主として医療施設内で伝播すると考えられていたクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）感染について、ゲノム解析（配列決定）の結果、多様な遺伝子が特定され、感染源はさまざまであることが明らかにされた。英国・オックスフォード大学のDavid W. Eyre氏らが、3年間のオックスフォードシャーでの発生症例を解析した結果、45％は、既往症例とは遺伝的に異なることが判明したという。NEJM誌2013年9月26日号掲載の報告より。一地域内の病院、地域の有症者から分離株を集めゲノム解析　C. difficile感染は主に医療施設内で伝播すると考えられてきたが、地域への蔓延により、正確な感染源の特定、および症状を発現した人に集中していた従来の介入の効果が阻害されるようになってきた。　そこで研究グループは、有症者が伝播において果たした役割を特定し、その伝播経路が時間とともにどのように変化したかを調べるため、一定地域内の全有症者から分離株を入手し、ゲノム解析を行った。　解析は、2007年9月～2011年3月に、英国・オックスフォードシャーの医療施設または地域で感染が特定されたすべての有症者から採取された分離株を入手して行われた。評価は、C. difficileの進化速度を指標とし、分離株間の一塩基多様体（single-nucleotide variant：SNV）を比較するというもので、予測した進化速度は、採取期間124日未満でSNVは0～2個、124～364日未満で0～3個であった。また、SNVの比較後に、入院施設および地域ごとに入手した遺伝的に関連した症例間との疫学的関連の同定を行った。遺伝的関連が認められたのは35％　評価された1,250例のC. difficile症例のうち、1,223例（98％）がゲノム解析に成功した。　2008年4月～2011年3月に採取された検体957例について、それ以前の2007年9月～2008年3月に採取された検体と比較した結果、少なくとも1つの初期検体と遺伝的関連があることを示すSNVが2個以下を示した分離株は333例（35％）だった。一方で428例（45％）は、SNVが10個以上であった。　2つの期間群における症例の発症は、時間とともに同程度に減少した。このことは、曝露から感染への移行をターゲットとした介入の効果を示唆するものであった。　SNVが2個以下だった333例（伝播整合群）のうち、126例（38％）は病院で他の患者との接触が確認されたが、一方で120例（36％）は、病院または地域における他の患者との接触は認められなかった。また試験を通じて、異なるサブタイプの感染症が継続的に認められた。このことから、C. difficile保有者が相当数存在することが示唆された。　以上を踏まえて著者は、「3年間のオックスフォードシャーにおけるC. difficile症例のうち、45％は過去の症例と遺伝的に異なっていた。有症者に加えて、遺伝的に多様な感染源もC. difficile伝播の重要な役割を担っている」とまとめた。また、今回用いたゲノム解析について「新たな伝播ルートの解明のために、疫学的に関連のない遺伝的関連症例に集中した研究を可能とするもので、不可解とされているC. difficile感染源の解明の光明となりそうだ」と評価している。

　腹部手術における癒着防止剤として、酸化再生セルロースとヒアルロン酸カルボキシメチルセルロースは安全に癒着発生を減少することが示された。オランダ・ナイメーヘン・ラットバウト大学医療センターのRichard P G ten Broek氏らがシステマティックレビューの結果、報告した。癒着は腹部手術における最も頻度が高い長期合併症の原因で、小腸閉塞、再手術、女性の不妊や慢性疼痛を引き起こす可能性がある。癒着形成防止剤は、その重症度を軽減することが示されているにもかかわらず、まれにしか用いられていない。その要因として癒着に対する過小評価があるようだが、研究グループは、臨床使用が承認されている4つの癒着防止剤の有益性と有害性について検証した。Lancet誌オンライン版2013年9月27日号掲載の報告より。癒着防止剤についてシステマティックレビューとメタ解析　癒着防止剤の有効性と安全性を検証した先行レビューでは、解析に含んだ試験の結果が、減少に失敗もしくは臨床的に意義のあるアウトカムを評価していなかったため、使用に関する有用なエビデンスを示すことができなかった。そこで研究グループは、そのような場合に開発されたエラーマトリックスアプローチ法を用いて、癒着防止剤の有益性と有害性を評価するシステマティックレビューとメタ解析を行った。　PubMed、CENTRAL、Embaseをソースに腹部手術における癒着防止剤として、酸化再生セルロース、ヒアルロン酸カルボキシメチルセルロース、イコデキストリン、ポリエチレングリコールの4つについて評価した無作為化試験を検索した。2名の研究者が文献の特定とデータの抽出を行った。　評価は、事前設定した臨床関連の9等級のアウトカムについて、癒着防止剤使用vs. 非使用を比較して行われた。　主要アウトカムは、癒着性小腸閉塞のための再手術施行とした。重大な有害イベントの増大と関連している癒着防止剤はなかった　検索の結果1,840試験がヒットし、メタ解析には28試験（5,191例）が組み込まれた。　系統的および無作為化エラーのリスクは低く、また、主要アウトカムとした癒着性小腸閉塞のための再手術に関して、酸化再生セルロース、ポリエチレングリコールの効果については報告例がなかった。　解析の結果、酸化再生セルロースは癒着発生率を低下することが示された（相対リスク[RR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.31～0.86）。　癒着性小腸閉塞のための再手術の発生は、ヒアルロン酸カルボキシメチルセルロースが軽減する（同：0.49、0.28～0.88）というエビデンスがいくつか認められた。一方で、癒着性小腸閉塞の再手術に関して、イコデキストリンは有意な群間差がみられなかった（同:0.33、0.03～3.11）。　重大な有害イベントの増大と関連している癒着防止剤はなかった。

　都市部の学校において、食物アレルギーのある子どもは喘息の有病率が高いことがボストン小児病院のJames L. Friedlander氏らにより報告された。また、食物アレルギーのある子どもは喘息の有病率だけでなく、呼吸機能の低下による健康資源の利用も多かった。そして、多数の食物アレルギーを有する子どもほど、この関連は強かった。The journal of allergy and clinical immunology in practice誌2013年10月1日の掲載報告。　喘息を有する子どもの食物アレルギーの有病率は高いことが知られているが、逆に食物アレルギーと喘息の有病率との関係は、これまではっきりしていなかった。　本研究は、都市部の子どもたちのリスクファクターと喘息の有病率を評価するプロスペクティブ研究であるSchool Inner-City Asthma (SICAS)を用いて、食物アレルギーが喘息の有病率を増加させる独立したリスクファクターとなるかを検討することを目的としている。　SICASで臨床評価から喘息と診断された300人の子どもを前向きに調査した。食物アレルギーは食物摂取後1時間以内に何らかの症状がみられた場合とし、喘息有病率、呼吸機能、健康資源の利用状況を食物アレルギーのある子どもとない子どもで比較した。　主な結果は以下のとおり。・300人の喘息を有する子どものうち73人（24％）に食物アレルギーがあり、36人（12％）は複数の食品に対する食物アレルギーがあった。・何らかの食物アレルギーのある子どもは、入院リスクが高く（オッズ比[OR]：2.35、 95%信頼区間[Cl]：1.30～4.24、 p＝0.005）、喘息管理のための薬物使用も多かった（OR：1.99、 95%Cl：1.06～3.74、 p＝0.03）。・複数の食物アレルギーのある子どもたちは、過去の入院リスク、喘息関連の入院リスク、喘息管理のための薬剤使用のリスクが独立して高く（それぞれ、OR：4.10 [95% Cl：1.47～11.45]、p＝0.007、OR：3.52 [95%Cl：1.12～11.03]、p＝0.03、OR：2.38 [95%Cl：1.00～5.66]、p＝0.05）、医療機関の受診も有意に多かった（中央値4.5回vs 3.0回、p＝0.008）。・さらに、食物アレルギーのある子どもでは、呼吸機能も有意に低かった［%予測1秒量（% predicted FEV1 ）と1秒率FEV1（1秒量）/FVC（努力性肺活量）］。

　スペイン・オビエド大学のMaria P. Garcia-Portilla氏らは、統合失調症および双極性障害患者を対象とし、重度精神障害患者の機能評価ツールとしてUniversity of California Performance Skills Assessment（UPSA）スペイン版の信頼性、妥当性の評価を行った。その結果、UPSAスペイン版はその他の機能評価ツールと良好な相関を示し、信頼性の高い検証ツールであり、「機能アウトカムのモニタリング手段として臨床試験および日常診療での活用が望ましい」と報告した。Schizophrenia Research誌オンライン版2013年9月18日号の掲載報告。　重度精神障害患者における、UPSAスペイン版の検証を目的とし、自然的、6ヵ月間フォローアップ、多施設共同、バリデーション試験を行った。対象は、統合失調症患者139例、双極性障害患者57例、対照31例とし、スペイン版UPSA（Sp-UPSA）、Clinical Global Impression, Severity（CGI-S）、Global Assessment of Functioning（GAF）および Personal and Social Performance（PSP）などのスケールを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。＜信頼性＞・統合失調症における内部整合性（クロンバックのα係数）は0.81、双極性障害では0.58であった。Test-retestは、それぞれ0.74、0.65（p＜0.0001）であった。＜構成のValidity＞・Sp-UPSAとPSP総スコア間のピアソン相関係数は、統合失調症が0.42（p＜0.0001）、双極性障害が0.44（p＝0.001）であった。・Sp-UPSAとGAFスコアの相関係数は、それぞれ0.43、0.52（p＜0.0001）であった。＜弁別的Validity＞・ Sp-UPSAにより、患者と対照が識別された。・統合失調症患者において、CGI-Sスコアによる疾患重症度の相違が識別された。・統合失調症における対照／患者の曲線下面積は0.89、カットオフ値85における感度は82.7％、特異度は77.4％であった。・双極性障害における対照／患者の曲線下面積は0.85、カットオフ値90における感度は82.5％、特異度は64.5％であった。関連医療ニュース 統合失調症の再入院、救急受診を減らすには 認知機能トレーニング／リハビリテーションはどの程度有効なのか？ 治療抵抗性の双極性障害、認知機能への影響は？

　変形性膝関節症（膝OA）の疼痛は、炎症および機械的負荷と関連していることが示唆されていたが、順天堂東京江東高齢者医療センターの清村幸雄氏らは、疾患の重症度別に検討し、初期膝OAの疼痛には滑膜炎を反映している血清インターロイキン（sIL）- 6濃度が、進行期の疼痛は下肢内反アライメントが関与していることを明らかにした。Osteoarthritis and Cartilage誌2013年9月号の掲載報告。　研究グループは、膝OAの疼痛構成要素が重症化に伴い、どのように変化するかについて検証した。　対象は、ケルグレン／ローレンス（K/L）グレード2以上の膝OA女性160例（平均年齢70.5歳）で、膝疼痛を視覚的アナログスケール（VAS）および日本版変形性膝関節症患者機能評価尺度の疼痛項目（JKOM疼痛スコア）を用いて評価するとともに、sIL-6濃度、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）濃度ならびに大腿頸骨角 （anatomical axis angle：AAA）を測定した。　主な結果は以下のとおり。・初期群（K/L 2）では、sIL- 6濃度が、VAS（回帰係数[β]：10.77、95％信頼区間[CI]：4.14～17.40、p＜0.01）、およびJKOM疼痛スコア（同：3.19、1.93～4.44、p＜0.001）と有意に関連した。・進行群（K/L 3、4）では、AAAがVAS（β：－1.29、95％CI：－2.51～－0.08、p＜0.05）、およびJKOM疼痛スコア（同：－0.49、－0.82～－0.16、p＜0.01）と有意に関連した。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・身体の痛みは心の痛みで増幅される。知っておいて損はない痛みの知識・脊椎疾患にみる慢性疼痛 脊髄障害性疼痛／Pain Drawingを治療に応用する・無視できない慢性腰痛の心理社会的要因…「BS-POP」とは？

前立腺肥大症、過活動膀胱合併例の治療法について教えてください。前立腺肥大症については、通常、排出症状と蓄尿症状の両方を合併している場合がほとんどです。特に、蓄尿症状がQOLを低下させる傾向にあります。その場合、α1遮断薬のみでは対応できないため、抗コリン薬を併用することになります。この2剤の併用は、エビデンスもあることから専門医は積極的に行っています。しかし、抗コリン薬は尿閉のリスクがあるため、一般医科の先生方に積極的に勧められるものではありません。一般医科で抗コリン薬を使用する場合には、まず残尿をモニターできる施設であることが必要となります。α1遮断薬投与しても、残尿が50mL以上を認める場合、抗コリン薬の投与は望ましくないと考えて下さい。次に、前立腺肥大症に夜間頻尿を合併している場合ですが、抗コリン薬を朝投与した場合は有効性が低下するといわれています。短時間作用型の抗コリン薬を就寝前1回または夕食後に投与することが有効といえます。排尿障害患者さんの治療において、専門医を紹介するタイミングについて教えてください。α1遮断薬を投与しても、50mL以上の残尿が認められる患者さんは専門医へ紹介ください。残尿のモニターが可能であれば抗コリン薬を併用してもよいですが、併用後残尿が50mLを超える場合にも相談いただく方がよいと思います。そのほか、排尿障害の背景にがんが隠れている可能性もあります。前立腺肥大症の診断の際には必ずPSAを測定してください。カットオフ値としては4.0ng/mLを参考としますが、若い方はより低めの値から注意して経過観察を行う必要があります。また血尿が持続する場合は、膀胱癌のほか、尿路結石などの可能性がありますので専門医へご紹介ください。デュタステリドは基本的にはα1遮断薬と併用するというスタンスでよいのですか？ファーストチョイスになりえますか？PSA低下作用や、高価なこともあり、基本的にファーストチョイスにはしていないのですが・・・。いかがでしょうか？デュタステリドは前立腺体積30mL以上の場合に適応になります。第一選択薬にもなりえますが、α1遮断薬と併用するというスタンスでよいでしょう。ただし性機能障害の副作用があるので、50代以下の男性に投与する場合はその点を理解していただいてから投与することが大切です。デュタステリドの効果発現には3～4ヵ月を要しますので、即時効果を期待する場合は、α1遮断薬との併用が必要になります。ただし、デュタステリドはPSAを低下させるため、前立腺癌の存在をマスクしてしまう可能性があります。投与中は必ずPSAをモニターしておくことが重要です。なお、デュタステリドはPSA値を低下させますが、がん発生抑制効果はないと考えられています。デュタステリドは約1年で3割程度前立腺体積を減少させ、PSA値を6ヵ月～1年で50％程度低下させます。投与後、徐々にPSAが増加するようであれば前立腺癌の可能性があると判断し、専門医へ紹介ください。デュタステリドの投与を中止すると前立腺体積も戻ります。数ヵ月程度で増加しますが、30mL以内に留まっている分にはデュタステリドの中止を継続して問題ありません。α1遮断薬と抗コリン薬の併用で十分な効果がない場合の次の一手について、漢方薬も含めて教えてください。漢方薬としては、八味地黄丸や牛車腎気丸があります。ガイドライン上の記載では推奨グレードC1「行ってもよい」となっています。治療選択肢のひとつにはなりますが、積極的に勧められるわけではありませんので、患者さんの希望などを加味したうえでご判断いただければと思います。

　脂質低下薬は心血管疾患予防に使用され、なかでもスタチンは最もよく使用される。前臨床および観察研究により、スタチンの乳がん患者における予後改善の可能性が示されている。　ドイツがん研究センターのStefan Nickels氏らは、乳がん患者の大規模コホートにより、再発および死亡リスクにおける脂質低下薬の影響を調査した。その結果、これまでのスタチン使用による予後改善を示す研究報告とは矛盾しないが、脂質低下薬との関連をサポートする明確なエビデンスは示されなかったと報告した。PLoS One誌2013年9月25日号に掲載。　著者らは、2001年～2005年に診断された50歳以上の乳がん患者の大規模な前向きコホートであるドイツのMARIEplus研究のデータを分析した。　全死亡率、乳がんによる死亡率、乳がん以外での死亡率については、ステージI～IVの浸潤性乳がんの3,189例を、また再発リスクについては、ステージI～IIIの乳がん3,024例を採用した。採用時における自己申告での脂質低下薬使用との関連について、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。研究地域、腫瘍グレード、エストロゲン／プロゲステロン受容体の状態で層別化し、年齢、腫瘍の大きさ、リンパ節転移、転移、更年期障害のホルモン補充療法、がんの発見方法、放射線療法、喫煙で調整し分析した。死亡率の解析では心血管疾患、糖尿病、BMIについて追加補正した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値の5.3年の間に、ステージI～IV患者3,189例のうち404例が死亡し、うち286例が乳がんによる死亡であった。・自己申告による脂質低下薬使用は、乳がん以外での死亡率の増加（ハザード比[HR]：1.49、95％信頼区間[CI]：0.88～2.52）と全死亡率の増加（HR：1.21、95％CI：0.87～1.69）に、有意ではないが関連していた。一方、乳がんによる死亡率との関連は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.67～1.60）。・ステージI～IIIの乳がんにおいては、追跡期間中央値の5.4年の間に387例が再発した。・脂質低下薬の使用は、再発（HR：0.83、95％CI：0.54～1.24）と乳がんによる死亡（HR：0.89、95％CI：0.52～1.49）のリスク減少に、有意ではないが関連していた。

　女性の腹圧性尿失禁に対する初回療法として、中部尿道スリング手術を行ったほうが理学療法（骨盤底筋訓練など）を行うよりも、1年時点の主観的改善率、および主観的・客観的治癒率が高いことが、多施設共同無作為化試験の結果、明らかにされた。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのJulien Labrie氏らが報告した。腹圧性尿失禁に対しては、理学療法を第一選択治療とすることとされており、理学療法が失敗した場合に手術療法を行うことが推奨されている。一方で、初回療法としてこれら2つのオプションを比較した無作為化試験によるデータは不足していた。NEJM誌2013年9月19日号掲載の報告より。手術群と理学療法群に割り付け1年後の主観的改善率を比較　試験は、4大学19病院から被験者（35～80歳女性、腹圧性尿失禁が中等度～重度）を募って行われた。被験者を無作為に、手術群と理学療法群に割り付け、それぞれクロスオーバーでの受療も可能とした。　主要アウトカムは、12ヵ月時点でPatient Global Impression of Improvement（PGI-I）を用いて測定した主観的改善とした。初回手術群と、理学療法群→手術を受けた被験者とのアウトカムは同程度　初回療法として、手術群に230例、理学療法群に230例が無作為に割り付けられた。そのうち理学療法群の49.0％が、また手術群の11.2％がクロスオーバーしての治療を受けた。　intention-to-treat解析において、主観的改善率は、手術群90.8％、理学療法群64.4％であった（絶対差：26.4ポイント、95％信頼区間[CI]：18.1～34.5）。　また主観的治癒率は、手術群85.2％、理学療法群53.4％（同：31.8ポイント、22.6～40.3）であり、客観的治癒率は、同76.5％、58.8％（同：17.8ポイント、7.9～27.3）だった。　事後のプロトコル解析の結果、手術群にクロスオーバーした被験者のアウトカムは、最初から手術群に割り付けられた被験者のアウトカムと同程度であることが示された。また、それら手術を受けた被験者のアウトカムは、手術群にクロスオーバーせず手術を受けなかった被験者のアウトカムよりも優れていた。

　下肢変形性関節症を有する患者への運動介入の有益性について、システマティックレビューとネットワークメタ解析の結果、2002年以降のデータで、そのエビデンスが十分に蓄積されていることが示された。英国・キール大学のOlalekan A Uthman氏らによる報告で、「さらなる試験を行っても結果は覆りそうもないようだ」と述べるとともに、「筋力、柔軟性、有酸素能を高める複合的アプローチのエクササイズは、下肢変形性関節症の治療に最も効果があるようだ。なおエビデンスは変形性膝関節症患者の試験によるものが大部分を占めていた」とまとめている。BMJ誌オンライン版2013年9月20日号掲載の報告より。運動介入効果のエビデンスの蓄積を検証　研究グループは、下肢変形性関節症患者の疼痛軽減と機能改善において、運動介入が非運動介入よりも有効である、と結論するための十分なエビデンスがあるかを調べること、またどのような運動介入が効果的かを比較することを目的とした。　Medline、Embaseなど9つの電子データベースをソースに、それぞれの発行開始年から2012年3月までに発表された文献を検索した。適格試験は、膝または股関節の変形性関節症を有する成人を対象に、運動介入と非運動介入、または異なる運動介入を比較した無作為化試験　とした。主要アウトカムは、疼痛強度と機能制限であった。　2人のレビュワーが試験の適格性と方法論の質的評価を行った。また、運動介入について入手したエビデンスが、信頼性があり決定的であるかを調べるために、試験の逐次解析を行った。治療効果への直接的（試験内）エビデンスと間接的（試験間）エビデンスの統合にはベイジアンネットワーク・メタ解析法を用いた。筋力＋柔軟性＋有酸素能の複合アプローチが疼痛軽減、機能改善に有効　解析には、包含基準を満たした60試験（膝44件、股関節2件、混在14件）、12の運動介入、患者8,218例が組み込まれた。試験は1989～2012年に発表されたもので、最長追跡期間は4週から79週（中央値15週）であった。試験の実施地域は米国（17件）、英国（9件）、オーストラリア（8件）が大半を占め、参加者はほとんどが地域住民だった。　逐次解析の結果、2002年以降のデータで、運動介入が非運動介入に対して有意にベネフィットがあるという十分なエビデンスがあることが示された。　12の運動介入について、非運動介入と比較した疼痛強度に関するネットワーク解析の結果、筋力のみ（10cm視覚アナログスケールでみる疼痛強度が－2.03cm）、筋力＋柔軟性（同：－1.26cm）、筋力＋柔軟性＋有酸素能（同：－1.74cm）、水中筋力（同：－1.87cm）、水中筋力＋柔軟性（同：－1.87cm）の運動介入が、有意に有効であったことが示された。　また、筋力＋柔軟性＋有酸素能の介入は、機能改善についても非介入と比較して有意に有効であった（標準化平均差：－0.63、95％信頼区間：－1.16～－0.10）。

　ZES（ゾタロリムス溶出ステント）は、PES（パクリタキセル溶出ステント）よりも内皮機能が保持されること、および新生内膜によるstent strut被包と内皮機能保持には関係があることが、名古屋ハートセンターの村瀬 傑氏らによって示唆された。Catheterization and Cardiovascular Interventions誌オンライン版7月30日号掲載の報告。　これまで、DES（薬剤溶出ステント）留置後の再内皮化と内皮機能については、報告されていた。しかし、DES留置後の再内皮化と内皮機能との関係については、調べられていなかった。本研究では、DES留置（PES 7病変、ZES 7病変）9ヵ月後に、OCT（optical coherence tomography）による再内皮化の評価およびアセチルコリン負荷試験による内皮機能測定が行われた。　主な結果は、次のとおり。・ZES群、PES群の患者背景に有意な差は認められなかった。・ZES群はPES群に比較し、stent strutsが新生内膜により高度に被包されていた（ZES：0.27±0.14mm　vs　PES：0.17±0.18mm、p＜0.01）。また、不完全密着率も低かった（ZES：0%　vs　PES：2.7%、p＜0.01）。・ZES群はPES群に比較し、アセチルコリン誘発血管収縮が低かった（ZES：28.6%　vs　PES：57.1%、p＜0.01）。・スパズム発生群とスパズム非発生群で比較すると、発生群は、被包率が低かった（スパズム発生：0.21±0.19mm　vs　スパズム非発生：0.25±0.14mm、p＜0.01）。

　2013年10月3日（木）、ヤンセンファーマ株式会社主催のC型慢性肝炎メディアセミナーが開催され、関西労災病院 病院長の林 紀夫氏より、C型慢性肝炎治療の変遷と最新治療について語られた。また、東京肝臓友の会 事務局長の米澤 敦子氏からは、患者が考えるC型肝炎治療の課題について語られた。　林氏は「11月に発売される新規DAAs（direct-acting antiviral agents：直接作用型抗ウイルス薬）シメプレビルの登場により、C型肝炎治療ガイドラインが大幅に改訂される。未治療例はもちろん、高齢者やインターフェロン（IFN）無効例、過去の治療で効果が十分に得られなかった例にも、有効性と安全性が高く、治療期間の短い新たな治療選択肢を提供できる」と述べた。　今後は、シメプレビルのほかにも現在開発中の新薬が続々と登場し、日本のC型肝炎治療に大きな変革がもたらされると考えられる。Ｃ型肝炎は肝がんの主な成因　日本における肝がんの死亡者数は、肺がん、胃がんに続いて3番目に多く、年間約3万人が肝がんにより死亡している（厚生労働省調べ）。Ｃ型肝炎ウイルスに感染すると、約70％の患者が、慢性肝炎から肝硬変、そして肝細胞がんへ至る。日本肝臓学会の肝がん白書（1999）によると、日本における肝硬変・肝がん患者の79％がＣ型肝炎ウイルス陽性であるという。つまり、Ｃ型肝炎のウイルス排除を進めれば、肝がん患者の減少につながるといえる。これまでのＣ型肝炎治療　Ｃ型肝炎の治療はIFN 単独、IFN＋リバビリン（RBV）、ペグインターフェロン（PEG-IFN）＋RBVと進化を遂げてきたが、日本人に最も多い遺伝子型1b型にはIFNが効きにくく、PEG-IFN＋RBV併用療法を48週行っても、初回治療の著効率は約50％であった。また、米澤氏は「治療期間が長期にわたるため、IFNの副作用である発熱や倦怠感、RBVによる貧血などにも長く悩まされ、治療を続けるために仕事をリタイアせざるを得ないなど、患者の人生を大きく左右させてしまう」という問題点を挙げた。テラプレビル3剤併用療法の問題点　2011年9月に承認されたPEG-IFNα-2b＋RBV＋テラプレビル（TVR）の3剤併用療法により、ウイルス陰性化率（SVR）が飛躍的に向上し、治療期間も従来の48週から24週に大幅短縮された。しかし、TVRは高い頻度で皮疹や貧血などの副作用を伴うことから、肝臓専門医や皮膚科専門医との連携ができる医療機関に使用が限定された。とくに、副作用が出やすい高齢者には使いにくく、治療を中断せざるを得ないなどの問題点があった。シメプレビルの登場　第2世代のプロテアーゼ阻害剤シメプレビルは、優先審査を経て2013年9月に日本で承認された。Ｃ型肝炎治療薬としては初めて、欧米に先駆けて承認された期待の薬剤で、2013年11月にも発売される見込みである（製品名：ソブリアードカプセル）。未治療の遺伝子型1のＣ型慢性肝炎患者を対象に行われた国内第3相試験（CONCERTO試験）においては、シメプレビル＋PEG-IFNα-2a＋RBVの3剤併用療法（24週）の投与終了後12週までの持続的ウイルス陰性化率（SVR）が88.6％にのぼった。投与終了後24週までのSVRも再燃例で89.8％、無効例で50.9％と、高い有効性が認められた。また、安全性もPEG-IFN＋RBVの2剤併用療法と同等であった（第49回日本肝臓学会総会にて発表）。2013年11月、Ｃ型肝炎治療ガイドラインが大幅改訂　現在のＣ型肝炎治療ガイドラインにおいて、遺伝子型1における治療は原則として「TVR＋PEG-IFN＋RBV」または「PEG-IFN＋RBV」とされているが、シメプレビルの登場により、2013年11月に改訂され、これらは「シメプレビル＋PEG-IFN＋RBV」に変更となる見込みである。1日1回の服用でTVRよりも有効性と安全性が高いシメプレビルが、今後のＣ型肝炎治療に大きな変革をもたらすと考えられる。今後も新薬が続々登場　現在、国内で開発されている新規DAAsとPEG-IFN＋RBVの3剤併用療法は、シメプレビルのほかにもファルダプレビル、vaniprevir、daclatasvirがあり、いずれも遺伝子型1に対する有効性が80～90％と高く、副作用もTVRと比べて低いという。また、IFNフリー療法も開発されており、近い将来、IFNの副作用を懸念することなくさまざまな症例に使用することができるため、期待されている。現在開発中のレジメンは、asunaprevir＋daclatasvir、deleobuvir＋ファルダプレビル＋RBV、sofosbuvir＋RBV、ABT450＋ABT267＋リトナビルであり、いずれも第2、第3相試験中である。「ただし、IFNフリー療法は、IFNの抗ウイルス効果によって耐性株の増殖を抑制することができないため、裾野が広いからといってむやみに使うと耐性変異を起こす危険がある。将来の治療薬に対しての選択肢を奪うこともある」と林氏は注意を投げかけた。まとめ　今後、IFNを使わない新しい治療が登場するが、患者の高齢化と発がんリスクを鑑みると、将来の治療のために待機せず、まずは専門医が遺伝子検査などでしっかりと治療方針を決定したうえで「今ある最新かつベストな治療」を行うべきである。また、IFNフリー療法という選択肢が増えても、IFNはすでにDAAsへの耐性を持つ症例の治療効果も高めることができるため、重要な薬剤であることに変わりはないと考えられる。シメプレビル登場に始まるＣ型肝炎治療の進化により、肝がんで命を落とす患者が減ることが期待される。

　喫煙者の多くにうつ病がみられる。米国のRobert M. Anthenelli氏らは、うつ病を有する喫煙者に対し禁煙補助薬バレニクリン（商品名：チャンピックス）を使用した際の、禁煙率および気分・不安レベルの変化について検討を行った。Annals of internal medicine誌2013年9月13日号の掲載報告。　本試験は、第4相多施設共同無作為化二重盲検並行群間試験。対象は、8ヵ国38医療機関の、大うつ病に対する治療中または治療歴があり、現在、心血管イベントを認めない成人喫煙者525例であった。抗うつ薬の使用とベースライン時のうつ病重症度で層別化した被検者を、1ブロック4例にランダム化し、バレニクリン1mgを1日2回またはプラセボを12週間投与し、40週間無治療としてフォローアップした。主要アウトカムは、9～12週の一酸化炭素確認による持続的な禁煙率（CAR）とした。また、無治療フォローアップ期間中のCAR、気分、不安、自殺企図または自殺行為の状況についても評価した。　主な結果は以下のとおり。・バレニクリン群の68.4％、プラセボ群の66.5％が試験を完了した。・バレニクリン群はプラセボ群と比較して、9～12週のCAR（35.9％vs. 15.6％、オッズ比[OR]：3.35、95％CI：2.16～5.21、p＜0.001）、9～24週のCAR（25.0％vs. 12.3％、OR：2.53、95％CI：1.56～4.10、p＜0.001）、および9～52週のCAR（20.3％vs. 10.4％、OR：2.36、95％CI：1.40～3.98、p＝0.001）が高かった。・自殺企図または自殺行為の状況に2群間で差はなく、各群ともうつまたは不安の悪化はみられなかった。・最も高頻度に発現した有害事象は悪心であった（バレニクリン群27.0％、プラセボ群10.4％）。・無治療期間に、バレニクリン群の2例が死亡した。・本試験では、いくつかのデータが欠落しており、件数が低いイベントに関しては群間差の検出力が低かった。また、うつ病に対し未治療の喫煙者、精神疾患発症例、または気分安定薬および抗精神病薬の投与例を除外していた点でも試験に限界があった。・以上を踏まえて、著者は「うつ病を有する喫煙者に対し、バレニクリンはうつ病や不安を悪化させることなく禁煙率の向上に寄与することが示された」と結論した。関連医療ニュース うつ病の既往歴がある患者に対する禁煙治療は難しい？！ 統合失調症の症状悪化に関連？「喫煙」「肥満」の影響 ブプロピオンで統合失調症患者の禁煙達成！？

9月23～27日にスペインで、EASD2013（第49回欧州糖尿病学会議）が開催されました。今回はCareNet独自の視点で知っておいて損はない今後の新薬や日本人の先生の発表を中心に厳選しています。今回の発表は、診療にどのような影響を与えるのでしょう？ご覧ください。9月26日発表演題日本人へのトホグリフロジン投与、単剤・併用での長期試験成績が発表演題名：Efficacy and safety of tofogliflozin administered for 52 weeks as monotherapy or COMBOined with other oral hypoglycaemic agents in Japanese patients with type 2 diabetesBG薬併用時の全死亡リスクの差は？DPP-4阻害薬 vs SU薬演題名：Combination therapy with metformin plus sulfonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors and risk of all-cause mortality9月25日発表演題初の前向き試験 発表！スタチンによる糖尿病新規発症への影響は？演題名：Effect of pitavastatin on the incidence of diabetes in Japanese individuals with impaired glucose tolerance9月24日発表演題GLP-1受容体作動薬「Albiglutide」、BG薬への上乗せ効果演題名：HARMONY 3: 104 week efficacy of albiglutide compared to sitagliptin and glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin2型糖尿病のCVD予測に、6つのマーカーが有用演題名：Biomarkers for prediction of CVD in type 2 diabetes

2型糖尿病における心血管疾患（CVD）予測因子として、NT-ProBNPを含む6つのバイオマーカーが有用であることが示唆された。関連のあったバイオマーカーは、NT-ProBNP、アポCIII（ApoCIII）、可溶性-RAGE（sRAGE）、高感度トロポニンT、IL-6およびIL-15の6つであった。演者のHelen C. Looker氏は、今回の結果についてIL-15が予測因子となることは新たな発見であり、ApoCIIIとsRAGEにおけるCVD発症との逆相関の関連についても、さらなる研究が必要であると語った。これまでに、2型糖尿病におけるCVD予測因子に有用とされるバイオマーカーは複数報告されている。そこで、CVD予測因子として有用なバイオマーカーを検索するため、5つのコホート研究の調査が実施された。本調査は、SUMMIT（SUrrogate markers for Micro- and Macrovascular hard endpoints for Innovative diabetes Tools）研究の一環である。対象となったコホート研究は、Go-DARTS（n=1,204）、スカニア糖尿病レジストリ（n=666）、MONICA/KORA（n=308）、IMPROVE（n=94）およびストックホルム研究（n=46）である。候補バイオマーカーとしては、糖尿病患者、非糖尿病患者を問わず、これまでの研究でCVDとの関連が報告された42のマーカーが選択された。年齢、性別、糖尿病罹患期間、BMI、血圧、HbA1c、トリグリセリド、LDL-C、HDL-C、eGFR、喫煙、薬物治療（降圧剤、アスピリン、脂質異常症治療薬およびインスリン使用を含む）を共変量として解析が行われた。主な結果は以下のとおり。2型糖尿病におけるCVD予測因子として、6つのバイオマーカー（NT-ProBNP、ApoCIII、sRAGE、高感度トロポニンT、IL-6、IL-15）が強い関連を認めた。●NT-ProBNP（OR = 1.74、95％CI：1.51～2.02）●ApoCIII（OR = 0.81、95％CI：0.73～0.91）●sRAGE（OR = 0.86、95％CI：0.78～0.96）●高感度トロポニンT（OR = 1.28、95％CI：1.12～1.47）●IL-6（OR = 1.19、95％CI：1.07～1.33）●IL-15（OR = 1.16、95％CI：1.05～1.28）NT-proBNPおよび高感度トロポニンTが2型糖尿病におけるCVD発症に関連していることが明らかになった。IL-6は一般的なCVD予測因子としても知られているが、2型糖尿病患者においても同じくCVD予測因子となることが本調査で確認された。IL-15と2型糖尿病におけるCVD発症の関連性が、今回新たに報告された。ApoCIIIとsRAGEにおいてCVD発症と逆相関の関連が示唆された。Looker氏は「2型糖尿病患者におけるCVD予測因子となるマーカーが、今後の研究によって、さらに明確化されることを願っている」と講演を終えた。

スタチン治療は心血管系リスクを減らすとされているが、メタ解析の結果から糖尿病新規発症リスクを増加させる可能性が示唆されている。しかしながら、それらの試験データは後ろ向き解析によるものであり、糖尿病の診断基準も異なっていた。東京医科大学の小田原 雅人氏らは、J-PREDICT研究により耐糖能異常（IGT）患者におけるピタバスタチンの糖尿病新規発症率への影響を調査した。本研究は多施設前向き無作為化オープンラベル比較試験。耐糖能異常（IGT）患者1,269人がエントリーされ、ピタバスタチン群（ライフスタイル改善＋ピタバスタチン[1～2mg/日]）、あるいは対照群（ライフスタイル改善のみ）のいずれかに無作為に割り付けた。6ヵ月ごとに75gOGTTを測定し、プライマリ・エンドポイントを糖尿病新規発症率とした。結果は以下のとおり。ピタバスタチン群と対照群の糖尿病罹患率はそれぞれ1,000人年当たり163例および186例だった。ピタバスタチン群では、IGTから糖尿病新規発症のHRは0.82（95％CI：0.68～0.99、p=0.041）と、新規発症を18％抑制する結果だった。ピタバスタチン群は過去のスタチンによる報告とは異なり、糖尿病新規発症率を増加させることはなかった。高感度CRP（HsCRP）はピタバスタチン群で有意な低下がみられた。血管内皮機能の指標とされるADMAは両群とも有意に低下し、ピタバスタチン群のほうが低下傾向であった。アディポネクチン、酸化ストレスマーカーの尿中8-OHdGに有意な変化はなかった。有害事象は対照群と比較して有意差はなかったものの、軽度の筋肉痛の発症においてのみ有意差がみられた。スタチン自体は心血管リスクを軽減することから、糖尿病の新規発症を増加させるリスクよりも重要であるという見解で処方されている。しかしながら、今回の結果から、すべてのスタチンが糖尿病発症率を増加させるわけはないことが示唆され、今後のさらなる研究結果が期待される。

高選択的SGLT2阻害薬※トホグリフロジン（承認申請中）について、日本人における長期安全性と有効性を検討した成績が、山口大学の谷澤 幸生氏らにより報告され、トホグリフロジンの単独および併用における忍容性と有効性が確認された。演題では、食事療法・運動療法のみで血糖管理不十分な2型糖尿病患者に本剤を単独投与したMONO試験（安全性解析対象191例）、および既存の経口糖尿病治療薬（OAD）6種類のうちいずれかと併用したCOMBO試験（同593例）の結果が発表された。いずれもトホグリフロジン20mg群または40mg群にランダム化され、投与52週時の安全性と有効性が検討されている。主要評価項目は安全性、副次評価項目は52週時における、ベースラインからのHbA1c変化量、体重変化量を含むさまざまな代謝関連指標の変化量である。トホグリフロジンは、最も高選択的にSGLT2を阻害するとされる新しい経口血糖降下薬であり、現在国内で2型糖尿病を適応症として承認申請段階にある。結果は以下のとおり。総有害事象の頻度は単独・併用の両試験の合計で664例（84.7％）観察されたものの、重篤な有害事象は54例（6.9％）、投薬中止に至った有害事象は35例（4.5％）であった。5.0％以上の有害事象として、口渇、頻尿、低血糖、血中ケトン体増加などがあったが、臨床症状を伴うケトン体増加やケトアシドーシスはみられなかった。SU薬との併用時に他の経口薬との併用時と比べて低血糖頻度がわずかに高くなっていること、およびSU薬併用時のみで中等度の事象が3例起きていることに留意する必要があるものの、単剤・併用で重度の低血糖の報告はなかった。膀胱炎・尿路感染症の頻度は0.5％～4.7％、性器感染症の頻度は0.0％～3.4％であり、ほとんどが軽度かつ一過性なものであった。52週時のHbA1c変化量は、MONO試験で－0.67％、－0.66％（20mg、40mg）、COMBO試験で－0.77％、－0.87％（同）であり、COMBO試験ではいずれの経口薬と併用した場合においても同等の低下作用が確認された。体重変化量は、MONO試験で－3.06g、－3.44kg（同）、COMBO試験で－2.51kg、－2.98kg（同）で、体重低下は併用薬ごとに違いがあり、とくに40mg群ではαGIやメトホルミンとの併用時にわずかに強かった。その他、ウエスト周囲径の減少やアディポネクチンの増加、収縮期血圧の低下、HDL-C上昇などのメタボリックシンドローム関連因子やインスリン抵抗性指標であるHOMA‐IRが有意に改善していた。以上の結果より、トホグリフロジンの忍容性が確認され、トホグリフロジンは単独および既存の経口血糖降下薬との併用において2型糖尿病の新たな治療オプションとなることが示唆された。※高選択的SGLT2阻害薬は、腎尿細管において糖の再吸収に関与するトランスポーターのナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）を阻害し、血糖値依存的に尿糖排泄を促すことで血糖低下作用を発揮する。低血糖のリスクは低く、体重減少作用を有すると注目されている。

SU薬+メトホルミンは最も一般的な併用の組み合わせであり、推奨されてきた。しかし、近年ではSU薬の安全性について懸念点があげられている。英国・カーディフ大学のC.J. Currie氏らは、メトホルミン処方中の患者における併用薬（DPP-4阻害薬、またSU薬）による全死亡リスクを評価した。本試験は、英国の臨床診療研究データリンク（CPRD）から抽出した2007年～2013年の間のSU薬あるいはDPP-4阻害薬のいずれかを併用したメトホルミン処方患者を対象とした。主要評価項目は全死亡であり、Cox比例ハザード・モデルを使用して比較した。結果は以下のとおり。主分析では、SU薬併用患者は3万3,983例、DPP-4阻害薬併用患者は7,864例であった。全死亡に関して、SU薬併用患者の調整ハザード比（aHR）は 1.36（95%CI：1.076～1.710、p＝0.010）とDPP-4阻害薬併用患者に比較して増加した。現在、NICE（The National Institute for Health and Clinical Excellence）では、メトホルミンで効果不十分な場合にSU薬併用が推奨されている。Currie氏は、「メトホルミン服用患者において併用療法を始める場合は、これらのデータが考慮されるべきであり、さらに長期のコホート研究を実施したうえで、とくに総死亡に関しては治療選択による差を明らかにしていく必要がある」と述べた。

長時間作用型GLP-1受容体作動薬であるAlbiglutideの長期有効性と安全性を検討した試験HARMONY3について、グラクソ・スミスクラインのM.Stewart氏らにより報告された。本試験は、メトホルミン単剤で血糖管理不十分な2型糖尿病患者にAlbiglutideを3年間投与する第III相二重盲検ランダム化比較試験。米国と欧州で実施されており、今回は2年間までの中間報告である。プラセボ群（104例、週1回）、シタグリプチン群（313例、100mg/日）、グリメピリド群（317例、2mg/日～4mg/日まで漸増）、Albiglutide群（315例、30mg/週～50mg/週まで漸増）の約1,000例が対象となっている。結果は以下のとおり。各群のベースラインから104週後のHbA1c変化量は、プラセボ群に比較していずれの実薬3群においても、低下が認められたが、Albiglutide群での低下作用が最も大きかった。プラセボ群（n=100）：2.95（95％CI：0.55～5.47）シタグリプチン群（n=300）：－3.06（同：－4.48～－1.64）グリメピリド群（n=302）：－3.94（同：－5.36～－2.62）Albiglutide群（n=297）：－6.89（同：－8.31～－5.57）また、体重ではAlbiglutide群は、プラセボ群より－0.2kg［95％CI：－1.1～0.7］、およびシタグリプチン群より－0.4kg［同：－1.0～0.3］と同等の体重減少が確認され、グリメピリド群との比較において－2.4kg［同：－3.0～－1.7］と有意な減少が示された。要救助高血糖状態の発生率は、プラセボ群59％、シタグリプチン群36％、グリメピリド群33％、Albiglutide群26％と、Albiglutide群において最も低頻度であった。その他、Albiglutide群での主な有害事象は、上気道感染症、下痢、吐き気などGLP-1受容体作動薬として既知の内容であった。以上のことから、Albiglutideの週1回投与は、シタグリプチンおよびグリメピリドよりもHbA1c低下効果に優れており、また同剤の高い忍容性も示唆された。