第37回：臨床留学の最大の魅力…それはバケーション！臨床留学の最大の魅力…それはバケーションです。日本の病院だとどうも忙しいですし、有給があってもなかなか取りづらい。2週間も休むことはまずありませんでした。祝日は日本のほうが多いですが、ゴールデンウィークなどの連休は、循環器科は病院にいなければならない当直業務が多く、結局当該科が半分ずつ分担しながら休む程度で、長い休みを取ることはありませんでした。しかしながら、米国において臨床医はおおむね年4週間の休暇が取れます。ほとんどは2週間ずつ取る形でした。渡米後5年目になりますが、留学当初は日本に帰ることはありましたが、コロナの関係で帰りづらくなり、また、だんだんと帰りたい欲もなくなってきました。丸々2週間出掛けることは外食続きになってしまいなかなか難しく（もちろん金銭的にもですが）、旅行は4～5泊程度にしています。コロナのピーク時はまったくどこにも出掛けないこともありましたが、それでも2週間は仕事から（すなわち英語から）離れてリフレッシュできるというのは、日本ではなかなかできないと言えるでしょう。これまでの家族旅行としては、渡米当初に奮発したディズニー・クルーズで、フロリダからカリブ海の島々へ行ったり、最近ではカリブ海に浮かぶアメリカ領のプエルトリコに行ったりしました。日本の時より収入が格段に減っていて、かつ生活費が2～3倍以上にまで膨れ上がってる現状において、贅沢旅行は難しいですが、それでも家族と過ごす貴重な時間です。この夏の休暇に家族で訪れたプエルトリコ（FUJIFILM X-T4で撮影）米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）などの学会にかこつけて、ラスベガス、ロサンゼルス、サンディエゴ、ニューオリンズ、フィラデルフィア、フロリダなども家族で旅行することもできましたし、世界三大瀑布の1つであるナイアガラの滝までロードトリップで7～8時間ドライブしたのもいい思い出です。ボストン、ワシントンD.C.といった東海岸の主要都市も非常に近く、車で3～4時間の距離です。日本からよりも比較的近いヨーロッパなどは行きたいところですが、ビザの関係で行きづらくなっています。それでも当面は、アメリカ国内旅行で十分かと思っております。Column当方グループから出した抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）に関する論文を、Circulation誌の姉妹誌であるCirculation: Cardiovascular Intervention誌の8月号に掲載することができました。循環器関連誌四天王のJACC、Circulation、JAMA Cardiology、European Heart Journalにすべてリジェクトされましたが、なんとかCirculation 姉妹誌で落ち着かせることができました。Kuno T, et al. Comparison of Unguided De-Escalation Versus Guided Selection of Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2022;15:e011990.

第19回　DWIBSは不明熱の診療にも有用？PET-CT以外にも全身の腫瘍を検索する方法があると聞きました。2年前に保険収載されたDWIBS法というMRIを使用した全身検査があります。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】DWIBS【日本語】背景抑制広範囲拡散強調画像・ドゥイブス法【英字】diffusion-weighted whole body imaging with background suppression【分野】腫瘍関連【診療科】全診療科実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。DWIBS（diffusion-weighted whole body imaging with background suppression）は2004年に放射線科医の高原 太郎氏（東海大学工学部医用生体工学科 教授）により開発された画像検査方法で、背景信号を抑制した全身のMRI拡散強調画像を撮影します。全身の拡散強調画像を1回で撮影でき、PET-CTと比較して遜色ないがんの描出ができるとされ、全身の悪性腫瘍の検索やリンパ節転移の検出、他臓器転移の検出への利用で注目を浴びています。DWIBSの利点は、造影剤や放射性医薬品が不要、放射線被爆がなく、繰り返しの検査でも被爆を心配する必要がないことです。また、検査価格もDWIBSはPET-CTの1/3～1/6程度と低価格です。このためDWIBSは経時的フォローに向いていると言えます。従来であれば、化学療法の効果判定は、腫瘍サイズの縮小などの形態変化から判断していましたが、DWIBSを利用すると腫瘍病変の信号強度の変化を捉えることで、抗がん剤の効果を判定することが可能となり、より早く効果判定することができます。DWIBSは2020年に保険収載されました。PET-CTとは異なり、原発不明がんの精査でも保険診療が可能で、造血器腫瘍は悪性リンパ腫のみならず、白血病や多発性骨髄腫にも保険適応があります。メディカル・データ・ビジョン株式会社のデータベース（MDV analyzer）で調べると、2020年4月～2022年6月の期間、全国調査対象の466施設中、18施設が全身MRI撮影加算を算定しており、検診領域のみならず一般診療にもDWIBSが利用され始めていることが分かります。悪性腫瘍の全身スキャンで注目を浴びるDWIBSですが、炎症部位の検出にも有用とされます。不明熱の患者さんで通常のCTやMRIで熱源や炎症フォーカスを特定できない時にPET-CTを行うこともありますが、DWIBSに置きかえられる可能性があり、PET-CTより低価格で簡便に検査が実施できる可能性があります。実際に発熱の熱源精査にDWIBSを使用し皮膚筋炎の診断に繋がった報告もあります。一方で腫瘍の良・悪性の鑑別には利用が難しいとする報告もあります。DWIBSの利用と可能性の限界について知見の集積が進み、より一般診療で活用できることをとても期待しています。1）今井 裕ほか. 日消誌. 2010;107:712-717.2）加藤 愛美ほか. Clin Rheumatol. 2016;28:150-157.3）Komori T,et al. Ann Nucl Med. 2007;21:209-215.4）今野 信宏. 頭頸部外科. 2021;31:85-89.

アマゾン・ドット・コム、日本で処方薬のネット販売へこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今年の夏は天候もぱっとせず、大した山に行っていないなあ、と思っていたところ、知人から「富士山に連れて行ってくれないか」との依頼がありました。ということで、9月10日土曜の夏山閉山日（17時登山道閉鎖）に最短ルートである富士宮口五合目から頂上をピストンして来ました。前日金曜に三島に入って夜に鰻を食べ、翌日に日帰り弾丸登山、帰京というスケジュールです。富士山は、今年最後の夏山登山可能日ということで、初心者からベテラン風な人まで、結構な人出でした。天気はそこそこでしたが、標高2,400メートルの登山口から、一気に1,400メートル近く登る行程はそれなりにハードです。3,500メートル近辺からは高山病症状からか座り込む人が続出。我々の下山時には朝のバスで一緒だったパーティが8合目辺りをまだ登っていたりして、今日中に下山できるのだろうか（7合目より上の小屋はすでに休業中）と心配になってしまいました。今夏も、富士山では遭難者が相次いだそうです。身動きが取れなくなった初心者が救助を呼ぶケースも多かったとか。皆さんも夏の富士山に登るときは、高山病と寒さ（頂上は外界より20℃近く低いです）に気をつけてください。さて、今回は日本経済新聞が9月6日付朝刊1面でスクープした、米アマゾン・ドット・コム（以下、アマゾン）が日本で処方薬のネット販売に乗り出すことになった、というニュースについて書いてみたいと思います。その1週間ほど前、事情があって最近都内で増えてきた零売（れいばい）薬局（医療用医薬品を処方箋なしで購入できる薬局）で、湿布薬など何種類かの薬を購入しました。DXの最先端アマゾンとアナログの極みとも言える零売薬局……。そこには大きな違いがありますが、日本の薬局が抱える“欠点”に対するアンチテーゼ、という意味では共通点もあると感じました。中小薬局と組み服薬指導の新たなプラットフォームを9月6日付の日本経済新聞は、アマゾンが日本で処方薬のネット販売への参入を検討していることが複数の関係者への取材からわかった、と報じました。なお、アマゾンジャパンは日本経済新聞の取材に対し「コメントは差し控える」と回答したとのことです。報道によれば、アマゾンは中小薬局と組んで、患者がオンラインで服薬指導を受ける新たなプラットフォームをつくるのだそうです。サービスの開始時期は日本で「電子処方箋」システムの運用が始まる2023年を予定。当面はアマゾン自体が薬局を運営して直接販売する形ではなく、薬剤の在庫は持たないとのことです。アマゾンは今後、国内の中小の薬局を中心に参画を呼びかけ、システムの構築を目指すそうです。電子処方箋の控えとマイナ保険証を使い患者が薬局を選んで処方薬を申し込みアマゾンは、「患者が医療機関を受診後、薬局に立ち寄らずに薬の受け取りまでネットで完結するシステムをつくる」とのことですが、その具体的な流れについて日経新聞は以下のように解説しています。「患者はオンライン診療や医療機関での対面診療を受けた後、電子処方箋を発行してもらい、アマゾンのサイト上で薬局に申し込む。薬局は電子処方箋をもとに薬を調剤し、オンラインで服薬指導する。その後、アマゾンの配送網を使って薬局から薬を集荷し、患者宅や宅配ロッカーに届ける仕組みを検討している」。「電子処方箋を発行してもらい、アマゾンのサイト上で薬局に申し込む」という点が少々わかりづらいです。電子処方箋そのものはネット上にあるためです。運用開始が来年の2023年1月とされている電子処方箋ですが、モデル事業は今年10月末からやっと始まる状況で、その詳細はまだ確定していません。記事内容からアマゾンの仕組みを想像するに、患者には電子処方箋発行と同時に「引き換え番号」が印刷された「処方内容（控え）」が手渡される予定なので、患者や家族はそこに印刷されたQRコードなどの情報とマイナ保険証を用いてアマゾンの専用サイト上から利用する提携薬局を選び、調剤と服薬指導を申し込む、という流れではないかと考えられます。背景にはオンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着と電子処方箋の運用開始オンライン診療、オンライン服薬指導は、新型コロナウイルス禍の特例措置で初診や初回指導でも利用可能となり、今年4月からは特例ではなく恒久化されました。オンライン診療については、初診対面の原則が大幅に緩和され、新患を含む初診からのオンライン診療が可能となっています。オンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着により、処方薬の受け取り方も多様化しています。これまで、薬局で受け取ることが前提とされていましたが、配送により家で受け取ることができるようになったり、コンビニでの受け取りが可能になったりと利便性が向上しています。たとえば、イオンは同社の食品などの宅配網を使い、処方薬を注文当日に自宅に届ける即日配送を千葉市内の店舗で始めています。 2022年中に東京や大阪などの店舗でも始め、2024年度には31都府県の約270店に対象を広げる予定とのことです。こうした動きの背景には、オンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着に加え、電子処方箋の運用開始決定があります。電子処方箋が運用されれば、処方箋のやりとりだけでなく、処方薬の流通にも効率化が求められるようになるに違いないからです。オンライン診療を受診したことのある知人は、「オンライン診療自体は手軽で簡単だけど、現物の紙の処方箋がすぐに届かず、薬がすぐに入手できないのが不便だった」と話していました（「第101回　私が見聞きした“アカン”医療機関　オンライン診療、新しいタイプの“粗診粗療”が増える予感」参照）。電子処方箋が運用されれば、そうした点は多少は解消されることになります。しかし、薬を渡す時の「服薬指導」をどうするかがもう一つの問題点として浮上します。「服薬指導なんて、現状薬剤情報提供書を渡すだけで実質何もしていないのだから、本当に必要な時以外は“なし”にしてもいいのに」と至極真っ当な意見を述べる人もいます。しかし、そこをクリアしておかないと“次”に進めません。アマゾンが当面は薬剤の在庫は持たず、提携薬局の服薬指導に注力するのは、その後の処方薬の流通革命を見据え、地域の薬局をネットワーク化しておきたいためだと考えられます。米国ではオンライン薬局「Amazon Pharmacy」を立ち上げ、処方薬の販売に本格参入日本経済新聞の記事でも、「国内の大手薬局は独自アプリなどでオンライン服薬指導に取り組んでいる。オンラインで診療や服薬指導できるシステムをメドレーなどが開発し、医療機関や薬局への導入実績がある。アマゾンと同様のサービスは日本企業も提供可能だが、多くの利用者を抱えるアマゾンとの競争を迫られる」と、オンライン服薬指導に焦点を当てた形となっていますが、アマゾンの狙いは将来的な調剤と配送の集中化にあるのは確かでしょう。日本経済新聞は9月7日にも「『アマゾン薬局』成否は配送」と続報を掲載しています。その記事では、「ヘルスケア分野でアマゾンの存在感が高まっている」として、米国の状況について「2018年にオンライン薬局大手の米ピルパックを7億5,300万ドルで買収。20年11月にはこの事業をもとに、オンライン薬局『Amazon Pharmacy』を立ち上げて処方薬の販売に本格参入した。ウェブサイトやアプリで処方薬を購入でき、有料のプライム会員は注文から2～3日程度で配達を受けられる」と書いています。報道では、「当面はアマゾン自体が薬局を運営して直接販売する形ではなく、薬剤の在庫は持たないと」とのことですが、近い将来、アマゾンが運営する薬局において集中調剤、集中配送が行われるようになる可能性は否定できません。アマゾンの真の狙いは集中調剤、集中配送かそれを予感させる動きもあります。7月11日に厚生労働省が公表した「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」の「とりまとめ〜薬剤師が地域で活躍するためのアクションプラン〜」には、調剤業務の外部委託の方向性が書かれています1）。「とりまとめ」では、外部委託に関してまずは一包化業務に限定し、他法人の薬局（当面の間は同一の三次医療圏内）にも認める方針が示されました。現在、外部委託は法律で認められていないため薬剤師法の改正が行われることになります。その後、安全性、地域医療への影響、外部委託の提供体制や提供実績、地域の薬局の意見等の確認を行い、その結果を踏まえ、必要に応じて遵守事項や委託元と委託先の距離について見直しが行われる予定です。「薬局薬剤師の対人業務の推進のために、対物業務の効率化を図る」ことを目的に議論を重ねてきた同ワーキンググループが、当面は「一包化」だけとは言え、調剤業務の外部委託を認める方向性を出した意味は大きいと言えます。そこから見えてくるのは、アマゾンが各都道府県につくった「アマゾン薬局」において処方薬が集中的に調剤され、当日中もしくは翌日までに配送も完了する、というとても“便利な”未来です。書店に行かなくても翌日に読みたい本が届くのと同じことが、処方薬でも起きるかもしれないのです。9月7日付の日本経済新聞は「プライム会員には配達料を無料にするなどユーザーにメリットを提供できれば、消費者を囲い込める可能性がある」と書いています。アマゾンに対抗、「かかりつけ薬剤師機能を高めていく」と日本保険薬局協会会長この報道に、関係団体も少なからぬ衝撃を受けたようです。ミクスOnlineなどの報道によれば、日本保険薬局協会の首藤 正一会長（アインホールディングス　代表取締役専務）は9月8日の記者会見で、「アマゾンがやろうとしていることに関して、我々にできないことは基本的にはないと思っている」と語るとともに、「我々がどれだけリアル店舗を患者にとってなくてはならないものだという認識を与えるようなものに仕上げていくか。かかりつけ薬剤師機能を含めて、機能をどれだけ高めていけるかにかかっている」とコメントしたそうです。このコメントを読んで、首をかしげてしまいました。世の中で「かかりつけ薬剤師」は「かかりつけ医師」よりさらに曖昧で遠い存在と言えるでしょう。私自身、これまでにリアルな調剤薬局のありがたみを感じたことはほとんどありませんし、「かかりつけ薬剤師」を持ったこともありません。「かかりつけ薬剤師がいる」という知人も周囲にいません。そんな曖昧なものに力を入れることで、果たして巨大アマゾンに対抗できるのでしょうか。そんなことを考えていたら、1週間ほど前に利用した都内の零売薬局のことを思い出しました。私がこれまで利用してきた調剤薬局（門前が多い）より、そこの零売薬局の薬剤師の方がよほど「かかりつけ」らしかったからです。（この項続く）参考1）「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」の「とりまとめ」／厚生労働省

　アトピー性皮膚炎（AD）患者、とくにJAK阻害薬による治療を受ける患者は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高くなるなのか。これまで明らかになっていなかったこの懸念について、台湾・台北栄民総医院のTai-Li Chen氏らがシステマティック・レビューとメタ解析を行い、現状で入手可能なエビデンスで、ADあるいはJAK阻害薬とVTEリスク増大の関連を示すものはないことを明らかにした。著者は、「今回の解析結果は、臨床医がAD患者にJAK阻害薬を処方する際の参考となるだろう」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月24日号掲載の報告。　研究グループは、ADとVTE発生の関連を調べ、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発生リスクを評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceのデータベースを、それぞれ創刊から2022年2月5日まで、言語や地理的制限を設けずに検索。ADとVTEの関連を調べたコホート試験、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTEイベントを報告していた無作為化比較試験（RCT）を適格とした。最初に検索した論文の約0.7％が適格基準を満たした。　データは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに準拠して抽出・包含し、包含したコホート試験とRCTのバイアスリスクは、Newcastle-Ottawa ScaleおよびCochrane Risk of Bias Tool 2で評価。ランダム効果モデル解析で、VTE発生の統合ハザード比（HR）およびリスク差を算出し、評価した。　主要評価項目は、VTE発生とADのHR、およびJAK阻害薬治療を受けるAD患者とプラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発生のリスク差であった。　主な結果は以下のとおり。・コホート試験2件とRCT 15件の被験者46万6,993例が包含された。・メタ解析では、ADとVTE発生の有意な関連は認められなかった（HR：0.95、95％信頼区間[CI]：0.62～1.45、VTE発生率：0.23イベント/100患者年）。・全体では、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発症者は0.05％（5,722例中3例）であったのに対して、プラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発症者は0.03％（3,065例中1例）であった（Mantel-Haenszel検定によるリスク差：0［95％CI：0～0］）。・VTE発生率は、JAK阻害薬を受けるAD患者で0.15イベント/100患者年、プラセボを受けるAD患者では0.12イベント/100患者年であった。・これらの解析所見は、4種のJAK阻害薬（アブロシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、SHR0302）においても同様だった。

　国内の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の第7波の主流となったオミクロン株BA.5については、従来株の感染既往があっても免疫逃避して再感染しやすいと認識されていた。しかし、早期にBA.5が優勢になった国の1つであるポルトガルにおいて、従来株の感染既往がある人におけるBA.5感染リスクを調査したところ、BA.1/BA.2の感染既往がある人は、武漢株やほかの変異株の感染既往よりも、BA.5に対する高い防御効果を有しているということが判明した。本結果は、ポルトガル・Instituto de Medicina Molecular Joao Lobo AntunesのJoao Malato氏らが、NEJM誌2022年9月8日号のCORRESPONDENCEで報告した。　本研究では、1,034万4,802人が登録されている全国コロナウイルスレジストリSINAVEのデータが用いられ、2022年7月4日時点の12歳以上の930万7,996人が対象となっている。このレジストリには、臨床症状を問わず、ポルトガル国内で報告されたすべての症例が記録されている。遺伝子検査により各変異株が90％以上を占める期間を特定し、優勢期として設定した。BA.1とBA.2は流行の移行が緩やかだったため優勢期が統合された。各優勢期に初めて新型コロナに感染した人を特定し、各変異株の感染既往群および未感染群のBA.5に対する感染リスクを算出した。ポルトガルでは2022年6月1日よりBA.5の優勢期となっている。なお、2022年以前に被験者の98％以上が新型コロナワクチンの初回シリーズを接種完了しているため、感染者はブレークスルー感染と見なされる。　武漢株もしくは各変異株の感染既往者におけるBA.5の防御効果は次のとおり。・武漢株：51.6％（95％信頼区間[CI]：50.6～52.6）・アルファ株：54.8％（95％CI：51.1～58.2）・デルタ株：61.3％（95％CI：60.3～62.2）・オミクロン株BA.1/BA.2：75.3％（95％CI：75.0～75.6）　本研究により、BA.1/BA.2感染既往者は、オミクロン株以前の変異株の感染既往者よりもBA.5に対して高い防御効果があることが示された。この結果に対して著者は、BA.1/BA.2感染既往者のBA.5感染が多いことから、BA.1/BA.2感染既往によるBA.5の防御効果は非常に低いと認識されていたが、そのような認識は、BA.1/BA.2感染既往者がほかの変異株の感染者よりも多いことによるもので、研究結果に裏付けられた認識ではないと述べている。高度にワクチン接種された集団では、従来株に未感染の人と比べて、感染既往、とくにBA.1/BA.2の感染既往がある人でBA.5に感染する人は少なかったことが明らかになった。

　小児における新型コロナウイルス感染症の罹患後症状には、成人とは異なる特徴があることを、米国・コロラド大学医学部/コロラド小児病院のSuchitra Rao氏らが明らかにした。同氏らは、新型コロナウイルスの感染から1～6ヵ月時点の症状・全身病態・投与された薬剤を調べ、罹患後症状の発生率を明らかにするとともに、リスク因子の特定を目的に、抗原検査またはPCR検査を受けた約66万人の小児を抽出して後ろ向きコホート研究を行った。これまでに成人における罹患後症状のデータは蓄積されつつあるが、小児では多系統炎症性症候群（MIS-C）を除くとデータは限られていた。JAMA pediatrics誌オンライン版2022年8月22日号掲載の報告。　解析対象となったのは、米国の小児病院9施設の電子カルテに登録があり、2020年3月1日～2021年10月31日の間に新型コロナウイルスの抗原検査またはPCR検査を受けた21歳未満の小児で、かつ過去3年間に1回以上受診（電話、遠隔診療を含む）したことのある65万9,286例。男性が52.8％で、平均年齢は8.1歳（±5.7歳）であった。　初回の抗原検査またはPCR検査の日から28～179日時点の、罹患後症状に関連する121項目の症状や全身病態、30項目の投与薬の計151項目を調べた。症状には発熱、咳、疲労、息切れ、胸痛、動悸、胸の圧迫感、頭痛、味覚・嗅覚の変化などが含まれており、全身病態には多系統炎症性症候群、心筋炎、糖尿病、その他の自己免疫疾患などが含まれていた。施設、年齢、性別、検査場所、人種・民族、調査への参加時期を調整したCox比例ハザードモデルを用いて、検査陰性群に対する陽性群の調整ハザード比（aHR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・新型コロナウイルスの陽性者は5万9,893例（9.1％）で、陰性者は59万9,393例（90.9％）であった。 ・1つ以上の症状や全身病態、投薬があったのは、陽性群で41.9％（95％信頼区間[CI]：41.4～42.4）、陰性群で38.2％（95％CI：38.1～38.4）で、差は3.7％（3.2～4.2）、調整後の標準化罹患率比は1.15（1.14～1.17）であった。・陰性群と比べて陽性群で多かった症状は、味覚・嗅覚の変化（aHR：1.96、95％CI：1.16～3.32）、味覚消失（1.85、1.20～2.86）、脱毛（1.58、1.24～2.01）、胸痛 （1.52、1.38～1.68）、肝酵素値異常（1.50、1.27～1.77）、発疹（1.29、1.17～1.43）、疲労・倦怠感（1.24、1.13～1.35）、発熱・悪寒（1.22、1.16～1.28）、心肺疾患の徴候・症状（1.20、1.15～1.26）、下痢（1.18、1.09～1.29）、筋炎（2.59、1.37～4.89）であった。・全身の病態は、心筋炎（aHR：3.10、95％CI：1.94～4.96）、急性呼吸促迫症候群（2.96、1.54～5.67）、歯・歯肉障害（1.48、1.36～1.60）、原因不明の心臓病（1.47、1.17～1.84）、電解質異常（1.45、1.32～1.58）であった。精神的な関連としては、精神疾患の治療（aHR：1.62、aHR：1.46～1.80） 、不安症状（1.29、1.08～1.55）があった。・多く用いられていた治療薬は、鎮咳薬・感冒薬のほか、全身投与の鼻粘膜充血除去薬、ステロイドと消毒薬の併用、オピオイド、充血除去薬であった。・多系統炎症性症候群以外で罹患後症状と強く関連していたのは、5歳未満、急性期のICU利用、複数または進行性の慢性疾患の罹患であった。　著者らは、「小児の新型コロナウイルス感染症の罹患後症状の発症率は少なかったが、急性期の重症、低年齢、慢性疾患の合併は罹患後症状リスクを高める」とともに「小児の罹患後症状では、成人でよく報告されている味覚・嗅覚の変化、胸痛、疲労・倦怠感、心肺の徴候や症状、発熱・悪寒など以外にも、肝酵素値異常、脱毛、発疹、下痢などが多いことに注意が必要である。とくに心筋炎は新型コロナウイルス感染症と最も強く関連する症状であり、小児では重要な合併症である」とまとめている。

　非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）の患者における、Global Registry of Acute Coronary Events（GRACE）2.0スコアによる死亡リスクの評価では、女性患者の院内死亡を過小評価するという限界があるが、新たに開発されたGRACE 3.0スコアの性能は性別を問わず良好で、リスク層別化における男女間の差を削減することが、スイス・チューリヒ大学のFlorian A. Wenzl氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年9月3日号で報告された。英国とスイスの外的妥当性の検証を含む研究　研究グループは、NSTE-ACS患者におけるGRACE 2.0スコアの性特異的な性能を評価し、疾患特性における性別を考慮した新たなスコア（GRACE 3.0と呼ぶ）の開発を目的に検討を行った（スイス国立科学財団などの助成を受けた）。　2005年1月～2020年8月の英国とスイスの全国的なコホートにおいて、NSTE-ACS患者42万781例（英国40万54例、スイス2万727例）を対象にGRACE 2.0スコアの評価が実施された。　イングランド、ウェールズ、北アイルランドの38万6,591例（訓練コホート30万9,083例［80.0％］、検証コホート7万7,508例［20.0％］）の性別データを用いて、GRACEの変数から院内死亡を予測する機械学習モデルが作成された。　GRACE 3.0の外的妥当性の検証には、スイスの2万727例のデータが使用された。GRACE 3.0により、男女ともAUCが向上　GRACE 2.0スコアによる院内死亡の判別は、男性患者では良好であった（受信者動作特性曲線[AUC]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.86～0.86）のに対し、女性患者では著しく低かった（AUC：0.82、95％CI：0.81～0.82）（p＜0.0001）。　GRACE 2.0スコアは女性患者の院内死亡を過小評価しており、その結果として、早期の侵襲的治療を示唆しない低～中リスク群へと、正しくない層別化を助長していた。　これに対し、性差を考慮したGRACE 3.0スコアは、外的妥当性の検証コホートにおいて優れた判別（discrimination）と良好な較正（calibration）を示し、AUCは男性患者が0.91（95％CI：0.89～0.92）、女性患者は0.87（0.84～0.89）と、いずれも改善された。また、GRACE 3.0は、女性患者を高リスク群に適切に再分類するという、臨床的に意義のある結果をもたらした。　著者は、「新たに開発された機械学習に基づくGRACE 3.0スコアにより、男女ともに予測性能が向上し、リスク層別化において性差を考慮することで、NSTE-ACS患者の個別化治療の最適化と、管理における構造的不公平の克服を実現できることが示された。この研究結果は、NSTE-ACS患者を対象とした将来の試験のデザインに役立つと考えられる」としている。

　複数の治療歴があるHR+/HER2-転移乳がん患者に対して、抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）と医師選択治療（TPC）を比較した第III相TROPiCS-02試験において、SGが無増悪生存期間（PFS）を有意に改善（HR：0.66、95%CI：0.53～0.83）したことはASCO2022で報告されている。今回、事前に予定されていた全生存期間（OS）の第2回中間解析の結果について、米国・UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのHope S. Rugo氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で報告した。　本試験におけるOSの第1回中間解析（293イベント発生時点）では、SGによる改善傾向がみられたもののデータがmatureしていなかった。今回発表された第2回中間解析（データカットオフ：2022年7月1日）は、390イベントの発生後に行われ、追跡期間中央値は12.5ヵ月だった。・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後に内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの成人患者 543例・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注 272例・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）271例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS［副次評価項目］OS、客観的奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、患者報告アウトカム（PRO）、安全性　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、SG群（14.4ヵ月）がTPC群（11.2ヵ月）より3.2ヵ月長く、死亡リスクが21%低かった（HR：0.79、95%CI：0.65～0.96、p＝0.020）。・TPCに対するSGのベネフィットは、化学療法3ライン以上の症例、内臓転移症例を含む事前に規定されたサブグループで同様だった。・SG群はTPC群と比較して、ORR（オッズ比：1.63、95%CI：1.03～2.56、p＝0.035）、CBR（オッズ比：1.80、95%CI：1.23～2.63、p＝0.003）が有意に高かった。・DOR中央値は、SG群（8.1ヵ月）がTPC群（5.6ヵ月）より延長した。・SG群では健康関連QOLが有意に良好で、疲労およびglobal health status/QOLスケールの悪化までの時間（TTD）をTPCより有意に延長した。・本解析におけるSGの安全性プロファイルは、これまでの試験と同様であり、新たな安全性シグナルは確認されなかった。　Rugo氏は、「本試験におけるTPCに対するSGの統計学的に有意で臨床的に意味のあるベネフィットは、前治療歴のあるHR+/HER2-転移乳がん患者に対する新たな治療としてSGを支持する」とした。

　米国・ニューヨーク医科大学のLeslie Citrome氏らは、統合失調症または双極性障害に関連する興奮症状を伴う成人患者において、デクスメデトミジンの臨床的有効性および忍容性を評価するため、治療必要数（NNT）、有害必要数（NNH）、likelihood to be helped or harmed（LHH）を用いた評価を行った。その結果、統合失調症または双極性障害に関連する急性興奮症状に対し、デクスメデトミジン舌下投与は良好なベネフィット-リスクプロファイルを有する治療であることが確認された。Advances in Therapy誌オンライン版2022年8月24日号の報告。　統合失調症または双極性障害の成人患者を対象にデクスメデトミジン舌下投与を評価した、二重盲検ランダム化プラセボ対照試験のデータの事後分析を行った。治療反応は、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）-Excited Component（PANSS-EC）のベースラインからの変化量40％以上と定義した。忍容性の評価は、有害事象の発生率とした。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症または双極性障害患者に対するデクスメデトミジン舌下投与後2時間において、プラセボと比較したPANSS-ECによる治療反応のためのNNTは、それぞれ以下のとおりであった。【統合失調症】　●デクスメデトミジン120μg（NNT：3、95％CI：3～4、129例）　●デクスメデトミジン180μg（NNT：3、95％CI：2～3、125例）【双極性障害】　●デクスメデトミジン120μg（NNT：4、95％CI：3～6、126例）　●デクスメデトミジン180μg（NNT：3、95％CI：2～3、126例）・プラセボと比較したNNHは、眠気を除くすべての有害事象において10を超えていた。・統合失調症および双極性障害におけるいずれの用量においても、NNHは7（95％CI：5～10）であった。・有効性と忍容性のアウトカムについて、すべてのケースにおいてLHHは1を超えていた。

　厚生労働省は9月12日、ファイザーおよびモデルナのオミクロン株BA.1に対応した新型コロナウイルス2価ワクチンを承認（特例承認医薬品における効能・効果、用法・用量の一部変更承認）したことを発表した。2価ワクチンの販売名は、ファイザーが「コミナティRTU筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」、モデルナが「スパイクバックス筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」となる。両ワクチンともに追加接種用で、ファイザー製は12歳以上、モデルナ製は18歳以上が対象となる。　両2価ワクチンの用法・用量は、ファイザー製は「追加免疫として、1回0.3mLを筋肉内に接種する」とし、モデルナ製は「追加免疫として、1回0.5mLを筋肉内に接種する」としている。現時点では、両剤ともに前回の接種から少なくとも5ヵ月経過した後に接種することができるとされているが、同日に開かれた薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会において、接種間隔を短縮すべきとの指摘があったため、今後、海外の動向、有効性、安全性等の情報を踏まえ、短縮する方向で検討し、10月下旬までに結論を得ることとされた。　両2価ワクチンの有効性と安全性については以下のとおり。ファイザー製「コミナティRTU筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」・海外第III相試験によると、追加接種後1ヵ月時点でのオミクロン株BA.1に対する血清中和抗体価について、幾何平均抗体価（GMT）は、本剤接種群（178例）では711.0（両側95％信頼区間[CI]：588.3～859.2）、従来の1価ワクチン接種群（163例）では455.8（両側95％CI：365.9～567.6）となり、幾何平均比（GMR）は1.56（両側95％CI：1.17～2.08）であった。・接種後7日間に報告された主な副反応として、注射部位疼痛、疲労、頭痛、筋肉痛、悪寒、関節痛、発熱があった。モデルナ製「スパイクバックス筋注（2価：起源株/オミクロン株BA.1）」・海外第II/III相試験によると、追加接種後28日時点でのオミクロン株に対する血清中和抗体価について、幾何最小二乗平均（GLSM）は、本剤接種群（334例）では2,479.890（両側95％CI：2,264.472～2,715.801）、従来の1価ワクチン接種群（260例）では1,421.243（両側95％CI：1,282.975～1,574.412)となり、幾何平均比（GMR）は1.745（両側97.5％CI：1.493～2.040）であった。・接種後7日間に報告された主な副反応として、注射部位疼痛、疲労、頭痛、筋肉痛、関節痛、悪寒があった。　両ワクチンともに忍容性はおおむね良好で、反応原性および安全性プロファイルは従来の1価ワクチンの追加接種と一致していたという。　なお、現在米国で緊急使用許可されている両社のBA.4/BA.5対応2価ワクチンについて、ファイザーは9月13日付のプレスリリースにて、厚生労働省に承認事項一部変更申請を行ったことを発表した。また、モデルナも準備が整い次第申請を行う予定だとしている。※記事の一部を修正いたしました。（9月20日）　

HER2陰性乳がんの周術期に新しい選択肢　2022年9月5日、アストラゼネカは、都内にて「早期乳がん治療におけるリムパーザの役割」をテーマにメディアセミナーを開催した。BRCA遺伝子変異陽性がんで使用されるリムパーザ　リムパーザはBRCA1および/またはBRCA2遺伝子の変異などの相同組換え修復（HRR）の欠損を有する腫瘍細胞において、PARPを阻害し、DNAの修復を阻止することでがん細胞死を誘導する。　日本では2018年1月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され、同年7月に「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」を適応として乳がん治療での使用が承認された。そのほかにもBRCA遺伝子変異陽性の卵巣がんにおける初回化学療法後の維持療法などさまざまながんで使用されている薬剤である。　そして、2022年8月24日、リムパーザは「BRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳がんにおける術後薬物療法」で追加承認を取得した。早期乳がん患者を対象としたOlympiA試験　セミナーでは国際共同第III相試験、OlympiA試験について、愛知県がんセンター副院長・乳腺科部長、岩田 広治氏が詳しく説明した。　OlympiA試験は国際共同第III相試験であり、日本人140名を含む生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子変異陽性HER2陰性の早期乳がん患者1,836名が対象。　主な選択基準はStageII～IIIのHER2陰性（HR+ or トリプルネガティブ）でありBRCA1/2遺伝子変異陽性、そして標準的な化学療法を受けた患者であり、リムパーザ投与群とプラセボ投与群に1：1で割り付けられた。　主要評価項目である無浸潤疾患生存期間（iDFS）は12ヵ月、24ヵ月、36ヵ月時点でそれぞれリムパーザ投与群で93.3％、89.2％、85.9％、プラセボ投与群で88.4％、81.5％、77.1％であった。観察期間中央値はリムパーザ投与群で2.3年、プラセボ投与群で2.5年であった。ハザード比は0.58（95％信頼区間[CI]：0.490～0.816）、p＝0.0000073であり、リムパーザ投与群でIDFSの有意な延長が検証された。　安全性に関して、リムパーザ投与群で10％以上の頻度で認められた有害事象は悪心、疲労、貧血、嘔吐、頭痛などであった。特徴的な有害事象としては貧血が挙げられる。リムパーザ投与群で貧血は全Gradeで23.6％、≧Grade3で8.7％認められた。周術期に使用しても貧血には注意する必要がある。また、嘔吐などの消化器毒性にも同じく注意が必要である、と岩田氏は指摘した。周術期の新たな選択肢　リムパーザの効能追加により、乳がん周術期の治療選択はどう変わっていくのか。「これまではエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2発現などを見て治療を組み立てていたが、今後はBRCA遺伝子変異の有無を確認する必要が出てきた。初回の乳がん診断確定時、つまり周術期のBRCA検査の意義は遺伝性乳がん卵巣がん症候群の確定診断のみであった。しかし、リムパーザの効能追加によってコンパニオン診断としての意義が加わることになる。今後はBRCA検査を実施し、陽性であれば術式選択と同時にリスク低減手術を考慮する。そして、再発高リスクならリムパーザを投与する、という流れで乳がん治療を組み立てていく必要があると考えている」と岩田氏は強く訴え、セミナーを終了した。

　循環器医として、しばしばスタチンを処方している。心筋梗塞発症予防効果は臨床エビデンスから明確だが頭蓋内出血などの重篤な出血イベントが起こることも事実であるアスピリンと比較して、スタチンは心筋梗塞予防効果が確実でありながら、薬効と直結する重篤な副作用は明確ではない。すなわち、心筋梗塞の再発予防にも、多分初発予防にもスタチンは有用と思われる（筆者もLDLは高くないが時々飲んでいる）。　スタチンの使用を始めたころ、「横紋筋融解症」のリスクが徹底教育された。幸いにして長年循環器医をしてスタチンを多用している筆者は、本物の「横紋筋融解症」を経験したことはない。スタチン開始直後に筋肉痛の症状を訴える症例に出合うことはまれではない。副作用の説明が重視される時代に、「筋痛があればすぐ受診してください」と教育されるために筋痛が多いのか、本当に薬の副作用として筋痛が多いのか、本当のところはわからなかった。　オックスフォード大学のグループは超大規模仮説検証研究を重視する。また、ランダム化比較試験のメタ解析も積極的に行っている。アスピリンの有効性と出血リスクの按分にもオックスフォードが施行したAntithrombotic Trialists’ Collaborationの価値が大であった。今回はオックスフォードによるCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationの個別患者レベルのメタ解析の結果である。筆者は脂質が専門というわけではないが、ひょんなことからCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationに加わることになった。　筋痛がスタチンによるか否か、スタチンの用量依存か否かを大規模二重盲検臨床試験の徹底的メタ解析にて検証した。非スタチン群（6万1,912例）と比較するとスタチン群（6万2,028例）のほうが、筋痛・脱力が1.03（95％CI：1.01～1.06）倍多かった。ランダム化二重盲検試験の結果である。スタチン群では本当に筋痛・脱力が多いのであろう。スタチン群を強いスタチンと弱いスタチンに分けると、強いスタチンでの筋痛・脱力のリスクは1.05（1.01～1.09）倍であった。筋痛・脱力の発症時期は服薬開始後3ヵ月以内に集中している。臨床的実感にもマッチしている。　筋痛の重症度の指標として筋痛の症例の6.2％にてCKが計測されている。重症例にて計測される可能性が高いと想定されるが、CKの上昇度は正常値の0.02倍分にすぎなかった。　ランダム化二重盲検試験の個別症例レベルのメタ解析の結果である。事実として信じざるを得ない。スタチン服用例では服用初期に筋痛・脱力がプラセボより多く、スタチンの中では強力なスタチンで症状が多い。しかし、スタチンによる筋痛・脱力は一過性で軽い。これらの所見は信じざるを得ない。私のオックスフォードの友人たちは、ランダム化比較試験のサイズを大きくすると「虫眼鏡で拡大するように」薬効の差を拡大できると言っていた。本研究結果をみると彼らの意見に同意せざるを得ない。オックスフォードと共同研究すると、著者はCholesterol Treatment Trialists’ Collaborationのようなgroupになる。臨床研究は1人ではできない。多数の共同研究なのでgroupでauthorになるのがreasonableかもしれない。日本は米国追従でやってきたが、英国のオックスフォードから学ぶことは多い。

第65回　久しぶりの患者さんが来て思うことゆるい皮膚科勤務医デルぽんです☆普段、外来をやっていると、1年ぶり2年ぶりという患者さんも、たまにお見かけします。「どこか他へ通っていましたか？」と聞くと、そういったわけでもなく。受診そのものが、お久しぶりである様子。だいたい足爪の水虫など、本人にとってはあまり自覚症状のない（困っていない）もののことが多いのですが…。患者さんにとってみれば、薬が欲しくて来る、薬をもらっていれば大丈夫（＝治る）ということになるのかもしれません。ただ、こちら（医療側）からしてみれば、経過を診せに来てもらうことも治療の一部。こと皮膚科に関しては、塗ってもらってなんぼ、塗らせてなんぼの世界なので、「いかに外用の動機付けをするかが腕の見せ所！」のようなところがあります。そういった意味でも定期通院を促すのは大事なことだな、と日々感じております。お久しぶりで威勢のいい（？）患者さんが来て、あらためて思ったことなどでした～。治す気は（ほんとに）あるのかもしれないけれど、通う気はさらさらなさそうでした…！それでは、また〜！

新型コロナウイルスの抗原検査キットの取り扱いについては、薬局はいろいろと振り回されましたね。研究用・医療用の抗原検査キットの混乱や不足の一方、行政や薬局による無料配布などもあり、問い合わせは多かったのではないでしょうか。今回、その抗原検査キットはOTC化が承認され、すでに発売が開始されました。スイス製薬大手ロシュ傘下で検査薬事業を手がけるロシュ・ダイアグノスティックス（東京・港）は24日、新型コロナウイルスの感染を検査する抗原検査キットについて一般用医薬品（OTC）としての承認を得たと発表した。国内でOTCとして承認されたコロナ検査キットは初めて。これまで薬局や医療機関でしか扱えなかったキットをドラッグストアやネットで販売できるようになる。（2022年8月24日付　日本経済新聞）今回、OTCとして抗原検査キットが初めて承認を得ました。現時点で4製品が承認され、すでに発売されている製品もあります。と言っても、まったく新しい製品が発売されるわけではなく、これまで「医療用」として承認されていた抗原検査キットが「一般用」の抗原検査キットとして再承認され、第1類医薬品として販売されることになります。従来の薬局での対面販売に加え、ドラッグストアやインターネットでの販売が可能になるため、患者さんにとっては手に取りやすくなるでしょう。皆さんご存じのとおり、検査キットの中には「研究用」と称し、一般の方にはむしろきちんとしているように見えて、実は承認を得ていない製品が巷にあふれていることが問題になっています。昨年から何度も事務連絡が出され、「研究用とされている検査キットは未承認であり、その質が保証されていないので販売しないこと」「研究用検査キットと医療用検査キットの違いや購入希望者は薬剤師に相談すること」などの注意喚起がなされてきました。しかし、検査キットが不足して多くの人が検査できないという混乱の中で、やむなく販売した薬局もあったのではないでしょうか。一方、抗原検査キットが実は不足していないのか、薬局で無料配布を行っている地域もあります。都道府県から配給される際に「配布するだけでよい」と言われているそうですが、だったら薬局じゃなくても駅とか空港とか、はたまたティッシュを配るように街中で配布してもよかったのでは…なんて思ってしまいます。これに対しても、問い合わせやクレームなどで手を焼いた薬局は多かったのではないでしょうか。8月末に開催された内閣府の規制改革推進会議医療・介護・感染症対策ワーキング・グループ（WG）では、依然として研究用が流通していて、薬剤師による説明を受ける手間を煩わしく思ってあえて研究用を購入する人がいる可能性があることなどから、第2類医薬品としてはどうか、などの議論が交わされました。実際、厚生労働省が2022年6月に行った調査では、医療用と研究用の2種類があることを知らない人が60％いたという調査報告もあり、課題が大きいこともわかります。え？また変わる可能性があるの？というイヤな予感がしますね。承認前にこの問題を解決してほしかったのですが、残念ながら抗原検査キットを巡る混乱はまだ続きそうです。

第45回　英語で「足がしびれています」は？What brought you to see us today?（今日はどうされましたか？）I’ve got pins and needles in my feet.（足がしびれています）《例文1》I felt pins and needles in my arm when I woke up this morning.（今朝、目が覚めると腕がしびれていました）《例文2》I have a tingling sensation in my feet.（足がしびれています）《解説》日本語の「しびれる」という表現、英語ではニュアンスによって複数の言い方がありますが、“pins and needles”は、糖尿病の末梢神経症による感覚障害や神経痛などのピリピリしたような、まさに「針で突かれるようなしびれ」を表現するときに使われます。また、正座した後のようなビリビリした感覚にも“pins and needles”を使うことができます。似た表現としては、“tingling sensation”や“numbness”がありますが、“tingling sensation”は「チクチクする感覚」を表現することが多い一方で、“numbness”は「感覚が麻痺している状態」を示します。たとえば“my arm became numb.”（腕の感覚がなくなった）という具合です。処置の際に用いる局所麻酔のジェルは正式には“anaesthetic gel”ですが、患者さん向けにわかりやすく“numbing jelly”と呼ぶこともあります。講師紹介

英国での試験と同様に、イスラエルの試験でもワクチン接種が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）罹患後症状（long COVID）をどうやら防ぐことが示されました。昨年9月にLancet Infectious Diseases誌に掲載された英国での試験ではワクチン2回接種済みだとSARS-CoV-2感染後28日過ぎの症状全般が生じ難いという結果が得られています1）。SARS-CoV-2感染成人およそ千人（951人）の経過を調べた今回のイスラエルでの試験ではlong COVIDの10の主症状それぞれの生じやすさとワクチン接種の関連が調べられました。951人のうち340人（36％）はPfizer/BioNTechのワクチンBNT162b2を1回接種済み、294人（31％）は少なくとも2回接種済みでした。SARS-CoV-2感染後に特に多かった症状は疲労、頭痛、四肢の虚弱、筋痛の持続で、それぞれ22％、20％、13％、10％に認められました。それら4大症状の他に6つの症状―集中力欠如、脱毛、睡眠障害、めまい、咳、息切れも多く認められました。年齢やもとの症状などを考慮した解析の結果、ワクチン2回接種済みの人の4大症状―疲労、頭痛、四肢の虚弱、筋痛の持続の割合は非接種の人よりそれぞれ62％、50％、62％、66％低いことが示されました2,3）。2回のBNT162b2接種は脱毛、めまい、呼吸困難が生じ難くなることとも関連し、long COVIDを防ぐ効果があるようだと著者は結論しています。COVID-19後遺症を調べて治療候補の臨床試験を仕切る国際的な取り組みが発足すでに1億5,000万人を数え、増え続けているlong COVIDを調べて候補の治療の臨床試験を仕切る国際的な取り組みLong Covid Research Initiative（LCRI）が発足しました4）。科学投資事業BalviがLCRIに1,500万ドルを寄付しています。また、抗癌剤アブラキサンの発明者として知られるPatrick Soon-Shiong氏が率いる基金もLCRIを支援します。LCRIがまず目指すのはLong COVID患者にSARS-CoV-2が存続しているかどうかや、もしそうなら居座るSARS-CoV-2が症状の要因かどうかを明らかにすることです5）。SARS-CoV-2が体内を巡り続けているなら抗ウイルス薬で症状を減らせそうであり、LCRIを主導する非営利事業PolyBio首脳陣の1人Amy Proal氏はそういう治療の臨床試験が早く始まることを望んでいます。上述のSoon-Shiong 氏やProal氏を含む20人を超える屈指の研究者がLCRIの取り組みを担います。エール大学の岩崎明子（Akiko Iwasaki）氏も名を連ねます。LCRIは1億ドルを集めることを目指しており、その半分は臨床試験に使われます。参考1）Antonelli M,et al. Lancet Infect Dis. 2022 Jan;22:43-55.2）Kuodi P, et al. NPJ Vaccines. 2022 Aug 26;7:101.3）Vaccines dramatically reduce the risk of long-term effects of COVID-19 / Eurekalert4）Introducing a Global Initiative to Address Long Covid / Long Covid Research Initiative5）New private venture tackles the riddle of Long Covid―and aims to test treatments quickly /Science

　血清ヘムオキシゲナーゼ-1（Heme oxygenase-1：HO-1）濃度が、COVID-19の重症度と生命予後予測の指標となることを、横浜市立大学大学院医学研究科の原 悠氏らと神奈川県立がんセンターの築地 淳氏らの研究グループが発見した。PLOS ONE誌オンライン版2022年8月24日掲載の報告。　HO-1は、M2マクロファージによって産生されるストレス誘導タンパク質で、可溶性CD163（sCD163）を産生する。sCD163は、COVID-19の生命予後の予測性能において有用性が期待されている。研究グループは、血清HO-1がCOVID-19患者の重症度と生命予後予測の両方を評価するバイオマーカーになりうると考え、M2マクロファージマーカーとされる血清HO-1とsCD163の有用性を検証した。　解析対象は、入院治療を必要としたCOVID-19患者64例（軽症11例、中等症38例、重症15例）であった。入院時に血清HO-1とsCD163の血清濃度を測定し、臨床パラメーターおよび治療経過との関連性を解析した。　主な結果は以下のとおり。・血清HO-1は重症度が上がるほど高値を示し（軽症：11.0ng/mL［7.3～33.4］、中等症：24.3ng/mL［13.5～35.1］、重症59.6ng/mL［41.1～100］）、血清LDH（R＝0.422）、CRP（R＝0.463）、高分解能CTにおけるground glass opacity（すりガラス陰影）＋consolidation（浸潤影）score（R＝0.625）と相関した。・重症度（血清HO-1：0.857、sCD163：0.733）、ICU入室（同：0.816、同：0.743）、人工呼吸器装着（同：0.827、同：0.696）における予測性能（AUC）は、血清HO-1がsCD163を上回った。　研究グループは、M2マクロファージの活性を反映する血清HO-1濃度は、COVID-19患者の重症度を評価し、予後を予測するための有用な血清バイオマーカーとなることを示唆するとともに、M2マクロファージを制御することは、COVID-19の予防的な治療標的になる可能性があるとまとめた。

　新規作用機序を有する薬剤が次々と開発されているが、前臨床および承認前の臨床試験において、該当医薬品がQT延長やトルサードドポアント（TdP）を誘発するかどうかを把握することは困難である。東京慈恵会医科大学のMayu Uchikawa氏らは、日本のリアルワールドデータベースを用いて、各薬剤の薬剤誘発性QT延長/TdPを評価した。その結果、抗不整脈薬、カルシウム感知受容体アゴニスト、低分子標的薬、中枢神経系用薬が、QT延長やTdPと関連する薬剤群であることが示唆された。Drugs - Real World Outcomes誌オンライン版2022年8月22日号の報告。　医薬品副作用データベース（JADER）を用いて、QT延長およびTdPを検索した。報告オッズ比（ROR）を算出し、潜在的な薬剤誘発性QT延長/TdPの特定を試みた。　主な結果は以下のとおり。・432万6,484件のデータのうち、薬剤と共に報告されたQT延長/TdPは3,410例であった（QT延長：2,707件、TdP：703件）。・これらの患者における女性の割合は、53.9％であった。・年齢層別に最も発生率が高かったのは、70代の高齢者（24.7％）であった。・QT延長/TdPに最も関連する薬剤群は、心血管薬、中枢神経系用薬、抗がん剤、抗感染症薬であった。なお、過量投与の割合は、1.6％と非常に低かった。・調整済みRORが高かった薬剤は、以下のとおりであった。　●ニフェカラント（ROR：351.41、95％CI：235.85～523.59）　●バンデタニブ（ROR：182.55、95％CI：108.11～308.24）　●エボカルセト（ROR：181.59、95％CI：132.96～248.01）　●ベプリジル（ROR：160.37、95％CI：138.17～186.13）　●三酸化二ヒ素（ROR：79.43、95％CI：63.98～98.62）　●グアンファシン（ROR：78.29、95％CI：58.51～104.74）・過去10年間に日本で上市された薬剤の中では、バンデタニブの調整済みRORが最も高かった。

　血管外植込み型除細動器（ICD）は、主に従来の経静脈ICDの血管リスクを回避するために開発が進められている。米国・メイヨークリニックのPaul Friedman氏らは、Extravascular ICD Pivotal Studyにおいて、血管外ICD（Medtronic製）は安全に植込みが可能で、植込み時に誘発された心室性不整脈を検出してこれを高率に停止でき、重大な合併症の頻度は高くないことを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年8月28日号に掲載された。17ヵ国46施設の非無作為化単群市販前試験　本研究は、血管外ICDの長期的な安全性と有効性の評価を目的とする前向きの非無作為化単群市販前試験であり、2019年9月～2021年10月の期間に、17ヵ国46施設で参加者の登録が行われた（Medtronicの助成による）。　対象は、国際的なガイドラインに基づき、1次または2次予防としてのICDに関して、クラスIまたはIIaの適応がある患者とされた。徐脈時ペーシングまたは心臓再同期療法を要する患者や、胸骨切開を受けた患者は除外された。被験者は、胸骨下に1本のリードを植え込む血管外ICDシステムの留置を受けた。　有効性の主要エンドポイントは、血管外ICD植込み時の除細動の成功とされた。除細動が成功した患者の割合の片側97.5％信頼区間（CI）の下限が88％を超えた場合に、有効性の目標を達成したと判定された。　安全性の主要エンドポイントは、6ヵ月時に、血管外ICDのシステムまたは手技に関連する重大な合併症がない場合とされた。このような合併症がない患者の割合の片側97.5％CIの下限が79％を超えた場合に、安全性の目標を達成したと判定された。抗頻拍ペーシング成功率は50.8％　356例が登録され、316例（平均［±SD］年齢53.8±13.1歳、女性25.3％）が血管外ICDの対象となり、このうち40例が血管外ICDの施行前に脱落した。ベースラインの平均BMIは28.0±5.6、平均左室駆出率は38.9±15.4だった。　植込み時に心室性不整脈が誘発され、除細動テストプロトコルを完了した302例のうち、除細動が成功した患者の割合は98.7％（片側97.5％CIの下限は96.6％、達成目標である88％との比較でp＜0.001）であり、有効性の目標が達成された。316例中299例（94.6％）はICDシステムが作動した状態で退院した。　6ヵ月時に、Kaplan-Meier法によるシステム・手技関連の重大な合併症がなかった患者の割合は92.6％（片側97.5％CIの下限は89.0％、達成目標である79％との比較でp＜0.001）であり、安全性の目標が達成された。植込み手技中の重大な合併症は報告がなかった。6ヵ月時に、316例中23例（7.3％）で25件の重大な合併症が観察された。　一般化推定方程式で評価された抗頻拍ペーシングの成功率は50.8％（95％CI：23.3～77.8）であった。一方、合計で29例が、81件の不整脈エピソードに対し118回の不適切なショックの作動を受けていた。また、10.6ヵ月の平均追跡期間中に、8件で血管外ICDを交換せずにシステムの摘出が行われた。　著者は、「本研究の結果は、血管外ICDでは胸骨下に電極を留置することで、血管外留置の利点を保持しつつ、pause-preventionペーシングや抗頻拍ペーシングが可能となり、低エネルギーでの除細動がもたらされるとの仮説を支持するものである」としている。

　HR+/HER2-進行乳がん1次治療での非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI）へのアベマシクリブの上乗せ効果を検討した国際共同第III相MONARCH 3試験では、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はアベマシクリブ併用群が有意に延長したことがすでに報告されている。今回、副次評価項目の全生存期間（OS）の第2回中間解析を行った結果、アベマシクリブ上乗せによりITT集団、内臓転移患者ともにOS中央値が12ヵ月以上延長したことが報告された。ただし、どちらも事前に規定された統計学的有意性は示されなかった。米国・Mayo ClinicのMatthew P. Goetz氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：転移/局所再発のHR+HER2-乳がんの閉経後女性で、転移/局所再発後に全身療法を受けたことのない患者 493例・試験群（アベマシクリブ群）：アベマシクリブ150mg1日2回＋NSAI（アナスロトゾール1mgまたはレトロゾール2.5mg）1日1回を病勢進行するまで投与 328例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋NSAI 165例・評価項目：［主要評価項目］主治医判定によるPFS［副次評価項目］OS、奏効率、安全性　本試験の第2回中間解析は、ITT集団において約252イベント（最終OS解析予定イベントの80％）の発生後に実施することが事前に規定されていた。なお、OSの有意性の評価には、層別log-rank検定および事前に定義したエラー消費手法を用いている。　主な結果は以下のとおり。・第2回中間解析（データカットオフ：2021年7月2日、追跡期間中央値：5.8年）において、ITT集団のOS中央値はアベマシクリブ群67.1ヵ月、プラセボ群54.5ヵ月（HR：0.754、95％CI：0.584～0.974）と12.6ヵ月の差が認められたが、α消費手法による有意差を示す閾値に到達しなかった（p＝0.0301）。また、OS改善傾向はどのサブグループでも同様にみられた。なお、病勢進行後にCKD4/6阻害薬を投与した患者の割合はアベマシクリブ群10.1%、プラセボ群31.5%だった。・内臓転移患者のOS中央値はアベマシクリブ群65.1ヵ月、プラセボ群48.8ヵ月（HR：0.708、95％CI：0.508～0.985）と16.3ヵ月の差が認められたが、有意差は示されなかった（p＝0.0392）。・ITT集団のPFS中央値はアベマシクリブ群29.0ヵ月、プラセボ群14.8ヵ月（HR：0.518、95％CI：0.415～0.648、p＜0.0001）であった。・ITT集団の無化学療法生存期間（CFS）中央値は、アベマシクリブ群46.7ヵ月、プラセボ群30.6ヵ月（HR：0.636、95％CI：0.505～0.801）であった。・アベマシクリブの長期投与による新たな安全性シグナルはみられなかった。　本試験はフォローアップ継続中で、最終OS解析は2023年に予定されている。