観察研究は研究デザインにかかわらず交絡の影響を受けやすいが、目標となる無作為化比較試験（RCT）の模倣が成功すれば、観察研究でRCTと同じ効果推定値が得られる。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnthony A. Matthews氏らは、観察研究にRCTの研究デザイン原則を適用した“target trial emulation”のプロセスを概説した。BMJ誌2022年8月30日号掲載の報告。“target trial emulation”の必要性　観察研究は、費用、倫理的観点あるいは迅速性などの理由でRCTを実施できない場合に、介入の有効性に関するエビデンスを提供することができる。しかし、観察研究は、無作為化されていないため交絡バイアスが存在するだけでなく、誤った研究デザインの選択（追跡調査開始時期の指定など）が自らバイアスを引き起こす可能性もあり、因果推論には課題がある。　このような研究デザインの欠陥は、まず、関心のある問題に答えが得られるであろう仮定のRCT（target trial）をデザインし、次に、このtarget trialを、利用可能な観察データと適切な方法を用いて模倣することで克服できるという。“target trial emulation”のデザイン　“target trial emulation”の最初のステップは、利用可能な観察データの制約事項内で、理想的に実施されたであろうRCTのプロトコールを特定することである。観察データは、プラセボ対照試験の模倣には使用できないため、target trialは実践的試験（pragmatic trial）でなければならない。観察データを用いてtarget trialを模倣する前に、target trialのプロトコールを明確に定義することで、多くの一般的な研究デザインの落とし穴を回避できるとする。　以下に、プロトコールの各構成要素をまとめる。・適格基準：target trialの適格基準を明示し、ベースライン時の値にのみ基づくようにすることを保証する必要がある。・治療法：target trialで対象者を割り付ける具体的な治療、持続的な治療の場合は対象者がその治療を順守すべき期間、および割り付けられた治療を中止または変更できる正当な理由を策定する（例：試験開始時にアトルバスタチン10mg/日で服用を開始し5年間または禁忌が生じるまで継続する群vs.試験開始時または今後5年以内、スタチンの適応が生じるまでいかなるスタチンも服用しない群）。・割り付け：観察データは日常臨床ですでに行われている治療を反映しているため、データが適合する治療に個人を割り付け、ベースラインの共変量を調整して交絡をコントロールしなければならない。交絡の調整に必要な共変量の最小セットは、因果関係を示す有向非巡回グラフを用いて選択されるべきである。・アウトカム：アウトカムの定義（例：ICD-10診断コードの使用）、使用した測定アルゴリズムやツールの妥当性および信頼性を明示しなければならない。・フォローアップ：フォローアップ開始は、対象者選択（適格基準を満たしたとき）、治療割り付け、アウトカム集計開始の3つの時点と一致する必要がある。観察研究ではこのルールから外れやすく、選択バイアス、不死時間バイアスなどが生じる可能性がある。その後のフォローアップは、アウトカムの発生、打ち切り、死亡、競合イベントまたはフォローアップ終了（管理上またはそれ以外）のいずれか早い時点まで継続される。・因果関係：治療割り付けに関するデータ（たとえば、処方箋）が利用可能で、対象者がベースライン時にデータが適合する治療に従って解析される場合、intention-to-treat効果の観察的類似点を目標とすることができる。per-protocol効果（割り付けられた治療を完全に順守した場合の効果）を目標とすることも可能である。・統計方法：観察データを用いてintention-to-treat解析を行う場合、標準的な統計手法を用いてベースラインの共変量を調整する。

　院外心停止から蘇生した昏睡患者において、平均動脈圧目標値77mmHg（高値）群vs.63mmHg（低値）群で、全死因死亡、重篤な障害、または昏睡の割合に関して有意差は確認されなかった。デンマーク・コペンハーゲン大学のJesper Kjaergaard氏らが、2×2要因デザインの無作為化二重盲検比較試験「Blood Pressure and Oxygenation Targets in Post Resuscitation Care trial：BOX試験」の結果を報告した。集中治療を受けている院外心停止昏睡生存者において、血圧目標値の選択に関するエビデンスは限定的だった。NEJM誌オンライン版2022年8月27日号掲載の報告。平均動脈圧目標値63mmHgと77mmHgを比較　研究グループは、心原性と推定される院外心停止後に蘇生した昏睡状態の成人患者を、血圧については平均動脈圧目標値63mmHg群（低値群）または77mmHg群（高値群）に（二重盲検介入）、酸素については制限投与群と非制限投与群に（非盲検介入）、無作為に割り付けた。本論は、二重盲検介入の結果についての報告である。　主要評価項目は、90日以内の全死因死亡または退院時の脳機能カテゴリー（CPC、範囲0～5、カテゴリーが高いほど障害が重度）が3または4（重度障害または昏睡）の複合。副次評価項目は、48時間後の神経特異的エノラーゼ（NSE）値、全死因死亡、3ヵ月後のモントリオール認知評価（MoCA、範囲0～30、スコアが高いほど認知機能良好）と修正Rankin尺度（mRS、範囲0～6、スコアが高いほど障害が重度）、3ヵ月後のCPCなどとした。　2017年3月～2021年12月の期間に802例が登録され、同意撤回等を除く789例が解析対象集団となった（高値群393例、低値群396例）。高値群と低値群で、死亡、重度障害または昏睡の割合に有意差なし　主要評価項目のイベントは、高値群で133例（34％）、低値群で127例（32％）に発現した（ハザード比[HR]：1.08、95％信頼区間[CI]：0.84～1.37、p＝0.56）。　90日以内の全死因死亡は、高値群122例（31％）、低値群114例（29％）であった（HR：1.13、95％CI：0.88～1.46）。CPC中央値は、高値群および低値群ともに1（四分位範囲：1～5）、mRS中央値は両群ともに1（0～6）、MoCA中央値は高値群27（24～29）、低値群26（24～29）であった。48時間後のNSE中央値も両群で類似していた。　有害事象の発現率は、両群で有意差はなかった。

　完全切除EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの術後補助療法の有効性と安全性を評価する第III相無作為化二重盲検比較試験ADAURAの第2回解析が発表され、オシメルチニブの有効性が持続していることが明らかになった。　ADAURAの初回解析における、術後オシメルチニブ±補助化学療法はプラセボと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意味のある無病生存期間（DFS）の改善を示した。DFSのハザード比（HR）はStage II/IIIAで0.17（p＜0.001）、IB/II/IIIAでは0.20（p＜0.001）であった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、国立がん研究センター東病院の坪井 正博氏が、初回解析から2年間を加えた追跡調査でのDFSの更新データと再発パターンの探索的研究の結果を報告した。・対象：EGFR変異陽性（ex19del/L858R）のStage IB/II/IIIAの完全切除された非扁平上皮NSCLC患者（術後化学療法は許容）・試験群：オシメルチニブ80mg/日　最大3年間治療・対照群：プラセボ・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価によるStage II/IIIA患者のDFS、推定HR＝0.70［副次評価項目］全集団のDFS、全生存期間（OS）、安全性、健康関連QOL［事前に指定された探索的研究］再発パターン、中枢神経系病変（CNS）の再発または死亡（CNS DFS）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値はオシメルチニブ群44.2ヵ月、プラセボ群19.6ヵ月であった。・主要評価項目であるStage II/IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95%CI：0.18〜0.30）であった。・すべてのサブグループでオシメルチニブ群が良好であり、事前の化学療法の有無によるDFS HRは、化学療法施行群0.29、化学療法なし群0.36、と事前の化学療法の有無にかかわらずオシメルチニブ群が良好であった。・全体集団（Stage IB/II/IIIA）のDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95%CI：0.21〜0.34）であった。・Stage II/IIIA症例でのCNS DFS中央値は両群とも未到達だが、HRは0.24（95％CI：0.14〜0.42）、とオシメルチニブ群で良い傾向であった。・初発再発が多い肺、リンパ節、CNSのオシメルチニブ群、プラセボ群の再発率はそれぞれ、12％対26％、6％対17％、6％対11％、といずれもオシメルチニブ群で低かった。・36ヵ月時点のCNS再発の条件付き（非CNSの再発・死亡なし）確率はオシメルチニブ群2％、プラセボ群13％であった。・長期的な安全性プロファイルは、オシメルチニブのオシメルチニブの既知のものと一致していた。オシメルチニブ群の間質性肺疾患発現は3％（11例）で、すべてGrade1か2であった。　坪井氏は、このアップデートデータは、完全切除EGFR変異Stage IB/II/IIIAのNSCLCに対するオシメルチニブ±化学療法の術後補助療法を標準治療として裏付けるもの、との結論を示した。

　国立感染症研究所は9月14日、新型コロナウイルス感染後の20歳未満の死亡例に関する積極的疫学調査（第一報）の結果を発表した。オミクロン株の感染拡大に伴い、小児の感染者数が増加し、重症例や死亡例発生も報告されている。厚生労働省および同研究所は、日本小児科学会、日本集中治療医学会、日本救急医学会とともに、急性期以降の死亡例も含めて、積極的疫学調査を実施した。その結果、基礎疾患の有無がほぼ同数であり、ワクチン接種対象年齢でも87％が未接種で、発症から死亡まで1週間未満が73％（中央値4日）を占めていることなどが明らかになった。　本結果は、2022年1月1日～8月31日に報告された小児等の死亡例に関する暫定的な報告となる。調査対象となったのは、急性期の死亡例、加えて、死因を新型コロナとは別原因とした症例で、発症からの日数は問わないとする急性期以降に死亡した症例の計41例。そのうち32例について8月31日までに実地調査を行うことができ、明らかな内因性死亡と考えられたのは29例であった。調査項目は、年齢、性別、基礎疾患、新型コロナワクチン接種歴、発症日、死亡日、症状/所見、死亡に至る経緯等となっている。小児の死亡例は、2022年1月から継続的に発生し、疫学週28週目（7月11～17日）から増加していた。　実地調査で内因性死亡と考えられた29例の主な調査結果は以下のとおり。・年齢・年代の内訳は、0歳8例（28％）、1～4歳6例（21％）、5～11歳12例（41％）、12～19歳3例（10％）であった。・性別は、男性16例（55％）、女性13例（45％）であった。・基礎疾患は、あり14例（48％）、なし15例（52％）であった。基礎疾患の内訳は、中枢神経疾患7例（50％）、先天性心疾患2例（14％）、染色体異常2例（14％）などであった（重複あり）。・新型コロナワクチンは、29例のうち接種対象外年齢の者が14例（48％）、接種対象年齢の者が15例（52％）であった。接種対象年齢となる5歳以上の15例では、未接種が13例（87％）、2回接種が2例（13％）であった。接種を受けた2例はともに12歳以上であり、発症日は、最終接種日から最低3ヵ月を経過していた。・医療機関到着時の症状/所見は、発熱23例（79％）、悪心嘔吐15例（52％）、意識障害13例（45％）、咳嗽9例（31％）、経口摂取不良9例（31％）、痙攣8例（28％）、呼吸困難7例（24%）の順に多かった。・死亡に至る主な経緯は、循環器系の異常7例（24％：心筋炎、不整脈等）、中枢神経系の異常7例（24％：急性脳症等）、呼吸器系の異常3例（10％：肺炎、細菌性肺炎等）、その他6例（21％：多臓器不全等）、原因不明6例（21％）であった。・発症日は26例について得られ、発症から死亡までの日数が、中央値4日（範囲：0～74日）、内訳は0～2日が8例（31％）、3～6日が11例（42％）、7日以上が7例（27％）であった。・上記のほか、基礎疾患の有無別に詳細が報告されている。　著者は本結果について、小児の死亡例のうち基礎疾患の有無がほぼ同数であったことから、基礎疾患のない者においても症状の経過を注意深く観察することが必要であるとしている。発症から死亡まで1週間未満が73％を占めており、とくに発症後1週間の症状の経過観察が重要だとし、小児の場合、呼吸器症状以外では、痙攣、意識障害などの神経症状や、嘔吐、経口摂取不良等の呼吸器症状以外の全身症状の出現にも注意を払う必要があると指摘している。本調査は今後も継続される予定。

　今回取り上げた論文は、英国のRECOVERY試験の一環としてJanus kinase（JAK）阻害薬であるバリシチニブ（商品名：オルミエント）のコロナ感染症における死亡を中心とした重症化阻止効果を検証した多施設ランダム化非盲検対照試験（Multicenter, randomized, controlled, open-label, platform trial）の結果を報告している。本論評では、非盲検化試験（Open label）の利点・欠点を考慮しながら、重症コロナ感染症治療におけるJAK阻害薬とSteroid併用の意義について考察する。非盲検化試験の意義―利点と欠点　ランダム化非盲検対照試験では、試験の標的薬物の内容を被験者ならびに検者（医療側）が認知している状態でランダム化される。従来の臨床治験では非盲検法はバイアスの原因となり質的に問題があるものとして高い評価を受けてこなかった。しかしながら、コロナ感染症が発生したこの数年間では、その時点で効果を見込める基礎治療を標準治療として導入しながら標的の薬物/治療を加えた群（治験群）と加えなかった群（対照群）にランダムに振り分け、標的薬物/治療の有効性を判定する非盲検化試験が施行されるようになった。　非盲検化試験では：（1）基礎的標準治療を導入しながら経過を観察するため安全な形で治験遂行が可能、（2）二重盲検化試験に比べ最終結果が出るまでの時間が短縮、（3）同一症例を別の薬物/治療に関する治験に簡単に組み入れ可能であり複数個の臨床治験をほぼ同時並行的に施行可能、（4）症例の選択が比較的容易で各臨床試験にエントリーされる人数が多くなるという利点を有する。しかしながら、非盲検化試験では：（1）被験者側、医療側の両者に発生するバイアスを完全には取り除けない、（2）標準治療に治験標的の薬物/治療と相互作用を有するものが含まれる可能性があり、標的の薬物/治療の純粋な効果を把握できない場合があることを念頭に置く必要がある。　RECOVERY試験では非盲検化試験の利点を生かし、現在までに10個の治験結果が報告されている。それらの中には、低用量Steroid（デキサメタゾン）、IL-6受容体拮抗薬、回復期血漿、本論評で取り上げたJAK阻害薬などに関する報告が含まれ、コロナ感染症に対する多角的治療法について重要な知見を提供してきた。しかしながら、これらの報告では非盲検化試験に必須の欠点を有することを念頭に置きながら結果を解釈する必要がある。RECOVRY試験の結果からみたJAK阻害薬の効果　JAK阻害薬に関する臨床治験にあってRECOVRY試験は過去最大規模のものであり（8,156例）、入院治療が必要であった中等症以上のコロナ感染症患者におけるJAK阻害薬（バリシチニブ、4mg/日、10日間経口投与）の効果を、28日以内の死亡率をPrimary outcomeとして検証したものである。　本治験にあって注意すべき点は：（1）治験はオミクロン株感染者を対象としたものではない（2021年2月2日～12月29日に施行）、（2）標準治療としてSteroidがJAK群の96％、対照群の95％に、IL-6受容体拮抗薬が両群で31％、抗ウイルス薬レムデシビルがJAK群の21％、対照群の20％に投与されていた事実である。Steroidがほぼ全例に投与されているので、本治験の結果は厳密には、Steroid同時投与下でのJAK阻害薬の効果を検証したものと考えなければならない。全症例解析では、28日間の死亡率がJAK群で13％低下、非機械呼吸管理症例の機械呼吸管理への移行率も11％低下した。しかしながら、少数例の解析ではあるが、Steroid非投与者（約400例）のみの解析ではJAK群と対照群で死亡率に有意差を認めなかった。レムデシビル、IL-6受容体拮抗薬の同時投与の死亡率への影響は解析されていない。Steroidが89％の対象に同時投与された状況下で他のJAK阻害薬であるトファシチニブの効果を観察したSTOP-COVID Trialでも同様の結果が報告されている（Guimaraes PO, et al. N Engl J Med. 2021;385:406-415.）。　一方、Steroidの同時投与を禁止しレムデシビル投与下でJAK阻害薬の効果を検証したACTT-2試験では、対照群に比べレムデシビルとJAK阻害薬の同時投与群で回復までの時間が有意に短縮されたものの死亡率には有意差を認めなかった（Kalil AC, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807.）。レムデシビル投与下でデキサメタゾンとJAK阻害薬の効果を比較したACTT-4試験では機械呼吸管理なしの生存率に両薬物群間で有意差を認めなかった（Wolfe CR, et al. Lancet Respir Med. 2022;10:888-899.）。　以上より、JAK阻害薬の死亡を含む重症化阻止効果はSteroidの同時投与下で発現するものと考えなければならない。米国、本邦におけるJAK阻害薬の使用はACTT-2試験の結果を基に回復までの時間を短縮するレムデシビルの同時投与下において承認されている。この投与指針はコロナ感染後の回復までの時間を短縮するという観点からは正しい。しかしながら、重症化したコロナ感染者の死亡を抑制するという、さらに重要な観点からは問題がある。現在までの治験結果を総括すると、JAK阻害薬に関してはレムデシビル（抗ウイルス薬）との併用以上にデキサメタゾン（免疫抑制薬）との併用がコロナ重症例に対する治療法としてより重要な位置を占めるものと考えるべきであろう。JAK阻害薬に対するSteroid併用の分子生物学的意義　ウイルス感染をトリガーとするCytokine storm（過剰免疫反応）の発生は肺を中心とする全身臓器/組織の過剰炎症を惹起し、コロナ感染患者の生命予後を悪化させる。多様な炎症性Cytokine産生の分子生物学的機序は複雑であるが、最も重要な機序は免疫細胞、非免疫細胞における炎症性転写因子NF-κBとSTAT3（Signal transducers and activators of transcription）の持続的活性化である。JAK阻害薬は4つのtransmembrane protein kinase（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）の抑制を介して転写因子STAT3を抑制する。その結果として、数多くのCytokine産生が抑制される。同時に、STAT3の抑制はそれと相互作用（Cross talk）を有するNF-κBの活性を抑制し、Cytokineの産生はさらに抑制される。その意味で、NF-κBに対する抑制能力が高いSteroidの同時投与はJAK阻害薬のCytokine産生抑制効果をさらに増強することになる。　JAK阻害薬と同様に、Steroid併用の重要性が議論された免疫抑制薬にIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）がある。IL-6受容体拮抗薬はJAK阻害薬と異なる作用点を介してSTAT3、NF-κB経路を抑制する（山口. CLEAR!ジャーナル四天王-1383）。すなわち、JAK阻害薬、IL-6受容体拮抗薬は作用点が異なるものの本質的機序は同じで最終的にSTAT3とNF-κB経路の抑制を介して抗炎症作用を発現する。それにもかかわらず、現時点の投与基準では、IL-6受容体拮抗薬がSteroidの同時投与下で承認されているのに対し、JAK阻害薬はレムデシビルとの同時投与下で承認されておりSteroid併用の重要性が強調されていない。両薬物の治験結果が出そろいつつある現在、JAK阻害薬の投与基準もSteroidの併用を強調したものに変更していくべきではないだろうか？

四百四十三の段　スクワットの続け方これまでにもスクワットをしてスマートになろうという話を書いた記憶があります。今調べてみたら、百九の段、三百二の段、四百十一の段と3つも書いていました。我ながら呆れてしまいます。さて、スクワットの狙いは、身体の中で最大の筋肉である下肢を鍛えて基礎代謝を上げ、太りにくい身体になろう、というものです。でも、実行が難しいわけですね。いくら「毎日10km走ったら痩せるよ」と言われても、できないのと同じです。が、ついにスクワットを効果的に続ける方法を見出しました！それは号令です。スクワットをしながら自らに号令をかける、これに尽きます。学生時代、卓球部ではジャンピングスクワット連続100回とか無茶をしていました。その時は「イッチニッサンッ」「ニーニッサンッ」「サンッニッサンッ」と、順に号令をかけるのです。1人あたり10回で、順番に10人が号令をかけると100回になるというシステム。最初の頃は50回とか60回とかで、もうそれ以上できませんでした。しかし、何事も鍛えれば何とかなるものです。そのうち100回くらいは連続でできるようになりました。あれからウン十年。もう同じ事をやれるはずもありません。そこで試行錯誤を重ねた結果、私でも無理なく続く方法を編み出しました。それが「号令16回法」というものです。というのも、普通に「1、2、3、4」と頭の中で数えたのでは、スクワットでも腕立てでもまったくできません。卓球部時代みたいに「イッチニッサンッシッ」で1回目、「ゴーロックヒッチハッチ」で2回目。「ニーニッサンッシッ」で3回目、「ゴーロックヒッチハッチ」で4回目。そして「ハッチニッサンッシッ」で15回目、「ゴーロックヒッチハッチ」で16回目となります。こうすると、号令に引っ張られるせいか、16回なんか簡単に達成されます。これを1セットとしてやっています。だいたい1セット16回が30秒で終わり。たったの30秒ですよ、たったの30秒！やろうと思えば、エレベーターを待っている間でも可能です。周囲に人がいたりするからやらんけど。30秒で済んでしまうので、朝1回、昼1回、夕方1回、夜1回とか簡単にできます。合計しても2分、64回です。学生時代の100回には及びませんが、今の年齢では十分ではないでしょうか。小さな声で自分に号令をかけながらやることのメリットはもう1つあります。それは眼圧や頭蓋内圧が上がらないこと。筋トレで息を止めてやると眼圧や頭蓋内圧が上がってしまいます。なので、息を吐きながらやるのがいいのだとか。号令をかけると必然的に息を吐くので、そのような効果もあるかと思います。卓球部時代、号令をかけながらスクワットをしていましたが、あの根性トレーニングも理に適っていたわけですね。スクワットの効能としては、バランスが良くなった、気持ちが前向きになった。そして、何と言っても体重が少しずつ減っていく、ということがあります。意志の弱さでは誰にも負けない私が続いているくらいですから、誰にでもできます。わざわざスポーツジムに行く必要も、着替える必要もありません。というか、着替える時間で終わってしまいます。よかったら皆さんもどうぞ。ということで最後に1句秋空の　外を眺めて　スクワット

2020年に始まったコロナ禍前まで、日本はインバウンド景気で、国内は海外からの旅行者で溢れかえっていました。各地の観光地は活況を呈していたものの、どこに行っても外国人旅行者だらけの状況に少し不便さも感じたものです。しかし、コロナ禍によって、外国人の方を見掛けることは激減しました。日本人だけの静かな環境です。感染症対策で生活に制限はあるものの、インバウンドブーム前の「われらが」日本の復活です。そして、コロナ禍3年目の私たちは、ワクチンや治療薬といった武器を手に入れました。そろそろウイルスと共生できる状況になりつつあります。こうなると気になるのが、インバウンドの復活でしょう。円安も相まって、私たち日本人の購買力は劇的に低下しています。日本にやってくる外国人の多くは、国籍に関係なく、私たちよりもお金持ちである可能性が高いでしょう。彼らが戻ってくると、観光業界などが潤う一方で、一般人としては暮らしにくくなる面が出てくるのも避けられないでしょう。今するべきことを考えてみましょう。コロナ禍は終息直前2020年には手探りの状況だった新型コロナウイルス感染症ですが、ずいぶん特性がわかってきました。ワクチンや治療薬も十分。そしてウイルス自体も急激に変異して、感覚的にはインフルエンザに近づきつつあります。確かに新規感染者数は多いものの、高齢者などの一部を除くと社会全体の脅威とまではいえない状況になってきました。欧米を中心に、新型コロナウイルス感染症をインフルエンザ並みの扱いにする国も増加中です。「コロナがいつ終息するのか」は、多分に政治的決断にかかっている状況です。政府から公式にコロナ禍の終息宣言が出れば、観光業界や外食産業は息を吹き返すはずです。そして、その先にはインバウンド復活が控えています。年明けには中国人が動き出す？インバウンドの主役である中国人は、コロナ禍とは少し違う理由で出遅れています。その理由は、この秋に開催予定の中国共産党第20回党大会です。異例の3期目を狙う習近平国家主席は、ゼロコロナ政策で中国人の生活を封殺しています。すべては習氏の3期目当選を確実にするための施策ですが、党大会以後はこの抑圧から解放されることになります。そうなると、いやが応にも盛り上がるのは旅行でしょう。中国人のリベンジ消費が復活することは想像に難くありません。コロナ前から、訪日する中国人の数は半端ではありませんでした。それが復活し、お金持ちの彼らが国内になだれ込んでくると、相対的に貧しくなった私たち日本人はゆっくり旅行や外食を楽しむことが難しくなるでしょう。「鬼の居ぬ間」に古き良き日本を楽しもうコロナ禍の終息宣言と中国の党大会終了という2つのイベント到来時期が刻一刻と近づいてきます。少なくとも来年の春にはインバウンドが戻っている可能性が高そうです。ゆっくり国内を楽しめる時間は、どんどん少なくなっているのです。それでは、いつごろまでインバウンドの影響を受けずに国内旅行や外食ができるチャンスが続くのでしょうか。あくまでも私見ですが、今年の年末年始ぐらいまでは何とか持ちこたえるのではないかと考えています。1つ目の理由は、冬が到来する時期には、コロナ禍の終息宣言を出しにくいことです。2つ目の理由は、中国の党大会が11月ごろに開催されるのであれば、年末年始には間に合わない可能性が高いからです。私の予想が正しければ、ニセコなどでゆっくり楽しめるのは今年の年末年始が最後かもしれません。来年1月後半の春節には、大変な状況になっている可能性が高いでしょう。「鬼の居ぬ間に…」ではありませんが、今年の冬は少し奮発してゆっくり国内を旅するのがよいかもしれません。

陽性者の療養期間が短縮9月7日に、陽性者の療養期間が短縮されました1）。有症状陽性者については、入院患者さんの場合はこれまでと同じく10日間かつ症状軽快後72時間という基準ですが、入院以外の軽症者については7日間かつ症状軽快後24時間という基準となりました（図）。図. 有症状陽性者の療養期間（筆者作成）病院職員はどうする？全国の病院で議論になったのが「陽性になった病院職員の療養期間解除を通知どおり短縮してもよいのかどうか？」という点でした。10日間休むのと、7日間休むのでは、当然後者のほうがマンパワーに対する負担が軽くなります。第7波において、ただでさえ忙しい病棟が人手不足に陥っている光景は、たくさんの病院で目にしました。しかし、問題になるのは感染性がどのくらい残っているかです。国立感染症研究所のデータによると、オミクロン株の感染者のうち、短縮解除となる8日目の時点で全体の16％が感染性を有しているとされており2）、病院職員の解除を7日間とするには、なかなか勇気が要ります。もちろん、これを従来通り10日間としても、一定数の割合で感染性を持つ陽性者がいますので、ゼロリスクにすることはできません。短縮の通知には但し書きがあって、「10日間が経過するまでは、感染リスクが残存することから、検温など自身による健康状態の確認や、高齢者等ハイリスク者との接触、ハイリスク施設への不要不急の訪問、感染リスクの高い場所の利用や会食等を避けること、マスクを着用すること等、自主的な感染予防行動の徹底をお願いする」とあります。このうち、病院職員においては「高齢者等ハイリスク者との接触」というのがネックになりました。これについて当院でも話し合いが行われ、結局「職員の有症状陽性例については、これまで通り10日間かつ症状軽快後72時間」となりました。皆さんの病院ではいかがでしょうか。短縮された病院、従来の基準のままとした病院に二分されている印象ですが、とくに波のさなかの医療逼迫時においては、どちらを選んだとしても正解はないのだろうと思います。参考文献・参考サイト1）厚生労働省　新型コロナウイルス感染症の患者に対する療養期間等の見直しについて2）第98回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード（令和4年9月7日）資料3-2-(2) 鈴木先生提出資料

　2022年6月よりインドを中心に感染拡大したオミクロン株BA.2.75（別名：ケンタウロス）は、日本を含め、米国、シンガポール、カナダ、英国、オーストラリアなど、少なくとも25ヵ国で確認されている。河岡 義裕氏、高下 恵美氏らによる東京大学、国立感染症研究所、国立国際医療研究センターが共同で行った研究において、BA.2.75に対し、4種類の抗体薬と3種類の抗ウイルス薬についてin vitroでの有効性を検証したところ、一部の抗体薬とすべての抗ウイルス薬が有効性を維持していることが示された。本結果は、NEJM誌オンライン版2022年9月7日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　研究対象となったのはFDA（米国食品医薬品局）で承認済み、および国内で一部承認済みの薬剤で、抗体薬は、カシリビマブ・イムデビマブ併用（商品名：ロナプリーブ、中外製薬）、チキサゲビマブ・シルガビマブ併用（商品名：エバシェルド、アストラゼネカ）、ソトロビマブ（商品名：ゼビュディ、GSK）、bebtelovimab（Lilly）、抗ウイルス薬は、レムデシビル（商品名：ベクルリー、ギリアド・サイエンシズ）、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ、MSD）、ニルマトレルビル（商品名：パキロビッドパック［リトナビルと併用］、ファイザー）となっている。　今回の試験では、対象の各抗体薬の単剤および併用について、新型コロナウイルスの従来株（中国武漢由来の株）と、オミクロン株BA.2、BA.5、BA.2.75それぞれの培養細胞における感染を阻害（中和活性）するかどうかを、FRNT50（ライブウイルス焦点減少中和アッセイで50％のウイルスを中和する血清希釈）を用いて評価した。また、各抗ウイルス薬について、ウイルスの増殖を阻害するかどうかを、IC50（50％阻害濃度）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。【抗体薬】・カシリビマブ・イムデビマブ併用では、BA.2.75に対するFRNT50の値は1,811.78ng/mLで、従来株に対してよりも812.5倍高く、中和活性が著しく低下していた。・チキサゲビマブ・シルガビマブ併用では、BA.2.75に対するFRNT50の値は34.19ng/mLで、従来株に対してよりも5.3倍高かったものの、高い中和活性を維持していた。・ソトロビマブの前駆体では、BA.2.75に対するFRNT50の値は2万8,536.48ng/mLで、従来株に対してよりも870.0倍高く、中和活性が著しく低下していた。・bebtelovimabでは、BA.2.75に対するFRNT50の値は6.21ng/mLで、従来株に対してよりも4.4倍高かったものの、高い中和活性を維持しており、モノクローナル抗体の中で最も有効であった。【抗ウイルス薬】・レムデシビルでは、BA.2.75に対するIC50の値は1.52μmで、従来株に対してよりも1.6倍高かったものの、高い有効性を維持していた。・モルヌピラビルでは、BA.2.75に対するIC50の値は0.90μmで、従来株に対してよりも1.5倍高かったものの、高い有効性を維持していた。・ニルマトレルビルでは、BA.2.75に対するIC50の値は1.78μmで、従来株に対してと同等に、高い有効性を維持していた。　本研究により、新たな変異型であるBA.2.75に対して、抗ウイルス薬はいずれも有効であり、抗体薬は8月末に国内で承認されたチキサゲビマブ・シルガビマブ併用、および国内では未承認のbebtelovimabが有効であったが、そのほかの抗体薬は有効性が低いことが示唆された。著者は、BA.2.75がBA.5の次の支配的な変異型になるかを見極めるには尚早だが、BA.2.75がより重篤な症状を引き起こす可能性や、免疫回避に関するデータとともに、治療薬の有効性に関する臨床データが必要だとしている。また、患者への治療を検討する際には、各抗体薬の有効性に差が生じる可能性があることを念頭に入れておくべきだと述べている。

　蛋白尿は心血管疾患と死亡率の重要な予測因子であり、いくつかの研究では、朝食を抜くことと蛋白尿の有病率との関連性が報告1）されている。また、朝食を抜くと肥満のリスクが高まることも明らかになっている。そこで、村津 淳氏（りんくう総合医療センター腎臓内科）らは蛋白尿が肥満の人でよく見られることに着目し、朝食を抜くことによる蛋白尿の有病率とBMIとの関連について調査を行った。その結果、蛋白尿は低BMIと関連性が見られ、低BMIの人の場合には、朝食を抜くことに注意する必要があることが示唆された。本研究結果はFront Endocrinol誌8月19日号に掲載された。.　本研究者らは、正常な腎機能者における朝食抜きと蛋白尿の有病率との関連に対するBMIの臨床的影響を評価することを目的に、2008年4月～2018年12月までの期間に市中病院で健康診断を受け、腎疾患の既往がなく、推定糸球体濾過量（eGFR）が60mL/min/1.73m2 以上であった2万6,888例 (男性：1万5,875例、女性：1万1,013例) を対象に横断研究を実施した。　本研究では、週3日以上朝食を食べていない者を「朝食抜き」と定義。そのほか、対象者には喫煙、アルコール多飲、運動不足、睡眠不足、間食の有無、深夜/夕食時の生活行動、既往歴（高血圧・糖尿病・脂質異常症・脳卒中・高尿酸血症・冠動脈疾患）についてアンケートを行った。また、朝食抜きと蛋白尿の有病率との関連性はBMI（kg/m2）を3つのサブグループ（男性：

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法が、トラスツズマブ＋化学療法と比較して数値的に全生存期間（OS）を改善した。フランス・Gustave RoussyのFabrice Andre氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で第II相monarcHER試験の最終解析結果を発表した。　同試験については、すでに主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を3剤併用群で有意に改善したことが報告されている1）。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目：［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較（ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、安全性、患者報告アウトカム、体内薬物動態　　主な結果は以下のとおり。・2016年5月～2018年2月に14ヵ国、75施設から患者が登録された。・追跡期間中央値は52.9ヵ月であった（データカットオフ2022年3月31日）。・OS中央値はATF群31.1ヵ月、AT群29.2ヵ月、TC群20.7ヵ月だった。ATF群vs.TC群のハザード比（HR）：0.71（95％信頼区間[CI]：0.48～1.05、両側p＝0.086）、AT群vs.TC群のHR：0.84（95％CI：0.57～1.23、両側p＝0.365）。・事前設定されたすべてのサブグループにおいて、アベマシクリブ投与によるOSベネフィットが観察された。・乳がんの内因性サブタイプが予後に与える影響を評価するため探索的RNAシーケンス解析が行われ、luminalタイプはnon-luminalタイプと比較して、より長い PFS（8.6ヵ月vs. 5.4ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.79）、およびOS（31.7ヵ月vs.19.7ヵ月、HR :0.68、95%CI ：0.46～1.00）と関連していた。・更新された PFS および安全性は、1次解析結果と一致していた（データカットオフ2019年4月8日)。　ディスカッサントを務めた韓国・Asan Medical CenterのSung-Bae Kim氏は、この化学療法を行わない3剤併用療法が複数治療歴のあるHR＋/HER2＋進行乳がんの治療オプションの1つになることが示唆されたとコメントした。

　米国では、肥満、糖尿病、認知症などの慢性疾患が増加している。これら慢性疾患の予防や適切なマネジメント戦術に関する知見は、疾患予防のうえで重大かつ緊要である。米国・テキサス工科大学のAshley Selman氏らは、認知症と肥満および糖尿病との関連についての理解を深めるため、それぞれの役割を解説し、新たな治療法についての情報を紹介した。International Journal of Molecular Sciences誌2022年8月17日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・肥満、糖尿病、認知症の相互関係は、さらに解明されつつある。・肥満、糖尿病、認知症の発症に関連する炎症状態の一因として、加齢、性別、遺伝的要因、後天的要因、うつ病、高脂質の西洋型食生活が挙げられる。・この炎症状態は、食物摂取の調節不全およびインスリン抵抗性につながる可能性がある。・肥満は糖尿病発症につながる基礎疾患であり、後に、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus：T2DM）の場合には“3型（type 3 diabetes mellitus：T3DM）”すなわちアルツハイマー病へ進行する可能性がある。・肥満とうつ病は、糖尿病と密接に関連している。・認知症の発症は、ライフスタイルの改善、植物性食品ベースの食事（地中海式食事など）への変更、身体活動の増加により予防可能である。・予防のために利用可能ないくつかの外科的および薬理学的介入がある。・新たな治療法には、メラノコルチン4受容体（MC4R）アゴニストsetmelanotideやPdia4阻害薬が含まれる。・これらの各分野における現在および今後の研究は保証されており、新たな治療選択肢やそれぞれの病因に関する理解を深めることが重要である。

　院外心停止蘇生後昏睡の成人生存者に対する酸素補給療法について、動脈血酸素分圧（Pao2）の目標値を制限した場合と制限しない場合の死亡や重度障害、昏睡の発生率は、同等であることが示された。デンマーク・オーデンセ大学病院のHenrik Schmidt氏らが、789例を対象に行った無作為化比較試験の結果を報告した。これまで、院外心停止昏睡の生存者における人工呼吸器の適切な酸素目標値は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2022年8月27日号掲載の報告。90日時点の全死因死亡・重度障害を有する退院・昏睡の複合アウトカムを比較　試験は院外心停止昏睡の成人生存者を対象に、2×2要因デザイン法を用いて行われた。　研究グループは被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方は、Pao2目標値を9～10kPa（68～75mmHg）に設定（制限的酸素値目標群）、もう一方は13～14kPa（98～105mmHg）に設定した（非制限的酸素値目標群）。また、血圧についても2種の目標値のいずれかに割り付けられ、その結果については別に報告した。無作為化は、入院後可能な限りすみやかに、通常はICUで行われた。酸素介入は無作為化後ただちに開始され、抜管まで続けられた。　主要アウトカムは、無作為化後90日以内の全死因死亡、重度障害を伴う退院、昏睡（脳機能カテゴリー［CPC］：3～4、カテゴリー範囲は1～5で高値ほど障害が重度であることを示す）の複合だった。　副次アウトカムは、48時間時点のニューロン特異的エノラーゼ値、90日時点の全死因死亡、モントリオール認知機能検査（Montreal Cognitive Assessment［MoCA］）スコア（スコア範囲は0～30で高スコアほど認知機能は良好なことを示す）、修正Rankinスケールスコア（スコア範囲は0～6で高スコアほど障害が重度であることを示す）およびCPCだった。主要アウトカム発生は両群ともに32～34％　2017年3月～2021年12月に、デンマークの2つの3次心停止センターで無作為化を受け解析に包含された被験者は789例だった。　主要アウトカムの発生は、制限的酸素値目標群394例中126例（32.0％）、非制限的酸素値目標群395例中134例（33.9％）だった（補正後ハザード比[aHR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.75～1.21、p＝0.69）。　90日時点で、死亡は制限的酸素値目標群113例（28.7％）、非制限的酸素値目標群123例（31.1％）だった。CPC値中央値は両群ともに1、修正Rankinスケールスコア中央値はそれぞれ2と1、MoCAスコア中央値は両群ともに27だった。48時間時点のニューロン特異的エノラーゼ値中央値は、それぞれ17μg/Lと18μg/Lだった。有害事象の発生率も、両群で同等だった。

　重度虚血性左室収縮障害患者において、至適薬物療法に加え経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の実施は、全死因死亡または心不全による入院の低減には結び付かなかった。半年、1年後の左室駆出分画率（LVEF）は同等で、2年後のQOLスコアについても有意差はなかった。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのDivaka Perera氏らが、700例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌オンライン版2022年8月27日号で発表された。重度虚血性左室収縮障害患者においてPCIによる血行再建は、無イベント生存および左室機能を改善するが、至適薬物療法単独（心不全について個別に調整した薬物療法およびデバイス療法など）との比較検討は行われていなかった。LVEF 35％以下でPCI適応、心筋生存能ある患者を無作為化　研究グループは、LVEFが35％以下でPCI適応、心筋生存能の認められる患者を無作為に2群に分け、一方にはPCI＋至適薬物療法を（PCI群）、もう一方には至適薬物療法のみを行った（至適薬物療法群）。　主要アウトカムは、全死因死亡または心不全による入院の複合だった。主要副次アウトカムは、6ヵ月時点および12ヵ月時点のLVEFとQOLスコアだった。主要アウトカム発生率、両群ともに約37～38％　合計700例が無作為化を受けた（PCI群347例、至適薬物療法群353例）。　追跡期間中央値41ヵ月において、主要複合アウトカムの発生は、PCI群129例（37.2％）、至適薬物療法群134例（38.0％）だった（ハザード比[HR]：0.99、95％信頼区間[CI]：0.78～1.27、p＝0.96）。　LVEFについても両群で同等で、6ヵ月時点の平均群間差は－1.6ポイント（95％CI：－3.7～0.5）、12ヵ月時点は0.9ポイント（－1.7～3.4）だった。　6ヵ月および12ヵ月時点のカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）などで評価したQOLスコアは、PCI群で高かったものの、24ヵ月時点で両群間の差は縮小していた。

第85回　緊急インタビュー：非小細胞肺がんの術後補助療法のパラダイムはシフトするか（1）早期非小細胞肺がんの術後補助療法の選択肢にPD-L1阻害薬であるアテゾリズマブとEGFR-TKIであるオシメルチニブが加わった。この2つのバイオマーカーに対する治療薬は非小細胞肺がんの術後補助療法にパラダイムシフトを起こすか。

第37回：臨床留学の最大の魅力…それはバケーション！臨床留学の最大の魅力…それはバケーションです。日本の病院だとどうも忙しいですし、有給があってもなかなか取りづらい。2週間も休むことはまずありませんでした。祝日は日本のほうが多いですが、ゴールデンウィークなどの連休は、循環器科は病院にいなければならない当直業務が多く、結局当該科が半分ずつ分担しながら休む程度で、長い休みを取ることはありませんでした。しかしながら、米国において臨床医はおおむね年4週間の休暇が取れます。ほとんどは2週間ずつ取る形でした。渡米後5年目になりますが、留学当初は日本に帰ることはありましたが、コロナの関係で帰りづらくなり、また、だんだんと帰りたい欲もなくなってきました。丸々2週間出掛けることは外食続きになってしまいなかなか難しく（もちろん金銭的にもですが）、旅行は4～5泊程度にしています。コロナのピーク時はまったくどこにも出掛けないこともありましたが、それでも2週間は仕事から（すなわち英語から）離れてリフレッシュできるというのは、日本ではなかなかできないと言えるでしょう。これまでの家族旅行としては、渡米当初に奮発したディズニー・クルーズで、フロリダからカリブ海の島々へ行ったり、最近ではカリブ海に浮かぶアメリカ領のプエルトリコに行ったりしました。日本の時より収入が格段に減っていて、かつ生活費が2～3倍以上にまで膨れ上がってる現状において、贅沢旅行は難しいですが、それでも家族と過ごす貴重な時間です。この夏の休暇に家族で訪れたプエルトリコ（FUJIFILM X-T4で撮影）米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）などの学会にかこつけて、ラスベガス、ロサンゼルス、サンディエゴ、ニューオリンズ、フィラデルフィア、フロリダなども家族で旅行することもできましたし、世界三大瀑布の1つであるナイアガラの滝までロードトリップで7～8時間ドライブしたのもいい思い出です。ボストン、ワシントンD.C.といった東海岸の主要都市も非常に近く、車で3～4時間の距離です。日本からよりも比較的近いヨーロッパなどは行きたいところですが、ビザの関係で行きづらくなっています。それでも当面は、アメリカ国内旅行で十分かと思っております。Column当方グループから出した抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）に関する論文を、Circulation誌の姉妹誌であるCirculation: Cardiovascular Intervention誌の8月号に掲載することができました。循環器関連誌四天王のJACC、Circulation、JAMA Cardiology、European Heart Journalにすべてリジェクトされましたが、なんとかCirculation 姉妹誌で落ち着かせることができました。Kuno T, et al. Comparison of Unguided De-Escalation Versus Guided Selection of Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2022;15:e011990.

第19回　DWIBSは不明熱の診療にも有用？PET-CT以外にも全身の腫瘍を検索する方法があると聞きました。2年前に保険収載されたDWIBS法というMRIを使用した全身検査があります。≪医療略語アプリ「ポケットブレイン」より≫【略語】DWIBS【日本語】背景抑制広範囲拡散強調画像・ドゥイブス法【英字】diffusion-weighted whole body imaging with background suppression【分野】腫瘍関連【診療科】全診療科実際のアプリの検索画面はこちら※「ポケットブレイン」は医療略語を読み解くためのもので、略語の使用を促すものではありません。DWIBS（diffusion-weighted whole body imaging with background suppression）は2004年に放射線科医の高原 太郎氏（東海大学工学部医用生体工学科 教授）により開発された画像検査方法で、背景信号を抑制した全身のMRI拡散強調画像を撮影します。全身の拡散強調画像を1回で撮影でき、PET-CTと比較して遜色ないがんの描出ができるとされ、全身の悪性腫瘍の検索やリンパ節転移の検出、他臓器転移の検出への利用で注目を浴びています。DWIBSの利点は、造影剤や放射性医薬品が不要、放射線被爆がなく、繰り返しの検査でも被爆を心配する必要がないことです。また、検査価格もDWIBSはPET-CTの1/3～1/6程度と低価格です。このためDWIBSは経時的フォローに向いていると言えます。従来であれば、化学療法の効果判定は、腫瘍サイズの縮小などの形態変化から判断していましたが、DWIBSを利用すると腫瘍病変の信号強度の変化を捉えることで、抗がん剤の効果を判定することが可能となり、より早く効果判定することができます。DWIBSは2020年に保険収載されました。PET-CTとは異なり、原発不明がんの精査でも保険診療が可能で、造血器腫瘍は悪性リンパ腫のみならず、白血病や多発性骨髄腫にも保険適応があります。メディカル・データ・ビジョン株式会社のデータベース（MDV analyzer）で調べると、2020年4月～2022年6月の期間、全国調査対象の466施設中、18施設が全身MRI撮影加算を算定しており、検診領域のみならず一般診療にもDWIBSが利用され始めていることが分かります。悪性腫瘍の全身スキャンで注目を浴びるDWIBSですが、炎症部位の検出にも有用とされます。不明熱の患者さんで通常のCTやMRIで熱源や炎症フォーカスを特定できない時にPET-CTを行うこともありますが、DWIBSに置きかえられる可能性があり、PET-CTより低価格で簡便に検査が実施できる可能性があります。実際に発熱の熱源精査にDWIBSを使用し皮膚筋炎の診断に繋がった報告もあります。一方で腫瘍の良・悪性の鑑別には利用が難しいとする報告もあります。DWIBSの利用と可能性の限界について知見の集積が進み、より一般診療で活用できることをとても期待しています。1）今井 裕ほか. 日消誌. 2010;107:712-717.2）加藤 愛美ほか. Clin Rheumatol. 2016;28:150-157.3）Komori T,et al. Ann Nucl Med. 2007;21:209-215.4）今野 信宏. 頭頸部外科. 2021;31:85-89.

アマゾン・ドット・コム、日本で処方薬のネット販売へこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今年の夏は天候もぱっとせず、大した山に行っていないなあ、と思っていたところ、知人から「富士山に連れて行ってくれないか」との依頼がありました。ということで、9月10日土曜の夏山閉山日（17時登山道閉鎖）に最短ルートである富士宮口五合目から頂上をピストンして来ました。前日金曜に三島に入って夜に鰻を食べ、翌日に日帰り弾丸登山、帰京というスケジュールです。富士山は、今年最後の夏山登山可能日ということで、初心者からベテラン風な人まで、結構な人出でした。天気はそこそこでしたが、標高2,400メートルの登山口から、一気に1,400メートル近く登る行程はそれなりにハードです。3,500メートル近辺からは高山病症状からか座り込む人が続出。我々の下山時には朝のバスで一緒だったパーティが8合目辺りをまだ登っていたりして、今日中に下山できるのだろうか（7合目より上の小屋はすでに休業中）と心配になってしまいました。今夏も、富士山では遭難者が相次いだそうです。身動きが取れなくなった初心者が救助を呼ぶケースも多かったとか。皆さんも夏の富士山に登るときは、高山病と寒さ（頂上は外界より20℃近く低いです）に気をつけてください。さて、今回は日本経済新聞が9月6日付朝刊1面でスクープした、米アマゾン・ドット・コム（以下、アマゾン）が日本で処方薬のネット販売に乗り出すことになった、というニュースについて書いてみたいと思います。その1週間ほど前、事情があって最近都内で増えてきた零売（れいばい）薬局（医療用医薬品を処方箋なしで購入できる薬局）で、湿布薬など何種類かの薬を購入しました。DXの最先端アマゾンとアナログの極みとも言える零売薬局……。そこには大きな違いがありますが、日本の薬局が抱える“欠点”に対するアンチテーゼ、という意味では共通点もあると感じました。中小薬局と組み服薬指導の新たなプラットフォームを9月6日付の日本経済新聞は、アマゾンが日本で処方薬のネット販売への参入を検討していることが複数の関係者への取材からわかった、と報じました。なお、アマゾンジャパンは日本経済新聞の取材に対し「コメントは差し控える」と回答したとのことです。報道によれば、アマゾンは中小薬局と組んで、患者がオンラインで服薬指導を受ける新たなプラットフォームをつくるのだそうです。サービスの開始時期は日本で「電子処方箋」システムの運用が始まる2023年を予定。当面はアマゾン自体が薬局を運営して直接販売する形ではなく、薬剤の在庫は持たないとのことです。アマゾンは今後、国内の中小の薬局を中心に参画を呼びかけ、システムの構築を目指すそうです。電子処方箋の控えとマイナ保険証を使い患者が薬局を選んで処方薬を申し込みアマゾンは、「患者が医療機関を受診後、薬局に立ち寄らずに薬の受け取りまでネットで完結するシステムをつくる」とのことですが、その具体的な流れについて日経新聞は以下のように解説しています。「患者はオンライン診療や医療機関での対面診療を受けた後、電子処方箋を発行してもらい、アマゾンのサイト上で薬局に申し込む。薬局は電子処方箋をもとに薬を調剤し、オンラインで服薬指導する。その後、アマゾンの配送網を使って薬局から薬を集荷し、患者宅や宅配ロッカーに届ける仕組みを検討している」。「電子処方箋を発行してもらい、アマゾンのサイト上で薬局に申し込む」という点が少々わかりづらいです。電子処方箋そのものはネット上にあるためです。運用開始が来年の2023年1月とされている電子処方箋ですが、モデル事業は今年10月末からやっと始まる状況で、その詳細はまだ確定していません。記事内容からアマゾンの仕組みを想像するに、患者には電子処方箋発行と同時に「引き換え番号」が印刷された「処方内容（控え）」が手渡される予定なので、患者や家族はそこに印刷されたQRコードなどの情報とマイナ保険証を用いてアマゾンの専用サイト上から利用する提携薬局を選び、調剤と服薬指導を申し込む、という流れではないかと考えられます。背景にはオンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着と電子処方箋の運用開始オンライン診療、オンライン服薬指導は、新型コロナウイルス禍の特例措置で初診や初回指導でも利用可能となり、今年4月からは特例ではなく恒久化されました。オンライン診療については、初診対面の原則が大幅に緩和され、新患を含む初診からのオンライン診療が可能となっています。オンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着により、処方薬の受け取り方も多様化しています。これまで、薬局で受け取ることが前提とされていましたが、配送により家で受け取ることができるようになったり、コンビニでの受け取りが可能になったりと利便性が向上しています。たとえば、イオンは同社の食品などの宅配網を使い、処方薬を注文当日に自宅に届ける即日配送を千葉市内の店舗で始めています。 2022年中に東京や大阪などの店舗でも始め、2024年度には31都府県の約270店に対象を広げる予定とのことです。こうした動きの背景には、オンライン診療、オンライン服薬指導の普及・定着に加え、電子処方箋の運用開始決定があります。電子処方箋が運用されれば、処方箋のやりとりだけでなく、処方薬の流通にも効率化が求められるようになるに違いないからです。オンライン診療を受診したことのある知人は、「オンライン診療自体は手軽で簡単だけど、現物の紙の処方箋がすぐに届かず、薬がすぐに入手できないのが不便だった」と話していました（「第101回　私が見聞きした“アカン”医療機関　オンライン診療、新しいタイプの“粗診粗療”が増える予感」参照）。電子処方箋が運用されれば、そうした点は多少は解消されることになります。しかし、薬を渡す時の「服薬指導」をどうするかがもう一つの問題点として浮上します。「服薬指導なんて、現状薬剤情報提供書を渡すだけで実質何もしていないのだから、本当に必要な時以外は“なし”にしてもいいのに」と至極真っ当な意見を述べる人もいます。しかし、そこをクリアしておかないと“次”に進めません。アマゾンが当面は薬剤の在庫は持たず、提携薬局の服薬指導に注力するのは、その後の処方薬の流通革命を見据え、地域の薬局をネットワーク化しておきたいためだと考えられます。米国ではオンライン薬局「Amazon Pharmacy」を立ち上げ、処方薬の販売に本格参入日本経済新聞の記事でも、「国内の大手薬局は独自アプリなどでオンライン服薬指導に取り組んでいる。オンラインで診療や服薬指導できるシステムをメドレーなどが開発し、医療機関や薬局への導入実績がある。アマゾンと同様のサービスは日本企業も提供可能だが、多くの利用者を抱えるアマゾンとの競争を迫られる」と、オンライン服薬指導に焦点を当てた形となっていますが、アマゾンの狙いは将来的な調剤と配送の集中化にあるのは確かでしょう。日本経済新聞は9月7日にも「『アマゾン薬局』成否は配送」と続報を掲載しています。その記事では、「ヘルスケア分野でアマゾンの存在感が高まっている」として、米国の状況について「2018年にオンライン薬局大手の米ピルパックを7億5,300万ドルで買収。20年11月にはこの事業をもとに、オンライン薬局『Amazon Pharmacy』を立ち上げて処方薬の販売に本格参入した。ウェブサイトやアプリで処方薬を購入でき、有料のプライム会員は注文から2～3日程度で配達を受けられる」と書いています。報道では、「当面はアマゾン自体が薬局を運営して直接販売する形ではなく、薬剤の在庫は持たないと」とのことですが、近い将来、アマゾンが運営する薬局において集中調剤、集中配送が行われるようになる可能性は否定できません。アマゾンの真の狙いは集中調剤、集中配送かそれを予感させる動きもあります。7月11日に厚生労働省が公表した「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」の「とりまとめ〜薬剤師が地域で活躍するためのアクションプラン〜」には、調剤業務の外部委託の方向性が書かれています1）。「とりまとめ」では、外部委託に関してまずは一包化業務に限定し、他法人の薬局（当面の間は同一の三次医療圏内）にも認める方針が示されました。現在、外部委託は法律で認められていないため薬剤師法の改正が行われることになります。その後、安全性、地域医療への影響、外部委託の提供体制や提供実績、地域の薬局の意見等の確認を行い、その結果を踏まえ、必要に応じて遵守事項や委託元と委託先の距離について見直しが行われる予定です。「薬局薬剤師の対人業務の推進のために、対物業務の効率化を図る」ことを目的に議論を重ねてきた同ワーキンググループが、当面は「一包化」だけとは言え、調剤業務の外部委託を認める方向性を出した意味は大きいと言えます。そこから見えてくるのは、アマゾンが各都道府県につくった「アマゾン薬局」において処方薬が集中的に調剤され、当日中もしくは翌日までに配送も完了する、というとても“便利な”未来です。書店に行かなくても翌日に読みたい本が届くのと同じことが、処方薬でも起きるかもしれないのです。9月7日付の日本経済新聞は「プライム会員には配達料を無料にするなどユーザーにメリットを提供できれば、消費者を囲い込める可能性がある」と書いています。アマゾンに対抗、「かかりつけ薬剤師機能を高めていく」と日本保険薬局協会会長この報道に、関係団体も少なからぬ衝撃を受けたようです。ミクスOnlineなどの報道によれば、日本保険薬局協会の首藤 正一会長（アインホールディングス　代表取締役専務）は9月8日の記者会見で、「アマゾンがやろうとしていることに関して、我々にできないことは基本的にはないと思っている」と語るとともに、「我々がどれだけリアル店舗を患者にとってなくてはならないものだという認識を与えるようなものに仕上げていくか。かかりつけ薬剤師機能を含めて、機能をどれだけ高めていけるかにかかっている」とコメントしたそうです。このコメントを読んで、首をかしげてしまいました。世の中で「かかりつけ薬剤師」は「かかりつけ医師」よりさらに曖昧で遠い存在と言えるでしょう。私自身、これまでにリアルな調剤薬局のありがたみを感じたことはほとんどありませんし、「かかりつけ薬剤師」を持ったこともありません。「かかりつけ薬剤師がいる」という知人も周囲にいません。そんな曖昧なものに力を入れることで、果たして巨大アマゾンに対抗できるのでしょうか。そんなことを考えていたら、1週間ほど前に利用した都内の零売薬局のことを思い出しました。私がこれまで利用してきた調剤薬局（門前が多い）より、そこの零売薬局の薬剤師の方がよほど「かかりつけ」らしかったからです。（この項続く）参考1）「薬局薬剤師の業務及び薬局の機能に関するワーキンググループ」の「とりまとめ」／厚生労働省

　アトピー性皮膚炎（AD）患者、とくにJAK阻害薬による治療を受ける患者は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高くなるなのか。これまで明らかになっていなかったこの懸念について、台湾・台北栄民総医院のTai-Li Chen氏らがシステマティック・レビューとメタ解析を行い、現状で入手可能なエビデンスで、ADあるいはJAK阻害薬とVTEリスク増大の関連を示すものはないことを明らかにした。著者は、「今回の解析結果は、臨床医がAD患者にJAK阻害薬を処方する際の参考となるだろう」としている。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年8月24日号掲載の報告。　研究グループは、ADとVTE発生の関連を調べ、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発生リスクを評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Library、Web of Scienceのデータベースを、それぞれ創刊から2022年2月5日まで、言語や地理的制限を設けずに検索。ADとVTEの関連を調べたコホート試験、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTEイベントを報告していた無作為化比較試験（RCT）を適格とした。最初に検索した論文の約0.7％が適格基準を満たした。　データは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに準拠して抽出・包含し、包含したコホート試験とRCTのバイアスリスクは、Newcastle-Ottawa ScaleおよびCochrane Risk of Bias Tool 2で評価。ランダム効果モデル解析で、VTE発生の統合ハザード比（HR）およびリスク差を算出し、評価した。　主要評価項目は、VTE発生とADのHR、およびJAK阻害薬治療を受けるAD患者とプラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発生のリスク差であった。　主な結果は以下のとおり。・コホート試験2件とRCT 15件の被験者46万6,993例が包含された。・メタ解析では、ADとVTE発生の有意な関連は認められなかった（HR：0.95、95％信頼区間[CI]：0.62～1.45、VTE発生率：0.23イベント/100患者年）。・全体では、JAK阻害薬治療を受けるAD患者におけるVTE発症者は0.05％（5,722例中3例）であったのに対して、プラセボまたはデュピルマブ治療を受けるAD患者のVTE発症者は0.03％（3,065例中1例）であった（Mantel-Haenszel検定によるリスク差：0［95％CI：0～0］）。・VTE発生率は、JAK阻害薬を受けるAD患者で0.15イベント/100患者年、プラセボを受けるAD患者では0.12イベント/100患者年であった。・これらの解析所見は、4種のJAK阻害薬（アブロシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、SHR0302）においても同様だった。

　国内の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の第7波の主流となったオミクロン株BA.5については、従来株の感染既往があっても免疫逃避して再感染しやすいと認識されていた。しかし、早期にBA.5が優勢になった国の1つであるポルトガルにおいて、従来株の感染既往がある人におけるBA.5感染リスクを調査したところ、BA.1/BA.2の感染既往がある人は、武漢株やほかの変異株の感染既往よりも、BA.5に対する高い防御効果を有しているということが判明した。本結果は、ポルトガル・Instituto de Medicina Molecular Joao Lobo AntunesのJoao Malato氏らが、NEJM誌2022年9月8日号のCORRESPONDENCEで報告した。　本研究では、1,034万4,802人が登録されている全国コロナウイルスレジストリSINAVEのデータが用いられ、2022年7月4日時点の12歳以上の930万7,996人が対象となっている。このレジストリには、臨床症状を問わず、ポルトガル国内で報告されたすべての症例が記録されている。遺伝子検査により各変異株が90％以上を占める期間を特定し、優勢期として設定した。BA.1とBA.2は流行の移行が緩やかだったため優勢期が統合された。各優勢期に初めて新型コロナに感染した人を特定し、各変異株の感染既往群および未感染群のBA.5に対する感染リスクを算出した。ポルトガルでは2022年6月1日よりBA.5の優勢期となっている。なお、2022年以前に被験者の98％以上が新型コロナワクチンの初回シリーズを接種完了しているため、感染者はブレークスルー感染と見なされる。　武漢株もしくは各変異株の感染既往者におけるBA.5の防御効果は次のとおり。・武漢株：51.6％（95％信頼区間[CI]：50.6～52.6）・アルファ株：54.8％（95％CI：51.1～58.2）・デルタ株：61.3％（95％CI：60.3～62.2）・オミクロン株BA.1/BA.2：75.3％（95％CI：75.0～75.6）　本研究により、BA.1/BA.2感染既往者は、オミクロン株以前の変異株の感染既往者よりもBA.5に対して高い防御効果があることが示された。この結果に対して著者は、BA.1/BA.2感染既往者のBA.5感染が多いことから、BA.1/BA.2感染既往によるBA.5の防御効果は非常に低いと認識されていたが、そのような認識は、BA.1/BA.2感染既往者がほかの変異株の感染者よりも多いことによるもので、研究結果に裏付けられた認識ではないと述べている。高度にワクチン接種された集団では、従来株に未感染の人と比べて、感染既往、とくにBA.1/BA.2の感染既往がある人でBA.5に感染する人は少なかったことが明らかになった。