新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の新規感染者報告数は減少し、すでに全国での1日の新規感染者報告数は10月末から300人を切る日が続いている。危機はほぼ去りつつあるのかどうかは、現時点ではまったくわからない。もっとも政府が新型コロナワクチンの2回接種完了者全員を3回目接種対象者としたことからもわかる通り、当面は国を挙げての新型コロナ警戒態勢が継続することは確実だ。そうした最中、11月に入り私は娘と共に今季のインフルエンザワクチン接種を済ませた。いつもワクチン接種でお世話になっているクリニックで接種したのだが、旧知の院長からは「よく予約取れたね」と言われた。このクリニックではインフルエンザワクチン接種予約はwebでできる。例年だと10月に入ってすぐ予約を入れるのだが、今年はクリニック側が予約を開始したのが10月半ば。しかも予約ページを覗くと、例年と比べ予約枠がきわめて少なく、油断していたら10月中はすべて埋まっていた。1週間前の朝8時から予約が入れられるシステムなので、10月最終週のとある日、朝8時前からクリニックのホームページを開きスタンバイして予約を入れた。予約完了確認メールがすぐ送られてきて、ほっとして再度ページを確認すると、私が予約した日の枠はすでに完全に埋まっていた。時計を見ると午前8時4分だった。そんなこんなで済ませたインフルエンザワクチンだが、新型コロナが流行し始めた昨年は、冬期シーズンを前に「新型コロナとインフルの同時流行はあるのか？」と騒がれた。結局、昨年1年間のインフルエンザ定点報告数は約56万人、一昨年の約188万人からは激減し、同時流行の懸念は杞憂に終わった。では今シーズンはどうなるだろうか？ 日本感染症学会の「2021-2022年シーズンにおけるインフルエンザワクチン接種に関する考え方」が一番まとまっていてわかりやすい。端的に言えば、北半球の冬の流行予測の参考になる南半球の冬、すなわち北半球の夏の時期を見ると、インフルエンザ確定患者数はごく少数なため、北半球でも冬の流行の可能性は低いのではないかというのが大枠の見方だ。ただし、ここでは一つ不安要素を挙げている。それはアジアの亜熱帯地方、具体的には南アジアのインドやバングラデシュで夏季に流行が認められたこと。このことから今後の人流増加も加味すると、これら地域からのインフルエンザ「輸入」もありうるということだ。昨シーズンに流行がなかったことなどを加味すれば、日本国内は集団免疫が乏しいと考えられ、この観点からインフルエンザワクチンの接種を推奨している。さてここで気になるのがこの南アジアでのインフルエンザ流行状況だ。世界保健機関（WHO）によるインフルエンザのサーベイランス「FluNet」を参照すると、インドとネパールは今年の第25週あたりを機にインフルエンザの増加が見られ、第33週前後にピーク、それから徐々に減少している。当初はA(H1N1)pdm09が主流で、ピークを過ぎてからB（ビクトリア系統）が徐々に出現し、第37週以降はB（ビクトリア系統）が主流だ。一方、バングラデシュは今年の第20週あたりを境に増加し、第23週にピークを迎え、そこから徐々に減少して収束したかに見えたが、第35週を境に再び増加に転じ、第38週にピークを迎えて減少傾向となっているものの今も比較的高い水準の感染状況だ。こちらの流行株は当初、B（ビクトリア系統）が中心で第35週以降の第2波がA(H1N1)pdm09とインド、ネパールとは逆である。昨今の出入国管理統計の速報値を見ると、東京五輪関係の入国もあったとみられる7月と比較して、最新の9月時点はインドからの入国者が10％増（603人）、バングラデシュからは3.8倍（181人）、ネパールからは15倍（1,110人）と絶対数はまだまだ少ないものの明らかに増加傾向にある。感染症学会が指摘する「輸入」の危険は一定程度存在する。だが、それ以上に不気味なことがある。それはインフルエンザの流行動向がやや異なるインド・ネパールとバングラデシュ共に新型コロナの新規感染者報告数がピークを過ぎ、ほぼ収束に向かった時期にインフルエンザの流行が始まっているという共通点だ。新型コロナ収束の間隙を突いてインフルエンザが流行しやすいならば、まさに今の日本がその時期である。そしてその時期に前述のように流行地域からの人流は増加傾向にある。加えて日本国内では従来からインフルエンザワクチンの接種率は約3人に1人と決して高くない。さらに言えば、今年はワクチンの品薄の影響で高齢者でもまだ接種に至っていないケースは少なくない。かなり悪い条件が揃い過ぎていると言わざるを得ない。もっともインフルエンザに関しては、新型コロナに比べれば致死率も低く、流行地域などからの入国制限のような水際対策は非現実的である。結局、最終的な解決法としてはワクチン接種率をいかに上げるかに行き着かざるを得ない。まだまだ新型コロナの脅威が去ったわけではない今、致死率が低いとはいえ新型コロナと臨床診断で鑑別しにくいインフルエンザが流行すれば、医療現場はかなりの緊張と混乱を強いられる。昨年囁かれた「新型コロナ・インフルのダブルパンデミック」が現実とならなかったのは幸いだったが、その反作用として一般人からすると、私たちメディアも医療側も結果として「オオカミ少年」になってしまった。そうした雰囲気と「コロナ疲れ」がベースにある中で、一般人にいかにインフルエンザワクチン接種の重要性を認識してもらうか。私たちは昨年以上に心してかからねばならないだろうと思っている。

　アストラゼネカは、2021年10月25日、第III相TOPAZ-1試験の中間解析の結果を発表。　進行胆道がん患者の1次治療において、デュルバルマブと標準化学療法の併用療法は、化学療法単独と比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示した。また、主要な副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）および全奏効率でも改善を示した。　デュルバルマブと化学療法の併用療法は良好な忍容性を示しており、化学療法単独となる対照群と同様の安全性プロファイルであった。また、有害事象を原因とする投与中止率も化学療法単独と比較して増加は認めらなかった。　米国、欧州および日本で約5万人、世界では約21万人が毎年胆道がんと診断されている。患者の予後は不良で、5年生存率は5～15％である。　試験のデータは今後の医学学会で発表予定。

　前回の改訂より5年が経過したことを機に『熱傷診療ガイドライン 改訂第3版』が7月に発刊された。今回の改訂目的は、本邦における熱傷入院診療の標準治療を示すことで、本書で扱う熱傷は、「十分な診療リソースを利用できる環境にある本邦のような高所得国における」「概ね受傷後4週間以内」「入院治療が必要な程度にある重症度」。また、今回の改訂では、改訂第2版公開以降の新知見を十分な時間をかけ検討し、これまでの版で盛り込むことができなかった電撃傷・化学損傷などの特殊熱傷、鎮痛・鎮静、輸血、深部静脈血栓症対策のみならず、リハビリテーション、リエゾン・終末期・家族対応などを取り上げ、診療指針が示されている。対象とする患者集団小児から成人にいたる全年齢の患者において、おおむね受傷後4週間程度、集中治療室、熱傷ケアユニット、一般病棟で入院治療を必要とする重症度の熱傷。外来通院のみで治療が可能な重症度の熱傷は対象としていない。熱傷のなかには、気道損傷、化学損傷、電撃傷を含む。対象とする利用者（本ガイドラインの使用者）医師、看護師、薬剤師、理学療法士など、熱傷診療にかかわるすべての医療従事者。治療の環境は、熱傷専門施設に限らず、本邦における日常診療を想定して患者に対し十分な診療リソースを利用できる環境とした。13領域69題のCQ　本書のclinical question（CQ）は2019 年 4 月にパブリックコメントを募集し、第45回日本熱傷学会総会学術集会で学会員の意見を求めた。得られた意見を参考にCQの修正を行い、ガイドライン作成グループで最終的に13領域69題のCQが決定された。―――・CQ 1　重症度評価・CQ2　気道損傷・CQ3　初期輸液療法・CQ4　初期局所療法・CQ5　外科的局所療法・CQ6　熱傷感染・CQ7　栄養・CQ8　特殊熱傷・CQ9　鎮痛・鎮静・CQ10　輸血・CQ11　深部静脈血栓症・CQ12　リハビリテーション・CQ13　リエゾン―――

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のデルタ変異株に対する免疫は、2回目のワクチン接種から数ヵ月後には全年齢層において減弱したことが、イスラエル・Technion-Israel Institute of TechnologyのYair Goldberg氏らの研究で示された。イスラエルでは、2020年12月から新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するBNT162b2ワクチン（Pfizer-BioNTech製）の集団接種キャンペーンが開始され、大流行が急激に抑制された。その後、SARS-CoV-2の感染例がほとんどない期間を経て、2021年6月中旬にCOVID-19の流行が再燃。その理由として、デルタ（B.1.617.2）変異株に対するワクチンの有効性の低下と、免疫の減弱が考えられたが、イスラエルにおけるデルタ変異株に対するBNT162b2ワクチン免疫の減弱の程度は不明であった。NEJM誌オンライン版2021年10月27日号掲載の報告。ワクチン接種完遂後の感染率と重症化率を接種時期別に比較　研究グループは、2021年6月以前にワクチン接種を完遂したすべてのイスラエル住民を対象として、全国データベースを用いて2021年7月11日～31日における、確認された感染および重症化に関するデータを収集した。　ポアソン回帰モデルを用いて、ワクチン接種時期別のSARS-CoV-2への感染と重症COVID-19の発生を、年齢で層別化し交絡因子を補正して比較検討した。ワクチン完遂が2ヵ月早い人の感染率は1.6～1.7倍　7月11日～31日における感染率は、60歳以上では、2021年1月（接種対象となった最初の時期）にワクチン接種を完遂した人のほうが、2ヵ月後の3月にワクチン接種を完遂した人より高率であった（率比：1.6、95％信頼区間[CI]：1.3～2.0）。　40～59歳でも、同年齢層の接種開始月である2月にワクチン接種を完遂した人のほうが、2ヵ月後の4月に接種した人より高率であった（率比：1.7、95％CI：1.4～2.1）。16～39歳でも、3月（同年齢層の接種開始月）にワクチン接種を完遂した人は、2ヵ月後の5月に接種した人と比較して感染率比が1.6（95％CI：1.3～2.0）であった。　重症COVID-19の発生率については同様の比較において、60歳以上では率比が1.8（95％CI：1.1～2.9）、40～59歳で2.2（0.6～7.7）であった。16～39歳では症例数が少なく率比を算出できなかった。

　中等症～重症の喘息患者において、抗IL-33モノクローナル抗体itepekimabはプラセボと比較し、喘息コントロール喪失を示すイベントの発生率を低下させ、肺機能を改善することが、米国・National Jewish HealthのMichael E. Wechsler氏らによる第II相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ比較対照試験で示された。itepekimabは、上流のアラーミンであるIL-33を標的とした新規開発中のモノクローナル抗体である。これまで、喘息患者におけるitepekimab単剤療法、あるいはデュピルマブとの併用療法の有効性と安全性は不明であった。NEJM誌2021年10月28日号掲載の報告。itepekimab単剤またはデュピルマブとの併用をプラセボと比較　研究グループは、吸入ステロイド薬と長時間作用性β刺激薬（LABA）の投与を受けている中等症～重症の成人喘息患者296例を、itepekimab（300mg）群、itepekimab＋デュピルマブ併用療法（いずれも300mg）群、デュピルマブ（300mg）群、プラセボ群に、1対1対1対1の割合に無作為に割り付け、いずれも2週ごとに12週間皮下投与した。無作為化後、4週時にLABAを中止し、6～9週に吸入ステロイドを漸減した。　主要評価項目は、喘息コントロール喪失（Loss of asthma control：LOAC）を示すイベント（朝の最大呼気流量が2日連続でベースラインから30％以上減少、電子日誌で報告された短時間作用性β2刺激薬の追加吸入が2日連続でベースラインから6回以上増加、全身性ステロイド投与を要した喘息増悪、直近の吸入ステロイドの投与量が4倍以上増加、または喘息による入院または救急外来受診）で、itepekimab群または併用療法群をプラセボ群と比較した。　副次評価項目およびその他の評価項目は、肺機能、喘息コントロール、QOL、タイプ2バイオマーカー、安全性などであった。itepekimab単剤で喘息コントロール喪失のイベント発生率が低下し、肺機能が改善　12週間におけるLOACのイベント発生率は、itepekimab群22％、併用療法群27％、デュピルマブ群19％、プラセボ群41％であった。プラセボ群に対するオッズ比は、itepekimab群が0.42（95％信頼区間[CI]：0.20～0.88、p＝0.02）、併用療法群が0.52（0.26～1.06、p＝0.07）、デュピルマブ群が0.33（0.15～0.70）であった。　気管支拡張薬使用前の1秒量は、プラセボ群と比較しitepekimab群ならびにデュピルマブ群では増加したが、併用療法群では増加しなかった。itepekimabの投与により、プラセボ群と比較し喘息コントロールとQOLを改善し、平均血中好酸球数が著明に減少した。　有害事象の発現率は、itepekimab群70％、併用療法群70％、デュピルマブ群66％、プラセボ群70％と、4つの治療群で類似していた。

　双極性障害に対する維持期薬物療法の有効性については、十分明らかとなっておらず、入手可能なデータを更新する必要がある。米国・ニューメキシコ大学のAnastasiya Nestsiarovich氏らは、過去のレビューを更新するため、最新のランダム化比較試験（RCT）を含めたシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。European Neuropsychopharmacology誌オンライン版2021年9月3日号の報告。　2021年7月までに公表されたリチウム、気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬、その他の治療法を含む二重盲検RCTをPubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trialsより検索した。対照群と比較した治療群における新規気分エピソードの発生率は、ランダム効果メタ解析を用いて比較した。各治療による予防効果を表す極性指数（polarity index）を算出した。6ヵ月以上のフォローアップ期間を有する研究を選択した。　主な結果は以下のとおり。・2,158件中22件が適格基準を満たした。1～12週間安定していた双極性障害患者7,773例は、24～104週間フォローアップされていた。・向精神薬単剤療法（リチウム、気分安定薬、第2世代抗精神病薬を含む）は、プラセボと比較し、新規双極性障害エピソードの予防に効果的であった（オッズ比[OR]：0.42、95％CI：0.34～0.51、p＜0.00001）。・新規双極性障害エピソードリスクの有意な低下が認められた薬剤は、アリピプラゾール、アセナピン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン持効性剤であった（OR：0.19～0.46）。・リチウムまたは気分安定薬とアリピプラゾール、divalproex、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンとの併用療法は、リチウムまたは気分安定薬の単剤療法と比較し、より効果的であった（OR：0.34、95％CI：0.25～0.55、p＜0.00001）。・積極的な治療は、うつ症状よりも躁症状の予防により有効であった。・本研究の限界として、多くの試験において治療反応例が豊富な設計、アウトカムの不均一性の高さが挙げられる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による第5波で多くの医療機関で災害級の対応を強いられたものと考えているが、2021年10月中旬現在において波は完全に引き潮となっている。コロナが落ち着いてきた要因はいろいろ囁かれているが、日本全土でコロナワクチン接種が普及したこと（2021年10月19日現在、日本でのコロナワクチン2回目接種終了率68.0％）は大きく影響していると考える。現場でも実際にコロナが収束傾向な状況は大変喜ばしいことと思っている。　ファイザー製コロナワクチンBNT162b2の効果としては最初に95％の発症予防効果（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.）が示され、その後もリアルワールドセッティングで感染予防効果率：92％、重症化予防効果率：92％、入院予防効果率：87％（Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021;384:1412-1423.）とさまざまな臨床的有用性がすでに報告されている。さらに12～15歳の若年者ではBNT162b2コロナワクチンを2回接種後に新型コロナウイルス感染症を発症した症例は1例も認めずに高い有効性や安全性も示されている（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250.）。本邦では医療従事者が先駆けてコロナワクチンを接種したことから、現場でも長期の有効性や安全性プロファイルは関心の高いところである。　本論評で取り上げた米国・ニューヨーク州立大学のThomasらの論文ではファイザー製BNT162b2コロナワクチンは6ヵ月間の経過でワクチンの有効性は低下するものの、コロナウイルスの高い予防効果を示した結果を報告した。本研究では2020年7月27日から10月29日の約3ヵ月の間に米国を中心とした152施設で16歳以上の4万4,165例と、2020年10月15日から2021年1月12日までに米国の29施設から12～15歳の2,264例を試験に登録した。症例群はBNT162b2コロナワクチン接種群とプラセボ接種群に1：1で無作為に割り付けられた。2021年3月13日をデータカットオフ日として、6ヵ月での有効性と安全性が解析された。有効性はCOVID-19発症で評価されているが、12歳以上で評価可能であった4万2,094例のうち、2回目ワクチン接種後7日経過したコロナワクチン接種群で77例、プラセボ接種群で850例が発症し、ワクチンの有効性は91.3％という結果だった。新型コロナウイルスに感染歴がある症例も含めた有効性の解析では2回目のワクチン接種後7日～2ヵ月で96.2％という高い有効性であったが、2～4ヵ月の時点90.1％、4ヵ月以降では83.7％と2ヵ月経過するごとに有効性が6％ほど減弱する結果も示された。またコロナワクチン1回接種後に重症のCOVID-19に発展した31症例中30例がプラセボ群であり、重症化予防効果率は96.7％とされた。さらにWHOがVOC（variant of concern）として定義した変異株であるB.1.351（ベータ株）が確認された南アフリカにおいて、同地域でのワクチン有効性も100％であることが報告された。　安全性の評価では局所的には注射部位の疼痛が、全身性の反応としては倦怠感がワクチン接種群で多く報告され、ほとんどが軽度～中等度であった。　モデルナ製のmRNA-1273コロナワクチンも3万人以上の解析で2回接種後5ヵ月以上にわたりCOVID-19発症を93.2％抑え、重症化予防、無症候性感染の予防にも有効であったことが示されている（El Sahly HM, et al. N Engl J Med. 2021 Sep 22. [Epub ahead of print]）。　コロナワクチンの長期のデータを評価する上でいくつかの問題点が考えられる。1つは地域で流行しているウイルスが変化していることが挙げられる。今回の報告ではBNT162b2コロナワクチン接種6ヵ月後においても高いワクチン有効性が保たれていることを示した結果であったが、本邦の第5波でも猛威を振るったB.1.617.2変異（デルタ株）がほとんど存在しなかった時期の解析であることは差し引いて考える必要がある。デルタ株は2020年10月にインドにおいて初めて検出されたN501Yを有さない第3世代変異株であるが、米国では2021年5月の時点でも数％の検出にとどまっており（山口、田中 ケアネット論評1422）、本研究のデータカットオフ時はその2ヵ月も前の解析となっている。また本研究ではBNT162b2コロナワクチン接種群2万1,926例中15例（0.068％）、プラセボ群で2万1,921例中14例（0.064％）の死亡が確認されており、死因は両群で一致していると報告している。しかしながら現在世界で数多く接種されているBNT162b2コロナワクチンやモデルナ製のmRNA-1273コロナワクチンの高い有効性が証明されており、プラセボ接種群をそのまま経過観察しているということは倫理的に問題があると考えざるを得ない。もちろんワクチン接種に関連した死亡はなかったと報告されているが、実際にプラセボ群で850例のCOVID-19発症者が確認されており、明らかに不利益を被っているのは火を見るより明らかであろう。最後に本研究には12歳未満の小児や妊婦で接種した症例は含まれておらず、今後のデータの集積は引き続き必要である。

三百九十九の段　手術室の会話手術室ではどんな会話がなされているのか？　実際のところは、人によっていろいろです。脳外科を例にとると、一般に開頭 → マイクロ（顕微鏡操作）→ 閉頭といった手順で手術が進みます。我々のところでは、開閉頭のときには3人くらい、マイクロの時は術者と助手の2人で手術を行っています。開頭の時はテンションが上がっているので、「モノポーラ！」「筋鈎ください、大きいやつ」と、やたら元気です。逆に閉頭になるとテンションが落ちてしまうので、黙って手を動かしているだけになってしまいます。それぞれに個性が出るのはマイクロの時です。最小限の事しか言わない術者もいれば、ずっとしゃべり続けている人もいます。私なんかは後者のほうです。というのは、自分の頭の中にあることを常に言葉にしていると助手も直介（清潔ナース）も突発的な事に対処しやすいような気がするからです。中島「なんだか術野に血が垂れてきて嫌だな。ちょっと止血しとこうか。急がば回れで、結局は時間の節約になるしね。そもそもどこから出てるのかな。硬膜か。硬膜を焼いとこか。面倒と思わず親の仇みたいに止血しといたほうがエエわけよ。とはいえ、程度の問題があるからな。ほどほどにしておいて、後は堰き止めておこうぜ。こういう時はベンシーツより捌きガーゼのほうがよく血を吸ってくれるからな。その糸の下に突っ込んでおいてくれるか。そやそや、ナーイス！」助手「……」なんだかしゃべりすぎですね。中島「このちんまい血管が動脈瘤に張り付いていて難儀やな。張り付くというか、壁に埋もれてるんとちゃうかな。これを剥がそうとして動脈瘤から出血させるわけにもイカンし。かといってテンポラリー（一時遮断）もどうかと思うな。かなり動脈硬化がきつそうやからな。とりあえずテンポラリークリップはそこに並べといてね。1本やなくて3本お願いします。親動脈だけで止まらんときは3点遮断せんといかんからね。それともテンタティブ（仮）をかけてから剥がそうか。そっちのほうが無難やな。そうしよ、そうしよ！　でも万一、途中で破れたときに備えて、先生の吸引は6Mな。それと出血した時のテンポラリーは大きいほうから渡してね」助手「（直介に）6Mの吸引管ください」こっちもしゃべりすぎかも。でも、頭の中にある事を全部吐き出しておくと、周囲の人も準備や対処がしやすいのではないでしょうか。実際のところ、出血してから慌てて怒鳴ったりしたら収拾がつかなくなります。術者「出血や出血や、出血したぞ！　早いことテンポラリーをくれ！　何やっとんねん、これ小さ過ぎるやないか！　おい、術野が見えへんぞ。ちゃんと吸引せんかい！」助手「すいません、吸引管が詰まりました」術者「阿呆！　そんな細い吸引管やったら詰まるに決まっとるやないか！　太いのに代えておけよ！」助手「す、すみません」（泣）こんなに怒られたら助手もうろたえてしまいます。慌てて吸引しようとして、血液だけでなく組織まで吸い込んでしまったら目も当てられません。あと、普段からしゃべりながら操作すると、自分が今からやろうとしていることを周囲に宣言することになるので、やりかけた操作を途中でやめてしまうことがなくなります。途中で操作をやめる時には、やめるだけの理由を言葉にしなくてはなりません。中島「このくも膜の切れ端がビラビラして鬱陶しいから切っておこか。まあ、このくらいでエエやろ。そんなに律儀に切らんでも十分見えるようになったからな」こんな感じですね。ということで手術室の会話。読者の皆さんのところではどのようにされているでしょうか？　きっと個性いろいろでしょうね。最後に1句　手術室　脳と口を　直結す

レポーター紹介2021年のESMOは、9月16日から21日まで、フランスのパリで開催されましたが、いまだCovid-19感染が世界的に終息していない状況を反映し、完全バーチャルの形式でした。発表形式は、Presidential Symposium、Proffered Paper session、Mini Oral session、e-Posterとして発表され、泌尿器領域からも各セッションで注目演題が並びました。LBA5 mHSPCにおけるUp frontアビラテロン療法の第III相試験：PEACE-1試験A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Fizazi K, et al. Presidential Symposium 2.PEACE-1試験は、フランスを中心として実施された国際共同第III相試験で、転移性去勢感受性前立腺がん（mHSPC）に対する初回治療として標準治療にアビラテロン（Abi）1,000mg＋プレドニゾロン10mgを加えることと、局所放射線照射74Gy/37frを加えることの効果を検証する2×2のFactorial designで計画されました。2013年から2018年まで登録を行った試験であり、途中の2015年にUpfrontでのドセタキセル（DTX）のエビデンスが報告されるという大きなパラダイムシフトがありました。そのため試験デザインは、標準治療が2015年まではアンドロゲン除去療法（ADT）のみであったのに対し、2015年からはADT＋DTX 75mg/m2×6回が追加できることに、変更されました。Abiを加えた群とAbiなしの群を比較したデータの報告は、6月に行われた米国臨床腫瘍学会（ASCO）で無増悪生存期間（PFS）が報告されましたが、今回のESMOでは全生存期間（OS）の結果が初めて報告されました。標準治療がADT＋DTXであった症例の患者背景は、各群バランスよく臓器転移が10％強、High burdenは60％強でした。PFSはすでに報告があったとおり、radiologic PFSは中央値4.5年と2.0年、ハザード比[HR]： 0.50、95％信頼区間[CI]： 0.40～0.62、p＜0.0001であり、あらかじめ設定された両側α＝0.001を下回り、有意にAbiの追加が優れていました。OSの解析には両側α＝0.049が設定され、全体集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は5.7年と4.7年、HR：0.82、95％CI：0.69～0.98、p＝0.030でした。また、標準治療がADT＋DTXであった集団でのAbiあり群とAbiなし群の中央値は到達せずと4.4年、HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.017であり、OSでも優越性が示されました。興味深いことに、サブグループ解析ではHigh volume症例においては、HR：0.72、95％CI：0.55～0.95、p＝0.019と差が維持されるのに対し、Low volume症例においては、HR：0.83、95％CI：0.50～1.38、p＝0.66と差がなくなる方向にシフトしていました。Low volumeではとくにイベント数が少ないため解釈には注意が必要ではありますが、少なくともHigh volumeでのADT＋DTX＋Abiは、既報の中で最も長いOS中央値を報告しており、もはやこれが標準治療ではないかと演者は締めくくりました。日本では、UpfrontでのDTXに関し本年8月に添付文書の改訂が行われ、ようやく保険上使用可能になりました。Abiを併用することが可能かどうかは未知数ですが、High volume症例へのUpfront療法の有用性は強く意識せざるを得ない結果だと思います。652O 筋層浸潤性膀胱がんに対する周術期化学療法dd-MVAC vs. GCの第III相試験：VESPER試験Dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin（dd-MVAC）or gemcitabine and cisplatin（GC）as perioperative chemotherapy for patients with muscle-invasive bladder cancer（MIBC）: Results of the GETUG/AFU VESPER V05 phase III trial.Pfister C, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 1.dd-MVAC療法は、メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2を2週間ごとに繰り返す、顆粒球コロニー形成刺激因子 （G-CSF）を用いたIntensiveなレジメンであり、転移性膀胱がんではGC療法と同等の効果が報告されています。GC療法は転移再発の膀胱がんにおいては4週サイクルで用いられますが、Intensiveなレジメンとしてゲムシタビン1,250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1を3週ごとに繰り返すレジメンも海外では用いられています（日本のゲムシタビンの保険承認用量は1,000mg/m2であることに注意）。周術期治療は、強度を上げることで生存の改善が望まれていますが、VESPER試験はそれに一定の答えを与えてくれる、重要なランダム化比較第III相試験です。2013年から2018年にかけてフランスの28施設で登録された試験であり、Primary endpointは3年PFSでした。術前治療の場合はT2以上N0M0、術後治療の場合はpT2以上かpN＋でM0の症例を対象とし、dd-MVAC療法 6サイクルとGC療法4サイクルに1：1に割り付けました。GC群（N＝245）とdd-MVAC群（N＝248）の患者背景は、おおよそ同じではありましたが、術後化学療法ではN＋がGC群に若干多く73％と60％でしたが、T3/4は27％と40％でありdd-MVAC群に多いようでした。また術前化学療法ではT2は95％と90％でGC群に若干多く、T4は1.8％と4.1％でdd-MVAC群に若干多いという偏りが見られました。有意差があったかどうかは言及がありませんでした。3年PFSは両群とも中央値に達さず、HR：0.77、95％CI：0.57～1.02、p＝0.066でdd-MVAC群が上回るKaplan-Meier曲線でした。術前化学療法例に限ると、HR：0.70、95％CI：0.51～0.96、p＝0.025と、dd-MVAC群の効果が際立つ結果でした。また今回の報告で初めてOSのデータが提示されました。全体集団ではOSのHRは0.74、95％CI：0.55～1.00、術前化学療法例ではHR：0.66、95％CI：0.47～0.92でdd-MVAC群が上回っていました。試験全体のPrimary endpointがPFSであることを鑑みると、Negativeな結果であり、周術期治療においてdd-MVAC療法のGC療法に対する優越性は示せなかったという結論になると思います。しかしながら、演者の論調もDiscussantの話しぶりも、術前化学療法にはdd-MVAC療法がより優れているのが明らかになったと解釈しており、論点はdd-MVAC療法を6サイクル行うか4サイクルで手術に行くか？ という別の次元の問題がトピックになっていました。術前治療の効果を最大限高めることを目標にする場合は、明日からの診療はdd-MVAC療法となると思います。個人的な感想ですが、今回の報告からは安全性の情報は省かれていたことや、統計設定とその解釈についての情報はなかったことから、論文化を待って再度吟味したいと考えています。LBA29 転移性腎細胞がん1次治療のイピリムマブ＋ニボルマブ療法の投与スケジュール変更の安全性と効果を検討するランダム化第II相試験：PRISM試験Nivolumab in combination with alternatively scheduled ipilimumab in first-line treatment of patients with advanced renal cell carcinoma: A randomized phase II trial （PRISM）.Vasudev N, et al. Proffered Paper session - Genitourinary tumours, non-prostate 2.CheckMate-214試験において、転移性淡明腎細胞がんのIntermediate/Poorリスク例におけるイピリムマブ＋ニボルマブ療法は、スニチニブ単剤と比較しOSの延長が報告され、現在標準的な治療となっています。イピリムマブとニボルマブの併用により、重篤な免疫関連有害事象は47％で発生し、22％は治療中止に至ると報告されています。PRISM試験は、英国で行われた多施設共同ランダム化第II相試験であり、イピリムマブ＋ニボルマブの投与スケジュールを3週間ごとと3ヵ月ごとに1：2に割り付け比較しました。標準治療群（N＝64）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3週ごとで4回投与後、ニボルマブ480mgを4週ごとで継続します。試験治療群（N＝128）は、イピリムマブ1mg/kgとニボルマブ3mg/kgを3ヵ月ごとで4回投与、ニボルマブ240mgを最初の3ヵ月は2週ごと、次の3ヵ月以降は480mgを4週ごとで投与します。Primary endpointは、12ヵ月以内のGrade 3/4有害事象の比較であり、Secondary endpointはその他の有害事象、PFS、客観的奏効率（ORR）、OS、Quality of life；QOLでした。両群の患者背景は、バランスが取れており、追跡期間中央値は19.7ヵ月でした。Primary endpointのGrade 3/4の治療関連有害事象は、試験治療群で32.8%、試験治療群で53.1%、オッズ比0.43、90%CI：0.25～0.72、p＝0.0075であり、試験治療群で安全性が上回っていました。とくに両群に違いが見られた有害事象は、関節痛（1.6% vs.7.8%）、大腸炎（3.9% vs.6.3%）、リパーゼ上昇（1.6% vs.9.4%）、下垂体機能低下症（0.8% vs.3.1%）であり、治療中止に至った症例はそれぞれ22.7%と39.1%でした。PFS中央値はmodified Intention to Treat；ITT（1回以上の治療を行った患者）では、試験治療群で10.8ヵ月、標準治療群で9.8ヵ月であり、Kaplan-Meyer曲線はほぼ重なっていました。Intermediate/Poorリスク群でのPFS曲線や、全体集団でのOS曲線も同様であり、2群の治療の効果は互角と読み取れました。本研究により、イピリムマブを3ヵ月ごとに投与するスケジュールは、効果を損なわず安全性が向上することが示されました。イピリムマブ＋ニボルマブ療法の最適な治療のスケジュールはまだ探索の余地があることが示唆されます。654MO 集合管がんに対するカボザンチニブの第II相試験：BONSAI試験A phase II prospective trial of frontline cabozantinib in metastatic collecting ducts renal cell carcinoma: The BONSAI trial （Meeturo 2）Procopio G, et al. Mini Oral session - Genitourinary tumours, non-prostate.イタリアのがんセンターで行われた単施設の単群第II相試験で、標準治療のない転移性集合管がんに対する1次薬物療法として、カボザンチニブ60mg連日内服を実施しその効果と安全性を報告しました。統計設定はSimonの2ステージデザインで行われ、1stステージでは2/9例、2ndステージでは6/14例の奏効で有効性を判断することになっていました。2018年1月から2020年11月にかけて25例を登録し23例で治療が行われました。年齢中央値は66歳、19例が男性でした。追跡期間中央値8ヵ月時点において、奏効は8/23例で認められORR 35％、PFS中央値は6ヵ月でした。有害事象は全例でGrade 1/2の毒性が見られ、頻度の高いものは倦怠感43％、甲状腺機能低下症28％、口腔粘膜炎28％、食思不振26％、手足症候群13％などでした。DNAシークエンスを行った結果、奏効例には脱ユビキチン関連遺伝子、細胞間伝達関連遺伝子、TGF-βシグナル伝達関連遺伝子が認められていました。本研究の結果、集合管がんにおいてカボザンチニブは有効な治療選択肢であることが示されました。演者のProcopio氏はさらに、これら遺伝子プロファイルの結果、カボザンチニブのような血管新生阻害薬や、免疫チェックポイント阻害薬、あるいは化学療法が適しているのかを個別に治療選択する臨床試験（CICERONE試験）も始めていると報告しました。日本において腎細胞がんに対するカボザンチニブは、保険適用となっています。集合管がんの治療は、尿路上皮がんとして治療されたり腎細胞がんとして治療されたりしていますが、本研究の報告は治療選択の参考になるものと思われます。

先週末の総選挙では、自民党単独では公示前の議席を減少させたものの、国会を安定的に運営できる「絶対安定多数」は確保した。閣僚による不祥事などが起きない限り、今後は安定的に政権を運営でき、医療界では新たな医療体制の構築や次期診療報酬改定に向けた動きが期待されている。医療界にとっての懸念は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の第6波の動向と共に、今冬のインフルエンザの行方だろう。早くも、インフルエンザワクチンが新型コロナの影響で足りないという。地域によっては、インフルエンザワクチンの接種予約がかなり困難な状況で、子どもの予約を取るために、いくつもの医療機関に50回近く電話をかけ続けたという母親も。Twitterには「インフルエンザの予約が取れない。子どもはコロナ打てないんだから、インフルくらい打たせて」といった親たちの切実な叫びが綴られている。コロナ対応のあおりでインフルワクチンは供給不足日本感染症学会は9月、今年はインフルエンザが大きな流行を起こす可能性もあるとのメッセージを発信した。例年のインフルエンザの感染者数は約1,000万人だが、昨シーズンは3密回避・手洗い・うがいの徹底などが奏功して約1万4,000人にまで減少した。しかし、それによってインフルエンザの免疫を持つ人が減少し、日本全体が感染しやすい状態になっているという。12歳以下の子どもの場合、インフルエンザワクチンは2回接種が必要だが、「2週間後ぐらいに2回目接種をしないと、ワクチンが足りなくなる可能性がある」と言う医師もいる。都内のあるクリニックでは、当初10月～12月までのインフルエンザワクチンの予約を受け付けていたが、10月分から予約を制限しており、11月分の新規予約は受け付けないという。なぜワクチン不足の状況になっているのか。厚生労働省によると、今年は10月第5週の時点では全体の65％の出荷量にとどまっており、11月～12月中旬頃まで継続的にワクチンが供給される見込みだ。厚労省は9月、各都道府県にインフルエンザワクチンの供給が遅れることを通達。世界的に原料が不足している上、ワクチン製造で使う部品が新型コロナ用に回され確保が難しくなっていることから、供給が遅れる見通しだという。今季の供給予定量は、2,567～2,792万本（1本：大人2回分）の見込みで、昨シーズンの8割程度だ。経済活動再開でインド・バングラのウイルス拡散もこのような状況下、果たして新型コロナとインフルエンザの同時流行はあるのだろうか。「同時流行はあり得る」と言い切るのは、感染症専門の大学教授だ。インフルエンザ流行の可能性について、日本感染症学会は以下の2つの理由を挙げる。まず前述の通り、前のシーズンにインフルエンザがほとんど流行しなかったため、集団免疫が形成されていない可能性があること。もう1つは海外の要因だ。今夏、インドおよびバングラデシュでインフルエンザが流行しており、国境を越えた人々の移動が再開されれば、世界中にウイルスが拡散される懸念があるという。新型コロナとインフルエンザ、各々の症状には発熱と咳という共通した症状があり、同時流行が起きた場合、にわかに区別が付きにくい。そのため、インフルエンザが流行すれば医療現場に双方の患者が混在し、混乱と逼迫を招く可能性がある。厚労省によると、新型コロナワクチンとインフルエンザワクチンは原則、同時接種は不可だが、2週間空ければ他方のワクチンも接種可能となる。ただ、あまり双方にとらわれ過ぎると、子どもの場合、その他の疾患の早期発見に遅れを来す懸念もあるだろう。新型コロナワクチン接種率のさらなる向上や、効果の高い治療薬の登場により、感染症としての位置付けが現状のままなのか、インフルエンザ並みになっていくのかが、今後の医療体制の構築に重要なポイントになるだろう。

　さまざまな国においてアルツハイマー病（AD）への対策が実施されており、アルツハイマー病患者における経済状況と死亡率との関係についての知見もアップデートすることが望まれている。神戸大学の小野 玲氏らは、レセプトデータを用いて日本人アルツハイマー病患者の死亡率に対する経済状況の影響を調査するため、レトロスペクティブコホート研究を実施した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2021年9月15日号の報告。アルツハイマー病患者において低所得と死亡率との関連が認められた　LIFE研究（Longevity Improvement and Fair Evidence study）に参加した13の地方都市より収集した2014年4月～2019年3月のレセプトデータを分析した。対象は、研究期間中に新たにアルツハイマー病と診断された65歳以上の患者とした。アウトカムは、フォローアップ期間中の死亡とした。経済状況は、家計収入により中高所得と低所得で評価した。低所得状況の指標となるデータは、アルツハイマー病診断時における限度額適用認定および標準負担額減額認定（医療費軽減カード）の利用より収集した。経済状況と死亡率との関連を調査するため、年齢、性別、チャールソン併存疾患指数、抗認知症薬の使用で調整し、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて分析した。　アルツハイマー病の死亡率に対する経済状況の影響を分析した主な結果は以下のとおり。・期間中、新たにアルツハイマー病と診断された高齢者は、3万9,081例（平均年齢：83.6歳、女性の割合：67.1％）であった。・経済状況が低所得と分類されたアルツハイマー病患者は、3,189例であった。・交絡因子で調整した後、低所得と死亡率との関連が認められた（ハザード比：1.95、95％CI：1.84～2.07）。　著者らは「新たにアルツハイマー病と診断された日本人高齢者において、低所得と予後不良との関連が確認された。このような患者が利用する医療介護サービスを徹底的に調査し、改善を検討する必要がある」としている。

　日本がんサポーティブケア学会が作成した『がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版』が10月20日に発刊した。外見（アピアランス）に関する課題は2018年の第3期がん対策推進基本計画でも取り上げられ、がんサバイバーが増える昨今ではがん治療を円滑に遂行するためにも、治療を担う医師に対してもアピアランス問題の取り扱い方が求められる。今回のがん治療におけるアピアランスケアガイドライン改訂は、分子標的薬治療や頭皮冷却法などに関する重要な臨床課題の新たな研究知見が蓄積されたことを踏まえており、患者ががん治療に伴う外見変化で悩みを抱えた際、医療者として質の高い治療・整容を提供するのに有用な一冊となっている。　がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版は、これまで“がん患者に対するアピアランスの手引き 2016年版”として公開してきたものをMinds診療ガイドライン作成マニュアル2017に準拠し作成、ガイドラインに格上げされたものだが、この作成委員長を務めた野澤 桂子氏（目白大学看護学部 看護学科/国立がん研究センター中央病院 アピアランス支援センター）に注目すべき点やアピアランスケアにおける患者への寄り添い方について伺った。アピアランスケアガイドラインと医学的エビデンス　今回、がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版を発刊するにあたり、野澤氏は「僅少の研究からエビデンスとなるものを抽出し推奨度を決定するのは困難を極めた。さらに、下痢や発熱などの副作用と異なり、直接は命に関わらない外見の副作用に対するケアを患者QOLと医学的エビデンスとのバランスの中でどうアピアランスケアガイドラインに反映させるか、今回の課題だった」と言及した。その一方で、エビデンスを重視し過ぎる医療者に危機感も感じたという。「支持療法の評価を、がん治療の効果を評価するのとまったく同じ手法で評価する必要がどこまであるのだろうか。ハードルが高すぎて、同じ労力なら支持療法より治療法の研究をしようとする研究者も増えるかも知れない」とし、「医療者は、ゼロリスクにするために少しでも危険を避けようとするが、たとえば、日用整容品の注意事項に書かれている“病中病後の使用はお控えください”という言葉もがん患者のエビデンスがあるとは限らない」と指摘した。また、「炎症や肌荒れがなく患者さんの希望があれば挑戦してほしい。医療者は、患者さんがその挑戦のメリットデメリットを判断できるような情報を提供することが重要」と説明した。アピアランスケアガイドラインが医療者のエビデンス呪縛を解く　また、同氏は医療者のアピアランスケアの現状について「医療者は根拠なく患者さんの生活を限定させるような指導を行うべきではない。人間は息をするためだけに生きているのではない。その人らしく豊かに過ごすための時間にできなければ、患者さんにとって意味がないともいえる」と強調した。　そんな野澤氏も以前はざ瘡様皮疹が出現した患者さんには、当時言われていたように、症状の悪化を懸念してフルメイクではなくポイントメイクを推奨していた。しかし、ある患者さんの一言でケアの在り方を見直したのだという。“ポイントメイクでは隠したいブツブツが隠せない。私は可愛いおばあちゃんと言われることが生きがいだったのに、これでは孫に会えない。効いてる限り死ぬまで使う薬なのに、そもそも生きている意味がないじゃない”と患者さんに迫られた経験談を話し、「その時にケアに対する認識の転換期を迎えた。アピアランスケアがほかの副作用対策と異なるのは、“命に直接関わらない”ということ。ケアに挑戦して何かあってもそれに対する対策はある。重要なのは、患者さんが納得した選択ができること、その人らしさを表現できることではないか」と語った。がん治療におけるアピアランスケアガイドライン2021年版はある意味、医療者のエビデンス呪縛を解くための指南書の役割もあるのだろう。アピアランスケアガイドライン、治療に応じた患者管理がスムーズに　今回のがん治療におけるアピアランスケアガイドライン改訂では、各章の項目がひと目でわかる「項目一覧」というページが追加されている。ここでは分類（症状や部位）、番号（BQ：background question、CQ：clinical question、FQ：future research question）の項目分類が一覧になっており、研究の状況がわかると同時に、気になるページにすぐたどり着くようになっている。また、各章に総論が設けられており、治療ごとの現状など、本書の読者の理解が促される仕様になっている。たとえば、化学療法編では、「レジメン別脱毛の頻度」や「レジメン別の手足症候群の頻度」が表として掲載され副作用の発現率に注目することで、実際の治療に応じた患者管理がしやすくなっている。　各章の変更点については、5月に開催された日本がんサポーティブケア学会の特別シンポジウム『アピアランスケア研究の現状と課題～アピアランスケアガイドライン2021最新版を作成して～』にて、作成委員会の各領域リーダーらがトピックを解説。そこで挙げられた注目すべき点やアピアランスケアガイドラインの改訂にて変更されたquestionを以下に示す。＜アピアランスケアガイドライン項目ごとの追加・改訂点＞―――治療編（化学療法）・CQ1：化学療法誘発脱毛の予防や重症度軽減に頭皮クーリングシステムは勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：100％）→周術期化学療法を行う乳がん患者限定。また、レジメンごとの脱毛治療の成功・不成功を踏まえた上で患者指導やケアが必要とされる。・CQ8：化学療法による手足症候群の予防や重症度の軽減に保湿薬の外用は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：D［とても弱い］、合意率：94％）・CQ10：化学療法による手足症候群の予防や発現を遅らせる目的で、ビタミンB6を投与することは勧められるか（推奨の強さ：3、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：94％）治療編（分子標的療法）・CQ17：分子標的治療に伴うざ瘡様皮疹の予防あるいは治療に対してテトラサイクリン系抗菌薬の内服は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B［中］、合意率：100％）→皮膚障害のなかで代表的なのが「ざ瘡様皮疹」だが、無菌性であることが特徴。テトラサイクリン系は抗菌作用のみならず抗炎症作用を持ち合わせており、この効果を期待して使用される。・FQ16：分子標的治療に伴うざ瘡様皮疹に対して過酸化ベンゾイルゲルの外用は勧められるか。治療編（放射線療法）・CQ28：放射線治療による皮膚有害事象に対して保湿薬の外用は勧められるか（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：C［弱］、合意率：乳がん－100％、頭頸部－94％）→強度変調放射線治療（IMRT）の普及に伴い、線量に関する規定が削除され、“70Gy相当”の文言が削除された。・FQ31：軟膏等外用薬を塗布したまま放射線治療を受けてもよいか日常整容編スキンケア（洗顔やひげ剃りなど）、カモフラージュとしてのメイクやつけまつげに関する項目は漠然としていたので今回は項目より削除。また、手術瘢痕へのテーピングについてはカモフラージュという表現から“顕著化を防ぐ方法”に変更されている。・BQ32：化学療法中の患者に対して、安全な洗髪等の日常的ヘアケア方法は何か→頭皮を清潔→決まった回数は存在せず、臭いや痒みに応じてでも構わない。シャンプーも指定品があるわけではないので患者の嗜好に応じたものをアドバイスする。・BQ37：がん薬物療法中の患者に対して勧められる紫外線防御方法は何か→前回あまり触れられていなかった衣服について盛り込まれた。・FQ42：乳房再建術後に使用が勧められる下着はあるか―――　今回は43項目（FQ:19、CQ:10、BQ：14）が出来上がったものの、患者の生命に直接関わるわけではない点がボトルネックとなりエビデンスレベルの高い研究が今後望まれる。次回の課題として「研究の蓄積、免疫チェックポイント阻害剤の皮膚障害に関する項目が盛り込まれること」と同氏は話した。アピアランスケア実践でがん患者を治療ストレスから開放　アピアランスケアを実践することは患者の自己表現を容認するものであり、治療効果ひいては生存率にもかかわってくるのではないだろうか。同氏は「患者さんにはもっと安心して治療をしてもらいたい。今は外見の副作用コントロールのための休薬・減量のスキルも進歩してきており、不安なことはケア方法含めて医療者に聞いて欲しい。そして、医療者はエビデンスをベースとしつつも、個々に応じた対応を心がけることが必要」と締めくくった。

　厚生労働省は、10月29日に事務連絡として全国の自治体に「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会の議論と追加接種に関する今後の見通しについて」を発出した。　これは第25回 厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会（10月28日開催）で審議された内容を整理したものである。追加接種の対象者は2回接種完了者全員1）新型コロナワクチンの追加接種についてわが国でも追加接種は必要であり、現時点では2回目の接種を完了してからおおむね8ヵ月以上後から行うこととしつつ、今後のさらなる科学的知見を踏まえ、必要に応じて適宜見直すこと。追加接種の対象者については、2回接種完了者すべてに対して追加接種の機会を提供することが現実的であること。その上で、国内外で得られるワクチンの効果などを踏まえ、特に接種することが望ましい者について検討を進め、国民へ広報などを行うこと。また、追加接種に使用するワクチンについては、1回目・2回目に用いたワクチンの種類にかかわらず、mRNAワクチン（ファイザー社ワクチンまたは武田/モデルナ社ワクチン）を用いることが考えられるが、引き続き科学的知見を収集し、検討を行うこと。2）今後のスケジュールについて12月から開始を予定している追加接種の実施に向け、現時点で想定される今後のスケジュールは以下のとおり。2021年〔11月中旬〕・ファイザー社ワクチンの追加接種について、対象者などを定める省令改正などを厚生科学審議会に諮問・自治体説明会〔11月中下旬〕・市町村から、接種券（一体型予診票）を順次送付開始・自治体に対し、12月および1月接種分として、ファイザー社ワクチン約412万回を配分（以後、順次、必要量を配分）〔12月1日〕・追加接種の関係省令を施行。以降、市町村において順次ファイザー社ワクチンによる追加接種を開始〔12月下旬以降〕・武田/モデルナ社ワクチンの追加接種について、厚生科学審議会に諮問2022年〔1月〕・自治体などに対し、武田/モデルナ社ワクチンの配分開始（以降、順次、必要量を配分）〔2月〕・武田/モデルナ社ワクチンによる追加接種開始　なお、事務連絡では、上記のスケジュールは現時点で想定されるものであることから、今後の分科会における審議を踏まえ、変更もあり得るとしている。

　高リスクの軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体ソトロビマブは、疾患進行リスクを軽減することが示された。安全性シグナルは確認されなかった。カナダ・William Osler Health CentreのAnil Gupta氏らが、現在進行中の第III相多施設共同無作為化二重盲検試験「COMET-ICE試験」の、事前規定の中間解析の結果を報告した。COVID-19は、高齢および基礎疾患のある患者で入院・死亡リスクが高い。ソトロビマブは疾患早期に投与することで高リスク患者のCOVID-19の疾患進行を防ぐようデザインされた。NEJM誌オンライン版2021年10月27日号掲載の報告。24時間超入院・29日未満の死亡を比較　研究グループは、米国、カナダ、ブラジル、スペインの4ヵ国37ヵ所で、症状発症から5日以内で、疾患進行リスクが1つ以上認められた、入院前COVID-19患者を1対1の割合で無作為に2群に分け、一方にはソトロビマブ（500mg）を、もう一方にはプラセボをそれぞれ静脈投与した。　有効性の主要アウトカムは、24時間超のあらゆる入院または無作為化後29日以内の死亡だった。　試験は、2020年8月27日に開始され、2021年3月4日まで追跡された。本報告は、事前規定の中間解析の結果である。入院・死亡リスクはソトロビマブ群で8割強低下　中間解析でITT解析の対象とした被験者は583例で、ソトロビマブ群が291例、プラセボ群が292例だった。そのうち、疾患進行により入院または死亡に至ったのは、プラセボ群21例（7％）だったのに対しソトロビマブ群は3例（1％）だった（相対リスクの低下：85％、97.24％信頼区間：44～96、p＝0.002）。　プラセボ群のうち5例が、集中治療室（ICU）で治療を受け、うち1例は無作為化後29日までに死亡した。　安全性については、868例（ソトロビマブ群430例、プラセボ群438例）を対象に評価した。報告された有害イベントは、ソトロビマブ群17％、プラセボ群19％、重篤有害イベントはそれぞれ2％と6％で、プラセボ群よりソトロビマブ群で低率だった。

　非弁膜症性心房細動で脳卒中リスク因子が1つ以上ある成人に対し、早期カルディオバージョンの実施率は約15％と低いものの、同実施を受けた患者の死亡リスクは有意に低いことが示された。また、直流カルディオバージョンの実施率は薬物的カルディオバージョンの約2倍に上ったが、主要アウトカムは両者で同等であることも示された。ノルウェー・オスロ大学のMarita Knudsen Pope氏らが、5万例超の患者情報が前向きに収集されていたレジストリデータ「GARFIELD-AF（Global Anticoagulant Registry in the FIELD-AF）」を解析し明らかにした。BMJ誌2021年10月27日号掲載の報告。35ヵ国1,317ヵ所からの5万例超の患者データを解析　GARFIELD-AFレジストリデータには、35ヵ国1,317ヵ所を通じて、6週間以内に非弁膜症性心房細動の診断を受け、1つ以上の脳卒中リスク因子が認められた成人患者5万2,057例のデータが登録されていた。　研究グループは、同レジストリデータを基にベースラインにおけるカルディオバージョンの実施者と非実施者、直流カルディオバージョン実施者と薬物的カルディオバージョン実施者について、それぞれアウトカムを比較する観察試験を行った。　臨床エンドポイントは、全死因死亡、非出血性脳卒中または全身性塞栓症、大出血で、Cox比例ハザードモデルによるオーバーラップ傾向スコア加重法で比較した。ベースラインのリスクと患者選別で補正を行った。カルディオバージョン群の死亡リスク、1年後まで0.74倍、1～2年後は0.77倍　カルディオバージョン実施群と非実施群の比較解析には、4万4,201例が包含された。そのうち、ベースラインでカルディオバージョンを実施した被験者は、6,595例（14.9％）だった。　カルディオバージョン群の傾向スコア加重後の全死因死亡に関するハザード比（HR）は、ベースラインからの1年間のフォローアップ期間中が0.74（95％信頼区間[CI]：0.63～0.86）、1～2年のフォローアップ期間中が0.77（0.64～0.93）だった。　ベースラインでカルディオバージョンを実施した6,595例のうち、299例が登録後48日を超えてから再度カルディオバージョンを受けていた。　直流または薬物的カルディオバージョンの比較解析には、7,175例が包含された。そのうち直流カルディオバージョンを受けたのは4,748例（66.2％）、薬物的カルディオバージョンを受けたのは2,427例（33.8％）だった。フォローアップ1年間の全死因死亡率は、直流カルディオバージョン群が1.36/100患者年（95％CI：1.13～1.64）、薬物的カルディオバージョン群が1.70/100患者年（1.35～2.14）だった。

　選択的スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体調節薬ozanimodの潰瘍性大腸炎（UC）に対する有用性を検証した第III相臨床試験の結果、中等度から重度UCの寛解導入および寛解維持に有効性を認めたことがNEJM誌に掲載された。選択的S1P受容体調整薬ozanimodはUC患者の大腸粘膜へのリンパ球の浸潤を抑えることで炎症を抑制する効果が期待されている新規の低分子医薬品である。UCは特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、現在の患者数は約18万人である。UCに対する薬物治療については、5-ASA製剤、ステロイド製剤、免疫調節薬、生物学的製剤が使用されているが、最近、ステロイドの長期投与に伴う副作用や依存性の懸念が強まり、ステロイドからの離脱や減量を目的として生物学的製剤や低分子医薬品の開発が盛んに行われている。すなわち、抗TNF阻害薬、インターロイキン阻害薬ウステキヌマブ、インテグリン拮抗薬vedolizumab、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬フィルゴチニブ、今回のozanimodなど新規薬剤の有用性を示す試験結果が報告されて次々と上市されている。今後、さらなる難治性のUCに対しては生物学的製剤と低分子医薬品の併用の有用性と安全性の検証が必要となることも予測される。　ozanimodを含めてUCに対する有用性と安全性を検証する臨床試験の研究デザインは国際間多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験でほぼ一致しているが、最近のアウトカムは、一昔前の下痢や血便回数などの臨床的改善度のみでなく内視鏡を用いた肉眼的な粘膜治癒に加えて生検組織に好中球浸潤を認めないといった厳密なものに代わっている。したがって、試験結果の信憑性は高く、一般診療現場における有用性も十分に期待できるようになっている。　一方、薬剤の効果があればあるほど副作用ないしは安全性に関しては注意が必要となる。UCやリウマチなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られているが、まれなものとして重篤なウイルス性脳疾患である進行性多巣性白質脳疾患（PML）の発現も報告されている。さらに市販後数年経過して心血管血栓症や死亡リスクの上昇が判明した事案の報告もあり、観察期間が限定されている臨床試験では検証できない長期使用の安全性については市販後に注意深く検証されるべきであり、今後、市販後の長期安全性に関する精緻な検証体制が重要である。

乳腺外科医事件、二審判決見直しかこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。衆院選はなんとか自民党が単独過半数を維持、自民、公明両党では、国会を安定的に運営できる絶対安定多数も大きく上回りました。そんな中、「第80回『首相≒財務省』vs.『厚労省≒日本医師会』の対立構造下で進む岸田政権の医療政策」で書いた、ロサンゼルス・ドジャースのデーブ・ロバーツ監督に激似の自民党の甘利 明幹事長が小選挙区で敗北しました。私の予感が少しだけ当たったようです。ということで、先週から今週にかけても、MLBのワールドシリーズ、アトランタ・ブレーブス対ヒューストン・アストロズのゲーム（日本時間11月3日が第6戦です）をテレビ観戦していたのですが、先週は日本のNPBでもビッグニュースがありました。東京ヤクルトスワローズとオリックスバッファローズの各リーグ昨年最下位からの優勝も大ニュースですが、それよりも驚いたのが、新庄 剛志氏の北海道日本ハムファイターズ監督就任と、立浪 和義氏の中日ドラゴンズ監督就任です。新庄氏の監督就任はさすがに誰も予想しなかったのではないでしょうか。一方の立浪氏は、過去のスキャンダルもあり、「監督は未来永劫ない」というのがディープな中日ファンの見立てでした。CS（クライマックスシリーズ）もまだ始まっていないのに、ストーブリーグが盛り上がるのはまだ試合が残っているチームに失礼ではありますが、首脳陣人事やトレード含め、来季の日ハムと中日からは目が離せません。さて、今週は2週ほど前にあったある医療裁判の新しい展開について書いてみたいと思います。手術直後の女性患者にわいせつな行為をしたとして、準強制わいせつ罪に問われた乳腺外科の男性医師（45）について、最高裁第2小法廷（三浦 守裁判長）は10月16日までに、検察側、弁護側の意見を聞く上告審弁論を来年の2022年1月21日に開くことを決めました。最高裁の弁論は二審判決を変えるのに必須の手続きです。この決定で、逆転有罪を言い渡した二審の東京高裁判決が見直される可能性が出てきました。乳腺腫瘍摘出手術直後の患者の胸を舐めるなどしたとして起訴この事件と裁判の経過には、医師の誰もが複雑な気持ちを抱いたと思います。改めて事件をおさらいしておきましょう。男性医師は2016年5月、働いていた東京都足立区の医療法人財団健和会・柳原病院で、女性の右胸から乳腺腫瘍を摘出する手術を実施。術後に、病室で女性にわいせつな行為をしたとして起訴されました。男性医師は同年8月に逮捕され、105日間勾留されました。起訴事実は、手術後で抗拒不能状態にあり、ベッドに横たわる女性患者に対して、診察の一環として誤信させ、着衣をめくり左乳房を露出させた上で、その左乳首を舐めるなどのわいせつ行為をした、というものです。公判では全身麻酔手術を終えた女性の被害証言の信用性、女性の術後せん妄の有無および程度、女性の体の付着物から被告のDNA型が検出されたとする鑑定結果の信用性が争われました。2019年2月20日の一審・東京地裁判決は、被害を受けたと証言する女性が「（麻酔の影響で）性的幻想を体験していた可能性がある」と指摘。付着物の鑑定結果については「会話時の唾液の飛沫や触診で付着した可能性が排斥できない」として無罪（求刑懲役3年）と結論づけました。これに対し、2020年7月13日の二審・東京高裁判決は真逆の判決となりました。二審では「術後せん妄」が主な争点となり、弁護側、検察側双方が推薦する精神科医2人が証言。結果、高裁判決は女性の証言について、「具体的かつ詳細であり、特に、わいせつ被害を受けて不快感、屈辱感を感じる一方で、医師が患者に対してそのようなことをするはずがないとも思って、気持ちが揺れ動く様子を極めて生々しく述べている。上司に送ったLINEのメッセージの内容とも符合する。Aの証言は、本件犯行の直接証拠として強い証明力を有する」と判断。付着物を巡る一審の判断についても、手術室での位置関係などの実験結果などから不合理だったとして、一審判決を破棄し、「被害者の精神的、肉体的苦痛は大きい」として逆転有罪、懲役2年を言い渡しました。なお、男性医師は一貫して無罪を主張してきました。日本医師会、日本医学会が2審判決を非難この二審の逆転判決は、医療関係者に大きな衝撃を与えました。判決直後の2020年7月22日、日本医師会の中川 俊男会長と日本医学会の門田 守人会長は共同記者会見を行い、「控訴審判決は学術的にも問題が多い」と強く非難しました。中川会長は担当看護師の法廷での証言について「カルテ記載がないとの理由で信用できない」とした裁判所の判断を問題視、「医療現場のスタッフは術後の対応に忙殺され、全てをカルテに記載できないことはよくあることだ」と話し、「このように出来事全部をカルテに記載しなければ、裁判所で信用してもらえないとなれば、医療現場に大混乱を来す」と指摘しました。一方、門田会長は「行為に蓋然性がないこと」「せん妄の有無に関する科学的根拠」「検査結果の正確性」の3つの問題点を挙げ、特に「せん妄」については、今回採用されたと思われるせん妄状態に関する検察側の証人の意見に対し、その根拠が果たして科学的なものであるのかと指摘、「推測だとしたら許されるものではない」と話しました。この「せん妄」の高裁判断については、弁護団やいくつかのメディアも問題視しました。検察側証人の医師が証言の冒頭に自ら「せん妄の専門家ではない」と語ったにもかかわらず、判決では、せん妄の専門家である弁護側証人の意見ではなく、検察側証人の医師の意見を採用した上で、女性にせん妄が生じていたことを認めつつも幻覚を見た可能性は否定しているからです。このほか、一審で争われた女性の身体の付着物から被告のDNA型が検出された点の取り扱いについても、多くの疑問が発せられました。証拠鑑定を行った科学捜査研究所が、DNAの増幅曲線や検量図のデータを残していないこと、DNA抽出液を証拠鑑定後に破棄したことなど、その手法に問題が多かったことから、1審判決では「信用性に疑いがある」、「仮に信用性があると認めるとしても、その証明力は十分ではない」とされました。にも関わらず、2審の高裁判決では女性の証言を逆に補強する証拠と位置づけられたのです。なお、この高裁判決から約2ヵ月後の9月、男性医師の息子が列車に飛び込み亡くなるという事故が起こっています。父親の事件や裁判との関連性はわかりませんが、とても痛ましいことです。刑法改正で被害者は性別を問わず、告訴がなくても起訴可能にそもそも性犯罪は、加害者と被害者の2人の間で起こることが多く、目撃者や証拠が通常の事件と比べ少ないと言われています。結果、裁判は加害者、被害者双方の証言や提出証拠に頼らざるを得ず、その信用性が争点となります。近年、米国ハリウッドの#MeToo運動などの影響もあって、裁判所は被害を訴える側の証言を重く見る傾向が強くなっている、という声も聞きます。日本では、欧米各国とも比較して性犯罪に甘いという批判もあり、2017年6月に性犯罪に関する刑法の大幅改正が行われています。この改正では、強姦罪は強制性交等罪に名称が変わり、これまで被害者を女性に限っていたものを、性別を問わないことになりました。さらに、被害者の告訴がなくても起訴することができるようになり（非親告罪化）、監督・保護する立場の人（親など）がわいせつな行為をした場合、暴行や脅迫がなくても処罰されることになりました。また、強制性交等罪（旧強姦罪）の法定刑の下限は懲役3年から5年に引き上げられています。疑念を抱かれないために医師、医療機関はどうすればこうした中、医師や医療機関は、あらぬ誤解を患者や家族などから受けないような対策を、今まで以上にしっかりと取る必要が出てきています。交通事故では、ドライブレコーダーの活用が一般的になってきましたが、診察室や病室に画像レコーダーを設置することはもちろんできません。ゆえに、現状では、医師の診察には必ず看護師を同席させる、わいせつ行為の誤解を受けそうな診察に際しては説明を尽くし同意を取る、といった古典的かつ基本的な対策しかとる術はありません。多くの医療機関が対応を模索している段階ではないでしょうか。ともかくは、来年の上告審弁論後の、最高裁の判断を待ちたいと思います。

　日本うつ病センターの樋口 輝彦氏らは、日本人双極I型障害患者に対するルラシドン治療（リチウムまたはバルプロ酸の有無にかかわらず）の長期（52週間）安全性と有用性について評価を行った。International Journal of Bipolar Disorders誌2021年8月2日号の報告。　本研究は、オープンラベルで行われたルラシドンのフレキシブルドーズ試験（20～120mg/日）である。対象は、6週間のルラシドン二重盲検プラセボ対照試験を完了したうつ病エピソードを有する患者（うつ群）および長期試験へのエントリーを同意した躁病、軽躁病、混合性エピソードを有する患者（非うつ群）。有害事象と安全性については、治療に起因する有害事象、バイタルサイン、体重、心電図、臨床検査値、自殺傾向、錐体外路症状を測定した。症状改善効果の測定には、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）、ヤング躁病評価尺度（YMRS）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・ルラシドンに関連する最も一般的な有害事象は、アカシジア（30.7％）、鼻咽頭炎（26.6％）、悪心（12.1％）、傾眠（12.1％）であった。・脂質に関する最小限の変化が認められ、血糖コントロール対策の実施も行われた。・体重の平均変化は、うつ群で－0.8kg、非うつ群で＋1.0kgであった。・MADRS合計スコアは、過去6週間の試験でプラセボを投与されたうつ群において、2.0±14.7ポイントの減少が認められた。・過去6週間の試験でルラシドンを投与されたうつ群では、うつ症状の改善は持続していた。・非うつ群では、YMRS合計スコアの経時的な減少が認められた。・本研究は非盲検試験で、対照群を含んでいなかった。また、52週間の試験を完了した患者の割合は、49.7％であった。　著者らは「日本人双極性障害患者に対するルラシドンの長期治療では、うつ症状の継続的な改善や、躁病、軽躁病、混合性エピソードを有する患者での症状改善が認められた。体重や代謝パラメータの変化は、ほとんど認められなかった」としている。

　ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）の進行・再発乳がんの1次/2次治療では、内分泌療法との併用によるCDK4/6阻害薬投与が標準治療となっているが、進行後の治療についてはまだ定まっていない。最近、リアルワールドデータがいくつか発表されており、今回、パルボシクリブ投与後に進行したHR+/HER2-進行・再発乳がんに対するアベマシクリブの効果を後方視的に検討した結果を、兵庫県立がんセンターの高尾 信太郎氏が、第59回日本癌治療学会学術集会（10月21～23日）で発表した。　高尾氏らは、2017年12月～2021年3月、兵庫県立がんセンターにおいてパルボシクリブを含むレジメンで進行後、アベマシクリブが投与されたHR+/HER2-の進行・再発乳がん患者14例について後方視的に検討した。全例での効果のほか、パルボシクリブ使用後すぐにアベマシクリブを投与したsequential投与と、2剤の間に1レジメンでも他の治療が実施されたnon-sequential投与における効果の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・14例中、sequential投与が8例、non-sequential投与が6例だった。・年齢中央値は65.5歳（範囲：43～76）、Stage IVが5例、再発が9例で、内臓転移は71％の患者に認められた。・前治療については、内分泌療法レジメン数の中央値が2、化学療法施行例の割合は43%、全体のレジメン数の中央値は2.5だった。・内分泌療法薬は3例が変更されておらず、それ以外は変更されていた。・アベマシクリブの全奏効率（ORR）は36％、臨床的有効率（CBR）は64％だった。sequential群とnon-sequential群別にみると、ORRが50％と17％、CBRが88％と50％で、sequential群で優位な傾向を示した。・アベマシクリブの治療成功期間（TTF）については、14例中12例（86%）が6ヵ月以上で、うち4例は現在も投与中である。・パルボシクリブとアベマシクリブのTTFに相関はなく、sequential群、non-sequential群とも相関はなかった。・パルボシクリブ後のアベマシクリブのTTF中央値は10.6ヵ月で、sequential群では10.6ヵ月、non-sequential群では9.0ヵ月だった。・パルボシクリブとアベマシクリブを合わせたTTF中央値は17.2ヵ月で、sequential群では26.8ヵ月、non-sequential群では17.2ヵ月だった。・併用する内分泌療法別にみたTTFは、内分泌療法のパターンでとくに特徴的なものはみられなかった。　高尾氏は、「in vitroでは、パルボシクリブとアベマシクリブのcross-resistanceが報告されている一方で、CDK4/6阻害薬抵抗性獲得のメカニズム、パルボシクリブとアベマシクリブの作用スペクトラムの違いから、パルボシクリブ抵抗性獲得後にアベマシクリブが有効である患者が存在することが示唆されている。今回の検討では、パルボシクリブ後のアベマシクリブ使用、とくにsequentialの使用で非常に良好な成績がみられた。今後さらにリアルワールドテータを集積したい」と述べた。