インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定新薬の効果を調べる場合、その薬を必要としているすべての人に新薬を投与してみれば効果がわかりますが、それは不可能です。そのため臨床研究では、一部の人に薬を投与して、そこで得られたデータが世の中の多くの人たちにも通じるかを検証します。しかし、各人の臨床試験結果をみると、薬の効果にバラツキがあることが多く、本当に効果があるのか、それとも偶然なのかを判断することが困難なケースがあります。そこで登場するのが「統計解析」です。統計解析は「一部をみて全体を知る」のに便利なツールです。すなわち、一部の対象者について調べた結果が、広く世の中の人たち（これを「母集団」といいます）についても、同じことが言えるかを判断するものです。そのため、医療の研究において統計解析は、なくてはならない存在となっています。ところで、統計手法を利用する際に多くの方が間違いやすいことがあります。ほぼ90％の間違いは非常に初歩的なもので、ワースト3は次のようなものです。標準偏差（SD）と標準誤差（SE）の使い分け有意確率（p値）と「有意差あり」の意味対応がある場合と対応がない場合の検定方法の違いこれらは、すべて初歩的かつ基本的なことです。 そして、こうした初歩的なところにこそ落とし穴があります。そこで第3回では、ある新薬Yと従来薬Xという架空のデータを使って、統計学の基本的な事柄をできるだけ数式を使わず、極力やさしく説明していきます。ぜひご一緒に、統計の基本から学んでいきましょう。セクション1　母集団、n数、サンプル数、サンプルサイズとは表1は新薬Yの処方患者300例、従来薬Xの処方患者400例について、薬剤投与前後の体温を調べたデータです。低下体温は投与前体温から投与後体温を引いた値です。表1　薬剤投与前後の体温調査データ■n数とは新薬の効果を調べる場合、その薬を必要としているすべての人に新薬を投与してみれば効果がわかりますが、それは不可能です。そのため臨床研究では、一部の人に薬を投与して、そこで得られたデータが世の中の多くの人たちにも通じるかを検証します。この表の場合は、n数は体温を調べた患者の例数のことnはnumberの頭文字統計学ではサンプルサイズ（sample size）あるいは標本サイズとなります。■サンプル数、サンプルサイズとはそれでは新薬Yと従来薬Xのサンプルサイズはいくつになるでしょうか。新薬Yのサンプル数は300例、従来薬Xのサンプル数は400例、と考えた方は間違いです。なぜ間違いなのか。その理由は、「サンプルサイズ」というべきところを「サンプル数」としたところにあります。「サンプルサイズ」と「サンプル数」は異なります！この両者はしばしば混同されることがありますので、注意が必要です。今回、調査をいくつ行っているかをみると、新薬Yと従来薬Xの調査の2つです。この調査の個数をサンプル数（number of samples）あるいは標本数と言います。表1についてみると、サンプル数は2、それぞれのサンプルサイズはn＝300とn＝400となります。両者の使い分けを間違えないようにしてください。■母集団とは今から学習していくことは、表1のデータを解析して、今後世の中の多くの人たちに処方される新薬Yは、従来薬Xよりも効果があるといえるかどうかを検証することになります。その検証方法をマスターしていただくことが、今回の学習の狙いです。ここでいう「世の中の多くの人たち」のことを、統計学では「母集団（population）」といいます。今回のポイント1）n数とは体温を調べた患者の例数のこと、「n」はnumberの頭文字、統計学ではサンプルサイズ（sample size）あるいは標本サイズという！2）調査の個数をサンプル数（number of samples）あるいは標本数という！3）「世の中の多くの人たち」のことを統計学では「母集団（population）」という！インデックスページへ戻る

　フランス・Fondation FondaMentalのG. Fond氏らは、統合失調症患者の攻撃性に関する薬物治療の有用性を検討した。その結果、第2世代抗精神病薬（SGA）は第1世代抗精神病薬（FGA）に比べて攻撃性を有意に低下すること、また気分安定薬および抗うつ薬は攻撃性に大きな変化をもたらさず、ベンゾジアゼピン系薬ではむしろ攻撃性が高まることが示された。著者らは、「結果は、攻撃性を示す統合失調症患者におけるSGAの選択を支持するものであるが、より長期間で詳細な研究が必要である」と述べ、また「ベンゾジアゼピン系薬の有害事象（とくに依存および認知障害）の可能性や今回の結果を踏まえると、ベンゾジアゼピン系薬の長期処方は統合失調症患者や攻撃行動を有する患者には推奨されない」と結論している。Psychopharmacology誌オンライン版2015年12月3日号の掲載報告。　研究グループは統合失調症において、SGAがFGAと比較して攻撃性スコアを低下するか否か（主目的）、抗うつ薬、気分安定薬、ベンゾジアゼピン系薬がこれら薬剤を投与されていない患者と比べ攻撃性スコアの低下に関連するか否か（副次目的）を検討した。FondaMental統合失調症専門センターのネットワーク内で被験者を系統的に包含し、DSM-IV第1軸の障害について構造化臨床インタビューで評価を行い、精神病症状、病識、コンプライアンスに関する尺度で確認評価を行った。攻撃性はBuss-Perry Aggression Questionnaire（BPAQ）スコアにより測定。また投与中の向精神薬治療を記録し評価した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、統合失調症患者255例、統合失調感情障害76例の計331例（平均年齢 32.5歳、男性75.5％）であった。・SGA服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが低かった（p＝0.01）。具体的には、これらの患者において肉体的、言語的攻撃性スコアが低かった。・ベンゾジアゼピン系薬服用患者は非服用患者に比べ、BPAQスコアが高かった（p＝0.04）。・気分安定薬（バルプロ酸塩を含む）および抗うつ薬服用者と非服用者の間で、BPAQ スコアに有意差は認められなかった。・これらの結果は、社会人口統計学的特性、精神病症状、病識、治療コンプライアンス、抗精神病薬の1日投与量、抗精神病薬の投与経路（経口薬 vs.持効型製剤）、現在のアルコール障害、日常的な大麻の摂取と独立して認められた。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　大規模DNAシーケンス法により、メンデル遺伝病におけるまれであるが疾患リスクの高い変異型（レアバリアント）の存在が特定されたが、任意に抽出した患者集団での、関連臨床所見の発現頻度は明らかになっていない。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのSara L. Van Driest氏らは、不整脈関連遺伝子変異の存在と、電子カルテ記録を用いて臨床所見の関連を調べた。その結果、病原性とされる変異遺伝子SCN5A、KCNH2と臨床所見との一致率は低く、任意抽出患者集団では病原性遺伝子と推定される変異型と異常臨床所見との関連を認めることができなかったという。遺伝子検査を受けた場合、既知のレアバリアントの存在は患者に知らせることとされているが、論争の的となっている。著者は「今回の所見は、患者への通知の意義について疑問符を呈するものであった」と報告している。JAMA誌2016年1月5日号掲載の報告。非不整脈薬曝露患者2,022例を対象に変異遺伝子の存在と臨床所見の関連を調査　検討は後ろ向きコホート研究にて、非不整脈薬曝露患者2,022例を対象に行われた。被験者は2012年10月5日～13年9月30日に、米国大学医療センター7施設からElectronic Medical Records and Genomics Network Pharmacogenomicsプロジェクトとして集められた患者であった。　QT延長症候群およびブルガダ症候群の疾患原因遺伝子であるSCN5AとKCNH2の変異型について、3つのイオンチャネル専門ラボで評価し、またClinVarデータベースと比較し評価した。　臨床所見データは電子カルテ記録を参照し、2002年（いくつかの施設ではそれより早い時期から）～2014年9月10日までのデータを入手した。　主要評価項目は、不整脈またはECGの臨床所見（ICD-9コード、ECGデータで定義）で、手動レビューによる評価も行った。変異キャリアの有無で臨床所見の有意な違い認められず　対象の2,022例は、年齢中央値61歳（IQR：56～65歳）、女性55％、白人74％であった。　結果、223例（試験コホートの11％）で、2つの不整脈感受性遺伝子における122個の、まれな（マイナー対立遺伝子頻度＜0.5％）、非類似のスプライスバリアント（変異タンパク質）が特定された。　1つ以上のラボまたはClinVarで病原性の可能性があるとされたのは、被験者63例、42個の変異であった（Cohen k＝0.26）。　不整脈の所見を示すICD-9コードが認められたのは、変異キャリア63例では11例（17％）、非キャリア1,959例では264例（13％）であった（差：＋4％、95％信頼区間[CI]：－5～13％、p＝0.35）。　ECGの記録のあった1,270例（全体の63％）で、補正QT間隔について、変異キャリア（中央値429ms）と非キャリア（同439ms）で有意差はみられなかった（差：－10ms、95％CI：－16～3ms、p＝0.17）。　手動レビュー後の評価では、変異キャリアでECGまたは不整脈の所見がみられたのは63例のうち22例（35％）で、補正QT間隔が500ms超の患者は2例のみであった。

　北欧の双生児を長期に追跡した研究で、すべてのがんおよび特異的がん（前立腺、メラノーマ、乳がん、卵巣、子宮がんなど）において、過剰な家族性リスクが有意に認められることを、米国・ハーバード公衆衛生大学院のLorelei A. Mucci氏らが報告した。住民集団ベースの研究で、家族性がんリスクは、がんリスク予測の基本要素とされている。著者は、「がんの遺伝性リスクに関する本情報は、患者教育やがんリスクカウンセリングに役立つだろう」とまとめている。JAMA誌2016年1月5日号掲載の報告。北欧4ヵ国20万3,691例を32年間追跡　研究グループは、大規模双生児コホートで、がんの家族性および遺伝性リスクを調べるため、デンマーク、フィンランド、ノルウェー、スウェーデンの住民ベースレジスターから、双生児20万3,691例（一卵性8万309例、同性の二卵性12万3,382例）を集め前向きに追跡した。　追跡期間は1943～2010年、中央値32年間で、全死因死亡は5万990例であった。追跡不能は3,804例。　双生児が共有した環境リスク因子、遺伝性リスク因子を調べ、がん発症について評価した。また、時間イベント解析を行い、家族性リスク（双子におけるがん発症リスク）、遺伝性リスク（個人レベルの遺伝子の違いによるがん発症リスク）を調査。年齢、追跡期間を補正した統計モデルを用い、死亡リスクの比較検証を行った。一卵性のほうが二卵性よりもリスクが高い　全体で2万3,980例、2万7,156件のがんが診断された。累積発症率は32％であった。　双子ともにがんと診断されたのは、一卵性（2,766例）は1,383組、二卵性（2,866例）は1,933組。同種がんの発症率は、一卵性38％、二卵性26％であった。　コホート全体の累積発症リスク（32％）と比較して、双生児の一方ががんを発症した場合の残る一方のがん過剰絶対リスクは、二卵性で5％（95％信頼区間[CI]：4～6％）高く（発症率は37％、95％CI：36～38％）、一卵性では14％（同：12～16％）高かった（同：46％、44～48％）。大半のがんで、家族性リスクおよび累積発症リスクが、二卵性よりも一卵性で有意に高かった。　全がん発症の遺伝性リスクは33％（95％CI：30～37％）であった。個別にみると、メラノーマ皮膚がん（58％、95％CI：43～73％）、前立腺がん（57％、51～63％）、非メラノーマ皮膚がん（43％、26～59％）、卵巣がん（39％、23～55％）、腎臓がん（38％、21～55％）、乳がん（31％、11～51％）、子宮がん（27％、11～43％）であった。

　一般的に、転移性骨髄腫は疼痛を伴うことが多く、腰痛、頸部痛などを訴えて初診時に整形外科を訪れ、がんと診断されることが少なくない。そのため、疼痛を訴えてきた患者において骨転移が認められる場合、より早く原発巣を同定し、いちはやく当該診療科に引き継ぐ必要がある。　そこで、今回は畑中 敬之氏（国立病院機構 福岡東医療センター 整形外科）らによる、整形外科医がどのように原発巣を精査して当該診療科に引き継ぐべきか検討した論文を紹介する。　著者らは、2013年4月から2014年2月までに同センター・整形外科にて骨転移を診察・加療された患者のうち、初診時に原発巣が同定されていない6例（男性4例、女性2例）に対して原発巣を探索し、当該診療科に引き継いだ。初診時の平均年齢は59～84歳（平均73歳）であり、悪性腫瘍の既往はなかった。　原発巣探索は、以下の高木辰哉氏の方法1)に基づき、2段階に分けて診察・検査を行った。・第1段階：病歴、理学所見、胸部X線、一般血液生化学検査、腫瘍マーカー、血清免疫電気泳動、胸腹部骨盤CT、骨シンチグラフィ・第2段階：骨生検、第1段階で原発を疑った臓器の生検、甲状腺エコー、マンモグラフィ、消化管内視鏡　上記の結果、6例中2例はCT、3例は電気泳動や腫瘍マーカーといった第1段階の比較的簡便な検査が重要な手掛かりとなり、原発巣が診断され、当該診療科に引き継がれた。生検まで必要であった残りの1例についても、血液がんの可能性が高いと診断可能であった。　なお、この検査の注意点は、・第1段階の検査結果が出そろうまでに1週間ほど時間がかかる点・第2段階の検査は比較的侵襲が大きいため、第1段階の検査を経て原発を強く疑うとき以外には行うべきではない点などが挙げられる。　初診時に原発不明な骨転移患者を診断する際に、いかにスムーズに原発巣を探し出すかが重要である。筆者らは、各臓器ごとの原発である確率を予測したうえで、体系化された診断手順を用いることで診断に至るまでの時間の消費を防ぐことができると述べた。また、日常からの他科との連携を深めることの重要性を強調し、結びとした。　原著では具体的な症例に関する記載もあるため、整形外科の先生方をはじめ疼痛の診療に関わる先生方に、ぜひ一読いただきたい。参考文献1）高木辰哉. 関節外科. 2007;26:23-28.

　日本メドトロニック株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長　島田隆）は、重度の大動脈弁狭窄症で外科的治療を施行することが不可能な患者の治療を目的とした、日本初の自己拡張型経カテーテル大動脈生体弁「コアバルブ」を、2016年1月1日（金）より発売開始した。　同製品の特長である自己拡張型のフレームが患者ごとに異なる大動脈弁輪の形状にあわせて適切に留置されるため、大動脈弁輪への過度な負担を軽減し、術後弁周囲逆流の低減につながると期待されている。　また、同製品のデリバリーシステムは直径18Fr（6mm）であるため、血管損傷などの合併症発生のリスク低減が期待されるほか、大腿動脈・鎖骨下動脈・直接大動脈の3通りのアプローチが可能となるため、低侵襲かつ最適なアプローチの選択が可能となる。日本メドトロニックのプレスリリースはこちら

　メディケア受給者3万9,966症例の腹部大動脈瘤の血管内治療と開腹手術を、プロペンシティスコアマッチングコホートで比較した。周術期死亡は、それぞれ血管内群1.6％、開腹群5.2％（p＜0.001）であった。 観察期間の2001年から2008年で、周術期死亡率は血管内群で0.8％低下し（p＝0.001）、開腹群で0.6％低下（p＝0.01）、コンバージョン率は2.2％から0.3％に低下（p＜0.001）した。 3年生存率は、血管内群が開腹群より高く、その後は同等となった。8年間での瘤破裂は、血管内群5.4％、開腹群1.4％（p＜0.001）であった。血管内治療後2年間の再治療率は、低下（2001年10.4％から2007年9.1％）していた。　腹部大動脈瘤の血管内治療は、初期生存率において開腹手術より優れているが、長期となるとその差はなかった。破裂率は、血管内治療が開腹手術より高く、血管内治療の成績は経年的に改善していた。コメント　観察研究であるため、患者背景や解剖学的条件が均一ではないことより、治療法選択にバイアスが存在している。両群とも経年的に成績が向上していることは、臨床的に適切な治療選択が行われている結果と考えられる。　同様の先行研究において、DREAM trial1）とEVAR-1 trial2）では2年以内、OVER trial3）では3年以内の初期成績は、血管内治療が開腹手術より良好でその後は同等とされていた。また、OVER trialでは、血管内治療は70歳未満では生存率が上昇するが、メリットが享受されるべき70歳以上ではそうではなかった。　この研究では、術後再治療に関して開腹に関連するヘルニア、腸閉塞の入院加療と手術加療のデータがある。したがって、術後の再治療が開腹関連についても詳細に検討可能となった。結果は、瘤関連合併症と開腹関連合併症を合わせて、入院加療は開腹群が高く、手術加療は血管内治療が高かった。　血管内治療後2年間の再治療率が、経年的に低下していることにより、血管内治療が行われた症例が定期フォローアップを受ければ、開腹手術より生存率は良好と考えられる。加えて、デバイスの進化がエンドリークなど、術後の動脈瘤破裂率を減少させれば、さらに血管内治療が有利になるであろう。

COPDって、何？COPDとはChronic Obstructive Pulmonary Disease日本語では慢性閉塞性肺疾患の略を意味します。 肺に慢性的な炎症が起こり、気道が狭くなるとともに、肺胞の壁が溶けてスカスカになった状態で、息が吐けなくなります。≪健康な肺とCOPDの肺≫炎症や線維化で肥厚して痰が分泌された気管支の断面 肺が酸素を取り込めなくなり、酸素ボンベが必要になります。正常な気管支の断面気管支が狭まる がんは手術ができるかもしれませんが、COPDは手術できません。気管支肺胞壁が壊れる肺胞壁肺胞 COPDは治ることはありませんが、禁煙によって悪化を止めることができます。COPDの肺の肺胞肺胞正常な肺の肺胞社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

セクション4　野獣クラブとセッション　イメージしやすい勉強法の作り方講師　小野 正博氏（有隣病院総合内科）第4弾は、「野獣のごとく、むさぼるように勉強を続けよう」が合い言葉の野獣クラブから創設者のひとり小野 正博氏（有隣病院総合内科）の登場です。独学では、なかなかできない臨床学習。先輩医師がそのノウハウを30分間出し切ります。もちろんフィジカルで必要な学習内容も披露！

レポーター紹介はじめに2015年SABCSは12月4日から8日までの会期で開催された。外は比較的暖かく、過ごしやすい気候であった。基礎的な内容も口演で多く取り上げられ、難しい内容のものも多くあったが、私たちの臨床を変える、あるいは臨床的に意義のある発表も多く、個人的には久しぶりに充実感があった。最初の話題は何と言っても、京都大学の戸井 雅和先生が口演で発表された、日本と韓国共同で行われた第III相試験CREATE-X（JBCRG-04）の結果であろう。HER2陰性乳がんに対して術前化学療法（アントラサイクリン、タキサン、あるいはその組み合わせ）後に手術を行ってnon-pCRであった場合に、術後標準治療を行う群とカペシタビン8サイクル（2,500mg/m2/day、day1～14、repeat every 3 weeks）を上乗せする群に割り付けて、予後をみたものである。適格基準はStageI～IIIBと広く、年齢も20～74歳と幅がある。計910例を各群455例ずつに割り振り5年間経過観察した。ホルモン受容体陽性が約60％で、リンパ節転移が残存していたのは約60％であった。術前化学療法としてはA-Tを逐次投与したものが約80％を占め、5-FUは約60％の症例で使われていた。カペシタビンを8サイクル規定投与量で継続できたのは37.9％、減量し継続できたのは37.1％、中止は25％であった。カペシタビン群の有害事象として、下痢は3.0％と低く、手足症候群は全グレードで72.3％、Grade3は10.9％に認められた。5年無再発生存率はカペシタビン群74.1％、コントロール群67.7％（p＝0.00524）、5年全生存率も89.2％対83.9％（p＜0.01）と有意にカペシタビン群で良好であった。サブグループ解析では、どのグループでもカペシタビン群で良好な傾向であった。ホルモン受容体の有無によらなかったが、陰性でより効果が高い傾向にはあった。正式に論文化されるのを待ちたいが、術前化学療法後に腫瘍が残存しステージが高く、予後不良な乳がんに対して有効な治療であることは間違いなさそうであり、どのように実臨床に取り込んでいくか議論が必要だろう。また、毒性の程度が日本人と異なる欧米で、どの程度受け入れられるかも注目されるところである。ルミナルA乳がんは一般に予後良好で、早期であれば全身治療は内分泌療法単独で良いと一般的に考えられている。DBCG77B無作為化比較試験から、ハイリスクのルミナルA乳がんを選択し予後を比較した結果が報告された。DBCG77B試験は腫瘍径5cm以上またはリンパ節転移陽性の閉経前乳がんに対し、classic CMF（C：130mg/m2）、oral cyclophosphamide（130mg/m2、2週投与2週休薬、12サイクル）、levamisole、化学療法なしの4群に分けて予後をみたものであるが、前2群はlevamisole群や化学療法なし群と比較して25年全生存率を改善している （Ejlertsen B, et al. Cancer;116:2081-2089.）。classic CMFに関しては、2014年SABCSレポート（NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験）を参照してほしい。ルミナルAの定義は免疫染色でER陽性、PR 20％以上、Ki67 13％以上、CK5/6陰性、EGFR陰性とした。 今回の研究では、1,146例のうち633例で免疫染色結果が利用でき、165例がルミナルAに分類された。633例の特徴は1,146例全体と比べN+例の比率がやや高く、化学療法施行例がわずかに多かった。浸潤がんの10年無再発生存率は、非ルミナルAでは化学療法の効果が明らかであったのに対し、ルミナルA群ではまったく差がなかった（化学療法あり134例、なし31例）。25年全生存率も同様であった。非ルミナルAのうちHER2タイプでは浸潤がんの10年無再発生存率に全く差がなく、HER2陽性乳がんにおけるCMFの効果の弱さを裏付けるものであった。DBCG77Bはかなり古い試験であり、内分泌療法が行われていないなどいくつかの問題点はある。しかし、ルミナルAはリンパ節転移陽性であっても、化学療法のベネフィットがないということはリーズナブルな結果と考えられる。現在NCCNガイドラインによれば、オンコタイプDxもリンパ節転移陽性（1～3個）に対して適応しうることが記載されており、低リスクに対しては化学療法のベネフィットが得られないだろうと考えられるようになっている。また、乳がんサブタイプとオンコタイプDxの再発リスクの間には強い相関もあり、私自身はこの結果にとくに驚くものではない（Fan C, et al. N Engl J Med. 2006;355:560-569.）。むしろDBCG77B試験をあらためて読み、classic CMFとoral cyclophosphamideの間に差がないことのほうが驚きであった。本邦では、再発乳がんにおいてoral cyclophosphamideと5-FU系薬剤との併用の有効性が検討され、5-FU系薬剤の効果がむしろ強調されてきたが、実はoral cyclophosphamideのほうがより重要なのかもしれない。デジタルマンモグラフィが2Dであるのに対して、トモシンセシスは3Dマンモグラフィである。2D に3Dを加えることにより、2D単独と比較して浸潤がんの発見が40％増加し、疑陽性率が15％低下することが報告されており（Skaane P, et al. Radiology. 2013;267:47-56.）、他の研究も同様の結果となっている（Ciatto S, et al: Lancet Oncol. 2013;14:583-589、Friedewald SM, et al. JAMA.2014;311:2499-2507）。しかし、3Dを加えることで、被曝量の増加（約2倍）、圧迫時間の延長（ただし圧迫圧は減少）、装置のコスト、装置の耐久性、トレーニング、読影時間の延長が問題となる。そこで3Dから擬似的に合成した2D画像（合成2D）により（3Dは選択して読影）、読影時間の問題を解決するか試みた研究が英国から報告された。2,589乳房のうち280乳房のみが3D読影を必要とした。3D読影を行わないことにより、10乳房のM3と1乳房のM4を見逃したのみであり、そのうち乳がんであったのは2乳房のみであった。研究の限界としては、経験豊富な放射線科医1名の読影であり、スクリーニングの場面ではないことがある。しかし、見落としを最小限にしながら読影時間を短縮するのに、合成2Dは有用な方法と考えられる。臨床の現場では、通常のマンモグラフィ検診で要精査とされた中に疑陽性（とくにFAD）が多いことに驚く。患者はそのことにより、夜も眠れず不安を抱えて病院を受診する。超音波検診も含めて、疑陽性を極力減らすための努力が必要である。ビスホスホネート製剤は閉経後乳がんに対する遠隔再発、骨転移を減らし、乳がんによる死亡率を低下させることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）のメタ分析から示されている（参照）。今回は、デノスマブの生存率向上効果がABCSG-18試験（オーストリアとスウェーデン）によって示された。ホルモン受容体陽性閉経後乳がんにおいて術後補助療法として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬と共に6ヵ月ごとにデノスマブを60mg投与する群とプラセボ群に分け、3,425例が無作為に割り付けられた。デノスマブの投与期間は規定されていない。おそらく5年程度は使用されているのだろう。結果として、無再発生存期間はデノスマブ群でわずかに高かった（p＝0.0510）。サブグループ解析では、腫瘍径2cm以上ではより明らかであった（p＝0.0419）。これは、より再発率の高いグループで効果が明瞭になるということだろう。顎骨壊死は1例もなかったが、これは特筆すべきである。本試験のプロトコルには、治療開始前や治療中の予防的な口腔ケアについては何ら記載されていない。顎骨壊死がなかった理由として、投与量が少ないためか、6ヵ月ごとの投与ではほとんど問題にならないのか、あるいはオーストリアやスウェーデンでは口腔ケアが当たり前になっているのか不明である。また、治療期間中カルシウムとビタミンDの服用を強く推奨するという記載にとどまっていて規定にはなっていないようだが、重篤な低カルシウム血症も起きていないようである。ただし、このあたりも、臨床で使用する際には一応注意はしておいたほうが良いだろう。閉経後乳がんにおいては、進行度の高いほど骨標的療法の生存率への効果が高いと考えられ、実臨床でも考慮すべき時期になったといえる。

　低用量ケタミンは、速やかな抗うつ効果を発揮することが最近の研究で示されている。しかし、用量反応性、患者群間の一貫性、自殺傾向への影響、クロスオーバー試験に起因するバイアスの可能性などは明らかになっていない。オーストラリア・シドニー大学のYing Xu氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、低用量ケタミンは超低用量ケタミンより有効であることを示した。ただし、5分の1の患者は1週間で寛解したが、その他の大半の患者では効果が長続きせず、臨床的効果にはかなりばらつきがみられたという。著者らは、「有効性を向上させるため、また安全性についてさらに評価するため、より大規模で長期的な比較試験が必要である」とまとめている。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2015年11月17日号の掲載報告。　研究グループは、Medline、Embase、PsycINFOのデータベースを用いて、2014年8月時点で関連する無作為化試験を検索した。主要評価項目は、1日目・3日目・7日目時点までのうつ病スコア（HAM-DまたはMADRS）の変化、寛解率、反応率、自殺傾向、安全性および忍容性とした。データ抽出は2人の研究者が独立して行い、可能な限りクロスオーバー比較試験の第1期における治療効果の未発表データを入手した。　主な結果は以下のとおり。・9試験を解析に組み込んだ（計201例、女性52％、平均年齢46歳）。・低用量ケタミン（静脈注射0.5mg/kg）の試験が6件、超低用量ケタミンの試験が3件（経鼻スプレー50mg：1件、静脈注射0.1～0.4mg/kg：1件、静脈注射・筋肉注射・皮下注射0.1～0.5mg/kg：1件）であった。・3日目において、超低用量ケタミンの試験（均質性のp＜0.05）および双極性障害患者群で、うつ病スコアの減少が少なかった。・クロスオーバー試験の第2期を除く分析では、7日目においてケタミン群で反応率（相対リスク[RR]：3.4、95％信頼区間[CI]：1.6～7.1、p＝0.001）、および寛解率（RR：2.6、95％CI：1.2～5.7、p=0.02）が増加し、寛解率は24％対6％と有意に大きな絶対有益性が示された（p＝0.02）。・7試験から自殺傾向に関する未発表データが提供された。自殺傾向は、7日目ではなく1日目および3日目で有意に減少した（どちらも p＜0.01）。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　胸膜癒着術を受けた悪性胸水患者に対し非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を使用しても、オピオイド使用と比べ疼痛について有意差は認められなかったことが報告された。NSAIDs群では鎮痛薬のレスキュー使用が多くみられたが、3ヵ月時点の評価で胸膜癒着術の有効性については非劣性であったという。英国・オックスフォード大学のNajib M. Rahman氏らが第III相無作為化試験を行い報告した。試験では、胸腔チューブサイズの違い（12F vs.24F）による影響についても調べ、その結果、12Fサイズのほうが統計的に有意だが臨床的にはわずかな疼痛緩和をもたらすこと、ただし、胸膜癒着術の有効性に関する非劣性基準は満たさなかったことが示された。悪性胸水の治療において、NSAIDsは胸膜癒着術の効果を減弱するとして使用が回避されている。また胸腔チューブは細いものほうが疼痛を緩和するかもしれないが、胸膜癒着術の効果が得られないとされていた。JAMA誌2015年12月22・29日号掲載の報告。NSAIDs vs.オピオイド、12F vs.24Fの疼痛および胸膜癒着術への影響を評価　試験は2007～13年に英国の16病院で、胸膜癒着術を要する患者320例を対象に行われた。　2×2要因試験デザインを用い、被験者のうち胸腔鏡検査を受ける206例（臨床的および診断の必要性に基づき決定）には24Fサイズの胸腔チューブを用い、オピオイド（アヘン製剤、103例）またはNSAIDs（103例）を投与する群に無作為に割り付けた。一方、胸腔鏡検査を受けない114例は、次の4つのうちの1群に無作為に割り付けた。（1）24Fを用いオピオイド投与（28例）、（2）24Fを用いNSAIDs投与（29例）、（3）12Fを用いオピオイド投与（29例）、（4）12Fを用いNSAIDs投与（28例）。　主要評価項目は、胸腔チューブ留置時の疼痛（視覚アナログスケール[VAS]0～100mmを用い4回/日評価、優越性比較）、3ヵ月時点での胸膜癒着術の有効性（さらなる胸膜介入を要した場合は失敗と定義、非劣性比較、マージン15％）とした。NSAIDs：疼痛の有意差なし、手術失敗は非劣性　結果、オピオイド投与群（150例）とNSAIDs投与群（144例）に有意な差は認められなかった。平均VASスコアは23.8mm vs.22.1mm、補正後差は－1.5mm（95％信頼区間[CI]：－5.0～2.0mm、p＝0.40）だった。しかし、NSAIDs群は鎮痛薬のレスキュー使用が有意に多かった（26.3％ vs.38.1％、率比：2.1、95％CI：1.3～3.4、p＝0.003）。胸膜癒着術の失敗は、オピオイド群30例（20％）、NSAIDs群33例（23％）であり、非劣性の基準を満たした（差：－3％、片側95％CI：－10％～∞、非劣性のp＝0.004）。　12F胸腔チューブ群（54例）と24F群（56例）を比較した疼痛スコアは、12F群が有意に低かった（VASスコア：22.0mm vs.26.8mm、補正後差：－6.0mm、95％CI：－11.7～－0.2mm、p＝0.04）。しかし12F群のほうが胸膜癒着術の失敗率が高く（30％ vs.24％）、非劣性基準を満たさなかった（差：－6％、片側95％CI：－20％～∞、非劣性のp＝0.14）。留置中の合併症の発生は12F群で高頻度であった（14％ vs.24％、オッズ比：1.91、p＝0.20）。

　年齢中央値39歳の早期乳がん患者の術後化学療法中に、黄体形成ホルモン放出ホルモンアナログ（LHRHa）製剤のtriptorelin併用は、化学療法単独と比べて妊娠率について統計的に有意な差はなかったが長期的な卵巣機能の回復率が高いことが、イタリア・IRCCS AOU San Martino-ISTのMatteo Lambertini氏らによる無作為化試験の結果、示された。無増悪生存（DFS）については、試験の検出力に限界があったとしたうえで、統計的有意差は認められなかったと報告している。化学療法中のLHRHa併用は卵巣機能保護戦略として信頼性が高いが、長期的な卵巣機能への影響、および妊娠に関するデータは不足していた。また、併用療法に関する安全性への懸念もあり論争の的となっていた。JAMA誌2015年12月22・29日号掲載の報告。StageI～III、年齢中央値39歳281例を対象に化学療法単独群と比較　検討は、並行群間比較無作為化非盲検の第III相優越性試験として、イタリアの16病院で行われた。2003年10月～2008年1月の間に、StageI～III、ホルモン受容体陽性または陰性の乳がんで閉経前の女性患者281例（年齢中央値39歳、範囲：24～45歳）を登録。術後/術前補助化学療法の単独を受ける群（対照群、133例）と化学療法＋triptorelinを受ける群（LHRHa群、148例）に無作為に割り付け追跡評価した。　事前に計画された主要エンドポイントは、化学療法による早期閉経の発生率であった。事後エンドポイントとして、長期の卵巣機能（毎年の評価で1サイクル以上の月経があった場合に再開と定義）、妊娠、DFSを評価した。　最終フォローアップは2014年6月3日。追跡期間中央値は7.3年（範囲：6.3～8.2年）であった。月経再開5年累積発生率は併用群が1.28倍、妊娠数も有意差はないが2.56倍　結果、月経再開の5年間の推定累積発生率は、LHRHa群72.6％（95％信頼区間[CI]：65.7～80.3％）、対照群64.0％（同：56.2～72.8％）であった（ハザード比[HR]：1.28、95％CI：0.98～1.68、p＝0.07、年齢補正後HR：1.48、95％CI：1.12～1.95、p＝0.006）。　妊娠発生は、LHRHa群で8例（推定累積発生率：2.1％、95％CI：0.7～6.3％）、対照群は3例（同：1.6％、95％CI：0.4～6.2％）であった（HR：2.56、95％CI：0.68～9.60、p＝0.14、年齢補正後HR：2.40、95％CI：0.62～9.22、p＝0.20）。　5年DFSは、LHRHa群80.5％（95％CI：73.1～86.1％）、対照群83.7％（95％CI：76.1～89.1％）であった（LHRHa vs.対照のHR：1.17、95％CI：0.72～1.92、p＝0.52）。

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」ホームページでは、「女性糖尿病医のフロントランナー」コーナーに、疫学研究を通じて日本の糖尿病学の発展に寄与した伊藤 千賀子 氏（グランドタワー メディカルコート 理事長）の記事を掲載した。　同コーナーは、「日本の糖尿病学において、女性医師として道を開拓、そして現在も牽引されている先生方より寄稿いただき、紹介していくコーナー」で、第1回（2015年6月）には 大森 安恵 氏（海老名総合病院 糖尿病センター長／東京女子医科大学 名誉教授）の記事を掲載している。　以下関連リンクより閲覧可能。関連リンク「伊藤 千賀子 先生 ：女性糖尿病医のフロントランナー」（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　ST上昇型急性心筋梗塞の急性期死亡率は、この20年間で急速に減少し、今や5％程度になった。これは、ひとえにステントにおける確実な再灌流が可能になったことによる。ただ、初期に使用されたベアメタル（BMS）では、急性期に拡張に成功しても慢性期に再狭窄の頻度が高く、再度のインターベンションが必要とされた。　これに代わるステントして、CypherやTAXUSという第1世代の薬剤溶出ステント（Drug Eluting Stent：DES）が開発された。初期の成績は良好であったが、2006年に1年以後に血栓症が発症する（晩期ステント血栓症）が問題となり、再狭窄を予防しても血栓症のリスクの代償をどう考えるかが問題となった。それは、待機的な場合だけでなく、急性心筋梗塞においても1年以内の再狭窄がBMSと比較して低率であり、血栓症も0.2～0.6％であれば低率と考えられたが、やはり血栓症のもたらすリスクは大きく、長期的な使用には安全性の担保が必要であった。　EXAMINATION試験では、第1世代ではなく第2世代といわれるエベロリムスを用いた薬剤溶出ステント（EES）とBMSの比較試験で、すでに2年間のデータでは、主要アウトカムである、全死因死亡・心筋梗塞・血行再建術の複合イベントをEESが有意に減少させることを報告していた。今回の発表では5年間という長期にわたっても、EESの有意性が示された。全死亡がEES群で有意に減少した原因については、今後の詳細な検討が必要である。少なくとも抗血小板使用の頻度もBMSと同等であることを考慮すれば、第3世代のDESが再灌流療法のスタンダードとしての地位を築いているという現状のエビデンスを示したことになる。　これから、現在行われている第2世代と第1世代の比較、あるいはBMSとの比較試験がなされるだろうが、結論が変わることはないであろう。今後開発される生体吸収性スキャフォールドは、ST上昇型急性心筋梗塞に対して本試験における第2世代のDESの成績と同等、あるいはそれ以上のアウトカムの向上が必要とされるであろう。

百一の段　再婚活について就活とか婚活という言葉はよく耳にしますが、再婚活という言葉があるのは知りませんでした。「昨年離婚したけれども、気持ちの整理もついたし、今年は再婚活でもするか！」という形で使われるそうです。結婚にまつわる話は患者さんからもよく聞かされるところで、いつまで経っても息子が結婚しないウチの娘にいい人いませんか？というのはしばしばで、中には、私にいい男性はいませんか？という逞しい患者さんもおられます。この方は病気発症と同時に御主人とも離婚してしまって、すっかり落ち込んでいたのですが、病気が回復すると共に元気になってきたのです。患者さんが前向きに生きようとしてくれることほど医師として嬉しいことはありません。中島「お見合いはやっぱり写真がポイントですよ」患者「ウチの母も同じことを言っていました！」中島「最近の写真館はうまく修正してくれますからね」患者「そんなことしたら、実物を見てガッカリということにならないでしょうか」中島「大丈夫！ウソをつくんじゃなくて、本来の自分を写真に表現するわけです。化粧するのと同じことですよ」患者「そうですよね」中島「それと角度も大切です」患者「角度？」中島「自分の顔が一番美人に見えるキメの角度です」患者「なるほど！」というわけで、あれこれ作戦会議。中島「男に大切なのは甲斐性ですよ」患者「やっぱり！」中島「イケメンとか、優先順位は下のほうかな」患者「この年ですから、イケメンには拘りません」中島「あとは人間としてマトモな人」患者「ええ、もう酒乱にはコリゴリです！」「酒乱」の部分には、ギャンブルとか泥棒とか浮気とか、人によってさまざまなキーワードが入れられます。皆さん、いろいろあったようですね。ということで与謝野鉄幹の「妻をめとらば」を意識しつつ、最後に1句婿をとるなら　おおらかで　眉目秀麗　甲斐性あり

第14回：J. カーター氏の脳腫瘍回復報道、米国オンコロジストはこう捉えるキーワードメラノーマ肝細胞がんpembrolizumabニボルマブ

　イタリア・Scientific Institute IRCCS Eugenio MedeaのMarco Pozzi氏らは、薬物血中濃度モニタリング（TDM）の観察研究にて、小児患者の実生活における第2世代抗精神病薬（SGA）の血中濃度特性を調べた。その結果、リスペリドンは成人よりも低値だが、アリピプラゾールは類似しているなどの特性が明らかになったという。著者らは、「今回のデータをより大規模な患者集団で検証すれば、小児患者におけるリスペリドンやアリピプラゾールの至適治療域を明確化できる可能性がある」と報告している。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2015年11月28日号の掲載報告。　SGAのTDMに関する利用可能なガイドラインは、成人を対象に作成されており、薬物の吸収・分布・代謝・排泄が成人とは異なる小児患者にそのまま当てはめることはできない。また、精神神経疾患を有する小児患者における用量換算ツールは少なく、有効性の減少あるいは毒性リスクの増加につながる可能性が指摘されている。研究グループは、2012～14年にイタリアの3施設で、小児精神神経科の外来患者172例を対象に、SGA［リスペリドン（＋9-ヒドロキシリスペリドン）、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン］の血中濃度（血漿トラフ濃度）を測定し（計556検体）、投与量と臨床変数との関連について検討した。　主な結果は以下のとおり。・リスペリドンの血中濃度は、成人よりも低かった（中央値13.6ng/mL）。患者内変動は小さく（34.2％）、患者間変動は大きかった（78.9％）。・重回帰分析の結果、リスペリドンの血中濃度は投与量のみに依存した（p＜0.001）。・アリピプラゾールの血中濃度は、成人と類似していた（中央値165.8ng/mL）。患者内変動は非常に小さいが（29.3％）、患者間変動は大きかった（81.1％）。・重回帰分析の結果、アリピプラゾールの血中濃度は1日投与量（p＜0.001）および併用薬剤数（p＜0.01）に影響を受けることが示された。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news