大人の咳嗽に対してハチミツ＋コーヒーが有用 FREEIMAGESより使用 第31回で「ハチミツが小児の咳嗽に有効」という論文を紹介しました。親も快適に眠れるでしょうから、難治性の小児の咳嗽に対して、ハチミツは一考の余地がありそうです。 しかし、大人に対してはコーヒーと合わせて飲むほうが良いそうです。なにっ!? Raeessi MA, et al. Honey plus coffee versus systemic steroid in the treatment of persistent post-infectious cough: a randomised controlled trial. Prim Care Respir J. 2013;22:325-330. これはイランの大学病院で実施されたランダム化比較試験です。3週間以上続く感染後咳嗽の成人患者97人（平均年齢40歳）が被験者です。お湯200mLにハチミツ20.8gとインスタントコーヒー2.9gを溶かして8時間ごとに1週間飲み続けるハチミツコーヒー群（29人）と、ハチミツ＋コーヒーの代わりにプレドニゾロン13.3mgを入れるステロイド群（30人）と、同じく鎮咳薬グアイフェネシン25gを入れるコントロール群（26人）を設定し、ランダムに割り付けました。ハチミツはイランの山奥で採れたものを用いました。スーパーで買ったんじゃないんでしょうか、高級ハチミツなんですかね？　アウトカムは介入前と介入1週間後の咳の頻度をスコアで比較しました。97人中12人が脱落しているのが気になりますが、残りの85人で解析が行われました（ITT解析ではない）。その結果、ハチミツコーヒー群とステロイド群では有意に咳嗽の頻度が減りました。スコアの変化は圧倒的にハチミツコーヒー群で高かったようです。ハチミツコーヒー群は、ほぼ咳嗽スコアがゼロになっています。ハチミツだけでなく、コーヒーにもある程度気管支拡張作用がありますから、これも咳嗽の軽減に寄与したのかもしれません。なるほど、ハチミツコーヒーか。今度、難治性咳嗽の患者さんにも勧めてみようか。インデックスページへ戻る

　女性てんかん患者（WWE）は、インターネットなどの多くのソースから妊娠関連の重要な情報を入手していることを調査が示している。イスラエル・ヘブライ大学のTal Lavi-Blau氏らは、妊娠、授乳中における4種類の抗てんかん薬使用について、Google検索により提供されているWebサイトのタイプを評価した。Epilepsy & behavior誌オンライン版2016年1月12日号の報告。　検索に使用されたコンピュータは、医療従事者が使用する40台、非医療従事者が使用する40台、イスラエルのWWEが使用する5台、米国の非医療従事者が使用する8台で行われた。各コンピュータにおいて、Google検索結果は1つの抗てんかん薬名（カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、レベチラセタム［またはKeppra］）を含む「妊娠」「授乳（LactationまたはBreastfeeding）」検索用語の組み合わせで調査された。すべての検索で得られたトップ3とトップ10のWebサイトがマッピングされた（各コンピュータからのWebサイトの合計はそれぞれ45サイト、150サイト）。　主な結果は以下のとおり。・英語でのすべての検索結果において、米国、イスラエルのどちらのコンピュータでも、トップ3およびトップ10の結果に挙げられたWebサイトの大部分は、独立した健康ポータルサイトであった。・てんかん財団のWebサイトは10％以下であり、わずかな結果は米国国立衛生研究所の一般市民向けMedlinePlusからの入手であった。・ヘブライ語検索では、結果はほぼ全面的に、イスラエルまたはヘブライ語翻訳のWebサイトが含まれていた。英語の場合と同様に、市民向けであり、ヘブライ語で専門的に書かれたWebサイトは50％未満であった。・全体として、妊娠または授乳中の女性への抗てんかん薬使用に関する、読みやすく有用で高品質な情報は限定的であった。・的確なWebリソースに向けて患者を指導することは、彼らがオンライン入手可能な膨大な情報をナビゲートする手助けができる。関連医療ニュース てんかんと自殺企図、病因は共通している 新規抗てんかん薬の催奇形性リスクは 妊娠可能年齢のてんかん女性に対するレベチラセタム単独療法

　βチューブリン遺伝子（TUBB）8の変異が、微小管の形成や動態、卵母細胞の減数分裂と紡錘体形成ならびに卵母細胞の成熟を妨害し、優性遺伝的に女性の不妊症を引き起こすことを、中国・復旦大学Ruizhi Feng氏らが、不妊症の女性を含む24家族のDNA解析の結果、明らかにした。受精は、第二減数分裂中期で停止している成熟した卵母細胞に精子細胞が侵入することで開始するが、ヒト卵母細胞の成熟停止の原因となる遺伝的異常は明らかにされていなかった。NEJM誌2016年1月21日号掲載の報告。不妊症患者を含む24家族でTUBB8の塩基配列を解析　研究グループは、4世代一家の家族員5人（うち3人は卵母細胞の第一減数分裂の停止による不妊症）についてエクソーム解析を行った。また、この一家の5人以外の家族員、ならびに不妊症患者がいる他の23家族の家族員から採取したDNA検体を用い、候補遺伝子（TUBB8）のDNA塩基配列をサンガー法により決定した。　さらに、ヒト卵母細胞、初期胚、精子細胞および数種の体細胞組織におけるTUBB8および他のすべてのβ-チューブリン アイソタイプの発現について、RT-PCR法により検討するとともに、αチューブリンおよびβチューブリンからなるヘテロ二量体のin vitroでの形成、HeLa細胞の微小管構築、酵母細胞の微小管動態、マウスとヒトの卵母細胞における紡錘体集合に対するTUBB8変異の影響について評価した。TUBB8の変異により卵母細胞の成熟が停止　その結果、TUBB8の変異が7種同定され、その変異は24家族中7家族において、卵母細胞の第一減数分裂が停止する原因であることが確認された。　TUBB8は、霊長類にのみ存在する遺伝子であるが、その発現は卵母細胞および初期胚に特有で、卵母細胞および初期胚に発現するβチューブリンのほとんどを占めている。TUBB8はヒト卵母細胞および初期胚に高濃度に発現する唯一のβ-チューブリン アイソタイプであり、成熟した精子や体細胞組織（脳や肝臓など）には存在しないことが明らかとなった。　また、TUBB8の変異は、α/βチューブリンヘテロ二量体の形成に影響を及ぼし、培養細胞での発現で微小管の動きを阻害し、in vivoにおける微小管動態を変化させ、マウスやヒト卵母細胞では重篤な紡錘体形成異常と成熟停止を引き起こすことが示された。　一方で、不妊女性の一部でTUBB8変異が認められなかったことから、著者は「他のまだ発見されていない遺伝子異常がヒト卵母細胞の成熟停止に関与している可能性が示唆される」とも指摘している。

　進行性非小細胞肺がん（NSCLC）治療に関して、患者の分子プロファイリングを日常診療として全国的に実施することは可能であり、その作業は遺伝子変異や融合遺伝子など遺伝子異常の頻度、所要日数および治療効果からみても有用であることが確認された。フランス・マルセイユ公立病院機構（APHM）のFabrice Barlesi氏らが、French Collaborative Thoracic Intergroup（IFCT）による1年間のプログラムの成果を踏まえて報告した。NSCLCの治療においては、既知のドライバー遺伝子について日常的に患者の分子プロファイルを調べることが推奨されているが、その国家的な実現性や有用性は不明であった。Lancet誌オンライン版2016年1月14日号掲載の報告。仏国内の全NSCLC患者で遺伝子検査を実施し、遺伝子異常の頻度や予後等を調査　研究グループは、2012年4月～13年4月の間、フランス各地の分子遺伝学センター28施設（フランス全土をカバー）において、進行性NSCLC患者全症例を対象に、EGFR、HER2（ERBB2）、KRAS、BRAF、PIK3CAの遺伝子変異およびALK融合遺伝子の検査を行った。遺伝子検査は進行性NSCLCに義務づけられ、検査の処方は治療している医師の責任で行われた。患者は、各地の集学的腫瘍検討会による調査の後、国内外のガイドラインに従ってルーチン治療を受けた。　主要評価項目は、前述の6つの遺伝子異常の頻度、副次評価項目は検査結果報告までの所要時間、および患者の臨床転帰（奏効率[ORR]、無増悪生存期間[PFS]、全生存期間[OS]）とした。遺伝子異常は、約半数の患者で認められ、治療効果改善と関連　NSCLC患者1万7,664例（平均年齢64.5歳［範囲18～98］、男性65％、喫煙歴あり81％、腺がん76％）において、1万8,679件の遺伝子検査が行われた。検体採取から検査開始までの期間中央値は8日（四分位範囲[IQR]：4～16）、検査開始から結果報告書提出までの期間中央値は11日（IQR：7～16）であった。　遺伝子異常は、約50％で確認された。EGFR遺伝子変異は解析し得た1万7,706件中1,947件（11％）、HER2遺伝子変異は1万1,723件中98件（1％）、BRAF遺伝子変異は1万3,906件中262件（2％）、KRAS遺伝子変異は1万7,001件中4,894件（29％）、PIK3CA遺伝子変異は1万678件中252件（2％）、ALK融合遺伝子は8,134件中388件（5％）に認められた。遺伝子異常の存在が1次治療の決定に際して考慮されたのは、データを入手し得た8,147例中4,176例（51％）であった。　検査実施日からの追跡期間中央値24.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：24.8～25.0）の時点で、遺伝子異常なしと比較して遺伝子異常ありでは、1次治療および2次治療いずれにおいてもORRが有意に改善した。1次治療は、あり37％（95％CI：34.7～38.2） vs.なし33％（29.5～35.6）（p＝0.03）、2次治療は、あり17％（15.0～18.8） vs.なし9％（6.7～11.9）（p＜0.0001）であった。　1次治療後のPFSならびにOSも同様の結果であった。PFSは、あり10.0ヵ月（9.2～10.7） vs.なし7.1ヵ月（6.1～7.9）（p＜0.0001）、OSは、あり16.5ヵ月（15.0～18.3） vs.なし11.8ヵ月（10.1～13.5）（p＜0.0001）であった。　Cox多変量解析の結果、ALK融合遺伝子（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.5～0.9）、EGFR遺伝子変異（HR：0.53、95％CI：0.4～0.6）、HER2遺伝子変異（HR：0.60、95％CI：0.4～1.0）が、予後良好因子であることが認められた。

　大規模な集団ベースコホート研究により、食道腺がんと診断された後のスタチン使用が、食道がん特異的死亡率と全死因死亡率の減少に関連しているということを、英国・ノーフォーク＆ノリッチ大学病院のLeo Alexandre氏らが明らかにした。Gastroenterology誌オンライン版2016年1月8日号掲載の報告。　一般的にスタチンは、心血管疾患の予防や、アポトーシスの促進、食道がん細胞株の増殖抑制のために処方される。そこで著者らは、食道がんと診断された後のスタチン使用が、食道がん特異的死亡率と全死因死亡率の減少に関連しているかどうか調査した。　著者らは、一般診療研究データベース（GPRD）を使って2000年1月～2009年11月までの間に、食道がんと診断された英国の男性と女性（4,445例）のコホートを特定した。全国がんレジストリと国家統計局のデータセットにより、組織学的サブタイプ、がん特異的死亡率をそれぞれ割り出した。食道がんと診断された後のスタチン使用と、食道がん特異的死亡率および全死因死亡率との関係を、時間依存型Cox比例ハザード回帰分析により推定した。　主な結果は以下のとおり。・コホート全体の生存期間中央値は、9.2ヵ月（四分位範囲[IQR]：3.7～23.2ヵ月）だった。・食道がんと診断された後のスタチン使用者における生存期間中央値は14.9ヵ月（IQR：7.1～52.3ヵ月）で、スタチン非使用者では8.1ヵ月（IQR：3.3～20）だった。・コホート全体における診断後のスタチン使用は、食道がん特異的死亡リスクの減少（補正ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.44～0.86）、ならびに全死因死亡リスクの減少（HR：0.67、95％CI：0.58～0.77）に関連していた。・食道腺がん患者における診断後のスタチン使用は、食道がん特異的死亡リスクの減少（HR：0.61、95％CI：0.38～0.96）、ならびに全死因死亡リスクの減少（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）に関連していた。・この効果は、食道扁平上皮がん患者では認められなかった。・がん診断前にスタチンを使用した群では、効果修飾のエビデンスはなかった。

　セント・ジュード・メディカル株式会社（本社：東京都港区、代表取締役社長：ウィリアム・フィリップス）は、植込み型除細動器（ICD）EllipseのMRI対応の医療機器製造販売承認を取得、本年3月よりMRI対応ICDとして日本で上市すると発表した。　Ellipseは、致命的な不整脈の治療をより確実に行うよう設計されており、同社ICDの中で最小かつ最新型のICD。本デバイスにはDynamicTxアルゴリズムが使用されており、システムの一部に電気的短絡が生じても出来る限り確実に除細動治療を行えるよう、除細動極性を自動で変更し治療を継続する。Ellipse ICDはまた、個々の患者に合わせて除細動閾値の低減を図ることができるDeFT Responseテクノロジーを搭載し、デバイス本体とリードとの摩耗を低減するコーティングも施されている。このコーティングにより、デバイス本体とリード間の摩擦を著しく軽減し、リード不全の最たる原因である絶縁被覆の損傷を減少させる可能性のあることが試験で証明されている。　Ellipseは、遠隔モニタリングによる患者管理を目的としたMerlin.net患者ケアネットワーク（PCN）に対応している。この遠隔モニタリングシステムによりデバイスによる治療の実施、治療後の状態を的確に把握できるとともに、心房細動関連事象の早期発見と心不全関連に伴う入院期間の減少に貢献することが期待される。セント・ジュード・メディカルのプレスリリース(PDF)はこちら

百四の段　年とれば患者さんが外来診察の予約時間に遅れて来ることは珍しくありません。診察予約日を忘れている人も1日に少なくとも1人くらいはおられるように思います。窓口担当者も慣れたもので、「忘れとった、御免！」という電話があるたびに、淡々と別の日を案内しています。一方、患者さんの中には診察予約日を忘れていたことをものすごく謝る人もおられます。今も現役で働いている70代男性の患者さんは、予約日を忘れていたことに大変恐縮され、次の診察のときにも平身低頭でした。患者「別の病院の予約日に気をとられていましてね」中島「ええ」患者「そちらの診察が無事終わったところで、『はて、国立（病院機構大阪医療センター ※編集部補足）はいつだったかな？』と思って調べてみたら」中島「はい」患者「もうとっくに過ぎていたんですよ」中島「あらまあ」患者「それで慌てて電話して許してもらいました」中島「許すも何もアアタ」患者「案外あっさり対応していただいたので驚きました」中島「いやいやいや、診察予約日を忘れる人なんか大勢おられますから」患者「そうなんですか！」実際、数日経ってから電話がかかってくることなど日常茶飯事です。中島「でもね、本当に困るのは逆の場合なんです」患者「逆の場合？」中島「ありもしない診察日だとか、検査を主張して譲らない患者さんです」患者「そんな人がいるんですか！」中島「『採血があるはずだ』とか、『今日が診察日だ』とか、いろいろ言われてしまうんですよ」突然、採血室から電話がかかってきて驚かされるパターンですね。検査室「〇〇様とおっしゃる方が、今日、採血があるはずだとお越しになっているのですが、検査オーダーが入っていません」こんな感じです。患者さんが勘違いしているのか、こちらが入れ忘れているのか一々事実確認するのも面倒なので、私なんかはその場で検査オーダーを入れてしまいます。時には診察時間外に外来に現れる患者さんもおられます。そんな時はたいてい一悶着あってから外来看護師さんから電話がかかってくるのですが、手が空いていれば診察することにしています。患者「今日診察があるはずなのに、一体どうなってるんや！」中島「診察予約券をお持ちですか？」患者「いやそれが何処かにいってしまって」中島「カルテには〇月〇日と、別の日に診察予約になっているようですけど」患者「おかしいなあ。確かに先生から今日と聞いたんやけどな」中島「じゃあ私がカルテと違うことを言ってしまったのかもしれません。すみません、私も最近もの忘れがひどいんで」患者「いやいや、先生はそんなことないでしょう」中島「まあ、ちょっとぐらいの勘違いは堪忍したってください」最近、私も物忘れや勘違いが多いので、案外、患者さんの主張のほうが正しかったのかもしれませんね。最後に1句年とれば　医者も患者も　もの忘れ

　発作後における見当識障害の回復速度から電気ショック療法（ECT）の結果が予測可能かどうか、これまで検討されたことはなかった。ノルウェー・Diakonhjemmet病院のTor Magne Bjolseth氏らは、見当識障害の回復速度から高齢うつ病患者におけるECT治療の効果を予測できるかを検討した。Journal of affective disorders誌2016年1月15日号の報告。　formula-based ECTで治療を行った単極性または双極性うつ病高齢患者57例（60～85歳）を含む長期コホート研究。治療結果は、ECT実施期間中、17項目版ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD17）により毎週評価した。発作後の再配向時間（PRT）は、第1回および第3回治療で評価した。　主な結果は以下のとおり。・第1および第3回治療のより長いPRTは、連続HRSD17の急速な低下（p＝0.002）とより低いエンドポイント（p＝0.019）を予測した。・寛解基準（HRSD17スコアが7以下）を満たし、5分未満で見当識障害から回復した患者はいなかった。・第1～3回のECTセッション刺激量の増加は、PRTのより小さな相対的低下を来した。　結果を踏まえ、著者らは「少なくともうつ病高齢者において、第1および第3セッションにおける見当識障害からの回復速度は、formula-based ECTの治療転帰の予測因子であると考えられる。PRTが刺激量の目安として利用できることを明らかにすべきである」とまとめている。関連医療ニュース うつ病へのECT、ケタミン併用の検討が進行 統合失調症へのECT、アジア諸国での実態調査 電気けいれん療法での麻酔薬使用、残された課題は？

　欧米先進7ヵ国で、がん患者の死亡した場所や死亡前半年間の医療費などを比べたところ、急性期病院での死亡割合はベルギーとカナダが最も高く過半数を占め、一方、米国やベルギーは20％台と低かった。死亡前半年間の医療費については、高額だったのはカナダ、ノルウェー、米国で1万9,000～2万2,000ドル、低額だったのは英国、オランダで9,000～1万1,000ドルだった。米国・ペンシルベニア大学のJustin E. Bekelman氏らが、2010年以降にがんで死亡した65歳超について、後ろ向きコホート試験を行った結果、明らかにされた。JAMA誌2016年1月19日号掲載の報告より。ベルギー、カナダ、英国、ドイツ、オランダ、ノルウェー、米国を比較　研究グループは、ベルギー、カナダ、英国、ドイツ、オランダ、ノルウェー、米国の欧米先進7ヵ国について、2010年以降のデータを基に、がん患者が死亡した場所や、医療サービスの利用状況、病院医療費などについて比較した。被験者は65歳超で、がんで死亡した人。対象被験者数は、ベルギー（2万1,054人）、カナダ（2万818人）、英国（9万7,099人）、ドイツ（2万4,434人）、オランダ（7,216人）、ノルウェー（6,636人）、米国（21万1,816人）だった。　また、2次解析として、年齢を問わずがんで死亡した人や、65歳超で肺がんで死亡した人、2012年以降に65歳超で米国とドイツで死亡した人などを対象とした分析も行った。ベルギーとカナダで50％超、コスト高はカナダ、ノルウェー、米国　その結果、急性期病院で死亡した人の割合は、米国とオランダで最も低く、それぞれ22.2％と29.4％だった。一方、同割合が最も高かったのは、ベルギーとカナダで、それぞれ51.2％、52.1％と過半数だった。次いで、同割合が約4割を占めていたのは、英国、ドイツ、ノルウェーで、それぞれ41.7％、38.3％、44.7％だった。　死亡前180日間に、集中治療室（ICU）に入室した人の割合は、米国が40.3％と高く、それ以外の国では同割合は18％未満だった。　死亡前180日間の医療費について比較したところ、最も高かったのはカナダ（2万1,840ドル）で、次いでノルウェー（1万9,783ドル）、米国（1万8,500ドル）だった。その後、ドイツ（1万6,221ドル）、ベルギー（1万5,699ドル）、オランダ（1万936ドル）、英国（9,342ドル）と続いた。

　心房細動患者において、女性は男性に比べて全死因死亡リスクが約1.1倍、心血管死リスクは1.9倍、いずれも大きいという。英国・オックスフォード大学のConnor A. Emdin氏らが、30件のコホート試験について行ったメタ解析の結果、明らかにした。これまでの研究結果から、心血管疾患リスクについては、そのリスク因子である糖尿病や喫煙などについて、男女差があることは知られていた。BMJ誌オンライン版2016年1月19日号掲載の報告。1966～2015年に発表の試験をメタ解析　研究グループは、MedlineとEmbase、および参照文献を用いて、1966～2015年に発表された試験結果についてシステマティック・レビューを行い、男女別の心房細動と全死因死亡率、心血管死亡率などとの関連を示したコホート試験を抽出した。　分析対象とした試験は、被験者の心房細動患者が50例以上、心房細動の認められない被験者も50例以上とした。　2人の独立レビュワーが試験特性、最大補正後の性特異的相対リスクを抽出。逆分散重み付けランダム効果モデルを用いたメタ解析を行い、性特異的相対リスクおよび率比をプール算出して評価した。脳卒中リスクは女性が男性の約2倍、心イベントは約1.6倍　レビューにて、30試験（被験者総数437万1,714例）を特定した。心房細動と全死因死亡リスクとの関連は女性のほうが男性よりも高く、相対リスク比は1.12（95％信頼区間[CI]：1.07～1.17）だった。　また、脳卒中に関する同比は1.99（同：1.46～2.71）、心血管死亡は1.93（同：1.44～2.60）、心イベントは1.55（同：1.15～2.08）、心不全は1.16（1.07～1.27）だった。これらの結果は感度分析でも、同様な結果が得られた。　結果を踏まえて研究グループは、こうしたリスクの男女差の要因について、さらなる研究が必要だと述べている。

　眼圧上昇は緑内障の最も重要なリスク因子の1つであることが知られている。イスラエル・テルアビブ大学のEytan Cohen氏らは、約1万9,000例のデータを後ろ向きに解析し、男性および女性のいずれにおいても、肥満が眼圧上昇の独立したリスク因子であることを明らかにした。Journal of Glaucoma誌オンライン版2016年1月13日号の掲載報告。　研究グループは、男性および女性におけるBMIと眼圧との関連を評価する目的で、イスラエルのスクリーニングセンターから、年齢20～80歳の1万8,575人（平均年齢46±10歳、男性68％）のデータを収集し、後ろ向き横断研究を行った。　主な結果は以下のとおり。・男女ともに、BMIと眼圧の間には正の線形相関が認められた（それぞれr＝0.166、p＜0.0001およびr＝0.202、p＜0.0001）。・平均眼圧は、BMI25未満群の12.8mmHg（95％信頼区間[CI]：12.7～12.9mmHg）から、BMI 25～29.9群13.4mmHg（同：13.3～13.5mmHg）、BMI 30～35群13.9mmHg（同：13.8～14.0mmHg）、BMI35超群14.3mmHg（同：14.1～14.5mmHg）へ有意に増加した（p＜0.0001）。・これらの差は、年齢、高血圧および糖尿病で補正後も有意なままであった（p＜0.0001）。・同様の多変量調整を行った解析で、眼圧に対するBMIの影響度を表す係数因子は、男性で0.087（95％CI：0.076～0.098）（p＜0.0001）、女性で0.070（同：0.058～0.082）（p＜0.0001）であった。・BMIの10増加ごとに、眼圧は、男性で0.9mmHg、女性で0.7mmHgそれぞれ上昇した。・BMI正常者と比較しBMIが正常範囲外の人では、交絡因子補正後の眼圧が18mmHg以上となるリスクの増大がみられた（p＜0.001）。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

　伝統的な食品は、帰属感、アイデンティティ、伝統の感情を強め、認知症患者の文化的アンデンティティやQOLの保持や強化に役立っている。味覚は、生理学的というよりも文化的なものである。食習慣は、人生の早い段階で確立され、その変更は難しい場合がある。また、なじみのない料理は、失望や裏切られたような気持ち、愛されていない感覚につながる可能性がある。ノルウェー・Lovisenberg diakonale hogskoleのIngrid Hanssen氏らは、施設に入居する認知症患者に対する伝統的な食品の意味について検討を行った。Journal of clinical nursing誌オンライン版2016年1月11日号の報告。　使用した3つの研究は定性的なデザインであった。認知症ケアを経験した家族や看護師へのより綿密なインタビューは、南アフリカ、エスニックノルウェー人、ノルウェーのサーミ人で行われた。文字説明によるContent-focused分析は、思考、感情、文化的意味を説明するために使用された。　主な結果は以下のとおり。・伝統的な食品は、帰属感や喜びを生み出した。・なじみのある味や匂いは、患者の楽しい思い出を呼び起こし、幸福感やアイデンティティ、帰属感を後押しし、普段話せなかった人にも発言をもたらした。・認知症者の子供のころから覚えている料理を提供することは、維持、文化的アイデンティティの強化、喜びの醸成、患者の帰属感向上、尊重や配慮されることに役立つ。・さらに伝統的な食品は、患者の食欲、栄養摂取、QOLを向上させる。・特別養護老人ホームで伝統的な食品を提供するためには、追加の計画やリソース、伝統的な知識、クリエイティビティ、患者の個人的な好みを知ることが必要である。関連医療ニュース 認知症に対する回想法、そのメリットは 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか

　アデノ随伴ウイルス1（AAV1）をベクターとして筋小胞体/小胞体Ca2+-ATPase（SERCA2a）を導入する遺伝子治療（AAV1/SERCA2a）は、試験用量では心不全患者の予後を改善しないことが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のBarry Greenberg氏らが行ったCUPID 2試験で示された。SERCA2aは、心臓拡張期にサイトゾル由来のCa2+を筋小胞体内へ輸送することで心筋細胞の収縮と弛緩を調整している。心不全患者はSERCA2a活性が不足しており、遺伝子導入によってこの異常を是正することで心機能が改善する可能性が示唆されている。Lancet誌オンライン版2016年1月20日号掲載の報告。250例を登録した無作為化第IIb相試験　CUPID 2試験は、左室駆出率が低下した心不全患者に対して、AAV1/SERCA2aによる遺伝子導入治療の臨床的な有効性と安全性を評価する、多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験（Celladon Corporation社の助成による）。　対象は、年齢18～80歳、虚血性または非虚血性の心筋症に起因する安定期慢性心不全（NYHA心機能分類：II～IV）で、左室駆出率≦0.35、最適な薬物療法を安定的に30日以上受けていた高リスクの外来患者であった。　被験者は、AAV1/SERCA2aのデオキシリボヌクレアーゼ（DNase）耐性粒子（1×1013）を冠動脈内に1回、経皮的に注入する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。国および6分間歩行距離で層別化した。　主要評価項目は再発イベント（心不全関連の入院、心不全の増悪に対する外来治療）、副次評価項目は末期イベント（全死因死亡、心臓移植、機械的循環補助デバイスの恒久的な装着）の発生までの期間とした。　2012年7月9日～14年2月5日に、米国、欧州、イスラエルの67施設に250例が登録され、AAV1/SERCA2a群に123例、プラセボ群には127例が割り付けられた。243例（97％、AAV1/SERCA2a群：122例、プラセボ群：121例）が、修正ITT解析の対象となった。試験用量では効果なし、増量が必要か？　平均年齢はAAV1/SERCA2a群が60.3（±9.77）歳、プラセボ群は58.4（±12.26）歳で、女性はそれぞれ17％、20％であった。全体で、冠動脈疾患患者が56％、虚血性の心不全患者が約半数含まれた。　フォローアップ期間中央値17.5ヵ月の時点における再発イベント発生率は、AAV1/SERCA2a群が62.8/100人年、プラセボ群は73.9/100人年であり、両群間に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.53～1.65、p＝0.81）。　末期イベント発生率にも有意差はみられず（21.7 vs.16.7/100人年、HR：1.27、95％CI：0.72～2.24、p＝0.41）、全死因死亡も改善されなかった（HR：1.31、95％CI：0.73～2.36、p＝0.37）。　死亡は、AAV1/SERCA2a群が25例（21％）、プラセボ群は20例（16％）で、このうち心血管死がそれぞれ22例、18例だった。　事後解析として、AAV1/SERCA2aの有効性が示されたCUPID 1試験（用量設定試験 、23例）との違いを検討したところ、導入効率に影響を及ぼす可能性のある中空ウイルスカプシド（empty viral capsid、蛋白カプシドのみを含み単鎖DNAは含まない）の含有率に差があることがわかった（CUPID 1試験：85％、CUPID 2試験：25％）。　著者は、「CUPID 1試験の有望な結果にもかかわらず、試験用量のAAV1/SERCA2aでは、左室駆出率が低下した心不全患者の臨床経過は改善しなかった」とまとめ、「増量により中空ウイルスカプシド数を増やした試験を行う十分な根拠があるが、心不全以外の患者を含めるなど試験デザインを見直す必要もあるだろう」と指摘している。

　2016年1月21日都内にて、「肺がん治療におけるアンメットメディカルニーズ」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。演者である中川 和彦氏（近畿大学医学部内科学腫瘍内科 教授）は、第3世代EGFR-TKIの登場に伴う再生検の重要性に触れ、「耐性変異を調べることが、最終的に患者さんの利益につながる」と述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。適切なバイオマーカーによる患者選択を　肺がん治療は劇的な進歩を遂げているが、依然アンメットニーズは高い。だからこそ、「希望の光」となるのが臨床試験だ。肺がん治療に影響を与えた代表的試験として、ゲフィチニブのIPASS試験1）がある。EGFR遺伝子変異の有無による効果の違いを実証した本試験は、適切なバイオマーカーで患者選択を行う有用性をわれわれに教えた。　しかし、ゲフィチニブ等のEGFR-TKIが著効した症例も1年～1年半以内に再発が認められる。この「耐性獲得」は深刻なアンメットニーズである。T790M変異の確認に不可欠な再生検　EGFR-TKI耐性患者の約6割がT790M変異を有する2）。今後、T790M変異を標的とした、第3世代EGFR-TKIが市場に登場すれば、同時にEGFR-TKI耐性獲得時の再生検も重要性が増すことになる。T790M変異を確認するには再生検は不可欠だ。　しかし、気管支内視鏡検査をはじめとした検体採取は患者負担が大きい、また脳転移や骨転移での再発例では困難、との指摘もある。そこで現在、血液検体からT790Mを測定する検査の開発が進められている。血液検体、その後に組織診断という流れを作るべく、臨床試験が進行中であり、今後に期待したい。2度目の遺伝子検査が、患者さんのメリットに　EGFRに限らず、肺がんのドライバー遺伝子は多岐にわたる。ALK、ROS1、RET、BRAF等があり、それぞれを標的とした新薬が開発段階にある。もはや問題となる遺伝子を探索し、適切な薬を選択する時代である。当然、薬剤費や手間の問題が浮上するが、たとえば、近畿大学ではDNAとRNAを一度に抽出し、遺伝子変異を探索している。　今後、第3世代EGFR-TKIを始めとする各種新薬の登場に伴い、再生検の重要性は増すだろう。再生検で耐性変異を調べることは、最終的に患者さんの利益につながると期待している。

　インフルエンザワクチンの製造には、インフルエンザウイルスを鶏卵に接種し培養する工程があるため、ワクチンにはオバルブミンなど卵の成分が含まれる。そのため、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種すると、重大な副反応が起こる可能性があると広く認識されている。近年、オバルブミン含有量の少ない不活化インフルエンザワクチンは、卵アレルギーのある患者に安全に接種できるとの報告があるが、経鼻的に投与される弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の安全性に関しては、十分なデータがなかった。　本研究は、卵アレルギーのある若年者（2～18歳）に対するLAIVの安全性を評価するために行った多施設前向きコホート研究である。卵アレルギーと診断されたことのある779例に対してLAIVを投与し、ワクチン接種後2時間以内の有害事象の発生率（プライマリアウトカム）や、1ヵ月後の喘息コントロールスコアの変化などを調査した。試験には卵アナフィラキシー歴がある児が270例（34.7％）、喘息または反復性喘鳴と診断されたことがある児が445例（57.1％）含まれていた。卵アナフィラキシーで侵襲的な呼吸器管理が必要となったことがある児や、重症喘息の児は試験から除外された。　結果、ワクチン接種後2時間以内の全身性アレルギー反応は1例も報告されなかった（95％信頼区間上限値は全集団で0.47％、卵アナフィラキシー歴があった児で1.36％）。9例で軽度のアレルギー症状（鼻炎、局所の蕁麻疹、口腔咽頭の掻痒）を認めた。ワクチン接種後2～72時間に221例の副反応が報告され、62例が下気道症状を呈した。入院が必要となった児はいなかった。また、ワクチン接種1ヵ月後の喘息コントロールテストに有意な変化はみられなかった。　本研究では、卵アレルギー歴がある児でも安全にLAIVを接種できる可能性が示された。試験にはアナフィラキシー歴や喘息を持つ児が数多く含まれており、貴重な報告と考える。アレルギー反応（とくにアナフィラキシー）はとても怖い副反応である。医療従事者にとって、卵アレルギーのある人にインフルエンザワクチンを接種することは勇気が必要なことと思われるが、本試験の結果をみる限り、アレルギー反応を怖がり過ぎているのかもしれない。アナフィラキシーが起こるのを予測することは難しいので、ワクチンを接種する医療機関では、アナフィラキシーが起こったときに対応できるように十分準備しておくことが重要である。　本研究で用いられた経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは、2～49歳を対象に欧米で使用されている。不活化ワクチンと比較し発病防止効果が期待できること、非侵襲的であることから、本邦での導入が待たれる。

1 疾患概要■ 定義肝臓およびさまざまな臓器に銅が蓄積し、臓器障害を来す常染色体劣性遺伝性の先天性銅代謝異常症である。■ 疫学わが国での発症頻度は約3万5千人に1人、保因者は約120人に1人とされている。■ 病因・病態本症は、銅輸送ATPase（ATP7B）の遺伝子異常症で、ATP7Bが機能しないために発症する。ATP7B遺伝子の変異は症例によりさまざまで、300以上の変異が報告されている。正常では、ATP7Bは肝細胞から血液および胆汁への銅分泌を司どっており、血液中への銅分泌のほとんどは、セルロプラスミンとして分泌されている。ATP7Bが機能しない本症では、肝臓に銅が蓄積し、肝障害を来す。同時に血清セルロプラスミンおよび血清銅値が低下する。さらに肝臓に蓄積した銅は、オーバーフローし、血液中に出てセルロプラスミン非結合銅（アルブミンやアミノ酸に結合しており、一般に「フリー銅」といわれている）として増加し、増加したフリー銅が脳、腎臓などに蓄積し、臓器障害を来すとされている（図1）。画像を拡大する■ 症状・分類5歳以上のすべての年齢で発症する。40～50歳で発症する例もある。神経型は肝型に比較して、発症年齢は遅く、発症は8歳以上である。ウィルソン病は、症状・所見により、肝型（肝障害のみ）、肝神経型（肝機能異常と神経障害）、神経型（肝機能は異常がなく、神経・精神症状のみ）、溶血発作型、その他に分類される。本症での肝障害は非常に多彩で、たまたま行った検査で血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）高値により発見される例（発症前）から、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変などで発症する例がある。神経症状の特徴はパーキンソン病様である。神経型でも肝臓に銅は蓄積しているが、一般肝機能検査値としては異常がみられないだけである。肝機能異常が認められなくても、表1の神経・精神症状の患者では、本症の鑑別のために血清セルロプラスミンと銅を調べるべきである。画像を拡大する神経・精神症状は多彩で、しばしば診断が遅れる。本症患者で当初はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などと誤診されていた例が報告されている。表1の「その他の症状」が初発症状を示す患者もいる。したがって、表1の症状・所見の患者で原因不明の場合は、本症を鑑別する必要がある。■ 予後本症に対する治療を行わないと、病状は進行する。肝型では、肝硬変、肝不全になり致命的になる。肝細胞がんを発症することもある。神経型では病状が進行してから治療を開始した場合、治療効果は非常に悪く、神経症状の改善がみられない場合もある。また、改善も非常に緩慢であることが多い。劇症型肝炎や溶血発作型では、迅速に対応しなければ致命的になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断に有効な検査を表2に示す。また、診断のフローチャートを図2に示す。表2の補足に示すように、診断が困難な場合がある。現在、遺伝子診断はオーファンネットジャパンに相談すれば実施してくれる。画像を拡大する症状から本症を鑑別する場合、まずは血清セルロプラスミンと銅を測定する。さらに尿中銅排泄量およびペニシラミン負荷試験で診断基準を満たせば、本症と診断できる。遺伝子変異が同定されれば確定診断できるが、臨床症状・検査所見で本症と診断できる患者でも変異が同定されない場合がある。確定診断に最も有効な検査は肝銅濃度高値である。しかし、劇症肝不全で肝細胞が著しく壊死している場合は、銅濃度は高くならないことがある。患者が診断されたら、家族検索を行い、発症前の患者を診断することも必要である。鑑別診断としては、肝型では、慢性肝炎、急性肝炎、劇症型肝炎、肝硬変、自己免疫性肝炎などが挙げられる。神経型はパーキンソン病、うつ病、総合失調症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、パラノイア症候群（偏執病）などである。また、関節症状では関節リウマチ、心筋肥大では心筋症、血尿が初発症状では腎炎との鑑別が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症の治療薬として、キレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）、亜鉛製剤がある（表3）。また、治療の時期により初期治療と維持治療に分けて考える。初期治療は、治療開始後数ヵ月で体内に蓄積した銅を排泄する時期でキレート薬を使用し、その後は維持治療として銅が蓄積しないように行う治療で、亜鉛製剤のみでよいとされている。画像を拡大する肝型では、トリエンチンまたはペニシラミンで開始する。神経型では、キレート薬、とくにペニシラミンは使用初期に神経症状を悪化させる率が高い。したがって神経型では、亜鉛製剤またはトリエンチンで治療を行うのが望ましい。ウィルソン病は、早期に診断し治療を開始することが重要である。とくに神経型では、症状が進行すると予後は不良である。早期に治療を開始すれば、症状は消失し、通常生活が可能である。しかし、怠薬し、急激な症状悪化を来す例が問題になっている。治療中は怠薬しないように支援することも大切である。劇症型肝炎、溶血発作型では、肝移植が適応になる。2010年現在、わが国での本症患者の肝移植数は累計で109例である。肝移植後は、本症の治療は不要である。発症前患者でも治療を行う。患者が妊娠した場合も治療は継続する。亜鉛製剤で治療を行っている場合は、妊娠前と同量または75mg/日にする。キレート薬の場合は、妊娠後期には、妊娠前の50～75％に減量する。4 今後の展望1）本症は症状が多彩であるために、しばしば誤診されていたり、診断までに年月がかかる例がある。発症前にマススクリーニングで、スクリーニングされる方法の開発と体制が構築されることが望まれる。2）神経型では、キレート薬治療で治療初期に症状が悪化する例が多い。神経型本症患者の神経症状の悪化を来さないテトラチオモリブデートが、米国で治験をされているが、まだ承認されていない。3）欧米では、本症の診断治療ガイドラインが発表されている。わが国では、2015年に「ウィルソン病診療指針」が発表された。5 主たる診療科小児科、神経内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報ウィルソン病友の会1）Roberts EA, et al. Hepatology. 2008; 47: 2089-2111.2）Kodama H, et al. Brain & Development.2011; 33: 243-251.3）European Association for the Study of the Liver. J Hepatology. 2012; 56: 671-685.4）Kodama H, et al. Current Drug Metabolism.2012; 13: 237-250.5）日本小児栄養消化器肝臓学会、他. 小児の栄養消化器肝臓病診療ガイドライン・指針.診断と治療社;2015.p.122-180.公開履歴初回2013年05月30日更新2016年02月02日

　統合失調症における予後不良には、さまざまな要因が関連することが知られているが、それらの相互作用は不明である。ドパミン過感受性精神病（DSP）は、長期的な薬物療法に関連した臨床概念であり、治療抵抗性統合失調症（TRS）へ進展する重要な要因の1つといわれている。千葉県精神科医療センターの山中 浩嗣氏らは、TRS進行へのDSPの影響を検討した。Schizophrenia research誌オンライン版2016年1月13日号の報告。　レトロスペクティブ調査と直接インタビューにより、患者265例をTRS群と非TRS群のいずれかに分類した。DSPエピソードの有無を含む予後に関連する主要な要因を抽出し、それぞれの要因を両群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・未治療期間を除く全パラメータは、非TRS群と比較しTRS群で有意に悪化した。・とくに、TRS群は非TRS群よりもDSPエピソードの割合が有意に高かった。・回帰分析により、DSPはTRSの進展に重要な役割を果たすことが裏付けられた。・さらに、欠損症候群はTRSの診断サブカテゴリーであることが示唆された。　結果を踏まえ、著者らは「予後不良の重要な予測因子が確認され、これはTRSの進展に何らかの形で影響を及ぼすことが示唆された。薬物治療中のDSPエピソードの発生は、治療不応性を促進することが示唆された」としている。関連医療ニュース 難治例へのクロザピン vs 多剤併用 治療抵抗性統合失調症女性、エストラジオールで症状改善 統合失調症治療、ドパミン調節の概念が変わる

　StageII大腸がんのうち、腫瘍細胞にcaudal-type homeobox transcription factor 2（CDX2）の発現がみられない患者は再発リスクが高く、術後補助化学療法からベネフィットを得る可能性が高いことが、米国・コロンビア大学のPiero Dalerba氏らの検討で明らかとなった。高リスクStageII大腸がんの同定は、術後補助化学療法を要する患者の選択において重要とされる。マイクロアレイによる幹細胞や前駆細胞由来の多遺伝子発現解析が期待されているが、臨床での使用は困難だという。NEJM誌2016年1月21日号掲載の報告。臨床で使用可能なバイオマーカーを探索、検証　研究グループは、臨床で使用できるStageII/III大腸がんの予後を予測するバイオマーカーを確立するための検討を行った（National Comprehensive Cancer Networkなどの助成による）。　新たなバイオインフォマティクスのアプローチを用いて、遺伝子発現アレイで結腸上皮の分化のバイオマーカーを探索し、臨床での診断検査に使用可能かを基準に、候補遺伝子を順位付けした。　独立のレトロスペクティブなStageII/III大腸がん患者コホートのサブグループ解析を行い、最上位の候補遺伝子と無病生存（DFS、転移・再発のない生存）および術後補助療法のベネフィットとの関連を検証した。陰性例は再発リスクが高く、補助化学療法の効果が高い　スクリーニング検査では、転写因子CDX2が最上位であった。2,115の腫瘍検体のうち87検体（4.1％）ではCDX2の発現を認めなかった。　探索データセットは466例で、そのうちCDX2陰性大腸がんが32例（6.9％）、陽性大腸がんは434例（93.1％）であった。5年DFS率は、陰性例が41％であり、陽性例の74％に比べ有意に不良であった（p＜0.001）。このうち病理所見のある216例で多変量解析を行ったところ、CDX2陰性例は陽性よりも再発リスクが有意に高かった（再発のハザード比[HR]：3.44、95％信頼区間[CI]：1.60～7.38、p＝0.002）。　検証データセットは314例で、CDX2蛋白陰性大腸がんが38例（12.1％）、陽性大腸がん患者は276例（87.9％）であった。5年DFS率は、陰性例が48％と、陽性例の71％に比し有意に不良であり（p＜0.001）、全生存率にも有意差がみられた（33 vs. 59％、p＜0.001）。多変量解析では、陰性例は陽性例よりも再発リスクが有意に高かった（HR：2.42、95％CI：1.36～4.29、p＝0.003）。　この2つのサブグループのいずれにおいても、これらの知見は患者の年齢、性別、腫瘍のStageやGradeとは独立していた。　StageII大腸がん患者に限定した5年DFS率の解析を行ったところ、探索データセットではCDX2陰性例（15例）が49％と、陽性例（191例）の87％に比べ有意に低く（p＝0.003）、検証データセットでは陰性例（15例）が51％であり、陽性例（106例）の80％に比し有意に低値であった（p＝0.004）。　全患者コホートの統合データベースの解析では、5年DFS率はCDX2陰性StageII大腸がんで補助化学療法を受けた23例が91％と、補助化学療法を受けなかった25例の56％よりも高値を示した（p＝0.006）。　著者は「CDX2発現の欠損により、術後補助化学療法からベネフィットが得られると考えられる高リスクのStageII大腸がん患者のサブグループが同定された」とまとめ、「通常は手術のみとされるStageII大腸がんのうち、CDX2陰性例には術後補助化学療法が治療選択肢となる可能性がある。本試験は探索的でレトロスペクティブな検討であるため、さらなる検証を要する」と指摘している。