しらたきは顕微鏡下手術のトレーニングに有用？

　食物アレルギー児において、アドレナリンの処方やアナフィラキシー既往があるほど親のQOLは低くなることが、Claire E Ward氏らの調査により報告された。これまでアドレナリンの処方とQOLの関連性については明らかになっていなかった。Annals of allergy, asthma & immunology誌オンライン版2015年2月5日の掲載報告。　本調査は、ウェブサイト、e-mail、2つの全米食物アレルギー支援団体のソーシャルメディアネットワークを介して、アメリカ全土の食物アレルギーの子を持つ親を対象に実施された。全50問で、回答は匿名化された。QOLはthe Food Allergy Quality of Life-Parental Burden questionnaireによって評価された。アドレナリンの投与がQOLに及ぼす影響は、線形回帰分析で評価された。　主な結果は以下のとおり。・調査には3,541人の親が回答し、そのうち35.6％がアドレナリンを処方されていると報告した。・QOLアンケートの結果から、アドレナリンを処方されている子の親は、アドレナリンを処方されていない子の親よりもスコアが高い（＝QOLが低い）ことが示された（3.07 vs. 2.84、p＜0.001）。・アナフィラキシーの既往あり（3.01 vs．2.75、p＜0.001）、複数品目の食物アレルギー（3.16 vs．2.67、p＜0.001）、複数品目のアレルギーかつアドレナリン使用（3.24 vs．2.57、p＜0.001）についても同様であった。・線形回帰分析の結果、アドレナリン使用、アナフィラキシーの既往、複数品目の食物アレルギーのある子の親は、QOLが有意に低いことが示された。複数品目の食物アレルギーについては、卵や牛乳、小麦、大豆、魚介類のアレルギーを持つ子の親のほうが、ピーナッツやナッツアレルギーを持つ子の親よりもQOLが有意に低かった。・親の大学教育とアレルギーの子の年齢が高いほど、QOLが高かった。・アドレナリン使用およびアナフィラキシーの既往と、QOLスコアには関連が見られた。　著者らは、アレルギー反応が親のQOLへ及ぼす影響を理解するためには、さらなる研究が必要であるとまとめた。

　国立がん研究センター東病院の布施 望氏らは、標準化学療法を受けた進行胃がん患者において、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、上皮成長因子受容体（EGFR）、およびc-METの発現状況が独立した予後予測因子であるかどうかを検討した。その結果、c-METが陽性の場合に予後不良であることが示唆された。著者らは「これらのデータは今後、進行胃がんに対する治療薬剤の臨床試験のベースとして利用できる」としている。Gastric Cancer誌オンライン版2015年2月15日号に掲載。　組織学的に腺がんが確認され、1次化学療法としてS-1＋シスプラチンの治療を受けた、切除不能・再発胃がんまたは胃食道接合部がん患者を適格とした。HER2、EGFR、c-METの状態は、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍サンプルを用いてIHC法で調べた。また、HER2の遺伝子増幅はFISH法を用いて調べた。陽性の定義は、HER2については、IHCスコア3＋またはIHCスコア2＋/FISH陽性、EGFRおよびc-METについては、IHCスコア2＋または3＋とした。　主な結果は以下のとおり。・9施設293例の患者のうち、HER2陽性が43例（15％）、EGFR陽性が79例（27％）、c-MET陽性が120例（41％）であった。10例（3％）がHER2、EGFR、c-METとも陽性であった。・追跡期間中央値は58.4ヵ月で、それまでに280例が死亡した。・HER2およびEGFRの発現状況（陽性/陰性）で全生存期間（OS）に有意差は認められなかったが、c-MET陽性例と陰性例ではOSに有意差が認められた[中央値：11.9ヵ月vs 14.2ヵ月、ハザード比：1.31（95％CI：1.03～1.67）、log-rank p＝0.024]。・多変量解析によっても、c-MET陽性はOSの予後予測因子のままであった [ハザード比：1.30（95％CI：1.02～1.67）、p＝0.037]。

　これまで、アジア人統合失調症患者におけるQT間隔（QTc）延長のパターンについては、ほとんど知られていなかった。中国・マカオ大学のYu-Tao Xiang氏らは、統合失調症のアジア人患者におけるQTc延長の発生状況と患者背景との関連について検討した。その結果、アジアではQTc延長の発生頻度は低く2.4％であったこと、また2004年と2008/2009年を比べると減少が認められ、なかでも中国と香港で顕著な減少がみられたことを明らかにした。さらに、原因薬剤の中でもチオリダジンが最も高頻度にQTc延長を引き起こしていたことなども報告した。Human Psychopharmacology誌オンライン版2015年1月22日号の掲載報告。　研究グループは、アジアの6つの国と地域において、2004年から2008/2009年にかけての統合失調症入院患者のQTc延長発生状況の傾向、およびその人口動態学的ならびに臨床的な関連を検討した。入院中の統合失調症患者3,482例（2004 年：1,826例、2008/2009 年：1,656例）のデータを1ヵ月間かけてカルテ審査あるいはインタビューにより収集した。標準的なプロトコルおよび収集手順を用いて、患者の社会人口学的特性、臨床的特徴、抗精神薬の処方、QTc間隔を記録した。　主な結果は以下のとおり。・全サンプルにおけるQTc延長（＞456 ms）の発生頻度は2.4％であった。・経時的推移をみると、2004年に3.1％であったのが、2008/2009年には1.6％と有意な減少が認められた（p ＝ 0.004）。ただし、国により大きなばらつきがみられた。・上記の減少傾向は、中国と香港でのQTc延長の発生頻度減少によるところが大きかった（いずれもp＜0.05）。・全サンプルの多重ロジスティック回帰分析により、この傾向は罹病期間が5年以上、アリゾナCERT（Arizona Centre for Education and Research on Therapeutics）のリスト‐1に分類される抗精神病薬の投与を受けている患者でみられた。・2004年と比較し、2008/2009年はQTc延長を示す患者が少ない傾向がみられた。・QTc延長を最も高頻度に引き起こした薬剤はチオリダジンで（オッズ比[OR]：4.4、95％信頼区間[CI]：1.2～15.2）、次いでスルピリド（同：2.4、1.3～4.5）、クロザピン（同：2.4、1.4～4.2）、クロルプロマジン（同：1.9、1.07～3.5）の順であった。・以上のように、アジア人統合失調症患者におけるQTc延長の発生頻度は低かった。・2004年から2008/2009年にかけて同発生頻度は、中国と香港では減少していたが、台湾では増加していた。その他の国は低いままであった。関連医療ニュース 統合失調症患者は血栓症リスク大 統合失調症患者の突然死、その主な原因は 統合失調症の心血管リスク、その出現時期は  担当者へのご意見箱はこちら

　英国・オックスフォード大学のConnor A Emdin氏らは、世界疾病負担（global burden of disease）と無作為化試験との関連について分析した。その結果、同負担と試験数との関連は弱いことなどを報告した。以前の検討では、特定の疾病の同負担と試験のアウトプットおよび低所得地域との間で中程度の関連があることが示唆されていた。しかし、低所得地域の人々が影響を受ける疾病に向けられる研究投資は多くはない。そこで研究グループは、無作為化試験の発表件数と世界疾病負担とに関連性がみられるかどうか、また、負担に比して研究調査が少ない特定の疾病があるかどうか、さらに無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担の関連について、高所得地域および低所得地域別に説明可能であるかについて分析を行った。BMJ誌オンライン版2015年1月28日号掲載の報告より。239傷病の無作為化試験数、被験者数と疾病負担との関連を調査　検討は断面調査手法にて、PubMedに2012年12月に発表され2013年11月17日までにインデックスが付されていた、すべての無作為化試験の主要報告を対象に行った。　主要評価項目は、239傷病それぞれに関する無作為化試験数、無作為化された被験者数とした。　レビューで特定した無作為化試験の各アウトカムを、総障害調整生命年（DALY）カテゴリーで分類して（世界疾病負担分類法）、各疾病の全体的な負担を評価した。また多変量回帰分析法を用いて高所得地域vs. 低所得地域のDALY比を算出して高所得地域住民に配慮した疾病の試験のほうが多いかどうかを評価した。高所得地域vs. 低所得地域の試験数格差は7倍弱だが、疾病ごとのばらつきは26％　レビューによりアブストラクト4,190件、プライマリな無作為化試験1,351件が特定された。そのうち1,097件を、世界疾病負担分類法で層別化し検討した。　単回帰および多変量回帰モデルを用いたいずれの分析でも、各疾病の総DALYは無作為化試験数および被験者数の有意な予測因子であることは示唆されたが（p＜0.001）、その関連性は単回帰分析において弱いことが示された（各Spearman'sのr＝0.35、r＝0.33）。　負担が低所得地域に多い疾病の試験数（/100万DALY）は、高所得地域に多い疾病の試験数に比べて約7分の1だった。しかし疾病ごとにみた試験数のばらつき（総DALYと高所得地域vs. 低所得地域のDALY比でみた）は26％であった。　また、高所得地域で多い頚部痛、糸球体腎炎などの疾病の無作為化試験数は、低所得地域で多い疾病（ビタミンA欠乏症など）と比べて少なかった。　以上を踏まえて著者は、「全体として、世界疾病負担と無作為化試験数の関連は弱いものであった。研究に対する世界的な観察により、無作為化試験のアウトプットと世界疾病負担との不一致について監視をし、これを減らすことが必要である」とまとめている。

　成人インフルエンザ患者に対しオセルタミビル（商品名：タミフル）は、臨床的な症状緩和までの時間を短縮し、下気道合併症や入院リスクを低下することが明らかにされた。英国のロンドン大学公衆衛生学・熱帯医学大学院のJoanna Dobson氏らが、9試験4,328例を組み込んだメタ解析の結果、報告した。なお安全性に関しては、悪心と嘔吐の発生増大が判明したという。本分析では神経学的または精神医学的な障害や重篤な有害事象の記録はなかったと報告している。Lancet誌オンライン版2015年1月30日号掲載の報告より。メタ解析で、有効性、安全性を評価　インフルエンザの治療でオセルタミビルは広く使用されるようになっているが、有効性については疑問符がついたままである。研究グループは、対プラセボ比較のすべての臨床試験の個人データを組み込んだメタ解析を行い、成人インフルエンザ患者におけるオセルタミビル治療の症状緩和、合併症、安全性について調べた。　インフルエンザ様疾患の成人患者についてオセルタミビル治療を行い1つ以上のアウトカムを報告していた試験を適格とした。また、Medline、PubMed、Embase、the Cochraneなどの電子データベースで、2014年1月1日以前に発表された試験を検索し、intention-to-treat感染集団、intention-to-treat集団、および同安全性集団について分析した。　主要アウトカムは、加速ハザードモデルで分析した、全症状緩和までの時間とした。また、リスク比とMantel-Haenszel法を用いて、合併症、入院、および安全性アウトカムについて評価した。対プラセボ、全症状緩和までの時間21％短縮、合併症、入院も有意に低下　解析には、9試験4,328例のデータが組み込まれた。　intention-to-treat感染集団の分析において、オセルタミビルはプラセボと比較して、全症状緩和までの時間を21％短縮したことが判明した（時間比：0.79、95％信頼区間[CI]：0.74～0.85、p＜0.0001）。緩和までの時間中央値は、オセルタミビル群97.5時間、プラセボ群122.7時間であった（差：－25.2時間、95％CI：－36.2～－16.0）。　intention-to-treat集団の分析では、推定治療効果は減弱した（時間比：0.85）が、両群差は高値で有意なままであった（中央値差：－17.8時間）。　intention-to-treat感染集団の分析では、無作為化後48時間超で抗菌薬を必要とした下気道合併症が低下したことを認めた（リスク比[RR]：0.56、95％CI：0.42～0.75、p＝0.0001、オセルタミビル4.9％ vs. プラセボ8.7％、リスク差：－3.8％、95％CI：－5.0～－2.2）。さらに、あらゆる入院についても低下を認めた（同：0.37、0.17～0.81、p＝0.013、0.6％ vs. 1.7％、－1.1％、95％CI：－1.4～－0.3）。　安全性に関しては、オセルタミビルは悪心（同：1.60、1.29～1.99、p＜0.0001、9.9％ vs. 6.2％、3.7％、1.8～6.1）、嘔吐（同：2.43、1.83～3.23、p＜0.0001、8.0％ vs. 3.3％、4.7％、2.7～7.3）のリスク増大が認められた。

　治療抵抗性高血圧に対する切り札的治療は、ひと昔前は「腎動脈交感神経アブレーション」だった。循環器、高血圧関連の学会のセミナーには必ずと言っていいほど、「腎動脈交感神経アブレーション」のセッションがあり、関係者の期待の高さをうかがわせていた。しかし、治療群に加え、腎動脈内にカテーテルを挿入するものの高周波治療を行わないシャムオペレーション群をおいた、初めての無作為化比較試験であるSymplicity HTN-3の結果が発表された（87施設、患者数535例）1)。その結果は、手技の安全性には問題はなかったが、試験実施前に設定された降圧効果を得ることができず、Medtronic社は、本邦で予定されていたHTN-Japanを含むすべての治験を中止し、現時点では治験再開の情報は得られていない。　このたび、英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のMelvin D Lobo氏らは、人為的に大腿動静脈吻合をつくるROX Couplerを用いた本研究（ROX CONTROL HTN）で、「腎動脈交感神経アブレーション」に代わって、治療抵抗性高血圧症に対する良好な降圧効果を報告している2)。実際に、本研究に登録された患者の一部は、「腎動脈交感神経アブレーション」治療を以前に受けた患者が含まれているという。　本試験は、非盲検多施設前向きの無作為化比較のデザインで、ROX Couplerを挿入した群と、薬物治療群の6ヵ月の降圧を比較している。本デバイスはこれまでに、COPD患者を対象にした臨床試験の結果が報告されている3)。ROX Couplerによる降圧機序は、人為的な動静脈吻合による全血管抵抗の減少が、第一に考えられているが、右心カテーテル検査の結果からは、心拍出量をはじめ、さまざまなパラメーターの変化が報告されている4) 5)。　予想通りに全血管抵抗は有意に低下しており、降圧をもたらす機序を説明しうる変化が認められる一方で、心拍出量、平均肺動脈圧、肺動脈楔入圧も上昇している。人為的にシャントを作ったので、混合静脈血酸素飽和度は上昇している。COPDによる低酸素血症が改善し、自覚症状や運動耐用能は一時的に回復するが、潜在的な心不全が悪化している。　この結果からは、本デバイスによる治療効果が、新たに非生理的な状態を生体に作り出すことで、見かけ上の降圧を実現している可能性が示唆される。治療抵抗性高血圧症に対する、標準的とは言わないまでも、新たな侵襲的デバイス治療の選択肢としての地位を確立するには、まだまだ十分ではない。高血圧を伴ったCOPD患者を対象にした、ROX Coupler挿入前後の心血行動態の変化4）平均（標準偏差）

熊代 尚記 氏東邦大学医療センター大森病院　糖尿病・代謝・内分泌センターはじめに前項にて血糖コントロールが心血管イベント抑制につながる可能性について解説されたが、どのような高血糖が危険なのか、そしてどのように血糖コントロールを行えば心血管イベントを抑制できるのか、未だ多くの謎が残されている。本稿では、食後の高血糖が心血管疾患のリスクファクターである可能性、および食後高血糖の是正が心血管イベントを抑制する可能性について、これまでの報告をもとに解説する。病的な食後高血糖とはそもそも食後血糖値が食前血糖値より高いことは生理学的にごく自然なことである。いったいどの程度の血糖値が食後高血糖として問題になるのであろうか。最新の国際糖尿病連合（International Diabetes Federation : IDF）の食後血糖値の管理に関するガイドライン1）によると、正常耐糖能者の食後の血糖値は、一般的に食後2〜3時間で基礎値に戻るとされ、食後高血糖は摂食1〜2時間後の血糖値が140mg/dLを上回る場合と定義されている。そして、食後血糖値を160mg/dL以下に維持することを管理目標に掲げている。2013年5月に発表された日本糖尿病学会の熊本宣言2013では、糖尿病合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0％とされ、対応する血糖値の目安は空腹時血糖値130mg/dL、食後2時間血糖値180mg/dL程度となっている。食前より食後の高血糖が心血管イベントにとって悪である食前と食後の血糖値は連動して上下するはずであるが、これまでの報告をまとめると、興味深いことに、食前の血糖値よりも食後ないし糖負荷後の血糖値のほうがより感度高く心血管イベントの発症を予測することがわかってきた。また、やみくもに血糖値を下げることは食前の低血糖を引き起こす恐れがあり、低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることが近年明らかとなってきたことも合わせて2-6）、食後の高血糖をターゲットとした治療ないし血糖変動を抑えるような治療が心血管イベント抑制に大切ではないかと注目されてきている。以下、食後の高血糖が悪であることを支持する報告、食後の高血糖是正が心血管イベント抑制につながる可能性を示唆する報告を具体的に挙げながら解説する。食後高血糖が心血管イベント発症を強く予測する新規発症2型糖尿病患者1,139名を11年間観察したDiabetes Intervention Study（DIS）7）では、空腹時血糖値が110mg/dL以下にコントロールされていても、朝食後1時間値が180mg/dLを超える場合は、140mg/dL以下の者と比べて心筋梗塞の発症率が3倍に増加した。心血管疾患死亡の相対リスクは、最も高い高血圧に次いで食後高血糖が高かったが、空腹時血糖値は死亡の予測因子やリスク因子にはならなかった。イタリアの2型糖尿病患者505名を14年間観察したSan Luigi Gonzaga Diabetes Study8）では、朝食前、朝食2時間後、昼食2時間後、夕食前の各血糖値を評価したところ、心血管イベントと最も関与していたのは昼食後の血糖値であった。ヨーロッパ系住民を対象とした前向きコホート試験20件のメタ解析であるThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe（DECODE）試験は、一般住民29,108名のグルコース負荷試験データをもとに、空腹時血糖値のみによる糖尿病診断では感度が不十分であることを示し9）、負荷後2時間血糖値が心血管イベントや全死亡と強く関連することを示した10）。また、アジア系住民（n=6,817）のデータをもとにメタ解析されたThe Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia（DECODA）試験11）でも、負荷後2時間血糖値が空腹時血糖値よりも心血管イベントと強く関連することが示された。山形県舟形町の住民2,651名のブドウ糖負荷試験を含む健診データを解析した前向きコホート試験（Funagata study）では、耐糖能正常者に比べて、境界型、糖尿病型となるほど心血管イベントが発症しやすく、同じ境界型であっても、IFG（空腹時血糖異常）ではなくIGT（負荷後血糖異常）で有意な心血管イベントの増加が見られることが示された12）。食後高血糖が血管内皮機能を悪化させる血管内皮は、血管最内層に位置する一層の細胞層（血管内皮細胞）より成る。血管内皮は血管内腔と血管壁を隔てるバリアーとなるばかりでなく、血管の拡張と収縮の調節、血管平滑筋の増殖調節、凝固調節、炎症の調節、酸化の調節に関与しており、これらは血管内皮機能と総称される。これらの血管内皮機能がバランスよく発揮されることで血管トーヌスが調節され、血管構造が維持される。血管内皮機能が保たれないと血管トーヌスの異常をきたし、血管構造が変化する（血管リモデリング）。この変化に内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が合わさり、血栓・塞栓が誘発されて、心血管イベントが発症すると考えられる。Cerielloらはグルコースクランプを用いて、5mMと15mMの6時間ごとに血糖を変動させると、持続高血糖よりも血中のニトロチロシン（ニトロ化の修飾を受けたチロシン残基）が上昇し、それがflow-mediated dilatation（FMD）で測定される血管拡張能の低下と相関することを報告している13）。また、アセチルコリンに対する前腕血流増加反応で見た血管内皮機能が、2型糖尿病患者では食後に低下しており、αGIやグリニド系薬剤、超速効型インスリンの投与により改善することが報告されている14-16）。われわれは現在、もう1つの食後高血糖治療薬であるDPP-4阻害薬（リナグリプチン）が血管内皮機能を改善するかどうか、FMDを用いて検討中である。マウスの食後高血糖モデルでは、内皮へのマクロファージの接着とアテローム病変の増大が惹起され、この現象がαGIやグリニド系薬剤、インスリンによって予防できることが報告されている17-19）。今後、このような食後高血糖是正による血管内皮の保護が心血管イベントの抑制につながるかどうか、十分な検討が必要である。食後高血糖是正が心血管イベント発症を抑制するかもしれない以上の報告を踏まえて、食後高血糖が心血管イベントのリスクファクターであり、食後高血糖の是正が心血管イベントの発症を抑制するのではないかと期待されるようになった。しかし、結論的には、現状ではその効果は十分に証明されていない。以下、検証している報告について解説する。急性心筋梗塞後21日以内の2型糖尿病患者1,115名を、(1)超速効型インスリンアナログ（インスリンリスプロ）3回を注射して食後2時間血糖値135mg/dL未満を目指す食後介入群と(2)持効型インスリンアナログ（インスリングラルギン）1回またはNPHインスリン2回を注射して空腹時血糖値121mg/dL未満を目指す食前介入群とに無作為に割り付けて比較検討したHyperglycaemia and Its Effect After Acute Myocardial Infarction on Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus（HEART2D）試験では、平均963日の観察後、HbA1cに群間差がなく、食後血糖値はリスプロ群が、食前血糖値はグラルギン群が有意に低かったが、主要血管イベントのリスクは両群で同程度であった（食後介入群31.2％、食前介入群32.4％、ハザード比0.98）20）。心血管ハイリスクのIGT患者9,306名を対象に、ナテグリニドとバルサルタンを用いた2×2 factorialデザインで実施された無作為化比較試験であるThe Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research（NAVIGATOR）試験では、中央値5年間のナテグリニド毎食前60mgの介入は、プラセボと比較して、糖尿病の発症（36％ vs. 34％、ハザード比1.07）でも心血管疾患の発症（7.9％ vs. 8.3％、ハザード比0.94）でも、予防効果を示すことはできなかった。なお、ナテグリニドは低血糖を増加させていた21）。したがって、前述のとおり低血糖が心血管イベントのリスクファクターであることから、低血糖を起こさずに血糖コントロールを行っていれば、心血管イベントの予防効果を示すことができたかもしれない。この点に関して、Mitaらは、早期2型糖尿病患者を対象にナテグリニドを投与し、低血糖の出現や有意な体重増加を認めなかったうえで、心血管イベントのサロゲートマーカーである頸動脈の内膜中膜複合体厚（intima media thickness : IMT）を抑制することができたことを報告している（本誌p.16図1を参照）22）。IGT患者1,429名を対象にアカルボースを用いて糖尿病発症予防を試みたStudy to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus（STOP-NIDDM）試験では、アカルボース毎食前100mgによる介入が糖尿病の発症を予防した（32％ vs. 42％、ハザード比0.75、p=0.0015）23）。さらに、post-hoc解析によって高血圧（ハザード比0.66、p=0.006）や心血管イベントの発症（ハザード比0.51、p=0.03）も予防できたことが報告されている24）。このことは、1年以上継続したアカルボースの介入試験7件のメタ解析（Meta-analysis of Risk Improvement with Acarbose 7: MeRIA7、n=2,180）において、心筋梗塞（ハザード比0.36、p=0.0120）や全心血管イベント（ハザード比0.65、p=0.0061）が抑制されたこととも一致している25）。しかしながら、これらの報告には解釈において注意すべき点がいくつか存在する。まずSTOP-NIDDMにおいては、大血管障害の評価が2次エンドポイントであった。統計解析において、2次エンドポイントや後付解析は仮説を実証するものではなく、示唆するデータに過ぎないことを理解しておかなければならない26, 27）。さらに、心血管イベントの抑制効果（絶対的なリスクの低下）は数％程度であり、ごくわずかであった。服薬中断率も24％であり、これらを大きく差し引いて解釈する必要がある。MeRIA7については、対象となった7件の無作為化比較試験のうち、3件は未発表（2件は製薬企業がデータを提供）であることから、その妥当性は低い28, 29）。実際、日本糖尿病学会の『科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2013』では、エビデンスレベル「なし」と位置づけられており、玉石混交のメタ解析の評価には注意が必要である。以上から、αGIを用いた食後高血糖治療が心血管イベントを抑制するかどうかの判断には、更なる検討が必要である。最後に、食後高血糖改善効果があり、体重増加と低血糖をきたしにくいDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果に関して、最近2件のエビデンスが発表された。Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus（SAVOR-TIMI）53研究30）では、約16,000人の大血管障害の既往または高リスクの2型糖尿病患者（アジア人を含む）が無作為にサキサグリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられたが、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった（本誌p.17図2、表を参照）。同時に発表されたExamination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin（EXAMINE）研究31）では、急性冠動脈症候群を発症した2型糖尿病患者（日本人を含む）約5,000人が無作為にアログリプチン投与群とプラセボ投与群に割り付けられ、アログリプチンのプラセボに対する非劣性を証明することを1次エンドポイントとして実施されたが、この研究でも心血管死・心筋梗塞・脳梗塞の発症リスクに有意差を認めなかった。両者ともRCTではあるが、服薬中断率が高いこと、追跡期間が2～3年と比較的短いこと、筆者・解析者に試験薬の製薬会社員が含まれていることなどの限界・バイアスがあるため、これらを差し引いて解釈する必要がある。現時点ではDPP-4阻害薬の大血管障害予防効果については明確な答えを出せず、進行中の残りのDPP-4阻害薬の試験結果を待っている状態である。以上、食後高血糖是正が心血管イベントを抑制する期待は高いのであるが、実際のところは十分に証明されておらず、低血糖を回避した血糖コントロールなど、工夫をしながらデータを蓄積して検討を続けることが必要である。私見としては、UKPDS80やEDIC studyで早期からの血糖コントロールが心血管イベントの抑制につながると報告されているにもかかわらず、食後高血糖をターゲットにした上述の試験では心血管イベントを抑制できなかった理由として、食後のみの高血糖のような軽症の状態での血糖値が心血管イベントに与える悪影響が、脂質や血圧などの他のリスクファクターに比べて影響が小さく、食後血糖値のみを穏やかに数年間改善させても十分な心血管イベントの抑制ができなかっただけなのではないかと推測している。そういった点では、早期から低血糖を予防しながら食後血糖値を抑制しつつ、全体的に血糖値がよくなるように厳格な血糖コントロールを行うことが大切なのではないかと考える。おわりに以上、本稿では食後高血糖が心血管イベント発症のリスクファクターであること、食後高血糖をターゲットとした血糖コントロールが心血管イベントの発症抑制につながるかもしれないことについて解説した。本稿が、本誌の主な読者である循環器専門医、脳血管、末梢血管疾患を担当される専門医の方々の糖尿病診療に役立ち、メタボリックシンドロームや糖尿病患者の心血管イベントの抑制に少しでも貢献すれば幸甚である。文献1）International Diabetes Federation Guideline Development G: Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. 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五十五の段　責任とってねテレビ局 患者 「血流を良くする薬を出してください」 中島 「血流？」 患者 「やっぱり血流が悪いんですよね」 中島 「誰かそんなこと言いましたか？」 患者 「こないだテレビでやってました」 中島 「テレビでやってたって・・・」 いろいろな訴えで通院している高齢女性です。労災やら内因性疾患やらで複数の処方箋を出しているわけですが、最近は足の傷が治らないということで皮膚科にも通っておられます。付き添いの娘さんが付け加えます。 娘さん 「この頃、テレビでは健康番組ばっかりでしょう。母はあれを見て、全部メモしているんです」 中島 「でもテレビは〇〇さんを診察したうえで言っているわけではないでしょう」 娘さんが大きくうなずきます。 中島 「テレビはどうしても大げさに言うんですよ」 患者 「でも、NHKなら大丈夫です」 中島 「そういう問題じゃないでしょう」 高齢者の思い込みが激しいのは理解しているつもりですが、程度というものがあります。 中島 「そこまで言うんだったら、NHKで診察してもらったらどうですか」 患者 「えっ」 中島 「僕は僕で〇〇さんのために一生懸命考えてアドバイスしているんですよ。それを無視されたら面白くないですね」 患者 「無視しているわけじゃないんですけど」 中島 「そうだ、テレビに出てくるエライ先生に相談したらどうですか！　みのもんたでもいいし」 自分でも大人げない発言だということはよくわかっています。でも次々やってくる患者さんに「テレビではこう言ってた、テレビではああ言ってた」と聞かされたらイライラしてくるこの気持ち、読者の皆さんにもわかってもらえますよね。テレビの方も、視聴者を煽るだけなく、その言動には責任を持ってもらいたいものです。最後に1句煽るなら　責任とってね　テレビ局

　心房細動でワルファリン服用を開始した高齢患者について、腎機能が低下しているほど、大出血リスクが増大することが明らかにされた。とくに服用開始30日以内でその傾向は顕著で、また消化管出血により増大することも示された。カナダ・カルガリー大学のMin Jun氏らが、アルバータ州の患者登録データを基に、約1万2,000例の患者について行った後ろ向きコホート試験により明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年2月3日号掲載の報告より。eGFRにより被験者を6分類　研究グループは2003年5月1日～2010年3月31日の間に、心房細動でワルファリンの服用を開始した66歳以上の患者で、ベースライン時に腎機能測定を行った1万2,403例について調査を行った。　被験者について、推定糸球体濾過量（eGFR）に基づき、90以上、60～89、45～59、30～44、15～29、15（mL/分/1.73m2）未満、の6群に分類し評価した。なお、末期腎不全患者については除外した。　主要評価項目は、頭蓋内や上部・下部消化管などの大出血による入院や救急外来の受診だった。服用30日の大出血率、eGFR値15mL/分/1.73m2未満群で63.4/100人年　被験者の平均年齢は77歳、49.3％が女性で、45％がeGFR値60mL/分/1.73m2未満だった。中央値2.1年の追跡期間中、大出血を呈したのは1,443例（11.6％）だった。　ワルファリン服用30日間の補正後出血率は、eGFR値が90mL/分/1.73m2超の人で6.1/100人年（95％信頼区間：1.9～19.4）だったのに対し、15mL/分/1.73m2未満の人で63.4/100人年（同：24.9～161.6）と高率だった。ワルファリン服用30日超の出血率についても同様な傾向が認められたが、その差は小さかった。この傾向は、主に消化管出血によるもので、eGFR値が15mL/分/1.73m2未満の人の同発症リスクは、90mL/分/1.73m2超の人の3.5倍に上った。頭蓋内出血については、腎機能低下によるリスクの増大は認められなかった。　また、eGFR値にかかわらず、ワルファリン服用開始30日以内の重大出血の発生率は、それ以降の追跡期間に比べ高率だった。

　米国外科学会の手術の質改善プログラム（National Surgical Quality Improvement Program：NSQIP）への参加有無により、術後合併症や死亡率などのアウトカムに有意な差はみられないことが判明した。米国・メイヨークリニックのDavid A. Etzioni氏らが、35万件弱の入院データを分析し、明らかにした。JAMA誌2015年2月3日号掲載の報告より。待機的一般・血管手術後のアウトカムを比較　Etzioni氏らは、米国の大学病院などが所属するUniversity HealthSystem Consortiumの2009年1月～2013年7月のデータを基に、待機的一般・血管手術について調査を行った。NSQIPに参加する病院としない病院で、術後アウトカムの変化の有無について分析を行った。　主要評価項目は、待機的一般・血管手術後の入院中の補正後合併症や死亡率だった。術後院内合併症や死亡率に有意差なし　分析の対象としたのは、113ヵ所の大学病院における入院34万5,357件だった。そのうち50.1％にあたる17万2,882件がNSQIP参加病院分だった。　対象入院患者の61.5％が女性で、平均年齢は55.7歳だった。最もよく行われていた手術は、ヘルニア修復術（15.7％）、肥満外科手術（10.5％）、乳房切除術（9.7％）、胆嚢摘出術（9.0％）だった。　患者リスクや手術の種類、病院の治療成績や時間的傾向で補正後、NSQIP参加病院と非参加病院で、入院中の術後合併症や重度合併症の発生率（それぞれ補正後オッズ比：1.00、0.98）、死亡率（同：1.04）のいずれについても、有意差はみられなかった。　研究グループはこの結果について、「術後アウトカム報告システムは、質改善をもたらす明白な仕組みとはならないことを示すものだ」とまとめている。

　2月9日、「糖尿病薬物治療の現状と課題」と題し、生命科学フォーラム主催のセミナーが加来 浩平氏（川崎医科大学 内科学 特任教授）を講師に迎え、東京都内で開催された。患者は増加しているものの予備軍は減少　はじめにわが国の糖尿病における患者数の推移や発症機序の説明が行われた。　最近の調査では、メタボ健診などによる予防策が功を奏し、糖尿病予備軍は減少した。しかし、患者数は増加し、若年化、肥満化傾向を示し、それは運動不足や日常生活での活動量不足が原因と考えられる。また、30～40代の働き盛りの患者の増加と受診回避が問題となっており、早期の治療介入をいかに行うべきかが今後の課題であると述べた。　早期治療介入に関連し、最近の研究では、糖尿病の合併症として「認知症」と「がん」がクローズアップされており、これら合併症阻止に向け、早急なエビデンスの構築が必要であると強調するとともに、DCCT/EDICスタディ、UKPDSなどのエビデンスを示し、大血管障害予防のためにも早期介入が求められ、とくに治療の最初の10年をいかに過ごすかが重要だと解説を行った。SGLT2阻害薬のベネフィットを考える　糖尿病の治療薬は、1950年代のSU薬から2014年のSGLT2阻害薬まで非常に多くの薬剤が開発され、使用されている。今回は1番新しい治療薬であるSGLT2阻害薬にとくに焦点をあて解説を行った。　SGLT2阻害薬は、余分な糖を尿により体外に排出させ、血糖値を下げる糖尿病治療薬であり、現在わが国では6成分7製剤（うち4製剤は日本製）と幅広く使用できる。その作用機序は従来の糖尿病治療薬と異なるため、糖尿病のどの段階でも使用でき、他剤と併用ができるのも大きな特徴である。　そして、SGLT2阻害薬の効果としては、急激な血糖降下を抑えるために低血糖が起きにくく、安全に使用できること、糖が体外へ排出されるので体重減少を来すこと、HbA1cの改善は先行のDPP-4阻害薬ほど効果は高くないが、全体的に0.7％程度下げること、また、心血管イベントの発生を予防する可能性につき、現在研究が進められていることなどが報告された。SGLT2阻害薬の処方率は10％に届かず　SGLT2阻害薬のリスクとしては、尿量の増加とそれに伴う頻尿、脱水のほか、糖排出による尿路感染症が報告されている。また、他剤併用（たとえばSU薬など）による低血糖の発生、皮膚障害などもある。ただ、いずれも臨床試験で予想された範囲内の副作用、有害事象であり、特段大きなリスクを伴う治療薬ではないことを強調した。　しかしながら、昨年の発売以降SGLT2阻害薬の処方シェア率は10％に届くことがなく（参考までにDPP-4阻害薬は60％強）、臨床現場でかなり慎重に処方されていると報告した。　その原因として、わが国ではSGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会より『SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation』が発出されたことや、65歳以上の患者処方の際の全例調査実施などが影響していると指摘した。　その一方で海外の動きをみてみると、わが国で報告されているリスクは大きな問題となっておらず、広く処方されており、着々とエビデンスの蓄積、研究が行われている。現在の状態が続けば、さらに安全に処方するためのエビデンスなどの蓄積（たとえば、長期有効性・安全性、休薬後のリバウンドリスク、多面的作用など）ができなくなると懸念を示した。　最後に、これからの糖尿病治療と研究の方向性について、「肥満」と「加齢」がキーワードになると示唆。具体的なターゲットとして血管病防止、認知症防止、がん防止、骨関節疾患防止のため、壮年・中年からの早期治療介入、ベネフィットとリスクを考えた治療薬剤の選択が重要となり、治療薬ではDPP-4阻害薬が今後も大きな役割を担うことになる。同時に、SGLT2阻害薬も正しい患者像を見据え、適正使用の推進による安全確保の確立のためにも、患者のベネフィットを考えた処方が望まれるとレクチャーを終了した。■関連記事ケアネット特集　糖尿病 SGLT2阻害薬SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　2月5日、東京都内にて「男性の“おしっこ”トラブル最前線 見過ごせない！前立腺肥大症」と題して、日本大学医学部 泌尿器科学系泌尿器科学分野 主任教授 高橋 悟氏による講演が行われた。　「排尿障害」「残尿感」「尿漏れ」「蓄尿障害」といった“おしっこ”トラブルは加齢に伴い増加傾向にあるが、生命に関わる疾患ではなく、また周囲には言いにくい症状ということもあり、治療せずに諦めているケースが少なくない。　その結果、外出を控えるなど行動が制限されたり、QOLが低下するなど日常生活に大きな影響を及ぼしている。　“おしっこ”トラブルが生じる背景には、多くの場合原因となる疾患が存在するが、中高年男性で最も多い原因は前立腺肥大症である。　前立腺肥大症は55歳以上の男性の5人に1人、すなわち約400万人が罹患していると推測されており、高齢化社会の進展に伴い、その患者数は増加傾向にある。しかし実際に通院しているのは約10分の1にすぎず、多くの患者が治療を受けていない、または治療を中断してしまった現状がある。　前立腺肥大症の自覚症状を評価する代表的な方法として前立腺肥大症ガイドラインで推奨されている「国際前立腺症状スコア（IPSS）」と「QOLスコア」が挙げられる。　「前立腺肥大症は治療により症状の改善が期待できる疾患であり、重症化前に受診することが重要である。図のようなチェックシートを用いて前立腺肥大症の徴候を見逃さず、泌尿器科の受診を促していただきたい」と高橋氏は強調した。図画像を拡大する

　フランス・ロウファッハ総合病院のM. A. Crocq氏は、抗精神病薬の持効性注射剤（LAI）による統合失調症治療について歴史的観点からまとめた。L'Encephale誌オンライン版2015年1月15日号の掲載報告。　報告の概要は次のとおり。・1952年、クロルプロマジン（フェノチアジン誘導体）が統合失調症の治療薬として導入された。・その後、間もなく抗精神病薬LAIが開発され、1966年には最初のLAIとしてエナント酸フルフェナジンが誕生し、1968年にはデカン酸フルフェナジンも登場した。他の第1世代抗精神病薬のLAIも1960～1970年代に相次いで開発された。・第1世代抗精神病薬のLAIは、地域精神医学の発展に貢献した。潜在的なノンコンプライアンスを予防し、患者への社会的・精神的支援がコンプライアンスをさらに高めた。・しかし、第2世代抗精神病薬が登場すると、LAIへの関心は失われていった。・2003年、第2世代抗精神病薬LAIが誕生した。これをきっかけに再びLAIへの関心が高まり、2003〜2013年の10年間で4つの第2世代抗精神病薬LAIが承認された。・第2世代抗精神病薬LAIは、第1世代抗精神病薬LAIとはデポ技術（薬剤を貯留し徐々に放出する技術）が異なるだけではなく、治療の目的も異なっている。・第2世代抗精神病薬LAIを用いることによって、治療の自己中断による再発を予防できるだけではなく、一定した血中濃度が得られるため血中濃度上昇による副作用や血中濃度低下による効果減弱を低減できる。さらに、急性症状のコントロールに限らず、予後の鍵を握る陰性症状や認知障害の軽減を目指すことができる。関連医療ニュース アリピプラゾール持効性注射薬の安全性は 抗精神病薬の種類や剤形はアドヒアランスに影響するのか 抗精神病薬注射剤を患者は望んでいるのか  担当者へのご意見箱はこちら

　乳頭腺がん、濾胞腺がんは、甲状腺がんの80～90％を占め、分化型甲状腺がんと呼ばれる。一般に分化型甲状腺がんは、転移があっても緩徐な進行を示し、予後が良好とされる。一方、遠隔転移のある分化型甲状腺がんで、高齢者、ヨード治療に抵抗性になった場合には、予後不良となる。その場合、これまではこれといった有効な治療法はなかった。発育がきわめて緩徐であるため、化学療法剤にはほとんど反応せず、化学療法の適応になることはなかった疾患である。　しかし、ここ数年間で、分化型甲状腺がんに期待できる薬剤が開発されている。1つはSorafenibであり、もう1つが、今回New England Journal of Medicine誌に掲載されたLenvatinibである1)。両者とも、VEGFR（血管内皮細胞増殖因子受容体）に対するチロシンキナーゼ阻害剤で、VEGFRを阻害することにより、腫瘍増殖を抑制する。Sorafenibは、ヨード耐性分化型甲状腺がん患者に対し、無増悪生存期間（Progression-free Survival： PFS）をプラセボ群5.8ヵ月に対して、10.8ヵ月と有意に延長した結果をもたらした(hazard ratio [HR] 0.587、95％ CI 0.454～0.758)2)。　　　この結果をもって、分化型甲状腺がんに対して、Sorafenibはわが国でも承認となった（2014年6月）。Lenvatinibは、VEGFRだけでなく、分化型甲状腺がんの増殖に関わるfibroblast growth factor receptors （FGFR）、BRAFにも作用し、作用の増強が期待される薬剤である。Sorafenibの試験と同様のヨード耐性分化型患者を対象として、臨床試験が行われ、プラセボ群3.6ヵ月と比較して、18.3ヵ月と大幅に無増悪生存期間を延長させた。ハザード比も、0.21（99％信頼区間0.14～0.31）というのは、 かなり驚異的な数字である。　注意しなければならないのは、副作用である。半数以上の患者に、高血圧、下痢、食欲不振、疲労、体重減少などが出現する。重篤な副作用として、肺塞栓なども出現した。加えて、Lenvatinib投与群では、副作用によると思われる治療関連死が6例（2.3％）あった。　前述のSorafenibと同様、この臨床試験のプライマリーエンドポイントが、真のエンドポイントであるOverall survivalではなく、PFSであったことは、この研究のウィークポイントである。プラセボ群の患者は、倫理的な面も配慮し、病状が悪化した際に、Lenvatinib投与、すなわち、クロスオーバーが認められている。クロスオーバーを認めたせいもあり、Overall survivalには、有意差を認めていない。著者らは、クロスオーバーを調整した解析も行っている（RPSFT解析）が、完全にクロスオーバーした影響を排除できるものではない。クロスオーバーしたことによりOverall survivalに影響を与える（プラセボ群の治療効果がよくなる）ということは、この対象患者に対して、すぐに治療を開始する必要がないとも考察できる。患者のQOLを評価していないことは、この研究のもう1つのウィークポイントである。　分化型甲状腺がんに対するLenvatinibは、2014年6月に承認申請されており、早ければ今年中にも承認される可能性がある。有効性に関しては、期待がされるものの、Overall survivalには影響を与えていないということ、重篤な副作用が報告されていて、治療関連死も存在することを認識すべきであり、決して安易に投与すべき薬剤ではない。投与を考慮する際にも、個々の患者に対して、十分にリスク・ベネフィットを考慮すべきである。　投与に際しては、分子標的薬に知識・経験が豊富な腫瘍内科医（がん薬物療法専門医）によって、投与されることが望ましい。すでに、Sorafenib投与に際して、日本甲状腺外科学会、日本内分泌外科学会、日本臨床腫瘍学会が連携して、甲状腺癌診療連携プログラムを施行することにより、患者に不利益がないように考慮されている。こうしたプログラムは有益なものと考えるが、より幅広く認知してもらうための工夫も必要と考えられる。