱後は0.2μg/kg/h、ICUで0.4μg/kg/hに増量して24時間継続、患者さんの状態に応じて増減可、というプロトコルであった。現在、本邦では医療安全の観点からもpre-filledシリンジが多く使用されており、当院採用の製品の含有量が4μg/mLなので、体重60kgの患者さんの場合、0.1μg/kg/hは1.5mL/hに相当する。するとICUでの投与速度は6mL/hとなり、普通はまずまずしっかり鎮静されていて、過量と言うほどでもない投与速度である。　結果は期待に反し、新規心房細動は対照群34％に対して30％と有意に減少せず、せん妄は対照群12％に対して17％に発生し、有意差はないがむしろ増加、という結果であった。急性腎障害、創部痛もほぼ同数であった。ICU滞在はむしろ長くなり、臨床的に有意な低血圧が増加した。著者らはこの低血圧が、無効という結論になった一因かもしれない、と考察し、詳述してはいないが、コスト的にむしろマイナスだと示唆している。　過去には観察研究やプロトコル不統一のメタ解析では、デクスメデトミジンの有効性がちらほら報告されたが、本RCTでは全医療従事者の期待がアッサリ裏切られてしまった。そうは言っても患者さんが静穏であれば、術後管理は取り敢えずはうまくいっているわけだから、希望は捨てずに類似研究の報告を待ちたいところである。　ただ、鎮静薬持続静注の状態では食事もリハビリも始めにくいわけで、幸いな術後管理への道は、やっぱり遠い。

新型コロナウイルスとの闘いは、残念ながら共存というよりも第2波襲来と言わざるを得ない状況になっています。そのような中、医療機関を中心に今回のコロナ対応をねぎらうための慰労金である「新型コロナウイルス感染症対応従事者慰労金交付事業」が始まりました。第2次補正予算案に盛り込まれていたため、6月の時点ですでに対象や金額などが発表されていましたが、疑義が多かったようで、Q&Aの第4版が7月に出されています。この慰労金は、都道府県から役割を設定された医療機関などに勤務して患者と接する医療者や職員の場合、実際に新型コロナウイルス感染症患者に診療などを行った医療機関などである場合に20万円、それ以外の場合に10万円を給付し、その他病院・診療所・訪問看護ステーション・助産所に勤務して患者と接する医療者や職員に5万円を給付するものです。しかし、ご存じの方が多いと思いますが、薬局薬剤師は対象外です。薬局は医療機関ではないのか？ 薬剤師は医療者ではないのか？ とSNSがざわつきましたが、Q&Aによると、薬局は患者に直接処置や治療を行う医療機関の医療従事者などとは性質が異なると考えられることから、慰労金の対象ではないとのことです。敷地内薬局も対象外ですが、病院薬剤師や宿泊療養などの軽症者を訪問で支援する薬剤師は対象です。しかし、介護の領域においては、薬局薬剤師も対象となることがあるようです。新型コロナウイルス感染症対応従事者慰労金（介護分）は、新型コロナウイルス感染者が発生した、または濃厚接触者に対応した介護サービス事業所や施設に勤務して利用者と接する職員で、感染者・濃厚接触者の発生日以降に勤務やサービス提供を行った場合は20万円、上記以外の場合は5万円が給付されます。Q&Aには下記のような記述があります。新型コロナウイルス感染症緊急包括支援事業（介護分）に関するQ&A（第2版）対象となる職員について。要件に該当した職員、派遣労働者、業務受託者において対象となります。対象職種には限定はありません。みなし指定の居宅療養管理指導事業所における「10日以上勤務した者」とは、薬局などに10日間勤務すればよいのでしょうか。居宅療養管理指導事業所の職員として、「利用者と接する」必要があることから、居宅療養管理指導を提供するために利用者宅を訪問した日数が、暦日で10日以上ある必要があります。薬局で介護施設などの居宅管理をしている薬剤師がいる場合、こちらの慰労金の対象になる可能性がありますので、あきらめずに一度実施要綱を確認してほしいと思います。また、以下のような薬局の感染防止対策に使用した費用の支援である「医療機関・薬局等における感染拡大防止等支援事業」もあります。フェイスシールドや消毒薬、空気清浄機の設置など、いろいろ出費がかさんだ薬局も多いと思いますが、薬局の場合は上限額70万円まで補助を受けることができます。医療機関・薬局等における感染拡大防止等支援事業どのような施設が補助の対象となるのでしょうか。新型コロナ感染症の院内などでの感染拡大を防ぐための取組を行う病院（医科、歯科）、有床診療所（医科、歯科）、無床診療所（医科、歯科）、薬局、訪問看護ステーション、助産所が対象となります。どのような経費が対象となるのでしょうか。感染拡大防止対策に要する費用に限られず、院内等での感染拡大を防ぎながら地域で求められる医療を提供するための診療体制確保等に要する費用について、幅広く対象となります。（例：清掃委託、洗濯委託、検査委託、寝具リース、感染性廃棄物処理、個人防護具の購入など）薬局経営が厳しくなっているだけでなく、従業員の心労が積み重なっているなか、少しでも負担を減らせるように活用してほしいと思います。

第10回：渡米までのカウントダウン開始！最後まで気が抜けない事務手続き今回は、マッチ後から渡米までの手続きの流れについてご紹介します。一般的にマッチが決まるのは3月中旬であり、渡米までの猶予は3ヵ月しかありません。その間にビザの取得と、病院で働くために必要な書類を揃えなければならず、かなりタイトなスケジュールでした。国の情勢でも変わるビザのルールとメリット/デメリット私の場合、まずは同じ病院で働くことになる同僚達と連絡を取り合い、必要書類を確認しました。本当に事務手続きが苦手で、渡米前から現在に至るまで同僚にはいつも助けられています。ビザは大きくJ-1ビザとH-1Bビザがあります。H-1B ビザには「2年ルール」がなく、5年が経過した後はグリーンカードの申請ができます（編集部注：2020年6月22日付米国大統領令により、グリーンカードおよび就労ビザの新規発給は2020年末まで停止中）。その代わりTax returnはなく、フェローシップのマッチングにおいて受け入れてくれるプログラムが限定されるというデメリットもあります。またH-1B ビザ取得にはUSMEL Step3をパスしていることが必須条件です。一方、J-1ビザのデメリットは、7年を超えて米国に滞在することが難しく、2年での帰国、もしくは3年のwaiver（医療過疎地、軍人退役病院への勤務）を余儀なくされることです。その時点で相当な業績があればOビザ（卓越能力者ビザ）に切り替えますが、2年ルールからは逃れられません。私の場合はレジデンシーマッチ後、次の大きなフェローシップへのマッチングが主な目的となるため、J-1ビザを選択しました。それが正しかったかどうかは今でもわかりませんが、当時、どうしても永住したいという意思がなかったことに加え、Cardiologyは競争率が高く、IMG（international medical graduate）であることや、卒後年数が経過していることからも不利となることが予想され、より確実なJ-1ビザを選択しました。J-1ビザ取得に必要な書類は、厚生労働省とやりとりをしてStatement of Needと呼ばれる政府証明書をECFMG（Education Commission of Foreign Medical Graduates）に送ります。証明書の申請に必要となる主な書類は、（1）病院の契約書原本とその和訳（2）履歴書（3）保証書（J-1ビザは帰国が前提であるため、帰国後の勤務を保証してくれる書類）（4）誓約書などです。契約書類については、PDFで送られてくるものだと思って数日待っていたのですが、一向に送られて来ません。実はすべてNew Innovationというサイト（就労前に全ての書類を病院側に提出する際に使用するサイト）上に転がっていたのです。私はしばらくそのことに気付かず、貴重な時間をロスしてしまいましたので、思い込みにはくれぐれもご注意ください。さらに、書類の英訳を同僚数人で分割して行い、厚労省に郵送したのですが、日本の3～4月はちょうど年度の変わり目で担当者が代わる時期であったため、より一層時間がかかりました。ひと通りの書類を申請し、病院側のIMGの窓口担当者と連絡を取り合い、ECFMG certificate（USMEL Step2までの合格証明書）や医学部の卒業証明書をアップロードしてもらい、最終的にDS2019という書類を入手します。DS2019を入手したら、記載された番号などにより大使館の予約が出来ます。大使館ウェブサイトに必要事項を入力するわけですが、家族の分も必要で数時間かかってしまいますが、手続きを先に進めるためにはやむを得ません。また、混んでいる時期だとすぐに予約ができないこともあるため要注意です。大使館で面接を受けると、1週間ほどビザが手元に届き、晴れて渡航準備は完了です。ただし、こうした手続きは時期によって大きく変わるものなので、申請する方は必ず最新情報を入手するようにしてください。「たかが…」と思うことなかれ！事務手続きの山は最後までハード事務手続きと並行して、米国の病院で働くためのオリエンテーションをweb上で履修します。膨大な数のネット講習を受ける必要があり、ナメてかかるとIDカードがもらえなかったりするので、確実に履修しなければならず、本当に面倒でした。一連の事務作業が終わり、残りの期間は、渡米後に機会が増えるであろう米国の学会（AHAなど）への参加を見越して、病院のカテーテルデータをまとめたり、慶應関連病院のPCI registryからの論文作成1）やAHAへのSubmit2,3）をしたりしたほか、久しぶりの総合内科研修を控え、MKSAPという米国内科専門医の取得のための問題集を地道に解いて少しでもスムーズに入れるように準備をしました。参考1）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30819656/2）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30212493/3）https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.138.suppl_1.10930Column画像を拡大するニューヨークの新型コロナ患者はかなり減少し、現在はたまに診察する程度です。ただ3～5月のパンデミック中は途方もない多くの方々が罹患し、亡くなりました。そうした患者さんの最期にPalliative care teamの介入が有用ではないかという論文が先日オンラインとなりましたので、皆さんに共有させていただきます。不幸にも未曾有のウィルスに罹患し、治療が奏功しなかった患者さんが最期をいかに迎えるのか、いろいろと考えさせられました。参考サイト：https://twitter.com/MSBI_IM/status/1286667020751245313

風邪コロナウイルス反応T細胞がSARS-CoV-2も認識する？新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染していないのにSARS-CoV-2に反応するCD4+ T細胞が少なくとも5人に1人、多ければ2人に1人に備わっていると示唆されています。SARS-CoV-2が流行する前に25人から採取した血液検体を調べた新たなScience誌報告でもこれまでの幾つかの研究と同様にSARS-CoV-2反応T細胞が見つかり、SARS-CoV-2の142の領域（抗原決定基）がT細胞への反応と関連しました1,2）。そして、これまでにない新たな発見として、SARS-CoV-2に反応するT細胞が風邪を引き起こす馴染みのコロナウイルス（風邪コロナウイルス）4種のSARS-CoV-2に似た抗原決定基にも同様に反応しうることが示されました。この結果は、SARS-CoV-2流行前から馴染みのコロナウイルスに曝露したことでSARS-CoV-2にも反応しうるT細胞が備わったという考えを支持しています3）。また、感染前から備わるSARS-CoV-2への免疫反応はT細胞だけではなさそうです。先月23日にmedRxivに発表された報告によると、英国で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が本格的に流行する前の2018～2020年初めに非感染者262人から採取した血液検体のうち15検体（6%）にはSARS-CoV-2に反応する抗体が認められました4）。さらに特筆すべきことに小児でのその割合はとくに高く、1～16歳の小児48人のうち少なくとも21人（44％）はSARS-CoV-2スパイクタンパク質に反応するIgG抗体を有していました。小児は一般的に他のコロナウイルスとの接触がより多く、それが小児にIgG抗体が多い理由かもしれません。そのようなSARS-CoV-2反応抗体は小児におけるCOVID-19感染者の多くがかなり軽症で済むことの理由の一つかもしれないと著者の1人Rupert Beale氏はツイートしています5）。ただし、SARS-CoV-2への幾ばくかの免疫で感染を絶対に防げるという保証はありませんし、悪くすると正反対の効果、免疫反応を乱して手に負えない炎症やウイルスの蹂躙を招く恐れがあります。たまたま備わったSARS-CoV-2反応T細胞はとくに高齢者にとっては有害になる恐れがあるとシンガポールの免疫学者Nina Le Bert氏は言っています3）。Le Bert氏もCOVID-19へのT細胞反応を調べている研究者の一人です。キャンプ場で小児にCOVID-19が大流行小児はSARS-CoV-2感染しても多くが軽症で済み、それに感染し難いことが示唆されている一方で、米国ジョージア州のキャンプ場で6月に発生した小児のCOVID-19大流行はどの年齢の小児も感染と無縁ではないことを改めて示しました6）。そのキャンプ場では、キャンプする小児（6～19歳、中央値12歳）の受け入れの準備のためにまずは世話係（年齢14～59歳、中央値17歳）が6月17日にキャンプ場に集まり、キャンプはその週末21日から始まりました。キャンプ場のCOVID-19食い止め対策は完全ではなく、世話係は綿製マスク着用が義務でしたがキャンプする小児のマスク着用は必須とせず、ドアや窓を開けて建物内の換気を促すこともしませんでした。6月23日に10代の世話係の1人が前の晩に寒気を覚えてキャンプ場を去り、検査の結果24日にSARS-CoV-2感染が確認されました。キャンプ場は24日から滞在者を帰宅させはじめ、27日に閉鎖しました。キャンプには世話係251人とキャンプ参加小児346人合わせて597人が集い、検査結果が判明した344人（内訳は未報告）のうち260人（76％）が陽性でした。マスクが必須ではない環境で大勢が集まって同じ部屋で寝て、勢いよく歌ったり声援したりを繰り返したことが恐らく感染を広まらせたようであり、集いの場では相手との距離を保ってマスクを絶えず装着する必要があると著者は言っています。参考1）Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science 04 Aug 20202）Exposure to common cold coronaviruses can teach the immune system to recognize SARS-CoV-2 / Eurekalert 3）Does the Common Cold Protect You from COVID-19? / TheScientist4）Pre-existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. bioRxiv. July 23, 20205）Rupert Beale氏ツイッター 6）SARS-CoV-2 Transmission and Infection Among Attendees of an Overnight Camp - Georgia, June 2020. MMWR. Early Release / July 31, 2020

　小野薬品工業は、2020年8月3日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、化学療法未治療の根治照射不能なIIIBIV期又は再発の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、抗VEGF抗体であるベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した第III相臨床試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）のトップライン結果を発表。本試験において、予め計画していた中間解析で、オプジーボ併用療法群が、対照併用療法群と比較して、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した。本試験におけるニボルマブ併用療法群の安全性プロファイルは、化学療法未治療のNSCLC治療において免疫チェックポイント阻害剤、およびベバシズマブと化学療法の併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、化学療法未治療の根治照射不能なIIIB/IV期又は再発の非扁平上皮NSCLCを対象に、ニボルマブ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）。ニボルマブ併用療法群の患者には、ニボルマブ360mg、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与し、対照併用療法群の患者には、プラセボ、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与した。両群ともカルボプラチンおよびパクリタキセルは4サイクルまで投与し、安全に投与を継続することが可能と判断された場合は最大6サイクルまで投与継続可能とした。その後、ニボルマブ併用療法群ではニボルマブおよびベバシズマブの投与を、対照併用療法群ではプラセボおよびベバシズマブの投与を病勢進行又は許容できない毒性が確認されるまで継続した。主要評価項目は、独立画像判定委員会の評価に基づくPFS。副次評価項目は全生存期間（OS）、実施医療機関の医師判定に基づくPFSおよび奏効率（ORR）など。

　米国で2020年3月9日～5月7日にわたった州レベルの学校閉鎖が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の罹患率と死亡率を一時的に減少したことが明らかにされた。閉鎖が早かった州では、累積罹患率が低い時点で学校閉鎖を行った場合ほど、相対的減少率が大きかったという。米国・シンシナティ小児病院のKatherine A. Auger氏らが、全米50州について行った観察試験の結果で、JAMA誌オンライン版2020年7月29日号で発表した。なお、結果について著者は、「減少には、同時期の他の非薬物的介入が関連している可能性は捨てきれない」と述べている。学校閉鎖・時期で減少に差があるかを検討　研究グループは2020年3月9日～5月7日の期間に米国住民ベースの観察試験を行い、遅延期を組み込んだ分割時系列分析を実施し、学校閉鎖およびその時期がCOVID-19罹患率・死亡率の減少と関連しているかどうかを検証した。検証の対象としたのは初等・中等学校（幼稚園～12学年）。　州レベルの非医薬品による公衆衛生上の対策と属性を、負の二項回帰モデルに組み入れ、学校閉鎖とアウトカムの関連を分離。各州について、学校閉鎖時の10万人ごとのCOVID-19累積罹患率に応じ、4等分に分類したうえで、統計モデルを用いて、閉鎖した学校と閉鎖しなかった学校のCOVID-19罹患率・死亡率の絶対差、また州が学校を閉鎖した時のCOVID-19累積罹患率が最も低い四分位範囲群と最も高い四分位範囲群の、罹患率と死亡率の絶対差を算出し評価した。学校閉鎖時の州累積罹患率が低いほど、罹患率・死亡率は低値　学校閉鎖時の州のCOVID-19累積罹患率は、0～14.75/10万人だった。　学校閉鎖により、COVID-19罹患率は有意に低下し、補正後の週当たりの相対変化率は－62％（95％信頼区間[CI]：－71～－49）だった。死亡率も有意に低下し、補正後同変化率は－58％（－68～－46）だった。　これら罹患率・死亡率の低下は、学校閉鎖時の州のCOVID-19累積罹患率が低いほど顕著だった。同累積罹患率が最も低かった州では、COVID-19罹患率の週当たりの相対変化率は－72％（95％CI：－79～－62）だった一方、最も高かった州の同変化率は－49％（－62～－33）だった。　この解析から作成したモデルにおいて、州のCOVID-19累積罹患率が最低四分位範囲で学校閉鎖を行った場合、最高四分位範囲で行った場合に比べ、COVID-19の罹患者は26日間で128.7/10万人、死亡は16日間で1.5/10万人少なくなると推定された。

　日本のコミュニティ在住の高齢者における認知症の累積発症率とそのサブタイプを推定するため、九州大学の吉田 大悟氏らが検討を行った。Neurology誌オンライン版2020年7月7日号の報告。　コミュニティ在住で60歳以上の日本人高齢者1,193例を対象に、17年間プロスペクティブにフォローアップを行った。認知症の累積発症率は、ワイブル比例ハザードモデルを用いて算出した各年の死亡や認知症がない生存関数および認知症のハザード関数に基づいて推定した。認知症の生涯リスクは、母集団の生存確率が0.5％未満と推定された時点での認知症の累積発症率と定義した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は、350例であった（アルツハイマー病［AD］：191例、血管性認知症［VaD］：117例）。・認知症の生涯リスクは、55％であった（95％CI：49～60％）。・女性の認知症の生涯リスクは、男性と比較し、約1.5倍であった。　●女性：65％（95％CI：57～72％）　●男性：41％（95％CI：33～49％）・男女別のADおよびVaDの生涯リスクは、以下のとおりであった。　●女性のAD生涯リスク：42％（95％CI：35～50％）　●女性のVaD生涯リスク：16％（95％CI：12～21％）　●男性のAD生涯リスク：20％（95％CI：7～34％）　●男性のVaD生涯リスク：18％（95％CI：13～23％）　著者らは「日本人高齢者の認知症の生涯リスクは、50％以上であり、非常に高かった。現在の日本のコミュニティにおいて、認知症に起因する生涯負担は、計り知れないことが示唆された」としている。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者の治療において、標準治療にヒドロキシクロロキン（HCQ）単剤またはHCQ＋アジスロマイシン（AZM）を併用しても、標準治療単独と比較して15日後の臨床状態を改善しないことが、ブラジル・HCor Research InstituteのAlexandre B. Cavalcanti氏らが行った「Coalition COVID-19 Brazil I試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2020年7月23日号に掲載された。HCQは、in vitroで抗ウイルス作用が確認され、小規模な非無作為化試験において、AZMとの併用で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のウイルス量を減少させると報告されている。これらの知見に基づき、HCQはCOVID-19患者の治療に用いられているが、安全性や有効性のエビデンスは十分ではないという。3群を比較する無作為化対照比較試験　本研究は、ブラジルの55の病院が参加した非盲検無作為化対照比較試験であり、2020年3月29日～5月17日の期間に患者登録が行われ、2020年6月2日にフォローアップを終了した（Coalition COVID-19 BrazilとEMS Pharmaの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、酸素補充療法を受けていないか、最大4L/分の酸素補充を受けており、発症から14日以内の入院中のCOVID-19疑い例または確定例であった。　被験者は、標準治療を受ける群（対照群）、標準治療＋HCQ（400mg、1日2回）を受ける群（HCQ群）、標準治療＋HCQ（400mg、1日2回）＋AZM（500mg、1日1回）を受ける群（HCQ＋AZM群）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、7日間の治療が行われた。　主要アウトカムは、修正intention-to-treat（mITT）集団（COVID-19確定例）における、7段階の順序尺度（1［入院しておらず、活動に制限がない］～7［死亡］）で評価した15日後の臨床状態とした。すべての副次アウトカムにも差はない　667例が無作為割り付けの対象となり、504例がmITT解析に含まれた。221例がHCQ群、217例がHCQ＋AZM群、229例が対照群に割り付けられた。全体の平均年齢は50歳、58％が男性で、42％が酸素補充療法を受けていた。　COVID-19確定例における、15日後の7段階順序尺度スコア中央値は3群とも1（IQR：1～2）であった。高スコア（臨床状態不良）の比例オッズ（OR）は、対照群と比較して、HCQ群（OR：1.21、95％信頼区間[CI]：0.69～2.11、p＝1.00）およびHCQ＋AZM群（0.99、0.57～1.73、p＝1.00）のいずれにおいても有意な差は認められなかった。また、HCQ群とHCQ＋AZM群の間にも、差はみられなかった（0.82、0.47～1.43、p＝1.00）。　副次アウトカム（7日後の6段階［非入院～死亡］順序尺度、15日以内の呼吸補助なしの日数、15日以内の高流量鼻カニューレ/非侵襲的換気の使用日数、15日以内の機械的換気の使用日数、入院日数、院内死亡、15日以内の血栓塞栓症の発生割合、15日以内の急性腎障害の発生割合）のすべてで、有意差は確認されなかった。　補正後QT間隔の延長は、対照群に比べHCQ群およびHCQ＋AZM群で頻度が高く、フォローアップ期間中に連続心電図検査を受けた患者は対照群で少なかった。また、肝酵素値（ALT、AST）の上昇は、対照群に比しHCQ＋AZM群で高頻度であった。　著者は、「この研究の効果の点推定は、主要アウトカムに関して群間に大きな差はないことを示唆するが、試験薬の実質的な有益性および有害性のいずれかを確実に排除することはできない」としている。

　2件の無作為化試験の長期フォローアップの解析から、子宮摘出術を受けた女性において、結合型エストロゲン（CEE）単独療法を受けた患者群はプラセボ群と比較して、乳がん発生率および乳がん死亡率の低下と有意に関連していることが明らかにされた。また、子宮温存療法を受けた女性において、CEE＋メドロキシプロゲステロン酢酸エステル（MPA）療法を受けた患者群はプラセボ群と比較して、乳がん発生率は有意に高く、乳がん死亡率に有意な差はみられなかった。米国・Harbor-UCLA Medical CenterのRowan T. Chlebowski氏らによる報告で、これまで閉経後ホルモン療法の乳がんへの影響は、観察研究と無作為化試験の所見が一致せず結論には至っていなかったことから、一般閉経後女性を対象としたホルモン補充療法の大規模前向き無作為化試験「Women's Health Initiative」参加者の長期追跡評価試験を行い、CEE＋MPA療法またはCEE単独療法の乳がん発生・死亡への影響を調べる検討を行った。JAMA誌2020年7月28日号掲載の報告。CEE単独またはCEE＋MPA療法の対プラセボ評価を20年超追跡　2件のプラセボ対照無作為化試験の長期追跡評価は、乳がんの既往がなく、ベースラインのマンモグラフィで陰性が確認された50～79歳の閉経後女性2万7,347例を対象に行われた。対象者は、1993～98年に米国内40ヵ所のセンターで登録され、2017年12月31日まで追跡を受けた。　このうち、子宮が温存されている1万6,608例を対象とした試験では、8,506例がCEE 0.625mg/日＋MPA 2.5mg/日を投与され、8,102例がプラセボを投与された。また、子宮摘出術を受けていた1万739例を対象とした試験では、5,310例がCEE 0.625mg/日単独投与を、5,429例がプラセボ投与を受けた。　CEE＋MPA試験は、中央値5.6年後の2002年に中止となり、CEE単独試験は中央値7.2年後の2004年に中止となっている。　主要評価項目は、乳がんの発生（プロトコールは有害性についての主要モニタリングアウトカムと規定）、副次評価項目は、乳がん死および乳がん後の死亡であった。　対象者2万7,347例はベースラインの平均年齢63.4（SD 7.2）歳で、累積フォローアップ中央値20年超において98％以上の死亡情報の入手・利用が可能であった。子宮摘出CEE単独は発生率・死亡率とも低下、子宮温存CEE＋MPAは発生率上昇　子宮摘出術を受けていた1万739例において、CEE単独療法はプラセボと比較して、統計学的に有意に乳がんの発生率が低かった（238例［年率0.30％］vs.296例［0.37％］、ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.65～0.93、p＝0.005）。また、乳がん死も統計学的に有意に低率だった（30例［0.031％］vs.46例［0.046％］、0.60、0.37～0.97、p＝0.04）。　対照的に、子宮が温存されていた1万6,608例において、CEE＋MPA療法はプラセボと比較して、統計学的に有意に乳がんの発生率が高く（584例［年率0.45％］vs.447例［0.36％］、HR：1.28、95％CI：1.13～1.45、p＜0.001）、乳がん死の有意差はみられなかった（71例［0.045％］vs.53例［0.035％］、1.35、0.94～1.95、p＝0.11）。

　最近COVID-19が治癒した100例におけるコホート研究で、心臓MRI（CMR）により78%に心臓病併発、60%に進行中の心筋炎症が認められたことを、ドイツ・フランクフルト大学病院のValentina O. Puntmann氏らが報告した。また、これらは既往歴、COVID-19の重症度や全体的な経過、診断からの期間とは関連がなかったことという。JAMA Cardiology誌オンライン版2020年7月27日号に掲載。　COVID-19の心血管系への影響は症例報告では示唆されているが、全体的な影響は不明だった。今回、著者らはCOVID-19が最近治癒した患者の心筋障害の存在を調査するために、2020年4～6月にフランクフルト大学病院COVID-19レジストリにおいて、COVID-19が最近治癒した100例を対象とした前向き観察コホート研究を実施した。COVID-19の治癒については、上気道スワブのRT-PCR検査でSARS-CoV-2消失とした。人口統計学的特徴、心臓の血中マーカー、CMRについて、年齢と性別を一致させた健康ボランティアの対照群（n＝50）と危険因子を一致させた患者の対照群（n＝57）と比較した。　主な結果は以下のとおり。・100例のうち、男性は53例（53％）で、年齢中央値（四分位範囲[IQR]）は49（45～53）歳であった。・COVID-19診断からCMRまでの期間の中央値（IQR）は71（64～92）日であった。・COVID-19が最近治癒した100例のうち、67例（67％）が自宅で治癒し、33例（33％）が入院を必要とした。・CMRの時点で、COVID-19が治癒した71例（71％）で高感度トロポニンT（hsTnT）が検出され（3pg/mL以上）、5例（5％）で著明な増加を示した（99パーセンタイルの13.9pg/mL以上を「著明な増加」と定義）。・COVID-19治癒患者群は、健康ボランティアの対照群と危険因子を一致させた患者の対照群と比較して左室駆出率が低く、左室容積および左室心筋重量が大きく、native T1およびT2が上昇していた。・COVID-19が治癒した78例（78％）で、心筋のnative T1の上昇（73例）、心筋のnative T2の上昇（60例）、心筋のlate gadrinium enhancement（32例）、心膜のenhancement（22例）などのCMRの異常所見がみられた。・自宅で治癒した患者と病院で治癒した患者では、native T1 mappingについて、わずかだが有意な差があった（中央値[IQR]：1122 [1113～1132] ms vs.1143 [1131～1156] ms、p＝0.02）が、native T2 mapping、hsTnTでは差がなかった。これらはいずれもCOVID-19診断からの日数と相関していなかった（native T1：r＝0.07、p＝0.47、native T2：r＝0.14、p＝0.15、hsTnT：r＝-0.07、p＝0.50）。・hsTnTは、native T1 mapping（r＝0.35、p＜0.001）およびnative T2 mapping（r＝0.22、p＝0.03）と有意に相関していた。・重症所見がみられた患者の心筋生検で、活動性のリンパ球性炎症がみられた。　この結果から著者らは、COVID-19の心血管系への長期における影響を継続的に調査する必要があるとしている。

　新興感染症と人類との戦いにおいてワクチンは強力な武器であった。コロナウイルスは感冒のウイルスであるが、現時点までに感冒への有効なワクチンが開発されていない。COVID-19へのワクチン開発には期待が大きい。　コロナウイルスの細胞への感染にはウイルスのスパイク様蛋白が寄与する。タンパク質に対する抗体をワクチンとするのであれば、北里柴三郎の破傷風抗毒素血清療法以来実績がある。本研究はチンパンジーのSARS-CoV-2ウイルスのスパイク蛋白を発現したチンパンジーのアデノウイルスベクターを用いたワクチン（ChAdOx1 nCoV-19 vaccine）と髄膜炎菌のワクチンを比較したphase 1/2試験である。ウイルスの表面抗原を標的としたワクチン開発は一般的に最初に思い付く方法だと思う。液性、細胞性免疫により細胞侵入前にウイルスの細胞侵入を防げるとは想定されるが、細胞内に入ってしまったウイルスに対する効果には疑問が残る。　本研究は1,077例のボランティアを対象としたランダム化比較試験である。COVID-19の予防効果、重症化予防効果などのハードエンドポイントを用いた試験ではない。ワクチンに安全性の観点から忍容性があるか？ ワクチンがCOVID-19に対する液性、細胞性免疫を惹起するか否か？ が検証された。　痛みがあるのでアセトアミノフェンが必要な症例は多い。実際、本研究では予防的にアセトアミノフェンを使用された症例が多い。それでもSARS-CoV-2ウイルスのスパイク蛋白を用いたワクチンにて痛みなどの副反応は多かった。スパイク蛋白に対するT細胞の反応性は接種14日後、IgGは28日後までには産生された。　本研究は早期の臨床試験である。忍容性はありそう、かつ細胞性、液性免疫は誘発されそうである。しかし、実際にCOVID-19の感染予防、重症化予防に役立つか否かは不明とせざるを得ない。古典的ともいえるスパイク蛋白を抗原としてワクチンができれば開発は早いと想定される。革新的な方法を用いることなく感染を制圧できればよいが…。

　筆者は免疫学者でもウイルス学者でもない。ランダム化比較試験による有効性、安全性検証をリードするclinical trialistであるとともに一人の臨床医である。免疫の仕組みに詳しいわけではない。それでもウイルス表面に存在する細胞への侵入を担う蛋白を標的とした抗体ができれば感染予防ができるのではないかとの仮説は持てる。本研究は新型コロナウイルスの表面に発現しているスパイク蛋白をアデノウイルスの一種であるAd5に発現させたワクチンを用いた臨床試験の結果である。エビデンスレベルの高い二重盲検のランダム化比較試験である。対照群をプラセボとしている。タンパク質を注射すれば副反応として疼痛などが起こるのは一種当然である。プラセボとの比較は安全性比較にはハードルが高いと思う。　本研究は武漢で施行された。登録症例数は603例である。新型コロナウイルスにより壊滅的な社会的ダメージを被りながら、ワクチン開発の第II相試験の結果は今の時点で公表できるレベルにまで進めた中国の科学力は甘く見れない。本研究は単一施設の研究であるので結果の一般化にはハードルが高い。プラセボとの比較においても忍容性には大きな問題がなかった。新型コロナウイルスのスパイク蛋白に対する中和抗体は産生される。しかし、スパイク蛋白の中和抗体が新型コロナウイルス感染、重症化を予防できるか否かはわからない。　ワクチン開発への期待は高い。各種薬剤でも演繹的に有益性が期待され、phase 1、phase 2を通過した後に、phase 3にて問題が発見される例はきわめて多い。新型コロナウイルスのワクチン開発への道は遠い。古典的発想のワクチンにて解決できればよいとは考えるものの、革新的技術の開発が必要かもしれない。

緑茶は血圧を1mmHgだけ下げるpixabayより使用緑茶は体にいい！それは間違いないと思うのですが、血圧に対してはどうでしょうか。緑茶に含まれるカフェインの利尿作用が血圧を下げることに加えて、抗酸化作用があるとかないとか……。こうなったらメタアナリシスを実施して、血圧がどのくらい下がるか調べてみよう！というのが今回の研究。Xu R, et al.Effect of green tea supplementation on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Medicine (Baltimore). 2020 Feb;99(6):e19047. doi: 10.1097/MD.0000000000019047.過去の観察研究や動物の研究では、緑茶によって収縮期血圧を下げられることが示されていますが、ランダム化比較試験ではいまだに結論が出ていません。今回、ランダム化比較試験を集めたメタナアリシスをおこない、緑茶が収縮期血圧を低下させるかどうかを調べました。電子データベースにおいて、2019年8月までの文献を検索しました。研究の質はJadadスコアによって評価され、出版バイアスについても評価しました。週2回以上の緑茶摂取の習慣があることが前提とされました（量は規定されず）。1,697人の被験者を対象とした24試験がメタアナリシスに含まれました。これらをプール解析したところ、緑茶の摂取は収縮期血圧（平均差-1.17 mmHg、95％信頼区間［CI］：-2.18～-0.16mmHg、p=0.02）および拡張期血圧（平均差-1.24 mmHg、95％CI：-2.07～-0.40mmHg、p=0.004）を有意に低下させることが示されました。……平均差が1mmHgちょいなので、もうぶっちゃけほとんど変わらないといっても過言ではない気がしますが。いずれの血圧パラメータも異質性がみられたものの、出版バイアスは明らかではありませんでした（p=0.674およびp=0.270）。というわけで、ちょびーーっとだけ血圧が下がる効果はあるかもしれません。それに何を期待すればよいのかはともかく。

第28回　ANOVA（Analysis of Variance）とは？　その2前回第27回では、分散分析法とは、データの持っている全体のバラツキ（変動）を、群間のバラツキ（群間変動）と群内のバラツキ（群内変動）に分けて、3つの薬剤別の効果を調べることであり、データの全体変動を群間変動や群内変動に分けることを「変動の分解」ということを解説しました。今回はどのような方法でこの変動を分解するのか解説します。■全体変動についてはじめに、薬剤X、Y、Zの被験者全体の平均とバラツキを求めます、バラツキは「偏差平方和」で表します。求められた偏差平方和の値（個々のデータから全体平均を引いた値の平方の合計）を、Analysis of Variance（ANOVA）では「全体変動」と呼びます。■群内変動について「群内変動」とは、個々のデータが各薬剤の効果の平均に対して、どれくらいのバラツキかを数値化したものです。各薬剤における効果のかたまりを「群」と考え、それぞれの群ごとにデータから平均を引いた偏差を求めます。求められた偏差を2乗します（偏差平方）。群ごとに偏差平方を合計します（偏差平方和）。この偏差平方和のことを「変動」といいます。次に求めた群ごと（この事例では薬剤X、Y、Z）の偏差平方和の合計が「群内変動」です（図1）。図1　薬剤3剤の群内変動画像を拡大する■群間変動について「群間変動」とは、各薬剤の効果の平均が全体平均に対して、どれくらいバラツキがあるのかを数値化したものです。図2は、各薬剤の効果の平均値をプロットしたものです。各薬剤における効果のかたまりを「群」と考え、それぞれの群ごとの平均から全体平均を引いた偏差を求めます。求められた偏差を2乗します（偏差平方）。群ごとの人数（この事例では薬剤X、Y、Zでの被験者の人数）を偏差平方に乗じます。求めた3つの値の合計が群間変動です。図2　薬剤3剤の郡間変動画像を拡大する群内変動と群間変動の合計値は必ず全体変動の値と一致します（図3）。図3　全体変動の合計値■3群以上の検定方法「3群以上の母平均が等しいか否か」は、群内変動に対する群間変動の大きさを比較すれば把握することができます。一般的にこの2つの変動を比較するには、分散比を算出し、F検定を行うのが普通です。ANOVAでは、分散比を用いて検定を行えば、薬剤間で効果に違いがあったかどうかを解明することができます。F値が大きい値（p値＜0.05）であれば、母集団においても各薬剤間の効果の平均値に有意差があることになります。■「有意差あり」…どこで？ここまでで「F検定の結果、有意差があり」となったら、各薬剤間の効果の平均値に違いがあることがわかりました。しかし、ANOVAでわかるのは、「どこかの群間に差がある」ということまでで、「どこに」まではわかりません。次回は、分散分析を実施した後、どのような検定を実施する必要があるのかを解説します。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ統計のそこが知りたい!第1回 「標準偏差」と「標準誤差」の使い分けは「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問10　2項目間の関連性を把握する際の統計学的手法の使い分けは？（その1）質問10　2項目間の関連性を把握する際の統計学的手法の使い分けは？（その2）質問25　F検定とは？

　自殺による死亡を予防するためには、救急医療機関において自殺リスクを有する患者へのメンタルヘルスへのアクセスを確保し、それまでの間、安全を継続できるツールが必要とされる。米国・ペンシルベニア大学のStephanie K. Doupnik氏らは、簡潔な急性期自殺予防介入とその後の自殺企図、フォローアップケア、フォローアップ時のうつ症状との関連について、調査を行った。JAMA Psychiatry誌オンライン版2020年6月17日号の報告。　2000年1月～2019年5月に公表された自殺、予防関連研究の参考文献および関連文献を特定するための臨床試験をOvid MEDLINE、Scopus、CINAHL、PsychINFO、Embaseより検索した。単発の自殺予防介入の臨床研究を説明した研究を選択に含めた。2人の独立したレビュアーがすべての文献をレビューし、適格基準を判断した。また、PRISMAガイドラインに従ってデータを抽出し、Cochrane Risk of Bias toolを用いてバイアスリスクを評価した。各アウトカムのデータは、変量効果モデルを用いてプールした。出版バイアスを含む小規模研究効果は、Peter and Egger regression testを用いて評価した。自殺予防介入後の自殺企図、フォローアップケアとの関連、フォローアップ時のうつ症状の3つの主要アウトカムについて検討した。自殺企図およびフォローアップケアとの関連は、検証済みの自己報告指標と診療情報のレビューを用いて測定した（エフェクトサイズを推定するために、オッズ比とHedges g標準平均差をプールした）。うつ症状は、介入2～3ヵ月後に、検証済みの自己報告指標を用いて測定した（エフェクトサイズを推定するために、プールしたHedges g標準平均差を用いた）。　主な結果は以下のとおり。・14研究より4,270例を研究に含めた。・プールされた効果推定値では、簡潔な自殺予防介入は、その後の自殺企図の減少（プールされたオッズ比：0.69、95％CI：0.53～0.89）およびフォローアップケアへの参加の増加（プールされたオッズ比：3.04、95％CI：1.79～5.17）と関連していたが、抑うつ症状の軽減との関連は認められなかった（Hedges g：0.28、95％CI：－0.02～0.59）。　著者らは「簡潔な自殺予防介入は、その後の自殺企図の減少と関連していた。対面で行われる単発の自殺予防介入は、その後の自殺企図を減少させ、フォローアップ時のメンタルヘルスケアを行ううえで効果的であることが示唆された」としている。

　8月7日、国立国際医療研究センターはメディア向けに新型コロナウイルス感染症（COVID-19）をテーマとし、「COVID-19レジストリ研究の中間報告」のセミナーを開催した。　セミナーでは、2020年1月から現在まで収集された約4,800例のCOVID-19患者のデータから患者の入院時症状の傾向、予後、重症化傾向などの中間解析結果が説明された。COVID-19患者5,977例を精査　はじめに同センター理事長の國土 典宏氏が、東京・新宿区におけるセンターの意義、患者数の推移・傾向、患者対応などを説明した。　今回の研究では、センターで診療した5,977例（うち陽性1,335例、22.3％）の症例で検討がなされたこと、患者数も一度減少したものの、最近では増加傾向にあり、東京都の感染者数の拡大とパラレルであることが説明された。　センターでは、COVID-19対応総合病院機能として、検疫、重症者対応、診断法・治療法の開発、行政との連携だけでなく、疫学としてゲノム解析や患者レジストリにも力を入れていくと展望を述べた。全国748施設から4,797例を解析　続いて同センターのAMR臨床リファレンスセンターの松永 展明氏と同感染症センターの大津 洋氏が「COVID-19 レジストリ研究に関する中間報告について」をテーマに、レジストリ体制、システムの概要ならびに中間解析の結果について説明を行った。　レジストリ研究の概要について、目的は「COVID-19患者の臨床像および疫学動向を明らかにする」と定め、対象は「COVID-19と診断され医療機関において入院管理されている症例」と規定し、2020年1月（レジストリオープンは3月）からデータ収集されている（詳細は下記のホームページ参照）。　レジストリシステムは、世界保健機関とISARICが作成した症例報告書テンプレートを使用し、日本独自調査の項目も追加。センター内にサーバを設置し、データの集積が行われており、将来的には他国のデータとの統合分析も予定できる設計という。レジストリの登録施設は、全国で748施設、登録症例数は4,797例（8月3日現在）に上る。男性・高齢者・喫煙者や併存疾患のある例は重症化　続いて感染症センターの早川 佳代子氏が解析結果を説明した。中間解析の対象は、約230施設、約2,700例であり、レジストリ開設から7月7日までに登録された「入院治療を行った患者かつ入院時SARS-CoV-2陽性の患者」について行われた。　重症度の内訳として、入院後最悪の状態では「酸素不要」（61.8％）、「酸素要」（29.7％）、「挿管など」（8.5％）だった。入院中に酸素不要であった軽症者は約60％、挿管や体外式膜型人工肺（ECMO）を要した例は8.5％だったほか、入院時に重症であった例では、5人に1人以上が挿管やECMOを要したが、非重症であった例では2％未満だった。　患者背景では、2週間以内に陽性例や疑い例と濃厚接触があった例が58.3％。男性で喫煙者では重症化しやすかったほか、酸素や挿管などを要した患者は年齢が高めであった。また、60代以降では重症化しやすい（＝酸素投与・挿管などが必要）傾向がみられた。　併存疾患では、軽症糖尿病（14.2％）、高脂血症（8.2％）、脳血管障害（5.5％）などがみられ、海外（一例としてイギリス：軽症糖尿病［22％］、重症糖尿病［8.2％］、 肥満［9％］）の入院患者報告に比べると、併存疾患の割合は低めだった。　入院時の症状では、（37.5度以上）発熱、咳、倦怠感、呼吸困難感が多く、軽症例では頭痛、味覚障害、嗅覚障害を訴える例が多かった（発症から入院までの中央値：7日間）。とくに味覚障害と嗅覚障害の頻度は、海外からの報告でもばらつきが大きいものの、今後症状として増える可能性があると指摘した。　薬剤の使用歴について（併用例もそれぞれカウント）、酸素不要、酸素要、挿管などのいずれでも「ファビピラビル」が一番多く、次にシクレソニドだった。挿管などが必要な患者ではステロイドの使用も多かった。なお、有効性などの中間解析は未解析としている。　退院時の転帰について、全体で自宅退院（66.9％）が最も多く、ついで転院（16.6％）、医療機関以外への施設への入所（7.4％）で、入院死亡は7.5％だった。とくに挿管などの処置の例での死亡は33.8％と高い数値だった。なお、わが国では、海外の入院患者報告に比べると、死亡の割合は低めだという（イギリス：26％、米国NY：21～24％、中国：28％）。　以上から中間解析では、男性・高齢者・喫煙者や併存疾患のある例（心血管系・糖尿病・COPDなど慢性肺疾患）では重症化しやすく、入院中に酸素不要であった軽症者では約8割が自宅退院となり、予後良好であること。そして、欧米と比較し、低めの併存疾患の割合（糖尿病：16.7％、肥満：5.5％）や死亡率（7.5％）であったことが示唆されると説明した。　最後に臨床研究センターの大曲 貴夫氏が、「疫学研究としてさらなる知見の創出」、「医薬品医療機器開発への活用」、「臨床情報と検体情報の融合によるさらなる研究発展」を柱に研究を行っていくと展望を語り、セミナーを終えた。■参考サイトCOVID-19に関するレジストリ研究　COVIREGI-JP