動画解説副作用による味覚障害は、使用する薬によって症状の出方が異なるのをご存じでしょうか。患者さんに味覚障害の有無をピンポイントで聞くためのヒントを、堀美智子先生が教えます。

　新型コロナウイルス感染症の影響はさまざまな側面で現れているが、献血の減少もその1つに挙げられる。保存血液の使用機会の多い外科領域では、現状に鑑みた効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。欧米では、血液製剤の使用を減らすために希釈式自己血輸血が活用されている。京都大学の今中 雄一氏ら研究グループは、国内で手術を受けた患者の保存血液使用率について、希釈式自己血輸血を受けた患者と受けていない患者とで比較したところ、自己血輸血を受けている患者では赤血球製剤使用率が約2割少ないことがわかった。本結果は、PLOS ONE誌オンライン版2021年3月10日号に掲載された。　本研究では、日本の行政データベースを基に、2016～2019年に心臓手術（3万2,433例）および大動脈手術（4,267例）を受けた患者を登録し、保存血液使用率と使用量について、希釈式自己血輸血を受けた患者（自己血輸血群）と受けていない患者（コホート群）で比較した。病院情報と患者情報を調整するため、解析には多段階傾向スコアマッチングを用いた。　主な結果は以下のとおり。・保存血液の中で最もよく使われる赤血球製剤について、心臓手術における自己血輸血群では使用率38.4％（vs.コホート群：60.6％、p＜0.001）、使用量は3.5単位（同：5.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・同じく、心臓血管手術における自己血輸血群では使用率83.8％（vs.コホート群：91.4％、p＝0.037）、使用量は7.9単位（同：11.9単位、p＜0.001）と減少効果を認めた。・副次的転帰である輸血関連有害事象の発生や、術後ICU滞在期間は、両群間に差は認められなかった。　著者らによると、欧米では800mL以上の血液を採取して自己血輸血することが推奨されているが、欧米人に比して体格が小柄な日本人では、そのような大量の採血を行うのは容易ではなく、推奨量も不明であるという。加えて、国内における希釈式自己血輸血の保険適応は2016年で、現段階では十分に浸透しておらず、日本人における効果検証が十分に行われていないのが現状だという。　希釈式自己血輸血は、人工心肺開始前に採取した自己血を室温で保存し、術中に使用するため、凝固関連因子を不活性化することなく正常範囲内で迅速に提供でき、術中の輸血戦略には大きなメリットである。著者らは、「新型コロナウイルスの影響から献血の減少が深刻になっている地域もあり、効率的な保存血液の使用を検討する必要がある。血液が足りない患者に迅速かつ確実に保存血液を送るためにも、希釈式自己血輸血は重要な技術だ」と述べている。

　中国医科大学のZhike Zhou氏らは、血清尿酸値（UA）と認知症およびそのサブタイプのリスクとの関連を調査するため、メタ解析を実施した。Frontiers in Aging Neuroscience誌2021年2月25日号の報告。　Embase、PubMed、Web of Scienceより、2020年7月までに公表された文献を検索した。標準平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を算出するため、変量効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした研究は23件（5,575例）であった。・全体として、認知症患者のUAレベルは、非認知症患者と比較し、低かった（SMD：－0.32、95％CI：－0.64～－0.01、p＝0.04）。・認知症タイプのサブグループ解析では、UAとアルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病認知症（PDD）との関連が認められたが、血管性認知症（VaD）との関連は認められなかった。　●AD（SMD：－0.58、95％CI：－1.02～－0.15、p＝0.009）　●PDD（SMD：－0.33、95％CI：－0.52～－0.14、p＝0.001）・UAレベルの層別解析では、UA四分位1～2において認知症および神経変性サブタイプと負の相関が認められ（p＜0.05）、UA四分位4と認知症に正の相関が認められた（p＝0.028）。・交絡因子のメタ回帰分析では、認知症のリスク推定においてUAの影響が認められた因子は、年齢、BMI、糖尿病、高血圧、喫煙ではなく教育であった（p＝0.003）。　著者らは「低UAレベル（292μmol/Lまたは4.91mg/dL）は、ADおよびPDDの潜在的なリスク因子である。認知症におけるUAレベルのメカニズムは、さらなる調査により明らかにする必要がある」としている。

　家族性大腸腺腫症（FAP）患者における低用量アスピリン（100mg/日）の使用によりポリープ再発を有意に抑制させたことが、石川 秀樹氏（京都府立医科大学大学院医学研究科分子標的予防医学 特任教授）、武藤 倫弘氏（同 教授）ら研究グループの『大腸がん超高危険度群におけるがんリスク低減手法の最適化に関する研究』から示唆された。この報告はLancet Gastroenterology & Hepatology誌4月1日号オンライン版に掲載された。　FAPでは大腸がんの前がん病変である腺腫が100個以上発生するため、がん予防法として20歳以降に大腸切除術が行われる。しかし、術後QOLの低下、デスモイド腫瘍発生などの問題をはらんでおり、内科的予防法が模索されている。2006年より大腸腺腫患者への低用量アスピリン（100mg/日）による発がん予防に関する試験（J-CAPP Study）が実施され、その効果が立証されている。　本研究はそのJ-CAPP Studyの結果も踏まえて行われたJ-FAPP Study IVであり、低用量アスピリンにメサラジン（2g/日）を併用することで5.0mm以上の大腸腺腫の再発を抑制できるかどうかを検証した二重盲検プラセボ対照無作為化多施設共同試験である。　対象者は5.0mm以上の腺腫の摘除が終了し大腸が温存されているFAP患者で、適格年齢は16〜70歳、大腸切除の病歴がなく、大腸に100を超える腺腫性ポリープの病歴がある者とした。参加者は低用量アスピリン＋メサラジン群、低用量アスピリン＋メサラジンプラセボ群、アスピリンプラセボ＋メサラジン群、アスピリンプラセボ＋メサラジンプラセボ群の4つに割り付けられ、大腸内視鏡検査の1週間前までの8ヵ月間にわたって投与が続けられた。主要評価項目は薬剤投与中の8ヵ月での5.0mm以上の大腸ポリープ発生率だった。　主な結果は以下のとおり。・2015年9月25日～2017年3月13日の期間、104例が4群に割り付けられ、うち2例がアスピリンプラセボ＋メサラジンプラセボ群から離脱した。・8ヵ月の間に5.0mm以上の大腸ポリープが発生したのは、アスピリンプラセボ群26例（50％）、低用量アスピリン群15例（30％）、メサラジンプラセボ群21例（42％）、およびメサラジン群20例（38％）だった。・ポリープ再発の調整オッズ比（OR）は、アスピリン群で0.37（95％信頼区間[CI]：0.16～0.86）、メサラジン群で0.87（95％CI：0.38～2.00）だった。・最も多い有害事象はグレード1〜2の上部消化管症状で、低用量アスピリン＋メサラジン併用群26例中3例（12％）で発生した。　研究者らは「成人で大腸が保存されている FAP 患者対象の試験としては世界最大の試験成果であり、従来大腸全摘出術が標準治療とされているFAP患者にとって低用量アスピリンが新たな治療法の選択肢となることが期待される。今後は投与期間や人数を増やし、長期効果、日本人FAP患者での副作用の影響などを明らかにしていきたい」としている。

　COVID-19ワクチンによるアナフィラキシーの発生頻度は10万回に1回～100万回に5回程度と稀であるものの、高齢者のアナフィラキシーの管理はとくに慎重に対応する必要がある。欧州アレルギー臨床免疫学会（EAACI）、欧州老年医学会（EuGMS）らは合同のワーキンググループを発足、COVID-19ワクチンによる高齢者のアナフィラキシーの管理に関する公式見解（position paper）を、Allergy誌オンライン版2021年 4月2日号に報告した。　position paperは下記5項目で構成され、それぞれ推奨事項が提案されている。1.COVID-19ワクチンとアナフィラキシー2.高齢者におけるアナフィラキシー症状3.高齢者における重度のアナフィラキシーのリスク因子4.高齢者におけるアナフィラキシーの管理5.臨床でのアナフィラキシー反応の予防と管理　本稿では、一部内容を抜粋して紹介する。「COVID-19ワクチンとアナフィラキシー」、頻度や傾向は？　米国のワクチン有害事象報告システム（VAERS）で報告されたデータの最初の分析では、ファイザー社のmRNAワクチン100万回投与当たり11.1例のアナフィラキシーが報告された。続く2021年1月18日のVAERSレポートでは、ファイザー社ワクチン接種者で100万回投与当たり5回、モデルナ社ワクチン接種者100万回投与当たり2.8回のアナフィラキシーが報告されている。ワクチンに使用されているポリエチレングリコール（PEG）がアレルギー反応を引き起こす可能性があると指摘されている。　ファイザー社ワクチンでのアナフィラキシー症例の年齢中央値は40歳（27～60歳）で、報告された症例の90％は女性。アレルギー反応は、常にではないものの、多くの場合、重度のアレルギー反応の既往歴のある人に発生した。　また、mRNAワクチンの臨床試験段階では、痛み、倦怠感、頭痛、発熱などの局所および全身性反応の発生数は、若年者よりも高齢者で少なかった。「高齢者におけるアナフィラキシー症状」、若年者との違い　2019年に報告がまとめられた欧州のアナフィラキシーレジストリでは、昆虫毒や鎮痛薬、抗生物資などによりアナフィラキシーを発症した65歳以上1,123人のデータが解析されている。発現したアナフィラキシー症状は若年成人と高齢者で類似していたが頻度は異なり、高齢者では心血管症状がより頻繁に発生していた（若年成人の75％に対して80％）。　主な心血管症状は意識喪失（33％）で、めまいと頻脈については若年成人に多くみられた。心停止は、高齢者の3％と若年成人の2％で発生。皮膚症状は最も頻繁にみられ、蕁麻疹と血管性浮腫は通常は他の症状の前に現れる。皮膚症状のない高齢患者のアナフィラキシー反応の重症度は、若年成人と比較して増加した。消化器症状は、両方のグループで同様の割合で発生していた。　呼吸器症状、とくに呼吸困難は、高齢者で頻繁にはみられていない（若年成人の70％に対して63％）。ただし、チアノーゼ、失神、めまいは、高齢者のショック発症を高度に予測していた。Ring and Messmer 分類のGrade III（47％）およびGrade IV（4％）を含む重度のアナフィラキシー反応は、65歳以上で多くみられた。　高齢患者の30％でアドレナリンが投与され、60％で入院が必要であり、19％が集中治療室（ICU）で治療された。Grade IIおよびIIIの症例では、若年および中年の成人と比較して、有意に多くの高齢者が入院およびICUケアを必要としていた。「高齢者における重度のアナフィラキシーのリスク因子」　高齢者における重度のアナフィラキシーのリスク因子として、「併存疾患」と「服用薬と多剤併用」を挙げている。併存疾患として、上述のレジストリでは高齢であることと肥満細胞症の併存が重度のアナフィラキシーのリスク増加の最も重要な予測因子であった。遺伝性α-トリプトファン血症もリスク因子となる。虚血性心筋症ではアナフィラキシーの重症化および死亡リスクが高くなる。アテローム性動脈硬化症の病変により、アナフィラキシー中の低酸素症および低血圧に対する耐性が低下することも報告されている。レジストリでは、心血管疾患、甲状腺疾患、およびがんが若年成人よりも多くみられた。　服用薬については、レジストリでは重度のアナフィラキシーリスクの補因子となる薬剤（ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β遮断薬、アセチルコリン、プロトンポンプ阻害薬など）は、若年成人（18％）よりも高齢者（57％）で有意に多く処方されていた。年齢とは独立して、アレルゲン曝露と近い時期に投与されたβ遮断薬とACE阻害薬は、重度のアナフィラキシー発症リスクとの関連がみられたが、アスピリンとアンジオテンシンII受容体拮抗薬では確認されなかった。　そのほか、抗不安薬、抗うつ薬、催眠薬等中枢神経系に作用する薬で治療されており、アナフィラキシー症状や兆候に対する認識に影響を与えている可能性のある高齢者には、注意を払うことが重要となる。「高齢者におけるアナフィラキシーの管理」、アドレナリン使用の注意点は？　EAACI および世界アレルギー機構のガイドラインでは、アナフィラキシーの第一選択療法としてアドレナリンの迅速な筋肉内注射が推奨されており、高齢者においてもアドレナリンが重度のアナフィラキシーに作用することが報告されている。ただし、アドレナリンの多くの心血管系有害事象は血管内経路を介して発生すると考えられ、血管内投与は原則として避ける必要がある。　心血管疾患の併存は、アナフィラキシー発症時のアドレナリンの使用を制限するものではない。これは、この救急措置において他の薬剤が救命効果を発揮しないためである。高齢患者やアナフィラキシーリスクがある心血管疾患のある患者においても、アドレナリン投与に絶対的な禁忌はない。アドレナリン投与後、心室性不整脈、高血圧、心筋虚血などの重篤な副作用は報告されていない。ただし、アナフィラキシー発症の高齢患者では、アドレナリン注射後に有害心イベントを経験する可能性が高く、80歳以上の患者が最もリスクが高いという報告がある。そのため、心血管疾患併存患者がアナフィラキシーを発症した場合、アドレナリン投与のリスクとベネフィットを迅速・慎重に比較検討する必要がある。

　臨床的安定性の基準を満たす市中肺炎入院患者の抗菌薬治療では、15日後の治癒に関して、βラクタム系抗菌薬の3日間投与は8日間投与に対し非劣性であり、30日時の治癒、死亡、治療関連有害事象などには両群間に差はないことが、フランス・パリ・サクレー大学のAurelien Dinh氏らが行った「Pneumonia Short Treatment（PTC）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年3月27日号に掲載された。成人の市中肺炎に関する米国のガイドラインでは、5日間以上の抗菌薬治療と臨床的安定性基準に準拠した治療中止が推奨されているのに対し、欧州では8日間投与が推奨されており、至適な治療期間は十分に確立されていない。市中肺炎入院患者の抗菌薬治療期間が短縮されれば、抗菌薬消費量の削減に役立ち、結果として薬剤耐性菌、有害事象、関連費用の削減がもたらされると考えられている。フランス16施設のプラセボ対照無作為化非劣性試験　本研究は、市中肺炎で入院し、3日間のβラクタム系抗菌薬の投与後に臨床的に安定した患者において、さらに5日間の追加投与の必要性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化非劣性試験であり、フランスの16施設が参加し、2013年12月～2018年2月の期間に参加者の適格基準の評価が行われた（フランス保健省の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、中等度の市中肺炎で入院（集中治療室［critical care unit］以外の病棟へ入院）し、3日間のβラクタム系抗菌薬による治療を受けた後、事前に規定された臨床的安定性基準を満たした患者であった。　被験者は、さらに5日間、βラクタム系抗菌薬（経口アモキシシリン1g＋クラブラン酸125mg、1日3回）の投与を受ける群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抗菌薬の初回投与から15日後の治癒とした。治癒は、無熱（≦37.8°C）、呼吸器症状の消失または改善、原因を問わず抗菌薬の追加投与がないことと定義された。非劣性マージンは10％ポイント（群間差の95％信頼区間[CI]の下限値が－10％より大きい場合に非劣性と判定）とされた。15日治癒割合、ITT解析で77％ vs.68％、PP解析で78％ vs.68％　βラクタム系抗菌薬を3日間投与後、適格基準を満たした310例のうち、157例がプラセボ群に、153例が追加投与群に割り付けられた。試験薬の投与を受ける前に、7例（プラセボ群5例、追加投与群2例）が同意を撤回した。intention-to-treat（ITT）集団の年齢中央値は73.0歳（IQR：57.0～84.0）で、41％（123/303例）が女性であり、24％（73例）が2つ以上の併存疾患を有していた。　ITT解析では、15日時の治癒の割合は、プラセボ群が77％（117/152例）、追加投与群は68％（102/151例）であり、群間差は9.42％（95％CI：－0.38～20.04）と、プラセボ群の追加投与群に対する非劣性が示された。また、per-protocol解析による15日治癒割合は、プラセボ群が78％（113/145例）、追加投与群は68％（100/146例）で、群間差は9.44％（95％CI：－0.15～20.34）であり、プラセボ群は追加投与群に対し非劣性であった。　副次評価項目である30日時の治癒、死亡、1つ以上の治療関連有害事象、1つ以上の重篤な治療関連有害事象、入院期間、回復（仕事または日常生活活動への復帰）までの期間には、両群間に差は認められなかった。　最も一般的な有害事象は消化器症状で、プラセボ群の11％（17/152例）、追加投与群の19％（28/151例）で報告された。30日までの死亡は、プラセボ群が3例（2％）（黄色ブドウ球菌による菌血症、急性肺水腫後の心原性ショック、急性腎不全に関連する心不全）、追加投与群は2例（1％）（再発肺炎、急性肺水腫疑い）であった。　著者は、「これらの知見により、抗菌薬消費量が実質的に削減される可能性が示唆される」としている。

　ニプロ株式会社（大阪市北区）は4月12日のプレスリリースで、新型コロナワクチン接種に伴う需要に応えて開発した「ニプロVAシリンジ」について、3月25日付で承認事項一部変更承認を取得したと発表した。　現在、国内で承認され接種可能なファイザー社製の新型コロナワクチンは筋肉注射が前提であることから、同シリンジは筋肉に確実に届くよう針長を25mmとし、薬液吸引および注入時の操作性などを考慮し、25G（0.5mm）の針を採用した。また、針と外筒を一体型にすることでローデッド化を実現。薬液の残るシリンジ先端部分は、従来型通常シリンジの約15分の1（約 0.002mL）程度であり、より残液量の少ないワクチン接種にも対応できる。社内検証では、ファイザー社製ワクチン1瓶から7回分の薬液が採取可能なことを確認したという。来月から国内工場で生産を開始する予定に加え、さらなる承認事項一部変更承認申請により、タイ工場でも製造を進める方針。　併せて同社は、「ニプロシリンジ」の製造ラインを強化したことも発表。ガスケット先端を突起型にしたローデッドモデルで、本製品はあらゆる太さ、長さの針が装着可能という。　これらの生産体制の確立により、ニプロ社における2タイプのシリンジ生産数量は、今年度で合わせて約1億本となる見込みだ。

　サノフィは、2021年3月31日、米国食品医薬品局（FDA）が前治療歴が1～3の再発又は難治性多発性骨髄腫の成人患者に対してカルフィルゾミブ・デキサメタゾン併用療法に追加する医薬品としてイサツキシマブ（商品名：サークリサ）を承認したと発表。　イサツキシマブはすでに、レナリドミドとプロテアソーム阻害薬を含む2レジメン以上の前治療歴を有する再発・難治多発性骨髄腫の成人患者に対して、ポマリドミド・デキサメタゾン併用療法に追加して用いる医薬品として承認されている。　今回のFDAの承認は、無作為化多施設共同非盲検第III相IKEMA試験のデータに基づいたもの。この試験は、16ヵ国69施設で治療を受けている再発多発性骨髄腫の患者302例を対象に行われ、イサツキシマブを標準治療であるカルフィルゾミブ・デキサメタゾン併用療法に追加した患者群は、病勢進行または死亡のリスクが45%低下した（ハザード比：0.548、95％CI：0.366〜0.822、p＝0.0032）。

1 疾患概要■ 概念・定義腎性尿崩症（Nephrogenic Diabetes Insipidus：NDI）は、腎尿細管におけるAVP（Arginine Vasopressin）の作用不足のために尿濃縮障害を呈し、そのために多尿（尿の過剰産生）と多飲（過度の口渇）を呈する疾患群である。NDIは、成因により先天性と二次性に分けられる。先天性NDIは、AVPのV2受容体やAVP依存性水チャンネルのアクアポリン-2の遺伝子異常などにより発症する。二次性NDIは、低カリウム血症、高カルシウム血症、腎泌尿器疾患、薬剤（炭酸リチウムほか）、アミロイドーシスなどに伴って発症する。先天性NDIは難病指定を受けている。本稿では主に先天性NDIについて述べる。■ 疫学わが国の関連学会会員を対象とした全国規模の腎性尿崩症の頻度調査（2009～2010年）では、173例のNDIが確認され、そのうち15例はリチウム製剤に起因する二次性NDIであった1）。■ 病因と分類NDIの原因は、先天性と二次性に大別されるが、二次性はさらに、薬剤性、腎泌尿器疾患によるもの、その他、などに区分される（表12））。表1　腎性尿崩症の原因2）1.先天性1）X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）性 AVPR22）常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性 AQP23）常染色体顕性遺伝（優性遺伝）性 AQP24）その他2.電解質異常1）高カルシウム血症2）低カリウム血症3.薬剤性リチウム、デメクロサイクリン、アンホテリシン B、アミノグリコシド系薬剤、メトキシフルレンなど4.腎泌尿器疾患1）慢性腎不全2）逆流性腎症、間質性腎炎3）異形成腎、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆4）ファンコニー症候群（シスチン蓄積症、他）、バーター症候群5）尿路閉塞5.その他1）サルコイドーシス2）アミロイドーシス3）シェーグレン症候群4）鎌状赤血球症5）浸透圧利尿（糖、マンニトール、ナトリウム）6）ACEI/ARB fetopathy**は著者改変1）AVPによる集合管における尿濃縮の機序V2受容体は7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体で、腎集合管主細胞の血管膜側細胞膜に発現している。AVPがV2受容体に結合するとGタンパクとアデニル酸シクラーゼの活性化を生じ、cAMPが産生される。cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を介して、輸送小胞膜上にホモ4量体で水チャンネルを形成しているアクアポリン-2をリン酸化する。リン酸化されたアクアポリン-2を載せた小胞は管腔側細胞膜へ移動し、エクソサイトーシスにより細胞膜と融合することで管腔と主細胞間に水チャンネルが開通する。主細胞の血管側細胞膜上でアクアポリン-3、4により恒常的に開通している水チャンネルの作用と併せて、管腔側から血管側へ水が再吸収されて尿が濃縮される（図）。図　腎尿細管主細胞におけるV2受容体とアクアポリンによる水の再吸収(著者作成)画像を拡大する2）先天性NDI（a）遺伝形式と発症機序先天性NDIの90％以上はX連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）である。約9％の患者は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）であり、1％は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）である。X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの95％にはAVPのV2受容体遺伝子AVPR2に病的バリアントを認め、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの約95％にはアクアポリン-2遺伝子AQP2に病的バリアントを認める。軽症または部分型の先天性NDIは、AVPR2遺伝子異常に報告されることが多いが、顕性遺伝（優性遺伝）形式をとるAQP2遺伝子異常によるものも報告されている。（b）AVPR2の遺伝子異常AVPのV2受容体遺伝子AVPR2はヒトではX染色体上に位置していて、3つのエクソンからなる。この遺伝子の病的バリアントによるNDIの発症は、男性100万人に4人程度の発症率で認められている。報告されている200種以上のバリアントには特定の集積部位は認められない。機能解析がなされているミスセンス例の多くは、misfoldingによるtrafficking障害によりバリアントタンパクが膜に到達できないことによる。バリアントの種類によっては、部分的にAVP作用が保たれる例も存在する。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AVPR2異常が43例を占めた1）。（c）AQP2の遺伝子異常アクアポリン-2の遺伝子AQP2はヒトでは12q13に位置し、4つのエクソンよりなる。常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式と常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の双方が報告されている。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AQP2異常が5例を占めた1）。（d）ACEI/ARB fetopathy遺伝性ではないが先天性NDIが、妊娠中に降圧薬ACEI/ARBを内服した母体から出生した児に発生することが報告されている3）。薬剤による影響がその原因であるので二次性でもある。3）二次性 NDI以下の原疾患・原因により引き起こされるNDIであり、主に、年長児や成人に発症する。（a）腎泌尿器疾患慢性腎不全、間質性腎炎、慢性尿路閉塞などの腎尿細管機能低下を招来する腎泌尿器疾患は尿濃縮力を低下させ、NDIを呈する。（b）電解質異常高カルシウム血症，低カリウム血症に伴う尿濃縮障害によるNDIが知られている。（c）薬剤性 NDI躁状態治療薬（炭酸リチウム）、抗リウマチ薬（ロベンザリット二ナトリウム）、抗 HIV 薬（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、抗菌薬（イミペネム・シラスタチンナトリウム、アムホテリシン、塩酸デメクロサイクリン）、抗ウイルス薬（ホスカルネットナトリウム水和物）などによるNDIが知られている。リチウムについては、glycogen synthase kinase 3（GSK3）を抑制することにより、AVP感受性アデニル酸シクラーゼ活性が低下して細胞内cAMP産生が低下し、AVP作用が減弱するとされている。（d）その他頻度は低いがアミロイドーシス，サルコイドーシスなどの全身疾患もNDIの原因となる。■ 症状多尿が共通した症状であるが、患者の年齢により徴候が異なる。先天性NDIの徴候を述べる。（1）胎児期：母体の羊水過多。（2）新生児期：生後数日頃から、原因不明の発熱およびけいれんを来す。高浸透圧血症、高ナトリウム血症を呈す。（3）幼児期～成人：多尿（3～20L/日、乳幼児では体表面積あたりの尿量が2,500mL/m2以上）とそれに伴う多飲を呈す。軽症例では、心因性多飲として経過観察されていたり、多尿に気付かれず夜尿のみを訴えることもある。体重増加不良、便秘を呈すこともある。■ 予後1）中枢神経系口渇に対して自らの意思で飲水できない新生児、乳幼児や意識障害を伴う例では、特に診断前には高張性脱水（高ナトリウム血症）を来し、中枢神経系の不可逆的な障害を残すことが多い。新生児では初発症状が高ナトリウム血症による痙攣のこともある。2012年の厚生労働省研究班による全国調査では、先天性NDIの約1割に精神発達遅滞を認めた。乳幼児期を過ぎれば自律的に水分摂取が可能となるので、意識障害時を除いて高張性脱水による中枢神経合併症を生じることはないとされる。2）腎泌尿器系現在のところ、NDIの多尿を適切に改善させる治療法がないので、長期間の多尿による腎泌尿器系の合併症が約半数の患者にみられる。水尿管を含む水腎症、膀胱尿管逆流症の併発により腎機能低下を招来する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先天性腎性尿崩症の診断基準は、主要症状である多尿、検査所見として尿浸透圧の低値とAVPへの無反応/反応低下、鑑別診断と遺伝学的検査よりなっている（表24））。これには軽症または部分型NDIを診断するための重症度分類も含まれている1）。先天性NDIの診断年齢は、1歳未満が半数以上を占めているが、1～4歳で診断される例も1～2割を占める。表2　先天性腎性尿崩症の診断基準4）と重症度分類1）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多尿に見合う適切な量の水分摂取、腎への溶質負荷を軽減するための塩分・蛋白質の摂取制限、サイアザイド系利尿薬や非ステロイド系抗炎症薬の投与が行われる。小児期には、まず塩分制限を行い、効果が不十分な場合に蛋白制限を追加するが、成長障害に十分な注意を払わなければならない。サイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロサイアザイドで2～4 mg/kg/日）は、利尿により生じる軽度の体液量減少がレニン・アルドステロン・アンギオテンシン系や交感神経系を賦活して近位尿細管におけるNaと水の再吸収を促進することで、結果的にAVPの作用部位である集合管への水・電解質の負荷を軽減し、逆説的に尿量減少効果を呈すると考えられている。サイアザイド系利尿薬の投与により、尿量は、1/2～1/3程度に減少する。効果が不十分な場合、AVPR2遺伝子異常によるNDIではインドメタシンや選択的COX-2 阻害薬が有効とされるが、近年、長期の選択的COX-2阻害剤投与が心臓の副作用を招くことが明らかにされた。部分的NDIではAVPへの反応性が残存しているので、高容量のDDAVPとサイアザイドの併用による治療が可能な場合がある。4 今後の展望AVPR2バリアントやAQP2バリアントでは、タンパクの細胞質移送が障害されていることが明らかになっているので、種々の薬剤のシャペロン作用により、バリアント蛋白の細胞質内での滞留を解除する試みがなされているが、実用には至っていない5）。5 主たる診療科新生児科、小児科、内科、泌尿器科、腎臓内科、神経内科、神経小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　先天性腎性尿崩症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報腎性尿崩症 友の会（患者とその家族および支援者の会）1）腎性尿崩症の実態把握と診断・治療指針作成に関する研究（研究代表者 神崎 晋）. 平成21～23年度総合研究報告書. 2012．2）根東義明. 日腎会誌. 2011;53:177-180.3）Miura K,et al. Pediatric Nephrology.2009;24:1235–1238.4）先天性腎性尿崩症.難病医学研究財団 難病情報センター.（2021年3月1日閲覧）5）Bernier V, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17:232-243.公開履歴初回2021年04月13日

ワクチンによる副反応と予防効果、まず整理しておきたいこと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、2回目の緊急事態宣言が終了したものの、リバウンド現象かと、第4波の始まりを危惧する声も出てきた。昨年2月頃から本格化したこのCOVID-19を抑える術は、現時点（2021年4月）では、予防ワクチン投与しかないとも考えられている。しかしワクチンで本当に予防できるのか？ 安全なのか？ さらには集団免疫を形成する上で有用なのか等と慎重論、反対意見も強い。医療関係のマスコミなどでもいくつかアンケート調査が行われている。直近ではだいぶ接種に前向きな人が増えてきた印象だが、自分自身が予防注射を、受けたい、受けたくない、どちらともいえない、への回答は見事に3分されていると筆者はみてきた。健常者でも、副反応の危険性が怖いのは当然だが、いわゆる基礎疾患ゆえに、高齢者、とくに認知症があればその恐さは倍増する。ワクチンの国内接種は今年の2月に始まり、1ヵ月余りが経過した。厚労省からこの中間集計が報告されている1）。注目すべきは、アナフラキシーショックもさることながら、一般的な副反応がどのようなもので、どの程度かという点であろう。その結果、発熱・だるさは1回目の投与ではさほどでもないが、2回目に注意が必要だとされる。例えば、37.5度以上の発熱は、1回目は3％、2回目では36％になる。だるさは23％から67％に上がる。インフルエンザワクチンでは、発熱3％、だるさ9％に過ぎないとされる。このような高率はCOVID-19 ワクチンでは、1回目で基礎的な免疫ができ、2回目ではより強い免疫反応が働くからと説明される。なおこうした症状は１週間近く続くようだ。ところでワクチンの予防効果については、筆者もこれまで、相当高いと思ってきた。たとえば国民の6割が接種を受けたイスラエルでは、年齢によらず9割以上の発症予防効果があったとされる2）。だがこの効果の正しい理解には注意がいる。と言うのは、「ワクチンを接種すると90％以上が発症しない」ということではない。例えばワクチン群とプラセボ群、各々1,000名に接種した後、プラセボ群で10例が、ワクチン群で1例が発症すれば、効果（有効性）は90％になる。だから90％がどこまでの効力かについては、インフルエンザ予防注射と同じで、接種されても発病する人もままあると考えるべきだろう。それぞれの“理解ストライクゾーン”を探して、伝え方の工夫認知症患者さんのワクチン接種を考える時、最も注意すべきは、副反応の問題だろう。最近ノルウェーで高齢者における23例の死亡が報告され話題になっている3）。けれどもこの報告は、ワクチンが直接死因となったと述べているわけではない。むしろ副反応としてありがちな発熱や悪心・嘔吐がしばらく続くことで、基礎疾患に更なるダメージが加わって死に至らしめるのではと考察している。それだけに、基礎疾患があり衰弱した高齢者や認知症患者では、接種に慎重さが求められる。つまりワクチンは、発症や重症化を防ぐと期待される反面、こうした危険性またアナフラキシーのような直の危険性もあるという認識が不可欠になる。話が複雑になるだけに、高齢者、とくに認知症のある方にとって受ける、受けない、の決断は難しい。もちろん認知症だから意思決定能力がないわけではない。認知症の程度によっては、十分な意思決定能力を有する人もいる。だが筆者が認知症の人の意思決定において最も危惧することがある。と言うのは、認知症の人は話す日時によって、また相手によって、など状況が異なれば、簡単に意見が変わることがある。次の機会は正反対の発言であることも珍しくない。まず周囲の人が、ワクチン接種の意思を問う際には、上記したようなメリットとデメリットを述べる必要がある。けれどもうこうしたCOVID-19の概況が理解できない場合も少なくはない。認知症の人の意思決定に関しては、「意思決定支援ガイドライン」4）があり、基本原則が挙げられている。最重要なのがご本人の意思尊重であることは言うまでもない。また「認知症の程度にかかわらず、本人には意思があり、意思決定能力があることを前提」、また「意思能力は固定的でない、本人の保たれている認知能力等を向上させる働きかけ」がポイントだろう。これを実際的に述べるならば、「難しいから答えられないだろうと諦めてはいけない。話す状況や話し方を変えるなど工夫をして、その人の理解ストライクゾーンにくるまで何度でも説明しようということ」になる。具体的には、コロナウイルスなどと言わないで「特別怖いインフルエンザ」、副反応やアナフラキシーではなく「ワクチンには毒もある」、さらにクラスターではなく「おじいちゃんがかかれば、家族みんながかかる可能性が大きい」などの表現だろうか。なおこうした話がまったく理解できないケースも想定される、こうした方では、これまでのインフルエンザの予防接種歴やこれに関する過去の発言や態度、さらに終末期医療など死生観に関わる意見などが参考になるかもしれない。参考文献・参考情報1）第54回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、令和２年度第14回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）, 資料2　新型コロナワクチンの投与開始初期の重点的調査（コホート調査）-健康観察日誌集計の中間報告（2）2）Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 24. [Epub ahead of print]3）Torjesen I.et al. BMJ.2021 Jan 15;372:n149.4）厚生労働省, 認知症の人の日常生活・社会生活における意思決定支援ガイドライン

ワクチンの特徴（種類と製法）新型コロナワクチンは2020年12月に相次いで3製剤（Pfizer/BioNTech製、Moderna製、AstraZeneca/Oxford製）が治験を終え、米国および英国をはじめ各国で承認され接種が始まった。その後も複数の新規ワクチンが米国、中国、ロシアなどで順次承認され使用されている。わが国では2021年3月現在、Pfizer/BioNTech製の「コミナティ筋注」（以下、「コミナティ」）のみが承認され、医療従事者から順次接種が始まっている。早ければ4月中旬には地域の高齢者にも接種が始まる見込みである。Moderna製、AstraZeneca/Oxford製はいずれも承認申請済みであるものの現在審査中であり、具体的な承認時期は不明である。以下、コミナティに限定して解説する。コミナティの特徴コミナティはメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンである。新型コロナウイルスが持つ構造蛋白のうちヒト細胞への侵入のカギとなるのは、スパイク蛋白である。このワクチンは、ウイルス遺伝子からスパイク蛋白の配列部分だけを切り出し、安定化のためにリポ脂質で包んだもの（物質名「トジナメラン」1) ）を主成分としている。コロナウイルスは1本鎖プラス鎖RNAウイルスであるため、切り出したウイルス遺伝子がそのままmRNAとして機能する。これを筋肉内に接種すると、ヒト筋細胞はmRNAを読み取って細胞質内でウイルスのスパイク蛋白を大量に生成し、細胞外に放出する。放出されたスパイク蛋白を免疫細胞が認識することで、スパイク蛋白に対する免疫を獲得するという仕組みである2)。mRNAワクチンがヒトで実用化されたのは今回が初めてである。ではなぜ、不活化や弱毒性などの既存製法ではなく、mRNAだったのか？　答えは開発速度にある。不活化や弱毒性その他の既存製法は基本的に、ウイルスそのものを原材料として大量に必要とする。そのためウイルスの適切な培養系の確立が必須となるが、通常は年単位を要する開発作業である。それに対してmRNAは、ウイルスの遺伝子配列さえ既知であれば、遺伝子工学によって迅速に原材料を大量生産できる。実際、Pfizer/BioNTech社は、2020年1月10日に中国保健当局が新型コロナウイルスの全遺伝子配列を発表したその日から開発に着手したとphase 3論文で明言している3)。全世界を覆う未曾有のパンデミックにおいて迅速なワクチン開発は決定的に重要であった。遺伝子工学による新技術がコロナ禍に迅速に希望をもたらしたのである。ウイルス遺伝子を接種することに漠然とした不安があるようだが、杞憂である。分子生物学のセントラルドグマに従い、ワクチンのmRNAがヒトDNAへと逆転写されることはけっして起きない。そもそも一般にウイルス感染のたびにヒト細胞は大量のウイルス遺伝子に晒されるが、レトロウイルスのようなごく一部のウイルスを除いて、ウイルス遺伝子がヒトDNAに直接影響を及ぼすことはないのだ。インフルエンザウイルスに感染しても新型コロナウイルスに感染しても、ヒトDNA自体が変化を受けることはない。よって、ワクチンとして接種した新型コロナウイルス・スパイク蛋白のmRNAが、ヒトDNAに影響を与えることも子孫に継代されることもあり得ないのである。コミナティの効果Phase 3論文で示された効果は、2回目接種完了後7日後以降におけるCOVID発症（発熱などで発症しPCR検査で陽性と確定される患者）が、プラセボ群に比べて95.0％（95％信頼区間90.3-97.6）減少するという驚異的数字であった。発症の減少に伴い、重症COVIDも88.9％（同20.1-99.7）と著しく減少した。世界で最も早く市民への接種が進んだイスラエルにおけるヒストリカルコホート研究4)でも、COVID発症が94％（同87-98）、重症COVIDが92％（同75-100）それぞれ減少した。これらはphase 3とほとんど同等の結果であり、治験内容が裏付けられた。さらに、同研究では無症候性感染に相当するPCR陽性者も90％（同83-94）減少したことも観察され、コミナティが発症のみならず感染自体も予防することが示唆された。一方で、コミナティ接種によって他者への感染伝播を減少するか、すなわち集団免疫の形成に寄与するかは、本稿執筆時点でpeer-reviewed journalに掲載された質の高い研究では示されていない。今後の報告が待たれる。ワクチンの副反応・有害事象懸念された副反応については、治験においては通常のワクチン反応性症状（発熱、倦怠感、接種部位疼痛、腫脹など）しか検出されなかった。これは人体が免疫獲得する際に生ずる自然な炎症反応の現れであり、何ら後遺症を残すことなく1日～数日で自然消失する。ただし、既知のワクチンに比べると頻度は高く、自覚症状も強めのようである。接種翌日には欠勤など、接種しやすくする配慮が望ましいであろう。アナフィラキシーについては、治験では検出されなかったが、市中接種開始後に報告され始めた。米国のワクチン有害事象報告システム（VAERS）に集積された報告の解析によると5)、コミナティは994万接種中47件のアナフィラキシー（ブライトン分類1～3）が生じ、100万接種あたり4.7件の頻度であった。接種から発症までの時間の中央値は10分であり、94％が女性であった。同じ米国VAERSに報告された既存ワクチンによるアナフィラキシーが100万接種あたり1.31件とされている6)のに比べても、極端に高い数字とは言えない。ただし、女性がほとんどを占めていることには注意を要する。もともとアナフィラキシーは女性に多いと報告されており7)、局所麻酔薬アナフィラキシーでも女性が多かったという報告もある8)。一方で、コミナティではmRNAを包むリポ脂質がポリエチレングリコール（PEG）で構成されているが、PEGはアナフィラキシー原因物質として知られる9)と同時に、多くの化粧品に含まれている。コミナティで女性にアナフィラキシーが多いのは化粧品にPEGが含まれていることと関係があるかもしれないが、現時点で詳細はわかっていない。上記以外には、副反応の可能性がある有害事象の報告は現時点ではなく、極めて安全なワクチンと言ってよい。コミナティは3月上旬時点ですでに世界で1億回以上接種されたと見込まれている。仮に100万接種分の1の極めてまれな頻度で生ずる重篤な副反応があったとしても、1億回接種してそれが1件も発生しない確率は、と、あり得ないほど小さな確率である。すなわち、1億回以上接種されたにもかかわらず新しい副反応報告がない時点で、確率100万分の1のような極めてまれな副反応も観察されていないと言ってよい。ただし、特定の人口集団（特定の年齢、特定の疾患患者など）に限定的な副反応は今後発見される可能性が残っている。たとえば、コミナティではなくAstraZeneca製のウイルスベクターワクチンではあるが、55歳以下の若年世代で接種によって血栓症（播種性血管内凝固症候群および脳静脈洞血栓症）が増える可能性が示唆されている10)。ただし、COVID-19感染そのものによって血栓症リスクが明らかに増大するため、接種による感染予防は接種による血栓症リスクを上回ると欧州医薬品局は判断している。ワクチンの保管と輸送の注意点、留意点mRNAは不安定な物質であるため、長期にはマイナス70℃前後の超低温保存が必要である。ただし2021年3月1日付で添付文書が改訂され、最長14日間までならマイナス20℃前後でも保存可能となった11)。解凍からシリンジ分注までは、冷蔵温度（プラス2～8℃）の場合は5日以内に、直接室温に出す場合は2時間以内に行わねばならない。1バイアルを溶解するとちょうど1.8mLとなり、1人分が0.3mLであることから、死腔の少ないシリンジで適切な手技にて吸引すれば1バイアル6人分採取が可能である。何らかの理由で6人分採取できない場合は残量を破棄する。シリンジに分注後は6時間以内に接種せねばならず、それ以上経過した場合は破棄する。またすべての過程において、十分に遮光し続けねばならない。図も参照いただきたい。図　コミナティの取扱い画像を拡大するmRNAが物質として不安定であることから、輸送時には振動を避けることとされている。オートバイのような輸送手段は不適切とされるが、乗用車の座席で丁寧に輸送する程度なら問題はないようだ。被接種者への説明のポイント筆者が確認している限りでは、コミナティその他新型コロナワクチンを不用意に危険と煽るような報道は幸いほとんど目にしていない。しかし、SNSや口コミでさまざまな否定的意見やデマの類が広まっているようである。医療従事者が、被接種者や患者から不安げに質問されたり、限られた情報だけに基づく否定意見を投げられたりするかもしれない。日頃の医療従事者-被接種者（患者）関係に基づいて、丁寧なコミュニケーションを是非ともお願いしたいところである。コミュニケーションのポイントは、下記のように整理できるだろう。効果として、発症、感染を共に90％以上予防できる、優れたワクチンであること。副反応は、世界で1億人以上が接種した時点で、一過性の発熱や痛みとごくまれなアナフィラキシーしか報告されていない、かなり安全なワクチンでもあること。遺伝子工学の発展のお陰で極めて短期間で開発できたが、治験の手順は一切省略されず丁寧に行われ、さらに市中接種開始後も効果と安全性を検証する研究が多数進行中であること。ウイルス遺伝子を体に注入することは自分や子孫の遺伝子に何ら悪影響はないこと。接種によって他人にも感染させないようになる（いわゆる「集団免疫」が付く）のかはまだわかっていないが、少なくとも接種した本人が極めて高い確率で感染から守られるのは確実であること。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）新型コロナワクチンについては下記の各サイトも是非参照いただきたい。新型コロナウイルス感染症 診療所・病院におけるプライマリ・ケアのための情報サイト（日本プライマリ・ケア連合学会）こどもとおとなのワクチンサイト（日本プライマリ・ケア連合学会）新型コロナワクチンについて（厚生労働省）新型コロナワクチンについて（首相官邸）これでわかる！新型コロナワクチン情報（新型コロナワクチン公共情報タスクフォース）こびナビ（保健医療リテラシー推進社中）コロワくんサポーターズ（コロワくんサポーターズ）また、筆者自身もコロナワクチンの医療従事者向け情報を下記サイトで整理している。併せてご参考になれば幸いである。Vaccipediaワクチペディア　プライマリケアのためのワクチンリソース1）コミナティ筋注添付文書.2）Pardi N, et al. Nat Rev Drug Discov. 2018;17:261-279.3）Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.4）Dagan N, et al. N Engl J Med. Published online 2021.doi:10.1056/NEJMoa21017655）Shimabukuro TT, et al. Jama. 2021;325:2020-2021.6）McNeil MM, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:868-878.7）Jensen-Jarolim E, et al. Allergy. 2008;63:610-615.8）Fuzier R, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18:595-601.9）Stone Jr. CA, et al. J Allergy Clin Immunol Pr. 2019;7:1533-1540.10）EuropeanMedicalAgency. COVID-19 Vaccine AstraZeneca: benefits still outweigh the risks despite possible link to rare blood clots with low blood platelets. 18 March. Published 2021. （2021年3月1日閲覧）11）ファイザー株式会社. COVID-19ワクチン『コミナティ筋注』の日本における添付文書改訂について.（2021年3月1日閲覧） 講師紹介

透析中の自転車漕ぎ運動で心臓の調子が改善透析患者は年々増えており、2019年の調査では日本人のおよそ1,000人に3人（100万人当たり2,732人）が慢性透析患者でした1）。それら透析頼りの患者の死亡原因で最も多かったのは心不全であり、死亡原因の22.7％を占め、心不全に加えて脳血管障害と心筋梗塞も含む心血管疾患全般は死亡原因の約1/3の32.3％を占めました。慢性疾患患者の心血管疾患予防には運動が良いことが報告されています。血液透析頼りの末期腎疾患（ESRD）患者はとくにじっとしていがちであり、運動で心血管機能や体調の改善が期待できるでしょう。とはいえ透析に出向いて4時間透析を受けて帰宅することを多くの場合週に3回繰り返す患者がその他のことをする時間は非常に限られています2）。ではその長い透析の最中に運動してもらったらいいじゃないかということで実施されて好成績を収めた無作為化試験の結果が国際腎臓学会（ISN）発行のKidney International誌に掲載されました3）。試験は英国の血液透析センター3ヵ所で実施され、130人が参加しました。半数の65人は週3回の透析中に30分間自転車漕ぎ運動をしてもらい、残り半数はいつもの治療を受けました。6ヵ月後のMRI写真を調べたところ自転車漕ぎ運動をした患者の心臓の大きさは正常化しており、心臓の瘢痕が減っていました。血管にも良い影響を及ぼしたらしく大動脈硬化の指標が改善しました。また、自転車漕ぎ運動をした患者の入院はより減り、1人当たりの6ヵ月間の医療費はそうしなかった患者に比べて諸費用・装置導入や人件費（理学療法士の給与）差し引きで1,418ポンド少なくて済みました4）。透析の都度自転車漕ぎ運動をすれば否が応でも運動習慣を身につけることができ、長い透析がより有意義なものになるでしょう2）。透析中の自転車漕ぎ運動は心血管の調子を改善するようであり、果ては生存改善につながるかどうかを今後の試験で調べる必要があると著者は言っています。血栓症をAZ社ワクチンの非常に稀な副作用と欧州が判断～J&Jワクチンでも同様の血栓症が発生血小板減少を伴う普通じゃない血栓症をAstraZeneca社COVID-19ワクチンVaxzevria（AZD1222）の非常に稀な副作用と欧州医薬品庁（EMA）が結論しました5,6）。およそ2,500万人がAstraZenecaワクチン接種済みの欧州地域から主に自主的に3月22日までに報告された脳静脈洞血栓症（CVST）62例と内臓静脈血栓症（splanchnic vein thrombosis）24例を詳しく調べてEMAはその結論に至りました。欧州連合（EU）の薬剤安全性データベースEudraVigilanceに集まったそれら86例のうちおよそ5例に1例（18例）は死亡しています。その約2週間後の4月4日時点でのEudraVigilanceへのCVST報告数は3月22日までより3倍近い169例、内臓静脈血栓症は2倍以上の53例に増えています。とはいえ血小板減少を伴う血栓症は非常に稀であり、AstraZenecaワクチンのCOVID-19予防効果は副作用リスクを上回るとEMAは依然として考えています。先週紹介したヘパリン起因性血小板減少症（HIT）様の免疫反応を原因の一つとEMAは想定しています。心配なことにJ&JのCOVID-19ワクチンでも同様の血栓症が発生してEMAは調査を開始しています7）。また、AstraZenecaワクチンの別の安全性懸念・毛細管漏出症候群の調査も始まっています。毛細管漏出症候群は血管の液漏れを特徴とし、組織を腫らして血圧低下を招きます。参考1）新田孝作ほか. 透析会誌. 53：579～632,2020 2）Cycling study transforms heart health of dialysis patients / Eurekalert 3）Matthew P.M.et al. Kidney International. April 08, 2021. [Epub ahead of print]4）Daniel S. M.et al.Kidney International. April 08, 2021.[Epub ahead of print]5）AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets / EMA6）Blood Clots a Very Rare Side Effect of AstraZeneca Vaccine: EMA / TheScientists7）Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 6-9 April 2021 / EMA

　コロナ自粛により自律神経が乱れ、多くの日本国民が不安や疲労に苛まれている。これを打破するために、一躍ブームとなったミドリムシが改めて見直されるかもしれないー。3月17日、『コロナ禍における新たな社会課題「不安疲労」の実態と「腸ツボ」刺激によるアプローチ～多糖成分パラミロン最新研究報告～』（主催：パラミロン研究会）が開催。久保 明氏（東海大学医学部客員教授/内分泌・糖尿病専門医）と内藤 裕二氏（京都府立医科大学大学院医学研究科消化器内科学 准教授）らが登壇し、ミドリムシの生成物がいかに現代社会に必要か解説した。ミドリムシが生成するパラミロンとは　パラミロンとはユーグレナ（和名：ミドリムシ）だけが生成する細胞内に貯蔵される多糖体で、摂取すると腸に直接作用し、便中から未分解、無傷の状態で検出される成分である。これまでの臨床試験では、身体的・精神的疲労感軽減をはじめ、血糖値の上昇抑制やLDLコレステロールの低下のような代謝機能改善に対する有効性が報告されている。パラミロンの中でもEOD-1株が有用だが、機能性についてはまだ解明途中であり、現在、免疫系や消化器系をはじめとするさまざまな領域の研究者が探求している。コロナ禍、4人に1人が不調を感じている　その研究者の１人で、コロナ禍で顕在化した新しいタイプの疲労を『不安疲労』として提唱する久保氏は「不安疲労とは、“なんとなくだるい”という身体的疲労感と“やる気が出ない”、“不安だ”という精神的疲労感が結びついたもの」と解説し、「Twitter上でも長引くコロナ禍で多くの人がこの不安疲労を抱えていることが如実に表れている。実際に本研究会が行った実態調査（n=1,200）でも52.7％が不安疲労を感じることが増えたと回答した」と説明し、「なかでも若い世代の女性は社会的サポートの不足や女性特有の体調変化に悩み、さらには女性ホルモンのエストロゲンの分泌不足により自律神経の機能低下が生じて不安疲労に陥りやすい」とも話した。また、この状態が続くと、うつ病だけではなく、活性酸素とともに動脈硬化の進展など老化を加速させる可能性があるが、「パラミロンを含んだ食品を摂取した群では早期に副交感神経活動が優位になり、身体的・精神的いずれの疲労感も軽減したことから、自律神経の乱れを整えるために姿勢を正したウォーキングなどを行うとともにパラミロン摂取が対策の一助になる」と説明した。パラミロンが腸の感覚受容体を刺激　続いて、内藤氏がパラミロンによる腸管の乱れ解消法について説明した。消化管は脳腸相関で相互に密接に影響し合っているため、ストレスがかかると腹痛が生じ下痢や便秘などの消化・吸収機能に影響が出る。一方、消化管にはさまざまな化学的・物理的刺激を感受するセンサーが備わっており、温度感受性Transient Receptor Potential（TRP）チャネルや甘味を感知する味覚受容体T1R2、嗅覚受容体はその代表例だ。つまり、味は舌の味蕾だけではなく胃や小腸で、匂いは鼻以外に大腸でも感じている。この腸管粘膜にある受容体などのセンサー（腸ツボ）を同氏は整体のつぼ押しに例え“腸ツボ”と称し、「腸管粘膜の細胞に点在する腸ツボを刺激することで神経系・免疫系・内分泌系の細胞が活性化することが解明されてきた。その物理的な刺激を担うのがパラミロンである」と解説した。　今回のコロナ禍の事例として、同氏は大島 忠之氏らの論文1）を紹介。それによると消化器症状の悪化を訴えたのは健康成人で6％程度に対し、機能性ディスペプシアや過敏性腸症候群を罹患している方では40％に上った。この状況を踏まえ、「これらの症状もパラミロンによって腸内細菌叢を改善させることで良い方向に向けることができるのかもしれない」と締めくくった。

　IgE阻害薬オマリズマブ（商品名：ゾレア）はアトピー性皮膚炎、蕁麻疹などのそう痒症に有効である。がん領域におけるそう痒関連皮膚有害事象（paCAE）は、免疫チェックポイント阻害薬や抗HER2薬で多くみられる。これらの薬剤による難治性paCAEを伴うがん患者に対してオマリズマブを評価する多施設後ろ向き研究の結果が発表された。・対象：免疫チェックポイント阻害薬または抗HER2薬によるGrade2〜3の掻痒を有し、局所ステロイドと1つ以上の全身療法に抵抗性の患者・介入：オマリズマブを月1回投与・主要評価項目：paCAEのGrade0〜1への改善　主な結果は以下のとおり。・34例（女性50％、年齢中央値67.5歳）、がん治療関連paCAE（免疫チェックポイント阻害薬71％、抗HER2薬29％）に対するオマリズマブ投与を受けた。・対象は、すべて固形腫瘍（乳房29％、泌尿生殖器29％、肺15％、その他26％）で、64％に蕁麻疹が認められた。 ・オマリズマブの奏効は34例中28例（82％）に認められた。 ・paCAEの支持療法として経口コルチコステロイドを投与された患者の割合は、50％から9％に減少した（P

　レンボレキサント（LEM）は、成人の不眠症治療薬として日本、米国、カナダで承認されているデュアルオレキシン受容体拮抗薬である。LEMを最大12ヵ月間継続使用した際の有効性および安全性を評価したE2006-G000-303研究（Study 303；SUNRISE-2）の結果を、英国・エーザイのJane Yardley氏らが報告した。Sleep Medicine誌オンライン版2021年2月1日号の報告。　Study 303は、2つの治療期間における12ヵ月間グローバル多施設共同ランダム化二重盲検並行群間第III相臨床試験として実施された。治療期間1（前半6ヵ月間）では、成人不眠症患者949例（完全分析セット）を対象に、プラセボ群、LEM 5mg群、LEM 10mg群にランダムに割り付けた。治療期間2（後半6ヵ月間）では、プラセボ群を再びLEM 5mg群とLEM 10mg群にランダムに割り付け、治療期間1のLEM 5mg群およびLEM 10mg群は、そのまま治療を継続した（LEM 5mg群：251例、LEM 10mg群：226例）。エンドポイントである入眠および睡眠維持は、毎日の電子睡眠日誌のデータより分析した。治療に起因する有害事象（TEAE）のモニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・LEM 5mg群およびLEM 10mg群は、プラセボ群と比較し、すべての睡眠パラメータにおける有意な効果が観察され、その効果は12ヵ月間維持された。・LEM治療中止後、両群ともに不眠症状のリバウンドまたは離脱症状を示す根拠は見当たらなかった。・12ヵ月以上のLEM治療におけるTEAEは、ほとんどが軽度または中等度であった。・主なTEAEは、鼻咽頭炎、傾眠、頭痛であった。　著者らは「LEM 5mgおよび10mgによる治療は、プラセボと比較し、入眠および睡眠維持に有意な効果をもたらし、その効果は12ヵ月間維持された。成人不眠症患者に対するLEM治療は、長期的なベネフィットをもたらす可能性があることが示唆された」としている。

　乾癬性関節炎患者の治療において、ウパダシチニブはプラセボおよびアダリムマブと比較して、12週時に米国リウマチ学会（ACR）基準で20％の改善（ACR20）を達成した患者の割合が高いが、プラセボに比べ有害事象が高頻度にみられることが、英国・グラスゴー大学のIain B. McInnes氏らが行った「SELECT-PsA 1試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年4月1日号に掲載された。ウパダシチニブは、可逆的な経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬で、関節リウマチの治療薬として承認されている。また、アダリムマブは、腫瘍壊死因子α阻害薬であり、関節リウマチおよび乾癬性関節炎の治療に使用されている。2種の用量を評価する国際的な二重盲検第III相試験　本研究は、非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の効果が不十分な乾癬性関節炎患者におけるウパダシチニブの有用性を、プラセボおよびアダリムマブと比較する24週の二重盲検第III相試験であり、日本を含む45ヵ国281施設が参加し、2017年4月～2019年12月の期間に実施された（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、乾癬性関節炎と診断され、「乾癬性関節炎分類基準（Classification Criteria for Psoriatic Arthritis）」を満たし、過去または現在、尋常性乾癬に罹患している患者であった。　被験者は、ウパダシチニブ15mgまたは30mgを1日1回経口投与する群、プラセボ群、アダリムマブ40mgを隔週で皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、プラセボと比較した12週時のACR20の達成とした。ACR20は、圧痛・腫脹関節数の20％以上の減少、および他の5つの項目（疾患活動性の患者・医師による評価、質問票による身体機能の評価、患者による疼痛評価、高感度C反応性蛋白）のうち少なくとも3つの20％以上の改善と定義された。副次エンドポイントには、アダリムマブとの比較が含まれた。15mg群は、アダリムマブ群に対する優越性はない　1,704例が、少なくとも1回の実薬またはプラセボの投与を受けた。ウパダシチニブ15mg群が429例（平均年齢［SD］51.6±12.2歳、女性55.5％）、同30mg群が423例（49.9±12.4歳、55.8％）、プラセボ群が423例（50.4±12.2歳、49.9％）、アダリムマブ群は429例（51.4±12.0歳、51.7％）であった。　12週の時点で、ACR20を達成した患者の割合は、ウパダシチニブ15mg群が70.6％、同30mg群が78.5％、プラセボ群が36.2％、アダリムマブ群は65.0％であった。15mg群とプラセボ群の差は34.5ポイント（95％信頼区間[CI]：28.2～40.7、p＜0.001）、30mg群とプラセボ群の差は42.3ポイント（36.3～48.3、p＜0.001）であり、ウパダシチニブの2つの用量はいずれもプラセボ群に比べ有意に優れた。　また、15mg群とアダリムマブ群の群間差は5.6ポイント（95％CI：－0.6～11.8）、30mg群とアダリムマブ群との群間差は13.5ポイント（7.5～19.4、p＜0.001）であった。12週時のACR20達成割合に関して、ウパダシチニブの2つの用量はいずれも、アダリムマブ群に対し非劣性であった。優越性は、30mg群では認められたものの、15mg群ではみられなかった。　24週までの有害事象の発生率は、ウパダシチニブ15mg群が66.9％、同30mg群が72.3％、プラセボ群が59.6％、アダリムマブ群は64.8％であった。重篤な感染症は、それぞれ1.2％、2.6％、0.9％、0.7％に発現し、ウパダシチニブ群で多かった。肝障害は、15mg群が9.1％、30mg群が12.3％でみられたが、Grade3のアミノトランスフェラーゼ上昇の発生は全群で2％以下だった。　著者は、「ウパダシチニブの効果とリスクを明らかにし、その効果を乾癬性関節炎の治療に使用されている他の薬剤と比較するには、より長期で、より大規模な試験が求められる」としている。

　米国・Pfizer社は4月1日付のプレスリリースで、同社とBioNTech（ドイツ）が開発した新型コロナウイルスワクチン（BNT162b2、商品名：コミナティ筋注）について、第III相臨床試験で観察されたワクチンの有効性に関する最新の分析結果を発表した。それによると、2回目のワクチン接種から6ヵ月後までの有効性は91.3％であり、南アフリカにおいて流行が確認されている変異株B.1.351系統のCOVID-19症例の予防に対しても有効性を示したという。　発表によると、第III相臨床試験には4万6,307例が参加。2回目のワクチン接種後7日から6ヵ月までのCOVID-19罹患状況を調べたところ、927例が確認された。このうち77例がBNT162b2群（ワクチン接種）、850例がプラセボ群（ワクチン未接種）で、ワクチンの有効性は91.3％であった（95％信頼区間[CI]：89.0～93.2）。　また、SARS-CoV-2変異株B.1.351系統が流行している南アフリカの参加者800例では9例のCOVID-19が確認されたが、いずれもプラセボ群であり、ワクチン有効性は100％を示した（95％CI：53.5～100.0）。探索的分析では、9例中6例がB.1.351系統（南アフリカ変異株）であり、本データは、BNT162b2が南アフリカ変異株に対する強い中和抗体応答を誘導したことを実証した従来の試験結果を、引き続き支持するものであった。　2回目の投与から6ヵ月までの試験参加者については、深刻な安全上の懸念は認められなかった。副作用は、一般的に以前に報告された結果と一致していた。ワクチンの安全性については、現在16歳以上の4万4,000例以上の参加者で評価され、1万2,000例以上の予防接種参加者が2回目の接種後少なくとも6ヵ月のフォローアップを受けており、さらなる長期的なフォローアップと分析が進められる見通しだ。

＜先週の動き＞1.今日から高齢者ワクチン接種、医師・看護師不足は解消される？2.医療者・高齢者のワクチン供給に目途、6月末までに3.75歳以上の自己負担2割に引き上げ、衆議院にて審議開始4.新型コロナの影響は周産期医療にも、出生数激減5.相次ぐジェネリック問題、信頼回復に向けた取り組みを1.今日から高齢者ワクチン接種、医師・看護師不足は解消される？65歳以上の高齢者3,600万人を対象とする新型コロナワクチン接種が本日（12日）開始される。政令指定都市と東京都特別区の計43市区を対象とした日本経済新聞の調査によると、6割の自治体が高齢者向けワクチン接種のピーク時に必要な医師・看護師の確保が間に合っていない。全国知事会では、新型コロナウイルス緊急対策本部会議を4日に開催し、厚生労働省に対して緊急提言を行った。離島やへき地での接種に必要な医療従事者の確保に向け、潜在看護師の掘り起こしや各団体に派遣の働きかけ、僻地や離島以外でも医師や看護師の派遣を可能とするなど、国に必要な支援を求めている。看護師不足に対して、厚労省は4月1日付で、へき地の医療機関への看護師派遣を解禁しており、僻地以外への全国的な看護師派遣の解禁についても労働政策審議会へ提案している。（参考）高齢者ワクチン接種、主要都市6割で医師不足の懸念（日経新聞）第4波の到来を受けた今後の新型コロナウイルス感染症対策についての緊急提言（全国知事会）ワクチン接種の特設会場、2割が「看護師不足」…厚労省が派遣解禁を提案（読売新聞）2.医療者・高齢者のワクチン供給に目途、6月末までに新型コロナワクチン接種について、9日の閣議後の記者会見で、河野 太郎規制改革相が、6月末までに1億580万回分のワクチンを供給できる見通しを明らかにした。現在実施している医療従事者480万人と高齢者3,600万人のワクチンは、6月末までに全国に配送を完了し、一部は持病のある患者に対しても供給が可能になる見込み。欧州連合からのワクチン輸出承認を前提としながらも、供給体制は整ってきたことを説明した。未定の自治体もある一般向けの接種開始時期を明確にできるような供給体制が引き続き求められる。（参考）6月中、確保見通し　高齢者のコロナワクチン　河野担当相（朝日新聞）河野氏「高齢者へのワクチン供給にメド」…6月中に4,500万回分確保の見通し（読売新聞）3.75歳以上の自己負担2割に引き上げ、衆議院にて審議開始8日、年収200万円以上の後期高齢者の医療費の窓口負担割合を1割から2割に引き上げる医療制度改革関連法案が衆議院本会議にて審議開始された。一方、7日に開催された財務省の財政制度分科会では、悪化した国の財政健全化に向けた意見を取りまとめるため、今後の社会保障費の伸びをどう抑制していくかなどについて議論している。今後、保険料の引き上げなど持続可能な制度設計を行うとみられ、国民の負担感が増す中で、実効性のある対策の検討が望まれる。（参考）医療費2割負担法案が審議入り　首相「能力応じ負担を」衆院本会議（日経新聞）社保費抑制へ議論開始　財制審、75歳以上の急増が課題（同）財政制度分科会（令和3年4月7日開催）資料一覧（財務省）4.新型コロナの影響は周産期医療にも、出生数激減新型コロナ感染拡大の影響が周産期医療に影響を及ぼしていることが明らかとなった。厚労省がまとめた人口動態統計速報によれば、今年1月の出生数は前年同月に比べ、14.6％減の6万3,742人であり、死亡者数は前年に比べ6.2％増の14万844人と、人口7万7,102人の純減となっている。なお、妊娠届の件数は昨年の5月から減少している。東京都でも5年連続で出生数が減少し、歯止めがかからないため、産後ケア事業など子育て支援の充実を急いでいる。（参考）人口動態統計速報（令和3年1月分）1月の出生数急落、14%減　コロナ禍で出産控え加速（朝日新聞）都内の出生数10万人割れ寸前　自治体、育児支援手厚く（日経新聞）5.相次ぐジェネリック問題、信頼回復に向けた取り組みを最近、ジェネリック医薬品の回収や出荷停止が立て続けに発生しており、後発品への信頼性を揺るがす事態が生じている。厚労省の林経済課長は、これまで医療費削減のため、後発品の安定供給に主軸を置いてきたが、質確保への転換が必要としている。調剤薬局では、他社製品への切り替えや、患者側から先発品への変更希望を受けるなどの対応事例が続いている。今後、厚労省は後発品メーカーに対する指導を強化し、供給と品質の改善を求め、信頼回復を働きかけていくことになる。（参考）「日医工から他社へ」8割　都内の薬局、強い不信感（朝日新聞）厚労省・林経済課長「後発医薬品の安心を取り戻すことが振興策」　今夏にも流通改善GL見直しに着手（ミクスOnline）