【第40回】高齢者肺炎寿司本おいしそうな寿司が表紙になっているこの本を電車で読んでいて、誰が医学書だと思うでしょうか。よいですね、この装丁。編者のブログ（「南砺の病院家庭医が勉強記録を始めました」）にも書かれていましたが、雑誌『dancyu（ダンチュウ）』みたいです。『終末期の肺炎』大浦 誠/編.　南山堂.　2020年私が医師になった頃は、終末期の肺炎が起こっても、言語聴覚士、栄養士、MSWなどがどんどん現場に入ってくることはなくて、とにかく絶飲食にして抗菌薬を投与するというのが当たり前でした。そもそも口から食べられないのだから、仕方がないと思い込んでいた節もあります。治してもまた肺炎を繰り返す。現場の徒労感。それゆえ、高齢者の肺炎はどうしても医師が主導権を握りがちで、看護師と言語聴覚士が指示を受けてケアしていることが多いです。理想はpatient-orientedな輪っかができることですが、そうなっていないシーンはいまだによく見ます。2017年に成人市中肺炎ガイドラインが刊行され、ようやく終末期の肺炎について記述されました。近年、アドバンスケアプランニング（ACP）が叫ばれるようになり、終末期の肺炎について議論されることが増えてきました。高齢者の肺炎マネジメントの変革期を代表するような本で、個人的には医師以外の職種にも読んでほしいと思っています。編者は決して終末期の肺炎に特化したものではない、あくまで病院で遭遇する肺炎について書いたものだとおっしゃっていますが、誤嚥を繰り返す高齢者に対して打つ手がないと思っている医療従事者は騙されたと思って読んでみてください。この本は、成年後見人が医療行為への同意権がないというところから、じゃあ意思決定はどうすればよいのかというデリケートなところまで踏み込んで書かれています。BATNAやZOPAなど、医学書には出てこないような交渉術の用語も登場してきて、あざます、勉強になります！『終末期の肺炎』大浦 誠 /編出版社名南山堂定価本体3,600円+税サイズB5判刊行年2020年

結局、新型インフルエンザ特別措置法に基づく緊急事態宣言は、首都圏の1都3県で3月8日～21日まで2週間の再延長が決定した。そうした中、3月10日の衆議院厚生労働委員会で政府の新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身 茂会長が早くも緊急事態宣言の再々延長の可能性を示唆する発言をしている。実際、延長が決まった8日からの東京都の感染者報告を見ると、月曜日である8日が100人台となり、その後は200～300人台を推移するという前週とほぼ同じ動きを見せ、減少スピードはやや鈍化している。また、1都3県での感染状況の4段階のステージを判断する6つの指標は、東京都、千葉県、埼玉県で「病床使用率」と「10万人当たりの療養者数」が感染急増を示すステージ3、埼玉県と神奈川県で「直近1週間と先週1週間の新規感染者比」がステージ3にある。ちなみに、ステージ3の「直近1週間と先週1週間の新規感染者比」とは比が1.0を超える状態だが、埼玉県は1.11、神奈川県は1.06で増加傾向、さらに東京都は0.99、千葉県は0.93となっている。尾身会長の言葉は抑え気味だが、これらの状況を見れば3月21日での緊急事態宣言解除も絵空事にさえ思えてくる。そしてもしこの解除を判断するならば、もしかしたら政府はある日を決め撃ちしてくるかもしれない。それはずばり週初めの月曜日だ。そう思ったのはある記録を目にしたからである。ある記録とはシンクタンクである一般財団法人アジア・パシフィック・イニシアティブ（API）によってまとめられた「新型コロナ対応民間臨時調査会 調査・検証報告書」である。報告書はAPIが2020年7月に発足させた新型コロナ対応・民間臨時調査会（小林 喜光委員長）が、当時の安倍 晋三首相、菅 義偉官房長官、加藤 勝信厚生労働相、西村 康稔新型コロナウイルス感染症対策担当相、萩生田 光一文部科学相はじめ政府の責任者など83人を対象に延べ101回のヒアリングとインタビューを実施し、初期の日本の新型コロナウイルス感染症対策を検証したものだ。この報告書では昨年4～5月の緊急事態宣言解除時のことも記載されている。この時は東京都、神奈川県、千葉県、埼玉県、大阪府、兵庫県、福岡県を対象とした4月7日～5月6日までの緊急事態宣言が発出され、その後、4月16日に全国に拡大。解除目前の5月4日にはさらに同月31日までの延長が決定され、5月14日に北海道、東京都、神奈川県、千葉県、埼玉県、京都府、大阪府、兵庫県を除く39県、5月21日には京都府、大阪府、兵庫県で解除。そして5月25日には残る北海道と首都圏の1都3県で前倒し解除となった。やや前置きが長くなったが、この解除決定日のうち5月14日と21日は木曜日、5月25日は月曜日である。そしてこの5月25日について前述の報告書では、官邸スタッフの「狙いすまして25日にセットした」との証言を紹介している。これは医療機関の休業などが影響して、新規感染者報告は週前半が少なく、週後半が多いという特性を敢えて利用したということ。報告書の完全なネタバレは避けなければならないので端折ってより具体的に言うと、週前半の少ない数字を強調して専門家たちを押し切って緊急事態宣言の完全解除に持ち込んだということである。なんともえげつない話だが、さもありなんである。どうしても政府は緊急事態宣言発出による経済への影響を無視できないので、完全に専門家の意見だけで政策決定を行わないのは周知のこと。その前提で考えると、経済規模が大きい東京都を含む首都圏3都県で、現在の緊急事態宣言を再々延長することは何としても回避したいだろう。そしてこの3都県の緊急事態宣言の継続は他の道府県にも影響する。実は、私は先週末より出張で北海道の函館市に入り、今はそこから南下して青森県の八戸市にいる。函館と言えば、有名なのが函館朝市だが、今はまさに閑古鳥が鳴いている状態だ。私がたまたま朝市周辺を歩いていた時、観光客向けに海産物を販売している店の中年女性から「ねえ、お兄ちゃん（と言われても50過ぎだが）、何でもいい、ちょっとでもいいから何か買って行って」と哀願された。そして現在函館市では、市の事業として市内の宿泊施設に宿泊した人を対象に1泊当たり2000円のグルメクーポンを配布している。これが市内の主な飲食店で使える。ちなみに私が宿泊したのはなんと1泊2000円のビジネスホテルである。そして函館市でも今滞在している八戸市でもよく耳にするのが「観光客や出張客が増えるかは首都圏から人が来るかどうか。だから緊急事態宣言の継続は、自分たちにとっても他人事ではない」という話である。だからこそ私のような首都圏に住んでいる者はより徹底した感染防止対策が必要であるとも感じる。ただ、感染者急増局面のままでの緊急事態宣言の解除はあってはならないし、私たち全員で政府が安易な判断をしないかを注視する必要もあると思う。その意味で先ほど紹介した姑息とも言える「週前半の緊急事態宣言解除決定」は政府の判断を評価する一つのメルクマークになるかもしれない。

　EGFR変異非小細胞肺がんにおける第1世代EGFR-TKIとVEGF阻害薬の併用による有効性の向上が報告されている。そこで2次治療のT790 M変異陽性例に対するオシメルチニブ＋ベバシズマブの有効性と安全性を評価する第I/II相WJOG8715L試験が行われた。この試験は6例の導入部分とそれに続く第II相部分で構成される。・対象：EGFR-TKI（第3世代TKI除く）耐性かつEGFRT790M変異陽性の進行肺腺がん患者・試験群：オシメルチニブ80mg/日＋ベバシズマブ15mg/kg 3週間ごと PDとなるまで・対照群：オシメルチニブ80mg/日PDとなるまで・評価項目：［主要評価項目］治験担当医評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全体奏効率（ORR）、治療成功時間（TTF）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下の通り・2017年8月〜2018年9月に、第II相には87例の患者が登録された。・登録患者年齢中央値は68歳、男性41％、ECOG PS 0が46％、脳転移例は26％であった。・PFS中央値はオシメルチニブ＋ベバシズマブ群9.4ヵ月、オシメルチニブ群13.5ヵ月であった（HR：1.44、80％CI：1.00〜2.08、p＝0.20）。・ORRはオシメルチニブ＋ベバシズマブ群68％、オシメルチニブ群54％であった。・TTF中央値は、オシメルチニブ＋ベバシズマブ群8.4ヵ月、オシメルチニブ群11.2ヵ月であった（p＝0.12）。・OS中央値は、オシメルチニブ＋ベバシズマブ群未達、オシメルチニブ群22.1ヵ月であった（ p＝0.96）。・併用療法群で、Grade3以上の一般的な有害事象はタンパク尿（23％）、高血圧（20％）であった。　EGFRT790M変異を有する進行肺腺がん患者においてオシメルチニブとベバシズマブの併用はオシメルチニブ単独と比較して主要・副次評価項目を達成できなかった。

　光線療法は、双極性うつ病に対する効果が示唆されている治療方法であるが、うつ病エピソードに対する予防効果が認められるかは、よくわかっていない。桶狭間病院の江崎 悠一氏らは、実生活環境における光曝露が、双極性障害患者のうつ病エピソードの再発に対する予防効果と関連しているかについて、評価を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2021年2月15日号の報告。　本研究は、2017年8月～2020年6月に日本で行われたプロスペクティブ自然主義的観察研究である。双極性障害外来患者202例を対象に、ベースラインから7日間連続して日中の光曝露を客観的に評価し、その後の気分エピソードの再発について、12ヵ月間フォローアップを行った。光曝露の測定には、周囲の光を測定できるアクチグラフを用いた。　主な結果は以下のとおり。・202例中198例（98％）が12ヵ月間のフォローアップを完了した。・フォローアップ期間中に、うつ病エピソードの再発が認められた患者は、78例（38％）であった。・潜在的な交絡因子で調整したCox比例ハザードモデルでは、日中の光曝露が1,000luxを超える時間の増加と、うつ病エピソードの再発の減少との間に有意な関連が認められた（［log min］ハザード比：0.66、95％CI：0.50～0.91）。・朝の平均照度が高く（［log lux］ハザード比：0.65、95％CI：0.49～0.86）、1,000luxを超える時間が増加すると（［log min］ハザード比：0.61、95％CI：0.47～0.78）、うつ病エピソードの再発に有意な減少が認められた。・日中の光曝露と躁、軽躁、混合エピソードの再発との間に有意な関連は認められなかった。　著者らは「日中の光曝露の増加とうつ病エピソードの再発の減少との間に有意な関連が認められた。これは、主に朝の光曝露と関連していることが示唆された」としている。

　抗CGRP受容体モノクローナル抗体erenumabは、3～12ヵ月の研究において片頭痛の頻度やQOLの有意な改善が認められているが、それ以上の長期治療成績については、よくわかっていない。デンマーク・コペンハーゲン大学のMessoud Ashina氏らは、片頭痛予防に対するerenumabの長期有効性および安全性の評価を行った。European Journal of Neurology誌オンライン版2021年1月5日号の報告。　本研究は、反復性片頭痛の成人患者を対象として実施された12週間の二重盲検プラセボ対照試験終了後に行われた5年間の治療期間におけるオープンラベル試験である。オープンラベル試験開始時に、erenumab 70mgを投与した。なお、プロトコール改定後、140mgへ増量した。有効性については、毎月の片頭痛日数、毎月の急性頭痛薬の使用、健康関連QOLのベースラインからの変化を評価した。　主な結果は以下のとおり。・登録された383例中250例はerenumab 140mgに切り替えを行った。・オープンラベル試験を完了した患者は215例（56.1％）であった。・毎月の片頭痛日数については、ベースライン時の8.7±0.2日から5年後には－5.3±0.3日（平均62.3％減少）の変化が認められた。・毎月の急性頭痛薬の使用については、ベースライン時の6.3±2.8日から5年後には－4.4±0.3日の変化が認められた。・患者報告によると、症状、頭痛による影響、片頭痛特有のQOLに関して安定した改善が認められた。・有害事象の曝露調整患者発生率は、123.0/100患者年であり、主な有害事象は鼻咽頭炎、上気道感染症、インフルエンザであった。・49例（3.8/100患者年）から報告された重篤な有害事象の多くは、1回のみの発生であった。・致死的な有害事象は、2件報告された。・有害事象、重篤な有害事象、治療中止に至る有害事象の発生率の増加は5年にわたる曝露では認められなかった。　著者らは「erenumab治療により、片頭痛の頻度が減少し、健康関連QOLの改善が認められ、その効果が5年以上持続することが示唆された。また、新たな安全性上の懸念は見当たらなかった」としている。

　新型コロナウイルス対策に加え、この時期は花粉症に悩まされる人も多い中、われわれの暮らしの必需品となったマスクの使い方には、人によってさまざまな工夫が見られる。理化学研究所などの研究チームが3月4日、マスクによる感染予防について、スーパーコンピューター「富岳」を使った行った検証結果を公表した。それによると、いわゆる「二重マスク」は、ある程度の性能向上が期待できるものの、その効果は不織布マスク1枚を正しく装着した場合と大きく変わらないことがわかった。マスク二重にしても効果は単純に足し算になるわけではない　研究チームは、4種のマスク（布、不織布、ウレタン、N95）について、それぞれの装着方法と組み合わせ（二重マスク）による飛沫予防効果を「富岳」で計算した。　このうち不織布マスクについて、鼻の金具（ノーズフィッター）を鼻の形に沿って変形させ、目元はおおむねマスクと接触している状態（タイトフィット）での飛沫捕集効果が85％だったのに対し、ノーズフィッターの折り曲げが緩く隙間がある状態（フィット）では、同効果は81％、ノーズフィッターを折り曲げずにそのまま装着した状態（ルーズフィット）では、同効果が69％まで低下した。　次に、不織布マスクのルーズフィット状態からウレタンマスクで二重にして1枚目をフィットさせると、飛沫捕集効果は89％となり、二重にすることで20％の性能向上が得られた。ただし、1枚目からフィットさせていた状態と比較すると、8％の性能向上にとどまり、タイトフィット状態と比べると、わずか4％程度の性能向上という計算になる。　本研究チームリーダーの坪倉 誠氏（神戸大学教授）は、「マスクを二重にしても性能が単純に足し算になるわけではない。フィルタ性能が向上する分、顔やマスク間の隙間から漏れが発生する。結果的に、性能の良いマスクを1枚、タイトに装着することとあまり性能は変わらない」と述べている。

　カナダ・Sunnybrook Research InstituteのVanessa Arciero氏らがシステマティックレビューを行い、がん治療においてQOLの重要性が認識されているにもかかわらず、QOLの改善を示唆するエビデンスが公表されていないことを明らかにした。緩和治療を受けるがん患者にとって、QOLは生存と並び治療意思決定の重要な側面であるが、規制当局はQOL改善のエビデンスがなくても生存期間延長または抗腫瘍効果だけに基づいて承認することがある。著者は、「統計学的な改善に関するエビデンスがある適応症のうち、臨床的に意味のあるQOL改善を示したものはほとんどなかった」と述べている。JAMA Network Open誌2021年2月1日号掲載の報告。　研究グループは、近年承認されたがん治療が臨床的に意味のあるQOL改善効果を示すかどうかを調査する目的で、2006年1月～2017年12月に米国食品医薬品局（FDA）ならびに欧州医薬品庁（EMA）の承認を得たがん治療の適応症と、それを裏付ける臨床試験（2019年10月までに特定できたQOLに関する公表論文）を特定し、公表されたQOLに関するエビデンスについて評価した。　QOLに関するエビデンスとは、米国臨床腫瘍学会Value Framework（ASCO-VF）バージョン2.0および欧州臨床腫瘍学会Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）バージョン1.1のQOL bonus criteriaに従ったQOLの有益性、および臨床的に意義のある最小変化量を超えた臨床的に意味のあるQOL改善とした。　QOLのエビデンスと承認年との関連を、ロジスティック回帰モデルを用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・調査期間に承認されたがん治療の適応症は、FDAで214（血液学的腫瘍77［36％］）、EMAで170（同52［31％］）であった ・カットオフ日までにQOLに関するエビデンスが公開されていたのは、FDA承認適応症40％、EMA承認適応症58％であった。・ASCO-VFおよびESMO-MCBSのQOL bonus criteriaを満たしていたのは、FDA承認適応症ではそれぞれ13％および17％、EMA承認適応症では21％および24％であった。・臨床的に意義のある最小変化量を超えた臨床的に意味のあるQOL改善が認められたのは、FDA承認適応症では6％、EMA承認適応症では11％であった。・EMAでは経年的に承認時におけるQOLに関するエビデンスの公開が増加したが（オッズ比[OR]：1.13、p＝0.03）、FDAでは増加はみられなかった（OR：1.10、p＝0.12）。・QOL bonus の増加や臨床的に意味のあるQOL改善について、経年的な増大は認められなかった。

　集中治療室（ICU）で臓器補助（organ support）を受けた重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、インターロイキン6（IL-6）受容体拮抗薬のトシリズマブとサリルマブによる治療は、生存を含むアウトカムを改善することが認められた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAnthony C. Gordon氏らが、現在進行中の国際共同アダプティブプラットフォーム試験である「Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia：REMAP-CAP試験」の結果を報告した。重症COVID-19に対するIL-6受容体拮抗薬の有効性は、これまで不明であった。NEJM誌オンライン版2021年2月25日号掲載の報告。アダプティブプラットフォーム臨床試験でトシリズマブとサリルマブの有効性を評価　研究グループは、ICUで臓器補助開始後24時間以内のCOVID-19成人患者を、トシリズマブ（8mg/kg体重）群、サリルマブ（400mg）群、または標準治療（対照群）のいずれかに無作為に割り付けた。　主要評価項目は、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を要しない日数）で、患者が死亡した場合は－1日とした。　統計にはベイズ統計モデルを用い、優越性、有効性、同等性または無益性の事前基準を設定。オッズ比＞1は、生存期間の改善、非臓器補助期間の延長、あるいはその両方を示すものとした。標準治療と比較しトシリズマブ、サリルマブで非補助日数が増加、90日生存も改善　トシリズマブ群およびサリルマブ群のいずれも、事前に定義された有効性の基準を満たした。　解析対象は、トシリズマブ群353例、サリルマブ群48例、対照群402例であった。非臓器補助期間の中央値は、トシリズマブ群10日（四分位範囲：－1～16）、サリルマブ群11日（0～16）、対照群0日（－1～15）であった。対照群に対する補正後累積オッズ比中央値は、トシリズマブ群1.64（95％信頼区間[CI]：1.25～2.14）、サリルマブ群1.76（1.17～2.91）で、対照群に対する優越性の事後確率はそれぞれ99.9％、99.5％であった。　90日生存についても、トシリズマブ群とサリルマブ群のプール解析群で改善が認められ、対照群に対するハザード比は1.61（95％CI：1.25～2.08）、優越性の事後確率は99.9％超であった。　その他のすべての副次評価項目についても、これらIL-6受容体拮抗薬の有効性が支持された。

　過体重/肥満の2型糖尿病成人患者において、GLP-1アナログ製剤のセマグルチド2.4mg週1回投与は臨床的に意義のある体重減少を達成し、プラセボに対する優越性が示された。英国・レスター大学のMelanie Davies氏らが、体重管理を目的としたセマグルチド2.4mg週1回皮下投与の有効性と安全性を同1.0mg（糖尿病治療として承認された投与量）およびプラセボと比較する、無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「Semaglutide Treatment Effect in People With Obesity 2：STEP 2試験」の結果を報告した。2型糖尿病患者において、セマグルチド1.0mg投与は体重減少効果があることが示されており、体重管理のための高用量2.4mg投与の有効性が検討されていた。Lancet誌オンライン版2021年3月2日号掲載の報告。セマグルチド2.4mg週1回皮下投与による体重減少をプラセボと比較　研究グループは、12ヵ国（欧州、北米、南米、中東、南アフリカおよびアジア）のクリニック149施設において、スクリーニングの半年以上前に2型糖尿病と診断され、BMI≧27かつ糖化ヘモグロビン値7～10％の成人患者を登録し、セマグルチド（週1回皮下投与）2.4mg群、同1.0mg群またはプラセボ群に、血糖降下薬および糖化ヘモグロビン値で層別し1対1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも生活習慣の改善介入とともに68週間投与した。　主要評価項目は、セマグルチド2.4mg群とプラセボ群との比較における68週時の体重変化率および5％以上減量の達成率で、intention-to-treat解析で評価した。安全性の解析対象集団は、治験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者とした。セマグルチド2.4mg群の約70％が体重5％以上減少を達成　2018年6月4日～11月14日の期間に、1,595例がスクリーニングされ、そのうち1,210例がセマグルチド2.4mg群（404例）、同1.0mg群（403例）、およびプラセボ群（403例）に無作為に割り付けられ、intention-to-treat解析に組み込まれた。　ベースラインから68週時までの平均体重変化率推定値は、セマグルチド2.4mg群－9.6％（標準誤差0.4）vs.プラセボ群－3.4％（同0.4）であった。プラセボ群と比較したセマグルチド2.4mg群の治療群間差推定値は、－6.2ポイント（95％信頼区間[CI]：－7.3～－5.2、p＜0.0001）であった。　68週時点で、セマグルチド2.4mg群はプラセボ群と比較し、5％以上の減量を達成した患者の割合が高かった（68.8％［267/388例］vs.28.5％［107/376例］、オッズ比：4.88、95％CI：3.58～6.64、p＜0.0001）。　有害事象は、セマグルチド2.4mg群（87.6％）および同1.0mg群（81.8％）で、プラセボ群（76.9％）より高頻度にみられた。消化管系の有害事象は、ほとんどが軽度～中等度であり、発現頻度はセマグルチド2.4mg群256/403例（63.5％）、同1.0mg群231/402例（57.5％）、プラセボ群138/402例（34.3％）であった。

三百六十五の段　何もわかっていなかった私たち今日（2021年3月11日）はあの東北大震災からちょうど10年。その瞬間のことは今でも覚えています。なんか眩暈がするなあ、と思っていました。ふと窓のブラインドが揺れているの気づき、「これ地震？」と呟いたら、周囲も一斉に「そうですよね」「やけにフラフラすると思ってた」と言い始めたのです。どこか遠くのほうで、ものすごく大きな地震が起こったのではないかと思っていたら、全くその通りでした。今では「地震が来なかった今日はラッキーな日だった」と思うくらいです。さて、コロナの方は緊急事態宣言を解除するとかしないとかで議論になっています。ある通院患者さんは、去年の今頃すでに出社は週1回でした。今年になってからは、1回も会社に顔を出していないそうです。患者「IT企業がリモートしていなかったら話になりませんからねえ」中島「仕事のほうはどうなんですか？」患者「会社の業績は好調です。リモートワークの普及で端末やネット回線の需要が大変なことになっていますから」彼女は20数年前に就職したのですが、実家のある田舎では誰も名前を聞いたことのない会社だったので親戚一同猛反対だったそうです。患者「今の会社を選んだのは私の人生の中で最高の決断でした」株式時価総額が絶対王者のトヨタすら脅かすほど成長すると誰が考えたでしょうか。実は私も全く予想できていませんでした。さすがに会社の名前は知っていましたが。というのも1990年代後半のこと。私は阪大の基礎工学部学生、〇〇君の卒論を指導していたのです。もちろん、情報工学の教官と共にです。何故、医師が基礎工学部の学生を指導するのか？皆さんご存じのように、医学の領域には解決すべき問題が大量にあります。一方、CTやMRIなどデジタルデータも色々あるので、ちょうど工学系の学生の卒論のテーマにぴったり。その時は、脳実質内にある病変部に最短距離でアプローチできる位置を頭皮上に確定せよという問題を設定しました。実際には、最短距離の場所に皮切や開頭を置くとは限らないのですが、有力な1つの候補にはなり得ます。これに対して〇〇君は、「その法線が病変を通過する頭皮上の位置」というものを計算で出そうとしていました。でも、これはあまり得策ではありません。そもそも頭皮上にどうやって法線を立てたらいいのでしょうか？やはりコンピュータには、単純な計算を力業でたくさんやらせるに限ります。そこで、すごく簡単に言うと「大量の候補位置の中から勝ち抜き戦で正解を絞り込む」という方法を考案しました。〇〇君はこのプログラムで卒論を書き、私は「開頭位置決めにはこんな方法もあるよ」ということで脳神経外科領域での論文を書くことができたので、皆ハッピーでした。ところが……中島「そういや〇〇君の基礎工学部卒業後は就職ですか、進学ですか？」教官「それが……ソフトバンクに就職するんです」中島「ええっ？　もっと有名な大企業でも十分に行けるでしょう」教官「最近の学生は何もわかっていないんですよ」中島「そうですね」教官「だいたい去年卒業した××君も、就職したのは任天堂ですからねえ」中島「任天堂でしたか！」で、20数年後の現在。読者の皆様が知っているとおりの結末になったわけです。何もわかっていなかったのは、私たちのほうでした。今やソフトバンクの株式時価総額は、日本で2位、任天堂の方は8位です。あの時、私たちが頭の中に描いていた「有名な大企業」の中には、時価総額を語るどころか、もはや存在していない会社すらあります。もう若者の進路に口を出すのは止めておきます。やはり自分の将来は、自分で決めるのが一番。ちなみに、先に登場した情報工学の教官はどうなったのか。現在はAIを使った画像認識の研究をしておられます。まさに時代の最先端。皆さん、たくましい！ということで、あれこれ思い出したところで1句啓蟄や　将来描く　それぞれが

コロナ禍で世界的に増えているサイバー攻撃。医療関連機関を狙った攻撃も増えている。時に患者の命に関わる危険もある攻撃に対し、どう立ち向かうべきか。NTTチーフ・サイバーセキュリティ・ストラテジストの松原 実穂子氏が2月1日、都内で行ったセミナー（主催：株式会社新社会システム総合研究所）において、サイバー攻撃の傾向と対策を語った。なぜ医療機関が狙われるのかイスラエルのサイバーセキュリティ企業チェックポイント・ソフトウェア・テクノロジーズによると、医療機関に対する攻撃は、昨年11月から今年1月までの間だけで45％も増えたという。攻撃の1つは、コロナワクチンや治療薬等の研究成果を盗むスパイ目的だ。2つ目は、身代金要求型ウイルスを使った金銭目的の業務妨害だ。身代金要求型ウイルスに感染すると、ファイルが暗号化され、ITシステムが使えなくなり、業務が中断されかねない。たとえば、患者の治療法や健康状態の入ったデータベースにアクセスできなくなれば、治療や投薬、入退院の手続きに支障が出る。最悪の場合、患者の命が危険に晒されることも考えられる。そのため、身代金を支払ってでも暗号を解く鍵を入手しようという窮地に追い込もうと、病院を狙った攻撃が続いているのだ。UCSFもターゲットに、1億2,000万円の被害米国では、2020年だけで約560もの医療機関が身代金要求型ウイルスによる攻撃を受けた。昨年10月、バーモント大学の医療部門のITシステムがウイルス攻撃によりダウンした際には、患者の治療を続けることが困難になった。このトラブルにより、同大学は医療スタッフ300人を一時解雇するまでに追い込まれた。被害額は、1日当たりで1億5,500万円近くにも上ったという。昨年6月に被害を受けた、カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部では、研究に不可欠な情報がサイバーウイルスにより暗号化され、最終的に約1億2,000万円の身代金を支払った。なぜ医療機関に対するサイバー攻撃が増えているのか。松原氏は以下の3つを挙げる。1つは、IT予算に占めるサイバーセキュリティ予算の割合が低いこと。例えば、サイバーセキュリティ対策に注力してきた金融業界の場合、IT予算に占めるサイバーセキュリティ予算の割合は6〜14％だが、医療機関の場合は3〜4％程度だという。2つ目は、サイバーセキュリティ対策が不足していること。サイバー攻撃で最も多く使われる手口の1つが「なりすましメール」だが、米保険会社Corvusによると、最も基本的なサイバーセキュリティ対策であるメールのスキャニング・フィルタリングツールでさえ、医療機関の86％以上が未導入なのが現状だ。なりすましメールが医療スタッフに対して届きやすい状況を生んでいるのは明白である。3つ目は、コロナ禍における医療資源の逼迫だ。コロナ禍以前ですら、サイバーセキュリティ対策が遅れていたのに、新型コロナウイルスの収束が見えない中、さらに対策が取りにくくなっている。NTT Ltd.がまとめた医療機関の地域別サイバーセキュリティ成熟度によると、アジア太平洋地域はほかの地域に比べて圧倒的に低い。南米大陸と比べても評点は3分の1程度で、欧州や同じアジア太平洋地域の豪州と比べても半分ほどだという。セキュリティ対策甘い日本の医療機関は格好のターゲット米サイバーセキュリティ企業CrowdStrikeによると、昨年4月以降、日本の複数のワクチン開発機関に対して断続的にサイバー攻撃が行われた。なりすましメールに新型コロナ関係のファイルが添付されていたという。同社は、中国のハッカー集団が行ったのではないかと推測している。身代金要求型ウイルスによる被害は、日本企業でも発生している。読売新聞によると、身代金要求型ウイルスに感染した塩野義製薬の台湾現地法人では、医療機器の輸入許可証や社員在留許可証がダークウェブで公開された。通常のブラウザではアクセスできない匿名性が高いサイトで、ドラッグや個人情報等違法取引が横行しているという。米国ではギリアド・サイエンシズが2020年4月、イランと見られるハッカー集団からのサイバー攻撃を受けた。モデルナも昨年7月、中国人とみられるハッカー集団に狙われている。コロナワクチンには低温物流が必要だが、ここに狙いをつけたのか、昨年後半から低温物流企業に対しても、知的財産を狙ったサイバー攻撃が行われ、国家の関与が指摘されている。低温物流世界2位のAmericold Realty Trust（米ジョージア州アトランタ）には2020年11月、身代金要求型ウイルスによる攻撃が行われ、業務が一時停止する事態に陥った。ワクチンの承認機関も攻撃を受けている。昨年12月、米ファイザーと独ビオンテック、モデルナが、欧州医薬品庁に承認を受けるために提出したワクチン情報が、サイバー攻撃で不正アクセスされてしまった。情報が文脈を無視した状態でオンライン上に流出し、同庁は「ワクチンの信頼性を損ねかねない」と懸念を表明した。動き出した各国政府・国際機関・企業の対応こうした状況に各国政府や国際機関は警告や非難声明を出している。事態を重く見た各国のサイバーセキュリティの専門家が立ち上がり、政府機関や司法機関と協力しつつ、医療機関を狙ったサイバー攻撃の手口やサイバーセキュリティ対策の取り方についての情報を無料で提供する枠組みを複数立ち上げた。一部の企業からも、被害を受けた医療機関へのサイバーセキュリティツールやコンサルティングサービスの無料提供が行われている。松原氏は、医療サプライチェーン関連組織の経営層に対し、サイバーセキュリティ強化を訴えた。医療業界では、医療ISAC（Information Security and Analysis Center）という情報共有の枠組みなどを通じ、攻撃の手口や対策についての情報共有が進められ、被害の最小化に努めている。世界を巻き込んだコロナ禍は、ウイルスとの闘いであると共に、サイバー攻撃との闘いまで強いられているのである。

　統合失調症の治療では、症状改善のために単剤療法だけでなく増強療法が一般的に行われる。近年、精神疾患患者に対するω3多価不飽和脂肪酸のベネフィットを示唆する報告が増加しているが、その役割については、統合失調症治療のコンセンサスが十分に得られていない。台湾・台北医学大学のKah K. Goh氏らは、統合失調症患者に対するω3多価不飽和脂肪酸の有効性および安全性を評価するため、ランダム化比較試験のメタ解析を実施した。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2021年2月15日号の報告。　MEDLINE、Embase、Cochrane、Scopus、Web of Scienceより、関連文献を検索した。主要アウトカムは、精神病理学的変化とし、副次的アウトカムは、代謝パラメータおよび安全性プロファイルの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、20件の二重盲検ランダム化比較試験（1,494例）を含めた。・ω3多価不飽和脂肪酸による増強療法は、統合失調症患者の精神病理、とくに総合精神病理と陽性症状に対する有意な改善効果との関連が認められたが、陰性症状に対しては認められなかった。・重度の患者においては、イコサペント酸を含むω3多価不飽和脂肪酸1g/日超の投与によって、有意な改善が認められた。・血清トリグリセライドに対するω3多価不飽和脂肪酸の好影響も観察された。・ω3多価不飽和脂肪酸は、統合失調症患者に対する忍容性、安全性の高さが認められた。　著者らは「統合失調症に対する潜在的な増強療法として、ω3多価不飽和脂肪酸の使用は、支持されるものであった。この根底にあるメカニズムを解明し、ω3多価不飽和脂肪酸の最適な投与量と正確な割合を明らかにするためには、大規模サンプルを用いたさらなる研究が必要とされる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック発生後、感染防止のため、医薬品以外におけるさまざまなアプローチが検討・推奨されてきた。このうち感染防止に実際に有効なアプローチを観察研究で特定した研究が米国疾病予防管理センター（CDC）サイトに掲載されている。感染リスクはケースコントロール研究で検討し、感染者と非感染者の最近の行動を比較することによって特定された。　COVID-19感染者の2割が全感染の8割を引き起こし、感染の半数は無症候性または発症前の患者からと推定されている。無症状の感染者によって感染が拡大するリスクが高く、リスクの高い行動を周知することは依然重要となる。　米国において2020年半ばに外出禁止令が緩和された後、10州においてCOVID-19の検査を受けた18歳以上の成人を対象とした。検査時に有症状だった332例が登録され、最終的に314例を対象に電話調査を実施し、発症前14日間の行動を聞いた。　検査結果は、陽性154例・陰性160例となり、両者の行動を比較し、感染者との接触歴の有無（あり：89例、なし：225例）に分けたうえでオッズ比を算出した。オッズ比は人種/民族、性別、年齢、1つ以上の基礎疾患で調整した。　「感染者との接触歴なし」群で、COVID-19感染との関連が認められた行動は以下の2つであった。・バーまたはカフェの利用（調整オッズ比：3.88、95％信頼区間：1.49～10.05）・レストランでの食事（2.82、1.86～4.26）　その他、調査した主な行動の調整オッズ比と95%信頼区間は以下のとおり（「感染者との接触歴なし」群の数値）。・教会などの礼拝集会（1.68、0.53～5.38）・ジムの利用（1.64、0.49～5.53）・公共交通機関の利用（0.93、0.21～4.05）・オフィスでの執務（0.91、0.46～1.80）・10人以下での在宅（0.87、0.57～1.32）・美容室等のサロン利用（0.78、0.32～1.86）　調査チームは、バーやカフェ、レストラン利用者の感染リスクが高いのは、マスクをし続けることが難しく、無症状の感染者に長時間接触するリスクが高いためだろうとしている。（ケアネット　杉崎 真名）■関連スライドはこちら新型コロナ感染に注意すべき行動

　PD-L1発現（TPS≧50％）の転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペンブロリズマブ単剤治療と標準化学療法を比較した第III相KEYNOTE-024試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、日本人サブセットの58.8ヵ月追跡結果を静岡県立静岡がんセンターの高橋 利明氏が発表した。・対象：転移を有する未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）NSCLC患者（305例）・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（154例）・対照群：治験担当医が選択したプラチナベース化学療法 4～6サイクル（151例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OSなど　主な結果は以下のとおり。・日本人患者40例がペンブロリズマブ群21例と化学療法群19例に無作為に割り付けられた。・データカットオフ時（2020年6月1日）の日本人サブセットの追跡期間中央値は58.8ヵ月であった。・19例中14例73.7%が化学療法から抗PD-L1療法にクロスオーバーした。・日本人サブセットのOS中央値はペンブロリズマブ群は未達、化学療法群は21.5ヵ月であった（HR：0.39、95%CI：0.17〜0.89）。5年OS率は、ペンブロリズマブ群50.8％に対し、化学療法群では21.1％（6.6-41.0）であった。・日本人サブセットのPFS中央値はペムブロリズマブ群14.6ヵ月、化学療法群4.1ヵ月であった（HR：0.21、95%CI：0.09〜0.50）。3年PFS率はペムブロリズマブ群35.9%に対し、化学療法群0%であった。・ペンブロリズマブ群の治療期間が長かったにもかかわらず（13.1ヵ月対3.5ヵ月）、Grade3〜5の治療関連有害事象は、化学療法に比べペンブロリズマブ群で頻度が低く、47%対19%であった。　これらの結果は、PD-L1（TPS）50%以上の日本人NSLC患者におけるペンブロリズマブ単剤療法の1次治療を持続的に長期OSの利益を提供し続けた。

　原発不明がん（CUP）は全悪性腫瘍の2〜5%を占める。生命予後は不良、治療法は未確立であり、経験的にプラチナ製剤とタキサンの併用が行われている。最近の腫瘍ゲノム解析の進歩によりCUP個別患者の腫瘍の遺伝子発現/異常パターンから原発腫瘍を推定し、特異的治療を行う試みがある。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、未治療のCUPに対し次世代シークエンサー（NGS）による遺伝子プロファイリングから推定された原発疾患に対する標準的治療を行う多施設共同第II相試験の結果を千葉大学の滝口 裕一氏が発表した。　対象は未治療の転移を有するCUP患者110例（PS 0～2）。対象患者はNGS検査ののち、推定された原発腫瘍に対する標準治療を受けた。主要評価項目は1年全生存（OS）割合。副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効率、有害事象などである。事前に設定された1年全生存（OS）割合の95％信頼区間（CI）の下限は40％であった。　主な結果は以下のとおり。・97例が推定された原発腫瘍に対する治療を受けた。・NGSにより推定された原発腫瘍としては肺がん22％、肝臓がん16％、腎がん16％、大腸がん12％など、組織型は腺がん52.6％、低分化腺がん16.5％、未分化がん15.5％、扁平上皮がん9.3％であった。・1年OS割合は53.1%（95％CI：42.6～62.5）で、事前に設定された閾値を上回り、主要評価項目を達成した。・OS中央値は13.7ヵ月、PFS中央値は5.2ヵ月であった。・発見された遺伝子異常は、TP5346.4％、KRAS19.6％、CDKN2A18.6％であった。・事前に定義した有効な薬物療法がある腫瘍（大腸がん、乳がん、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、胚細胞腫瘍、リンパ腫）と推定された患者はそれ以外と比べ、OS15.7ヵ月対11.0ヵ月（HR：0.634、p＝0.078）、PFS5.5ヵ月対2.8ヵ月（HR：0.578、p＝0.019）と、良好な生存期間を示す傾向が認められた。

　米国疾病対策センター（CDC）は2021年3月8日、新型コロナウイルスワクチン接種完了者を対象に行動指針を見直した。この中では接種完了者同士であれば、マスクを着用せず、小規模な集まりが可能とされている。　「接種完了」の定義としては、ファイザーもしくはモデルナ製の2回接種ワクチンは2回目の接種から、ジョンソン・エンド・ジョンソン（ヤンセン）製の単回接種ワクチンは接種から、それぞれ2週間後としている。　接種完了者に対して、変更された行動指針は以下のとおり。・接種完了者同士であれば、マスクを着用せずに屋内で会うことが可能。・接種完了者は、COVID-19重症化リスクが高い同居人がいない場合には、マスクを着用せずに、ほかの1世帯のワクチン未接種者と屋内で集まることが可能（全員が同居する親戚を訪問する、など）。・接種完了者は、COVID-19感染者と接触しても、症状が出ない限り、他人との接触を避けたり、検査を受けたりする必要はない（ただし、クラスター発生リスクの高い環境［刑務所・拘置所、高齢者施設等］に居住し、COVID-19感染者との接触歴がある場合には、無症状であっても14日間の隔離と検査を受ける）。　接種完了者に対しても、引き続き推奨される行動指針は以下のとおり。・公共の場、複数世帯のワクチン未接種者との集まり、重症化や死亡リスクが高い、またはリスクの高い人と同居するワクチン未接種者と会う場合には、マスク着用・他人と2m以上距離をとる・人ごみや換気の悪い場所を避ける、といった従来の感染予防策を行う。・中～大規模の集まりを避ける。・国内および海外旅行は延期する。・COVID-19の症状を確認する。とくに周囲に体調の悪い人がいる場合は検査を受け、他人との接触を避ける。・職場のガイダンスに従う。

　アミロイド値の低下と認知機能の変化について報告されている入手可能な試験データをプール解析した結果、薬物治療によりアミロイド値低下は、実質的に認知機能を改善しないことが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のSarah F. Ackley氏らが14の無作為化比較試験を対象としたメタ解析の結果、明らかにした。これまで行われたアルツハイマー病におけるアミロイドを標的とした薬物治療の試験の大半で、認知機能についての統計的に優位な有益性は示されていない。一方で、個々の試験では、アミロイド値低下の認知機能低下への潜在的な影響について決定的となるエビデンスも示されておらず、アミロイドを標的とした複数試験のエビデンスは体系的に評価されていなかった。BMJ誌2021年2月25日号掲載の報告。14試験についてメタ解析　研究グループは、アミロイド値の低下が認知機能を改善するかどうかを確認するため、アミロイドを標的とした薬物療法の試験を評価する操作変数メタ解析を行った。　「ClinicalTrials.gov」を基に検索し、アミロイド値のコントロールとアルツハイマー病の予防または治療に関する14の無作為化比較試験を特定し評価した。　被験者の条件は各試験によって異なるが、典型的なものとしては、ベースラインで50歳以上、軽度認知機能障害またはアルツハイマー病の診断を受け、アミロイド陽性だった。　主要アウトカムは、アミロイドPETで測定した脳内アミロイド値の変化と、各治療群について1回以上行われた認知機能テストスコアの変化で、解析は情報が入手できた試験を包含して行われた。アミロイド値の標準取込値率減少とMMSEスコア改善は関連なし　14の無作為化試験のプール解析の結果は、個々の試験の推定値より精度が高かった。　アミロイド値の標準取込値率（SUVR）が0.1標準偏差減少することによるミニメンタルステート検査（MMSE）スコアの改善は、0.03ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.06～0.1）だった。　なお同研究グループは、ウェブ上でアプリケーションを公開し、アミロイド値とアルツハイマー病に関する新たな試験結果が出た際には、その結果を入力し新たな推定値の算定を可能にしている。また、プール解析による推定値によって、アミロイド値低下と認知機能改善の関連を示すために必要となる新たなエビデンスについても解説している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者に対する、回復期患者血漿による治療は、プラセボまたは標準的治療と比べて全死因死亡や入院期間、人工呼吸器の使用といった臨床アウトカムのあらゆる有益性と関連しない。スイス・バーゼル大学のPerrine Janiaud氏らが、これまでに発表された10試験についてメタ解析を行い明らかにした。エビデンスの確実性は、全死因死亡については低～中程度で、その他のアウトカムについては低いものだったという。JAMA誌オンライン版2021年2月26日号掲載の報告。ピアレビュー前・後のRCTを対象にメタ解析　研究グループは、ピアレビュー、出版前あるいはプレスリリースされた無作為化試験（RCT）で、回復期患者血漿による治療vs.プラセボまたは標準的治療の臨床アウトカムを評価する検討を行った。　PubMed、Cochrane COVID-19試験レジストリ、LOVE（Living Overview of Evidence）を2021年1月29日時点で検索し、システマティック・レビューを実施。COVID-19の疑いまたは確定診断を受けた患者を対象に、回復期患者血漿による治療とプラセボまたは標準的治療を比較したRCTを特定しメタ解析を行った。　主要解析はピアレビュー済みのRCTのみを対象に行い、2次解析は、出版前やプレスリリースを含む、公表されたあらゆる試験結果を対象に行った。　主要アウトカムは、全死因死亡、入院期間、臨床的改善、臨床的増悪、人工呼吸器の使用、重篤な有害事象だった。レビュー済み4試験とレビュー前6試験を対象に分析　解析には、ピアレビュー済みの4つのRCT（被験者総数1,060例）と、ピアレビュー前の6つのRCT（被験者総数1万722例）が含まれた。　ピアレビュー済み4 RCTの解析において、回復期患者血漿による治療の、全死因死亡に関する要約リスク比（RR）は0.93（95％信頼区間[CI]：0.63～1.38）、絶対リスク差は－1.21％（95％CI：－5.29～2.88）で、データの不正確性によりエビデンスの確実性は低かった。　ピアレビュー前の6 RCTを含めた10 RCTの解析において、全死因死亡に関する要約RRは1.02（95％CI：0.92～1.12）で、非公表データを包含したエビデンスの確実性は中程度だった。　また、ピアレビュー済み4 RCTにおいて、入院期間に関する要約ハザード比は1.17（95％CI：0.07～20.34）、人工呼吸器の使用の要約RRは0.76（0.20～2.87）であり（絶対リスク差－2.56％［95％CI：－13.16～8.05］）、両アウトカムに関するデータの不正確性によりエビデンスの確実性は低かった。　臨床的改善、臨床的増悪、重篤な有害事象に関するデータは限定的で、有意差はなかった。

　2020年9月、欧州心臓病学会ESC2020で発表され、論文公表が待たれていたBRACE-CORONAがようやくJAMA誌に報告された。COVID-19パンデミック拡大早期から危惧された「レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬が、新型コロナウイルス感染リスクおよびCOVID-19重症化・死亡に悪影響を与えるのではないか？」というクリニカル・クエスチョンに基づく研究である。2020年4月から6月の間に、ブラジル29施設に入院した軽症および中等症COVID-19患者のうち、入院前からアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用していた659例がRA系阻害薬中止群（他クラスの降圧薬に変更）と継続群にランダム化され、入院後30日間の臨床転帰が比較検討された。主要評価項目は、30日間の生存・退院日数。副次評価項目は、入院日数、全死亡、心血管死亡、COVID-19進行（COVID-19悪化、心筋梗塞、心不全の新規発症または増悪、脳卒中など）であった。主要評価項目およびいずれの副次評価項目についても両群間に差はなかった。また、年齢、BMI、入院時の症状・重症度などのサブグループ解析でも主要評価項目に差はみられなかった。以上から、軽症/中等症COVID-19入院患者において、RA系阻害薬をルーチンとして中止する必要はないと結論付けられた。　本研究は、“COVID-19とRA系阻害薬問題”に関する初めての多施設ランダム化臨床試験（RCT）である。これによって、何らかの症状を有した急性期COVID-19の重症化・予後悪化に関してのRA系阻害薬悪玉説は否定されたと考えてもよいだろう。ただし、本研究の対象は高血圧患者で、心不全は約1％（1年以内に心不全入院を有するものは除外）、冠動脈疾患は約4.5％しか含まれないことには注意したい。とはいえ、心不全や冠動脈疾患はCOVID-19重症化・予後悪化の危険因子であり、また、パンデミック下での臨床経験から重症COVID-19による心不全治療においてもRA系阻害薬は有用とされる。したがって、これらの病態を対象に、あえてRA系阻害薬を中止するRCTを行う必要は、理論的さらには倫理的観点からもないであろう。一方、ARB新規投与がCOVID-19入院患者および非入院患者の急性期予後を改善するかについて、感染拡大早期からそれぞれRCTがなされていた。今年2月にようやく症例登録が終了したようである。RA系阻害薬善玉説の観点からの検討であり、その公表が待たれる。　しかし、われわれが最も知りたいことは、このような急性効果ではない。高血圧、腎疾患、さらには心不全や冠動脈疾患といった心疾患に対して、日頃から長期間処方しているRA系阻害薬により、患者さんを感染や重症化のリスクに曝していないかということである。ワクチンや抗ウイルス薬とは異なり、従来の大規模な多施設RCTによる検証は、RA系阻害薬長期服用の感染予防・重症化予防に関してはなじまないであろう。この命題に関しては、中国での感染拡大初期から、単施設や小規模コホートでの後ろ向き登録研究が多くなされた。中にはRA系阻害薬の有用性を強調した報告もみられる。しかし、欧州・米国さらにわが国からの大規模な後ろ向きおよび前向き登録研究、それらを含めた観察研究のメタ解析が次々に報告され、感染確認前のRA系阻害薬服用は、SARS-CoV-2検査陽性、COVID-19重症化や死亡のリスクを増大させることも抑制させることもなく、明らかな影響を与えないことが示されている。有用性評価には依然検討の余地があるが、RA系阻害薬は感染性増大や重症化・予後悪化といった有害事象を増加させないという点では、コンセンサスが得られるのではなかろうか。　そもそも、“COVID-19とRA系阻害薬問題”は、ACE2に関する基礎研究において、「RA系阻害薬がACE2発現を増加させる」「SARSなど急性肺障害モデルにおいてRA系阻害薬が臓器保護的に働く」といった一部の報告が強調され、それぞれ、悪玉説と善玉説の根拠とされている。しかしながら、別稿で詳述したように、これまでの基礎研究を網羅的かつ詳細に検討すると、いずれの主張もその根拠はどうも薄弱なようである（甲斐. 心血管薬物療法. 2021;8:34-42.）。急性期COVID-19に関しては、両仮説ともその妥当性から見直す必要があるかもしれない。最近、急性期に無症候性であった患者も含めて、味覚・嗅覚異常、脱毛、倦怠感、brain fogといった精神症状、息切れなどの症状が数ヵ月間持続するlong COVIDに注目が集まっている。心臓MRIで慢性的な心筋炎症がみられるなど、long COVIDには全身の慢性心血管炎症が関与する可能性が示唆されている。今後、long COVIDの発症予防・治療に対するRA系阻害薬を含めスタチンなどの薬剤の有用性についてRCTを含めた検証を進める意義があろう。　“COVID-19とRA系阻害薬問題”を通じて、質の高い観察研究・ビッグデータ解析の必要性が痛感された。実際にCOVID-19パンデミックをきっかけに、電子診療データやAIを活用したデータの収集、スクリーニング、解析などの各分野に目覚ましい革新が引き起こされている。災い転じて、臨床疫学によるエビデンス構築の新時代を迎えようとしているようである。ちなみに、BRACE-CORONAは、ブラジル全国規模のCOVID-19 registryに基づくregistry-based RCTである。電子診療データなどのリアルワールドデータシステムの枠組み内にRCTを構築することにより、膨大かつ検証可能なデータプールから、自動的に対象症例を抽出し、経時的にデータを収集することができるのみならず、1つのシステム内に複数のRCTを走らせることも可能となる。わが国も遅れをとらないように、情報インフラ・診療情報データベース構築を推し進めなければならない。