アトピー性皮膚炎（AD）は主に乳幼児に発症する。しばしば局所ステロイド薬が処方されるが、副作用に対する懸念のためコンプライアンス不良となることが多く、非ステロイド薬が必要となる。アイスランド大学のBardur Sigurgeirsson氏らは、5年間の長期大規模非盲検試験を行い、ピメクロリムス1％クリーム（PIM、国内未承認）および局所ステロイド薬はいずれも安全で長期治療による免疫系への影響はなく、局所ステロイド薬の使用量を減少させることを示した。著者らは、「PIMは局所ステロイド薬と同程度に有効で、軽～中等症のAD乳幼児に対する第一選択の治療薬となりうることを支持する結果である」とまとめている。Pediatrics誌オンライン版2015年3月23日号の掲載報告。　軽～中等症のAD乳児2,418例を対象に検討した。PIM＋増悪時の局所ステロイド薬短期併用（PIM）群（1,205例）または局所ステロイド薬群（1,213例）に無作為化し、5年間治療した。　主要評価項目は安全性とし、副次的評価項目は長期有効性であった。治療成功は、治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価（Investigator's Global Assessment：IGA）スコアが0（寛解）または1（ほぼ寛解）と定義した。　主な結果は以下のとおり。・PIM群および局所ステロイド薬（TCS）群は、いずれも速やかに効果が発現し、3週までに治療成功率は50％を超えた。・5年後の治療成功率（IGAで評価）は、全体で85％超（PIM群88.7％、TCS群92.3％）、顔で95％（同：96.6％、97.2％）であった。・PIM群ではTCS群と比較し、局所ステロイド薬の使用日数が非常に少なかった（7 vs. 178日）。・有害事象のプロファイルおよび発現頻度は両群で類似しており、液性あるいは細胞性免疫機能障害の所見は認められなかった。

　ホルモンの調節不全は、さまざまな精神障害における自殺の危険因子と関連している。甲状腺ホルモンやプロラクチンは、統合失調症の病態生理に影響を及ぼしている。インド・ジャワハルラール医学教育研究大学院研究所のJancy Jose氏らは、統合失調症患者における甲状腺ホルモンとプロラクチンレベルを分析し、疾患の重症度や自殺リスクとの関連を調査した。Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry誌オンライン版2015年2月10日号の報告。　本研究は、統合失調症群38例とコントロール群38例で実施された。全例で、血清甲状腺ホルモンとプロラクチンを測定した。疾患の重症度はPANSS（陽性・陰性症状評価尺度）を用い、自殺念慮はC-SSRS（コロンビア自殺評価尺度）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症群では、コントロール群と比較して血清プロラクチン（p＝0.004）、遊離T4（p＝0.029）が有意に高かった。・血清プロラクチンは、PANSS陰性尺度スコアの高さと有意に関連していた（r＝0.418、 p＝0.008）。PANSS陽性尺度、総合精神病理尺度のスコアとの関連は認められなかった。・甲状腺ホルモンと疾患重症度との関連は認められなかった。・自殺念慮は、遊離T4の高い統合失調症患者でより多くみられたが、プロラクチンレベルとの関連は認められなかった。関連医療ニュース プロラクチン上昇リスクの低い第二世代抗精神病薬はどれか 自殺念慮と自殺の関連が高い精神疾患は何か 日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大

　日本ではあまり報道されなかったが、本年1月米国のオバマ大統領は一般教書演説においてPrecision Medicineの推進を宣言した1)。Precision Medicineとは、簡単に言えば、個々の患者の遺伝情報、環境因子などの情報に基づいた最適な医療、鍵と鍵穴とがぴったりと符合するような医療である。それに近いものは、わが国で個別化医療、オーダーメイド医療、テーラーメイド医療などとさまざまに呼称されているものが含まれる。本論文においては「有益性に基づいたテーラーメイド治療（benefit based tailored treatment）」と名付けられているが、その意義は2型糖尿病発症予防とPrecision Medicineの文脈において理解する必要がある。　DPP (Diabetes Prevention Program)は、2型糖尿病の発症が生活習慣介入、またはメトホルミン投与により予防可能であることを明らかにした試験である2)。DPPが介入の対象としたのは2型糖尿病発症リスクの高いprediabetesである。約3年の介入期間中に生活習慣介入またはメトホルミン投与により、対照群に比して2型糖尿病の発症相対リスクがそれぞれ58％、31％減少した。著者らはこのデータを用いて、2型糖尿病発症リスク予測モデルを作成した。2型糖尿病発症リスクに関する17の因子から選択してモデルに組み込んだのは、（1）空腹時血糖、（2）HbA1c、（3）中性脂肪、（4）高血糖の家族歴、（5）ウエスト、（6）身長、（7）ウエストヒップ比の7因子である（これらの7因子を使用したノモグラムも原著論文のSupplementに掲載されているので参照されたい）。　このモデルを用いて計算した、個々の患者の2型糖尿病発症の絶対リスク別に患者を低リスク群から高リスク群の4群に分けて、それぞれの群における生活習慣介入、またはメトホルミン投与による2型糖尿病発症の絶対リスク減少を有益性と定義して評価した。その結果、生活習慣介入はすべての群で有益であったが、メトホルミン投与による有益性のほとんどは最高リスク群に限定されていた。リスク予測モデルを用いて個々の患者の絶対リスクを定量化することで、個々の患者の受ける有益性を最大化することが可能であることを明らかにした点で、臨床的意義が大きい。　生活習慣介入がほとんどの患者に対して不利益をもたらさないことは自明であろう。一方、メトホルミンはきわめて有効かつ安全な薬剤であるが、消化器症状などの不利益は皆無ではない。今回のリスク予測モデルを用いることで、メトホルミン投与による2型糖尿病発症予防の現実化に向けて、われわれは一歩前進したといえる。　EBMはランダム化比較試験などで得られたエビデンスを、個々の患者の価値観、病状や周囲の状況を考慮して適用していくプロセスであるが、その際に常に問題になるのがエビデンスの外的妥当性（applicability）である。エビデンスは本質的に“平均的患者”の受ける有益性を示すだけであり、この平均的な有益性を平均的でない眼前の個々の患者に、いかに上手に当てはめていくかが医者の技量（clinical expertise）である。一方で、この“平均的患者”をより眼前の患者に近付ける方向がPrecision Medicineであるといえる。Precision Medicineは患者の遺伝情報に基づく個別化医療を目指しているが、2型糖尿病のようなpolygenic diseaseに対して、遺伝情報がどこまで有効かは現時点で明らかになっていない。さらにDNA解析技術が飛躍的に進歩したとはいえ、日常臨床で簡単に使用できるものでもない。本論文で開発されたリスク予測モデルは、遺伝情報を含まない因子で構成されており、日常臨床において応用可能である。今後は同様の解析がACCORDなどのほかの臨床試験結果にも応用され、さまざまなBenefit Based Tailored Treatmentが可能になるだろう。

　外科的大動脈弁置換手術（AVR）非適応の大動脈狭窄（AS）症例に対する無作為化前向き臨床試験（PARTNER）における、TAVRの5年の成績を検討した。　カナダ、ドイツ、米国の21の経験深い弁膜症治療センターで、大腿動脈TAVRとASに対するvalvuloplastyを含む標準内科治療に1：1に割り付け、比較した。3,015例をスクリーニングし、358例（平均年齢83歳、STS死亡率スコア11.7％、女性54％）を抽出し、TAVRおよび標準治療に各179症例を割り付けた。　5年死亡率はTAVR 71.8％、標準治療93.6％であった（p＜0.0001）。5年目の時点でNYHA class 1か2であった症例は、TAVR生存49症例中42例（86％）、標準治療生存5症例中3例であった。心エコー図ではTAVR群で弁破綻は無く、良好な弁機能状態を示した（5年目の大動脈弁口面積1.52cm2、平均弁圧較差10.6mmHg）。　外科的AVR非適応のAS症例において、TAVRは標準治療に対して良好な治療成績を示した。適切な症例選択はTAVRの有効性を最大限にし、合併症を減少せしめることに有効であった。

第1回　気管支喘息治療のスタンダードは？ 第2回　吸入ステロイドを使い分けるポイントは？ 第3回　気管支喘息で経口ステロイドはどう使う？ 第4回　風邪症状から肺炎を疑うポイントは？第5回　呼吸器感染症の迅速診断は臨床で使える？第6回　肺炎のempiric therapyの考え方とは？第7回　COPDの薬物療法は何から始める？第8回　呼吸リハビリテーション、プライマリ・ケアでできることは？第9回　在宅酸素療法の基本的な考え方は？第10回　慢性咳嗽の原因疾患を鑑別する方法は？第11回　アトピー咳嗽と咳喘息、どう見分ける？第12回　成人の百日咳、鑑別と検査のポイントは？第13回　結核の発見と対応のポイントは？第14回　肺塞栓を疑うポイントは？第15回　肺の聴診のコツは？ 日常診療におけるジェネラリストの素朴な疑問に一問一答で回答するＱ＆Ａ番組！気管支喘息や肺炎、COPDなどの実臨床でよく見る呼吸器疾患の診察、検査、治療に関する15の質問を、番組ＭＣの前野哲博先生が経験豊富なスペシャリスト・長尾大志先生にぶつけます！第1回　気管支喘息治療のスタンダードは？ プライマリ・ケアで扱うことも多い気管支喘息。寛解への近道は継続した投薬です。そのため、患者のアドヒアランスを高めることも治療のキーポイント。治療の原則と併せて、最も効果がある処方例をズバリお教えいたします！第2回　吸入ステロイドを使い分けるポイントは？ 吸入ステロイドは気管支喘息治療薬のスタンダードですが、その剤形やデバイスは年を追うごとに進歩しています。かつて主流だったMDIと、近年数多く発売されているDPI。それぞれの特徴と使い分けをズバリお教えいたします。また、気管支喘息治療でよく使用されるDPI合剤の使い分けについても伝授。吸入ステロイドの選択はこの番組でばっちりです！第3回　気管支喘息で経口ステロイドはどう使う？気管支喘息治療では発作時の対処も重要なポイント。発作止めとしてよく使用する経口ステロイドですが、怖いものと思って、おそるおそる使っては効果も半減してしまいます。今回は、効果的に使用するために重要な投与量と中止のタイミングをズバリ解説。救急での受診後に処方する場合など発作時以外の使い方も併せてレクチャーします。第4回　風邪症状から肺炎を疑うポイントは？風邪はプライマリ・ケアで最もよく見る症状のひとつ。風邪症状から肺炎を見逃さないために、風邪の定義、そして風邪をこじらせた場合、初めから肺炎だった場合など、様々なシュチエーションに応じた見分け方のコツをズバリお教えします。第5回　呼吸器感染症の迅速診断は臨床で使える？インフルエンザに迅速診断は必要？肺炎を疑う場合に使うのはどの検査？信頼性は？迅速診断に関する疑問にズバリお答えします。マイコプラズマ、尿中肺炎球菌、レジオネラ菌。それぞれの原因微生物ごとの迅速診断の特徴やキットの使い勝手など実臨床に役立つ情報をお届けします。第6回　肺炎のempiric therapyの考え方とは？肺炎だけど起炎菌が同定できない！そんなときに行うのがempiric therapyです。今回はプライマリ・ケアで多い市中肺炎に焦点をあてて、empiric thearpyの進め方を解説します。その際、最も重要なのは肺炎球菌なのかマイコプラズマなのか予想すること。この2つを見分けるポイントと、またそれぞれに適した薬剤をズバリお教えします。第7回　COPDの薬物療法は何から始める？急激に患者数が増加するCOPD。2013年にガイドラインが改訂され、第1選択薬に抗コリン薬とβ２刺激薬が併記されました。でも実際に専門医はファーストチョイスにどちらを使っているのか？抗コリン薬が使えない場合はどうする？喀痰調整薬ってどんな患者に有用？COPDの薬物療法についてズバリお答えします。第8回　呼吸リハビリテーション、プライマリ・ケアでできることは？COPD治療に必要な呼吸リハビリテーション。専門の機械や人員のいないプライマリ・ケアでもできることはあるの？答えはYES！と長尾先生は断言します。専門病院のような細かいプログラムは不要。しかもプライマリ・ケア医の強みを活かせる指導なのです。第9回　在宅酸素療法の基本的な考え方は？専門病院で導入された在宅酸素療法。どういうときならプライマリ・ケア医の判断で酸素量を増やしてもいいの？SpO2の管理目標値はどのくらい？嫌がる患者さんに在宅酸素を継続してもらうコツはある？などの疑問にズバリ答えます！第10回　慢性咳嗽の原因疾患を鑑別する方法は？長引く咳を主訴に来院する患者さん、最も多い感染後咳嗽を除外したあとに残るのは慢性咳嗽です。慢性咳嗽の原因疾患は、副鼻腔炎、後鼻漏、胃食道逆流、咳喘息と多彩。これらをどのように鑑別するのか？ズバリそのキーポイントは喀痰のありなしなのです！今回の講義ではすぐに使える鑑別のノウハウをレクチャーします。第11回　アトピー咳嗽と咳喘息、どう見分ける？慢性咳嗽の代表的な鑑別疾患である、咳喘息とアトピー咳嗽。この２つはどう違うの？アトピー咳嗽という言葉はよく耳にするけれど、実は慢性咳嗽の半数は咳喘息なのだそう。今回は両者の違いを端的に解説。咳喘息の特徴的な症状や診断と治療を兼ねた処方例まで網羅します。第12回　成人の百日咳、鑑別と検査のポイントは？百日咳は近年、成人の罹患率が高まり、受診する患者も増えてきました。成人では特徴的な症状が見られにくく、診断ができるころには治療のタイミングを逸しているのも診療の難しいところ。今回はそんな百日咳の鑑別のコツや検査をすべき対象について、ズバリお教えいたします！第13回　結核の発見と対応のポイントは？再興感染症とも言われる結核。早期の発見治療にはプライマリケアでの対応が重要です。今回は特徴的な感染徴候やリスク因子をレクチャー。検査はクオンティフェロンと喀痰検査どちらがいい？周囲に感染者が出たと心配する患者さんにどう対応したらいい？などの質問にもズバリお答えいたします！第14回　肺塞栓を疑うポイントは？いち早く発見したい肺塞栓症。確定診断までの流れなどのベーシックな知識はもちろん、造影ＣＴやＤダイマーなどの検査ができないときでも肺塞栓を除外できる条件をズバリお教えします！第15回　肺の聴診のコツは？肺の聴診は基本的な手技。どうやってカルテに書いたら伝わりやすい？今回は代表的な4つの肺雑音の特徴とカルテの記載方法をレクチャーします。連続性か断続性か、高音か低音かなど、聞き分けるコツと、その機序も併せて解説。仕組みの講義で病態生理の理解も深まること間違いありません！

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者糖尿病合併症が心配で……。医師糖尿病になられて、何年ぐらいになりますか？患者10年ぐらいになります。最初は頑張って運動もしていたんですが、最近は、なかなかできなくて……。医師なるほど。運動は、合併症を予防するだけでなく、寿命も伸ばすそうです。患者そうなんですか。医師それに……。患者それに何ですか？（興味津々）医師少し強めの運動の方が、効果は高いそうです。少しずつ運動の強さを高めるといいみたいですよ。体力もついていきますし……。患者また、運動を頑張ります。これからは少し強めにですね。●ポイント適度な強さの運動が、合併症予防と寿命延長につながることを上手に説明1）Blomster JI, et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 1008-1012.

高血圧治療ガイドライン2014でも示すとおり、各種降圧薬には各々の積極的適応が存在し、高血圧治療においては、それに対応した単剤/併用療法を考慮します。また、配合剤の登場により、患者の負担もより少なくなっています。本コンテンツでは、 N型Caチャネル阻害により交感神経亢進を抑制するシルニジピンと、ARBとの合剤であるシルニジピン/バルサルタン配合錠にスポットをあて、有用性とそのメカニズムを動画で詳しく解説します。

　米国・クリスト病院心血管センターのDean J. Kereiakes氏らはDAPT無作為化試験（Dual Antiplatelet Therapy Randomized Clinical Trial）の結果、ベアメタルステント（BMS）留置後12ヵ月間のアスピリン＋チエノピリジン系薬の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の忍容性を認めた患者について、さらに同療法を18ヵ月間延長しても、ステント塞栓症、主要有害心・脳血管イベント（MACCE）、中等度～重度の出血の発生に関して、プラセボと比較して統計的に有意な差はみられなかったことを報告した。ただし今回の結果について著者は、BMSサブセットの検出力の不足を指摘し、さらなる検討が必要だとまとめている。JAMA誌2015年3月17日号掲載の報告より。BMS後のDAPT至適期間について、12ヵ月vs. 30ヵ月を検討　薬剤溶出ステント（DES）はBMSと比較して再狭窄を抑制するが、ステント塞栓症や有害心血管イベントの相対的なリスクについては明らかになっていない。また、DES後1年超のDAPTは虚血性イベントを抑制するが、虚血性イベントリスクはBMS後でより低いことが認められている。しかしBMS後のDAPTの至適期間については明らかになっていない。　こうした背景を踏まえて、研究グループは次の2点を比較検討した。（1）BMS留置後アスピリン＋チエノピリジン系薬投与の30ヵ月vs. 12ヵ月の、ステント塞栓症およびMACCE（死亡、心筋梗塞または脳卒中の複合）の発生率を比較検討する、（2）事前規定の二次解析としてDESまたはBMS留置治療群に無作為に割り付けられた患者を統合したコホートで、治療期間の影響について比較検討する。　試験は国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照にて、2009年8月に開始された。最終フォローアップは2014年5月。試験は、ステント留置後、出血または虚血性イベントを認めず12ヵ月間のDAPT治療を完了した患者において、30ヵ月時点まで延長してチエノピリジン系薬vs. プラセボの投与を受け比較検討するようデザインされた。　アスピリン治療を受けていた無作為化患者（BMS、DES両留置患者を含む）は1万1,648例であり、そのうち延長期間の12～30ヵ月にチエノピリジン系薬またはプラセボを投与された患者は、BMS群1,687例、DES群9,961例であった。　主要評価項目は、ステント塞栓症、MACCE、中等度～重度の出血だった。延長によるステント塞栓症、MACCE、中等度～重度出血に有意差なし　結果、BMS群1,687例（チエノピリジン系薬延長群842例、プラセボ群845例）において、ステント塞栓症の発生率は、チエノピリジン系薬延長群0.5％（4例）、プラセボ群1.11％（9例）で有意な差はなく（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.15～1.64、p＝0.24）、MACCEの発生（4.04％[33例] vs. 4.69％[38例]、HR：0.92、95％CI：0.57～1.47、p＝0.72）、また中等度～重度出血の発生（2.03％[16例] vs. 0.90％[7例]、p＝0.07）についても有意な差はみられなかった。　無作為化された全患者1万1,648例でみると、ステント塞栓症の発生率は、チエノピリジン系薬延長群0.41％（23例）vs. プラセボ群1.32％（74例）（HR：0.31、95％CI：0.19～0.50、p＜0.001）、MACCE発生率は同4.29％（244例）vs. 5.74％（323例）（同：0.73、0.62～0.87、p＜0.001）と、いずれもチエノピリジン系薬延長群で有意な抑制がみられた。一方、中等度～重度出血の発生率は2.45％対（135例）vs. 1.47％（80例）（p＜0.001）で、チエノピリジン系薬延長群の有意な増大がみられている。

　高齢者への13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）接種について、ワクチン型の肺炎球菌性、菌血症性、および非血症性の市中肺炎と、ワクチン型の侵襲性肺炎球菌感染症の予防に有効であることが明らかにされた。オランダ・ユトレヒト大学医療センターのM.J.M. Bonten氏らが、8万4,496例の65歳以上高齢者を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。PCVワクチンは、新生児において肺炎球菌感染症の予防が認められているが、65歳以上高齢者の肺炎球菌性市中肺炎の有効性は明らかにされていなかった。試験の結果では、あらゆる原因による市中肺炎へのワクチンの有効性は示されなかったが、著者は「ワクチン型の市中肺炎が46％減少しており、高齢者の市中肺炎の減少に寄与すると思われる」とまとめている。NEJM誌2015年3月19日号掲載の報告より。オランダ65歳以上8万4,496例を登録して無作為化二重盲検プラセボ対照試験　試験は2008年9月15日～2010年1月30日にかけて、オランダ国内101地点で65歳以上高齢者を8万4,496例登録して行われた。被験者は1対1の割合で無作為に割り付けられ、4万2,240例がPCV13接種を、4万2,256例がプラセボの接種を受けた。追跡期間は中央値3.97年であった。　PCV13の有効性について、ワクチン型肺炎球菌性市中肺炎、非菌血症性・非侵襲性肺炎球菌性市中肺炎、侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）の初回エピソードの予防について評価した。市中肺炎とIPDの特定は、標準的なラボ検査と血清型に特異的な尿中抗原検出アッセイにより行った。　追跡期間中に、肺炎またはIPDが疑われ試験協力病院を受診した人は、PCV13群1,552例、プラセボ群1,680例であった。このうち2,842例（88％）は、前年にインフルエンザワクチンの接種を受けていた。ワクチン型株市中肺炎への有効率、per-protocol解析で45.6％　ワクチン型株による感染症の初回エピソードのper-protocol解析の結果、市中肺炎発生は、PCV13群49例、プラセボ群90例でワクチンの有効率は45.6％（95.2％信頼区間[CI]：21.8～62.5％）であった。非菌血症性・非侵襲性市中肺炎は、PCV13群33例、プラセボ群60例でワクチン有効率は45.0％（同：14.2～65.3％）、侵襲性肺炎球菌感染症は PCV13群7例、プラセボ群28例でワクチン有効率は75.0％（95％CI：41.4～90.8％）だった。有効性は試験期間中、持続していた。　修正intention-to-treat解析（安全性データを入手できなかった人を除外した8万4,492例）においても、ワクチン型株による感染症の初回エピソードに対するワクチン有効率は同程度であった（それぞれ37.7％、41.1％、75.8％）。　一方、あらゆる原因（非肺炎球菌性と肺炎球菌性を含む）による市中肺炎の初回エピソード発生例は、PCV13群747例、プラセボ群787例で、ワクチン有効率は5.1％（95％CI：－5.1～14.2％）だった。　重篤な有害事象と死亡は、両群で同程度であったが、PCV13群で局所反応が、より多く認められた。

　アステラス製薬株式会社は4月3日、米国メディベーション社と共同で開発・商業化を進めているアンドロゲン受容体阻害剤エンザルタミド（商品名：イクスタンジ）について、第II相STRIVE試験の結果が得られたと発表した。　STRIVE試験では、非転移性または転移性去勢抵抗性前立腺がん患者を対象としてエンザルタミドとビカルタミドを比較している。主要評価項目である無増悪生存期間において、エンザルタミド群ではビカルタミド群と比較して統計学的に有意な延長が認められたとのこと。無増悪生存期間の中央値は、ビカルタミド群の5.7ヵ月に対し、エンザルタミド群では19.4ヵ月であった。また、投与期間の中央値は、エンザルタミド群で14.7ヵ月、ビカルタミド群で8.4ヵ月だった。　重篤な有害事象はエンザルタミド投与群の29.4％、ビカルタミド投与群の28.3％でみられ、グレード3以上の心臓関連の有害事象は、エンザルタミド投与群の5.1％、ビカルタミド投与群の4.0％でみられたという。また、痙攣発作は試験中にエンザルタミド群で1例みられ、ビカルタミド群ではみられなかったという。投与期間中に最もよくみられた副作用のうち、ビカルタミド投与群よりもエンザルタミド投与群で多くみられたものは、疲労、背部痛、ほてり、転倒、高血圧、めまい、食欲減退であり、これまでに知られているエンザルタミドの安全性プロファイルと一致していたとのこと。詳細はアステラス製薬のプレスリリースへ

　フランス・聖マルグリット病院のN. Simon氏らは、新規薬剤の投与量設定におけるファーマコメトリクス分析の応用について概説した。その主旨は、臨床の場で直面しうる、すべての状況での薬剤反応を把握することが重要であり、その手段としてファーマコメトリクス分析が利用可能ということである。具体的には、過剰曝露を避けつつ最大限の効果を達成する投与量の決定に、薬物動態（PK）モデリング、薬力学（PD）モデリング、そしてPK-PDモデルリングというステップを踏み、最終的にモンテカルロ・シミュレーションを実施して最適な投与量が決定されるという。Encephale誌オンライン版2015年3月9日号の掲載報告。　新規に開発した薬剤の市場への導入許可を求めている（医薬品販売承認申請）製薬会社には、特定の報告を行うためさまざまな研究の実施が求められる。しかしながら、臨床の場で直面しうるすべての状況での薬剤反応を把握するためには、結果をいかに利用するかが重要である。そこで、これらのデータ開発がファーマコメトリクス分析によって現在進行中である。ファーマコメトリクスとは、経時的な薬剤曝露および薬剤反応の数量化を目的としたもので、メソッド（"population approach"と呼ばれている）は、非線形混合効果モデルひいては数学的モデルによる同定に基づくものだという。　具体的な手段は以下のとおり。・第1段階では、患者の生理病理学的特性を統合し、経時的濃度における変動をモデル化する。この段階では、ベイズ分析が個人間変動に関する因子の特定・選択に不可欠である。このPKモデリングにより各患者に処方すべき投与量と曝露量を把握できる。・第2段階は、曝露と効果の関係を明確化する、すなわちPDモデリングである。精神医学領域では、経時的な受容体の占有率あるいは臨床スコア（BPRS、PANSSなど）が薬剤反応を反映することになる。・PK-PDモデルでは、目標曝露量、つまり、過剰曝露を避けつつ最大限の効果を達成するために必要な濃度値を決定する。・最終的には、さまざまな投与量に対する期待反応をテストし、投与量に関する合理的数値の選択を促すモンテカルロ・シミュレーションが実施されることになる。・アリピプラゾールのように、当初開発された経口剤から持効性注射剤を開発する過程での評価は、同様のプロトコルに従って実施可能である。実際、アリピプラゾール1日10～30mgの治療域はこのようにして特定された。・本モデルはアリピプラゾールのすべての変動因子（薬物相互作用およびチトクロームP450 2D6の遺伝子多型）を組み込んでおり、持続性注射剤という剤形によって、1ヵ月に1回400mgの投与量で90％の患者が治療域を達成できた。・薬剤阻害または代謝速度（あるいはその両方）が遅い場合には、投与量の調整が必要である。関連医療ニュース 抗精神病薬の用量決定時、精神科医が望むことは SSRIの薬物治療モニタリング、実施率は 認知症への新規抗精神病薬、有害事象のモニタリングが不十分  担当者へのご意見箱はこちら

　外科手術が高リスクであるAS症例に対するRCT試験（PARTNER trial）においてTAVRと外科的AVR（SAVR）の1年、2年、3年の死亡率は同等であったが、今回、5年の成績を検討した。　カナダ、ドイツ、米国の25施設でEdwards SAPIEN XTを用いたTAVR（348例）とSAVR（351例）に無作為に割り付けた。全体のSTS risk score は11.7％であった。5年死亡率はTAVR群67.8％に対しSAVR群62.4％と差はなかった（p＝0.76）。両群に外科再手術を要する弁破綻は無かったが、中等度以上の大動脈弁周囲逆流（P-AR）の発生頻度は、TAVR群でSAVR群よりも有意に高かった［14％（40/280）vs. 1％（2/228）、p＜0.0001］。TAVR群のサブ解析で中等度以上のP-AR合併症例の5年死亡率は、非合併症例に比較して有意に高かった（72.4％vs. 56.6％、p＝0.003)。本報告では、5年の成績ではTAVRはSAVRの代替治療となりうると結論した。　しかし、中等度以上のP-AR発生率はTAVRで14％と有意に高いこと、また、TAVR症例の中で中等度以上のP-AR合併症例の死亡率が高いことを考慮した場合、5年以降の遠隔期成績でTAVR はSAVRよりも劣っていく可能性は高い。

　臨床家は50年にわたり、ワルファリンを使用してきた。新規の経口抗トロンビン薬、抗Xa薬が開発され、使用可能になったとはいっても、真の意味での血栓イベントリスクが高くない非弁膜症性心房細動など、薬剤の必要性が必ずしも高くない症例なので、これらの症例で出血が怖ければ薬剤を使用しないとの選択があった。ワルファリンを使用している症例は、人工弁、血栓性素因など抗凝固薬の必要性が著しく高い症例である。これらの症例でも、ワルファリンコントロールの良否にかかわらず、重篤な出血イベントが起こる場合がある。消化管出血などであれば、開腹、長時間の圧迫止血など、薬剤以外の手段がまったくないわけではない。頭蓋内出血となると、とても困る。時間と共に症状が増悪している頭蓋内出血では、頭蓋内圧増加が止血に寄与しても、ワルファリンの効果が持続している状態では止血は期待し難い。　ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する薬剤なので、凝固因子を外部から補えば止血に寄与できるとの発想があった。しかし、新鮮凍結血漿の凝固因子濃度は濃くない。血友病治療に用いる第VII因子濃縮製剤は、うまくいかなかった。血液凝固システムは複雑である。ワルファリンは、血小板上での活性化凝固因子複合体の産生阻害を介して抗凝固効果を発揮するので、単一凝固因子を補うよりも、複数因子からなる活性化凝固因子複合体を投与したほうが、止血効率が高いと想定された。同時に補給して酵素カスケード反応を効率化しようというのが、今回の臨床試験の試みである。複数因子を含む製剤の中でも第VII因子がほぼ正常の製剤と、第VII因子を少量含む製剤がある。本試験では、第VII因子を正常量含むfour factor PCCと新鮮凍結血漿の止血効果とPT-INRに及ぼす効果が検証された。　臨床家にとっては止血効果こそ重要である。試験に参加した医師は、止血効果を実感したと想定される。しかし、止血効果は感覚的なので科学的エンドポイントとしては十分性が乏しい。そこでPT-INRに対する効果も検証された。試験は薬剤開発の後期第II相試験である。　試験はオープンラベルの非劣性試験である。薬剤開発試験であるため、スポンサーバイアスもあるかもしれない。止血効果は活性化凝固因子複合体製剤が優越していた。INRの改善も認めた。「心房細動の脳卒中予防に対する抗凝固薬」の有効性を確認する試験など、薬剤が標的とするイベントの発現率が著しく低く、かつ、薬剤中止という選択により実際に患者さんが困るケースが少ない場合には、オープンラベルの第II相試験の後に、有効性を科学的検証する第III相試験が必要かもしれない。しかし、今回の試験の対象薬は「出血により時事刻々と実際に困っている症例」が対象である。認可承認のハードルを低くしても、実際に医師が臨床現場で使用すれば有効性を実感できる。少なくとも「医は仁術」として、ビジネスを度外視している日本の医師は、認可承認の後に「出血により時事刻々と実際に困っている症例」を救えない薬剤は使用しない。このような薬剤は、試験の科学的価値が低くても、臨床現場に早く届ける価値がある。実際に使用する症例数は多くないと想定されるので、認可承認の後、全数の登録レジストリなどをスポンサーに課して、期限内に科学的根拠を示せなければ、承認取り消しの条件に早期承認を可能とするシステムを考えたらよいと筆者は考える。

早く禁煙したほうが肺がんの死亡リスクが低い喫煙経験のない女性と比べた確率8＜肺がんで死亡する確率の比較（女性）＞75.916543.343211.8410喫煙経験のない女性喫煙していたが禁煙した女性25～35歳で禁煙35～44歳で禁煙45～54歳で禁煙Pirie K, et al. Lancet. 2013;381:133-141.Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

自動車同士の事故よりも、電車と衝突した自動車事故のほうが重度 >足成より使用 「そりゃそうだろう」とお思いの方も多いと思います。そりゃ誰がみても当たり前ですが、当たり前のことを医学論文にしている研究ってそうそうないんです。 Kligman MD, et al. Railway train versus motor vehicle collisions: a comparative study of injury severity and patterns. J Trauma. 1999 ;　47:　928-931. この論文は、電車と自動車の衝突事故と、自動車と自動車の衝突事故とを比較した世にも不思議な研究です。1991年1月から1998年5月まで、アメリカのとある外傷センターで症例を集め、74人の電車と衝突した自動車事故、1,931人の自動車同士の衝突事故の連続患者を登録しました。解析の結果、自動車-自動車事故と比較して、電車-自動車事故では男性の受傷者が多くみられました（72％ vs. 54％）。また、電車-自動車事故のほうが死亡率は高く（15％ vs. 7％）、外傷重症度スコアも高い（中央値 20点 vs. 9点）という結果でした。当然、電車のような重量級の乗り物が衝突するわけですから、自動車を運転している人の重症度や死亡率が高くなるのは当然だと思います。電車-自動車事故の場合、高い確率で頭部・顔面の裂創、頭蓋内出血、血胸、気胸、肋骨・胸骨骨折、上肢骨折、頭蓋骨骨折、肺挫傷、脾臓・腎臓損傷などが多くみられました。外傷重症度スコアの差によって補正した場合、これらのうち電車-自動車事故で有意に多かったのは頭部・顔面の裂創でした。また電車-自動車事故の場合、その重症度を反映して入院期間が長くなりました（7.5日 vs. 4日）。今回紹介した論文では、電車-自動車事故のほうが自動車‐自動車事故よりも重度であるという結果でした。日本の場合、踏切内の停止が最も事故を起こしやすい状況だと思いますので、踏切の警報機がカンカンと鳴り始めたら侵入しないように気を付けなければなりませんね。インデックスページへ戻る

　遺伝子と環境の相互作用を考慮したゲノムワイド研究で、アスピリンと非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の単独または両薬の常用と、大腸がんリスク低下との関連が遺伝子レベルで明らかにされた。米国・インディアナ大学のHongmei Nan氏らが報告した。検討により、染色体12と15の一塩基多型（SNP）で、常用とリスクとの関連は異なることが示され、遺伝子型によっては常用でリスクが高まる人がいることが明らかにされた。所見を受けて著者は「被験者を追加した検討で今回の所見が確認されれば、ターゲットを絞った大腸がんの予防戦略を促進するだろう」と述べている。JAMA誌2015年3月17日号掲載の報告より。遺伝子×環境相互作用のゲノムワイド分析　研究グループは、先行研究でアスピリンとNSAIDsの使用と大腸がんリスク低下との関連が示されているが、その関連のメカニズムは不明であったことから、共通の遺伝マーカーを特定する検討を行った。大腸がんリスクに関して、アスピリンやNSAIDs（もしくはその両方）の常用とSNPとの遺伝子×環境相互作用を調べた。　検討は症例対照研究にて行われた。米国、カナダ、オーストラリア、ドイツで1976～2003年に開始され1976～2011年に大腸がん診断の確認が行われた、5件のケースコントロールと5件のコホート研究のデータを包含した。症例群は8,634例、適合対照群8,533例で、被験者はすべてヨーロッパ系であった。　ゲノムワイドSNPデータと、アスピリン・NSAIDsの常用に関する情報、その他リスク因子を調べ、大腸がんを主要評価項目として分析した。遺伝子型によってはリスクが高くなる人がいることが判明　アスピリン・NSAIDsの常用は非常用と比べて、大腸がんリスク低下との関連が確認された（有病率：症例群28％[2,455/8,634例] vs. 適合対照群38％[3,221/8,553例]、オッズ比[OR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.64～0.74、p＝6.2×10－28）。　通常のロジスティック回帰分析の結果、MGST1遺伝子に近在する染色体12p12.3のSNP rs2965667が、アスピリン・NSAIDs常用との有意な相互作用を示した（交互作用のp＝4.6×10－9）。また、そのうちSNP rs2965667-TT遺伝子型を有する人では、アスピリン・NSAIDs常用と大腸がんリスクの低下がみられたが（有病率28％ vs. 38％、OR：0.66、95％CI：0.61～0.70、p＝7.7×10－33）、まれに存在するTAまたはAA遺伝子型を有する人（4％）では、常用により大腸がんリスクが高まることがみられた（有病率：35％ vs. 29％、OR：1.89、95％CI：1.27～2.81、p＝0.002）。　症例のみ相互作用分析では、IL16遺伝子に近在する染色体15q25.2のSNP rs16973225が、アスピリン・NSAIDs常用との有意な相互作用を示した（交互作用のp＝8.2×10－9）。また、rs16973225-AA遺伝子型を有する人では、アスピリン・NSAIDs常用と大腸がんリスクの低下がみられたが（有病率：28％ vs. 38％、OR：0.66、95％CI：0.62～0.71、p＝1.9×10－30）、一般的ではないが有する人がいるACまたはCC遺伝子型の人（9％）では、常用と大腸がんリスクとの関連はみられなかった（有病率36％ vs. 39％、OR：0.97、95％CI：0.78～1.20、p＝0.76）。

　冠動脈疾患（CAD）が疑われる症状を有する患者への非侵襲的検査について、CT血管造影（CTA）と機能的検査（運動負荷心電図、運動/薬剤負荷心筋シンチ、負荷心エコー）を比較した結果、追跡期間中央値2年間の患者の臨床的アウトカムに違いはみられないことが示された。米国・デューク大学のPamela S. Douglas氏らが無作為化試験の結果、報告した。CADの示唆的な症状は多くの患者でみられ、診断検査が行われる頻度は高いが、治療ガイドのための無作為化試験のデータは限定的であった。NEJM誌オンライン版2015年3月14日号掲載の報告より。CTA群vs.機能的検査群の無作為化試験でアウトカムを評価　試験は、症候性の患者1万3例を、CTAを行う群または機能的検査を行う群に無作為に割り付けて行われた。　主要エンドポイントは死亡・心筋梗塞・不安定狭心症による入院または検査に関連した重大合併症の複合とした。副次エンドポイントは、閉塞性CADを認めなかった侵襲性心臓カテーテルの施行、累積放射線曝露量などであった。　患者の平均年齢は60.8±8.3歳、52.7％が女性、87.7％は胸痛または運動性呼吸困難を有していた。検査前閉塞性CADの平均尤度は、53.3±21.4％であった。CTA群のほうが心カテ施行が多く、放射線曝露も多い　追跡期間中央値25ヵ月の間、主要エンドポイントの発生は、CTA群164/4,996例（3.3％）、機能的検査群151/5,007例のうちの151（3.0％）であった（補正ハザード比：1.04、95％信頼区間[CI]：0.83～1.29、p＝0.75）。　CTA群は機能的検査群と比べて、無作為化後90日間で心カテを受けた患者が多かった（12.2％ vs. 8.1％）。閉塞性CADのない心カテ施行は有意に少なかった（3.4％ vs. 4.3％、p＝0.02）。　また、患者当たりの累積放射線曝露の中央値は、CTA群が機能的検査群よりも低かった（10.0mSv vs. 11.3mSv）。しかし、機能的検査群では患者の32.6％が非曝露で、全体的な曝露量はCTA群が有意に多かった（平均12.0mSv vs. 10.1mSv、p＜0.001）。

　脳卒中発症の時間的なパターンを知り、可能性のあるトリガーを探索することは、脳卒中発症率を減少させるために重要である。脳卒中が特定の曜日に頻繁に発症する場合、何らかの「トリガー因子」が脳卒中を誘発するものと考えられる。京都府医師会脳卒中登録事業委員会では、11年間にわたる病院ベースの脳卒中登録より、曜日による脳卒中発症率の違いを調査した。その結果、脳梗塞においては、年齢・性別にかかわらず日曜日より月曜日のほうが発症率が高かった。著者らは、脳梗塞では発症の「トリガー因子」が存在するという仮説を提案している。BMJ Open誌2015年3月24日号に掲載。　1999年1月～2009年12月の間に京都府全体で1万3,788例の脳卒中患者が特定され、京都府医師会脳卒中登録（KSR）に登録された。脳卒中を発症した曜日に基づいて患者を7グループに分類。曜日ごとの発症率の違いをχ2検定を用いて検討し、さらに日曜日の脳卒中発症率を基準とした各曜日の脳卒中発症のオッズ比（OR）と95%信頼区間（CI）を多項ロジスティック解析により算出した。　主な結果は以下のとおり。・脳卒中発症の各曜日のOR（95％CI）は、月曜日1.157（1.030～1.293）、火曜日1.101（0.981～1.236）、水曜日1.059（0.943～1.188）、木曜日1.091（0.972～1.225）、金曜日1.053（0.938～1.205）、土曜日1.074（0.956～1.205）であった。・脳卒中のサブタイプ別にみると、脳梗塞の発症率は、年齢・性別にかかわらず、日曜日より月曜日のほうが高かった（OR：1.189、95％CI：1.034～1.366、p＝0.014）。・脳出血やくも膜下出血では曜日による差はみられなかった。・周期的に生じる要因が脳梗塞の発症率に影響を与えると思われ、これは危険因子の長期曝露による累積的影響とは異なるメカニズムを示唆している。

　抗うつ薬の代謝において、シトクロムP450酵素は重要な役割を担っている。これら酵素の高度に多様な性質は、抗うつ薬の代謝率の変動と関連しており、P450の遺伝子型判定を利用した推奨治療の決定につながる可能性がある。しかし、P450遺伝子の違いが治療効果に影響を及ぼすかどうかは明らかになっていない。英国のキングス・カレッジ・ロンドンのKaren Hodgson氏らは、P450遺伝子型および抗うつ薬の血清濃度と副作用との関連を検討した。Psychopharmacology誌オンライン版2015年3月12日号の報告。　本研究では、P450遺伝子型と抗うつ薬の血清濃度、副作用との関連および投与中止との関連を調査した。ゲノムワイド遺伝薬理学研究のうつ病プロジェクト（GENDEP）のデータを用い抽出した、エスシタロプラムまたはノルトリプチリンで治療されたうつ病患者868例を対象とした遺伝薬理学的研究。対象患者は、CYP2C19とCYP2D6の遺伝子型を特定し、抗うつ薬と1次代謝物の血清濃度を治療8週間後に測定した。副作用は毎週評価した。　主な結果は以下のとおり。・P450遺伝子型は、すべての副作用発現（ノルトリプチリン：251例、p＝0.5638、β＝－0.133、SE＝0.229；エスシタロプラム：340例、p＝0.9627、β＝－0.004、SE＝0.085）、投与中止（ノルトリプチリン：284例、HR 1.300、p＝0.174；エスシタロプラム：376例、HR 0.870、p＝0.118）、特定の副作用のいずれも予測しなかった。・抗うつ薬の血清濃度は、少数の特定の副作用（口内乾燥、めまい、下痢）とのみ関連していた。・本試験では、臨床的判断により抗うつ薬の投与量を決定していたため、P450遺伝子型によって抗うつ薬の副作用発現を説明することはできなかった。関連医療ニュース うつ病急性期治療、どの抗うつ薬でも差はない 各種抗うつ薬の長期効果に違いはあるか 抗うつ薬を使いこなす！ 種類、性、年齢を考慮