ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：ダーク・コッシャ）は、2016年3月28日、経口ALK阻害剤であるセリチニブ（商品名：ジカディア カプセル150mg）について、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん（以下、NSCLC）の治療薬として、国内における製造販売承認を取得したと発表。　セリチニブは、化学療法及び既存のALK阻害剤クリゾチニブ治療歴のあるALK陽性NSCLC患者を対象とした第II相臨床試験（日本人を含む国際共同治験）において、奏効率37.1％（95％CI：29.1-45.7）で主要目的を達成し、高い抗腫瘍効果を示した。　国際共同第II相試験におけるセリチニブの主な副作用は、悪心（77.9％）、下痢（77.1％）、嘔吐（58.6％）、ALT(GPT)増加（37.9％）、食欲減退（35.7％）、AST(GOT)増加（28.6％）であった。　セリチニブは、2013年3月に米食品医薬品局（FDA）よりブレークスルー・セラピーの指定を受け、2014年4月に米国で「クリゾチニブによる治療後に疾患が進行したクリゾチニブ不耐容のALK陽性 NSCLC」の治療薬として迅速承認を得たほか、2015年5月にはEUにおいても承認を取得し、2016年3月現在、アジアを含む世界50カ国以上で承認されている。　ジカディア カプセル150mgの効能/効果は、クリゾチニブに抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC。ノバルティス ファーマ株式会社のプレスリリースはこちら

　米ニューヨーク州ニューヨーク発、2016年3月1日、ファイザー社は、米国食品医薬品局（FDA）がクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を承認したと発表。これまでの適応症に加え、ROS1陽性の転移性非小細胞肺がん（非小細胞肺がんは以下、NSCLC）の適応症が新たに追加された。FDAは2015年、本追加適応症をブレークスルー・セラピーおよび優先審査対象品目に指定していた。　今回の承認は、多施設共同・単群・第Ⅰ相試験（1001試験）に基づくもの。本試験は、ROS1陽性転移性NSCLC患者50名を対象に行われ、有効性の評価指標は、客観的奏効率と奏効期間。ROS1陽性転移性NSCLC患者において、クリゾチニブの顕著な抗腫瘍効果が示され、客観的奏効率は66％であった（95%CI : 51-79）。奏効期間の中央値は18.3ヵ月でしあった（95%CI：12.7ヵ月、未到達）。　ROS1陽性転移性NSCLCに対するクリゾチニブの安全性プロファイルは、ALK陽性進行NSCLCで認められた安全性プロファイルとほぼ同様であった。　ROS1遺伝子と他遺伝子が融合し、ROS1再構成が生じると、がん細胞の成長を促進する可能性がある。疫学データから、ROS1の再構成は、NSCLCのおよそ1％に生じることが示唆されている。NSCLCにおけるROS1遺伝子再構成検出のコンパニオン診断薬については、現在開発を進めているとのこと。ファイザー株式会社のプレスリリースはこちら

1 疾患概要■ 概念・定義原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、病因・病態に自己免疫学的機序が想定される慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。中高年女性に好発し、皮膚掻痒感で初発することが多い。しかし、多くの症例では無症候性の時期にたまたま発見され、長く無症候性のまま経過する。黄疸はいったん出現すると、消退することなく漸増することが多い。一部の症例では門脈圧亢進症状が高頻度に出現する（表1）。画像を拡大する従来、病名は「原発性胆汁性肝硬変」となっていたが、現在は早期に診断することができるようになり、またウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid;UDCA）の効果もみられることから、現在診断されている多くの患者は肝硬変には至っていない。実際は肝硬変ではないにもかかわらず「肝硬変」が病名に入っていることで、患者の精神的負担が大きい、との患者団体の要請に応じ、2016年より世界的に、英文字略語のPBCはそのまま残し、「Primary Biliary Cholangitis（PBC）」と改名された。日本語では、「原発性胆汁性胆管炎」と改名されることになった。■ 疫学男女比は約1：7、診断時平均年齢は50～60歳で、幼小児期での発症はみられない1）。発生数は1980年の調査開始以来増加傾向にあったが、1990年代以降は横ばいで推移している。新たに診断される症例のうち約70～80％は無症候性PBCである。無症候性PBCを含めた総患者数は全国で約5万～6万人と推計される1）。■ 病因本症は種々の免疫異常とともに、自己抗体の1つである抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody：AMA）が特異的（90％）かつ高率（90％）に陽性化し、また、慢性甲状腺炎、シェーグレン症候群などの自己免疫性疾患や膠原病を合併しやすい。さらに、組織学的には障害胆管周囲にT細胞優位の高度の単核球浸潤がみられることなどから、病態形成には自己免疫学機序が強く関与していると考えられる。多くの疾患同様、本疾患も多因子疾患であり、遺伝学的要因を基盤に環境要因が作用することよって発症し、病態形成がなされることが想定されている。家族集積性のあることや一卵性双生児における一致率がきわめて高いことなどから、発症には遺伝的素因の関与が示唆される。HLA-DR8 （DRB1*08）が人種を超えて疾患感受性遺伝子として働いている可能性が想定され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、HLA-DR以外の新たな疾患関連遺伝子多型の情報が集積されつつある2）。環境因子としては、大腸菌などの細菌からの感染が想定されている。また、工業地帯や汚染廃棄物処理施設の近郊で発症が多いとの疫学研究などより、大気汚染や化学物質、化粧品などによる抗原の修飾がPBC発症のきっかけとなっている可能性が想定されている。■ 症状本疾患にみられる症状は、（1）胆汁うっ滞に基づく症状（2）肝障害・肝硬変および随伴する病態に伴う症状（3）合併した他の自己免疫疾患に伴う症状に分けて考えることができる。病初期は無症状であるが（無症候性PBC）、黄疸を呈する以前から胆汁うっ滞に基づく搔痒感が出現する。身体所見としては、症候性PBCでは黄疸のほか、掻痒のために生じた掻き傷、高脂血症に伴う眼瞼黄色腫が観察され、肝臓は腫大していることが多い。本疾患は他の自己免疫性疾患・膠原病を合併しやすく、なかでもシェーグレン症候群、慢性甲状腺炎、関節リウマチの頻度が高い。門脈圧亢進症状を早期から呈しやすく、高齢者や進行例では肝細胞がんの併発も考慮する必要がある。■ 分類1）臨床病期分類皮膚搔痒感、黄疸、食道静脈瘤、腹水、肝性脳症など肝障害に基づく症候を伴う症候性PBC（sPBC）とこれらの症候を欠く無症候性PBC（aPBC）に分類される。症候性PBCはさらに、皮膚掻痒感のみ認め血清総ビリルビン値が2.0mg/dL未満のs1PBCと、血清総ビリルビン値が2.0mg/dL以上の黄疸を認めるs2PBCに細分される1）。2）組織学的病期分類わが国の診療ガイドラインでは、サンプリングエラーを最小限にするように工夫された中沼らによる新しい分類の使用が推奨されている。1期（no progression）、2期（mild progression）、3期（moderate progression）、4期（advanced progression）の4期に分類される。3）特殊型特殊なタイプとして、以下の病態がある。（1）PBC-AIHオーバーラップ症候群（PBC-AIH overlap syndrome）PBCの特殊な病態として、肝炎の病態を併せ持ちALTが高値を呈する本病態がある。副腎皮質ステロイドの投与によりALTの改善が期待できるため、PBCの亜型ではあるが、PBCの典型例とは区別して診断する必要がある。（2）AMA陰性PBC、自己免疫性胆管炎（AIC）AMAは陰性であるが、PBCに特徴的な臨床像と肝組織像を呈し、PBC症例の約10％を占める。これらのうち抗核抗体陽性を呈する病態に対しautoimmune cholangiopathyあるいはautoimmune cholangitis（AIC）などの名称が提唱された。副腎皮質ステロイドの投与が奏効する症例もあり、UDCAの効果がみられない症例に対して試みられる。■ 予後PBCの進展形式は、緩徐進行型、門脈圧亢進症先行型、黄疸肝不全型の大きく3型に分類される（図）。多くは長期間の無症候期を経て徐々に進行するが（緩徐進行型）、黄疸を呈することなく食道静脈瘤が比較的早期に出現する症例（門脈圧亢進症型）と早期に黄疸を呈し、肝不全に至る症例（黄疸肝不全型）がみられる。肝不全型は比較的若年の症例にみられる傾向がある。黄疸期（s2PBC）になると進行性で予後不良である。5年生存率は、血清総ビリルビン値が5.0mg/dLで55％、8.0mg/dLを超えると35％となる。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、厚労省研究班の診断基準（表1）に則って行うが、（1）血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP、γ-GTPの上昇）（2）AMA陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法）（3）肝組織学像で特徴的所見（CNSDC、肉芽腫、胆管消失）の3項目が重要である1）。〔肝組織像が得られる場合〕（1）組織学的にCNSDCを認め、検査所見がPBCとして矛盾しないもの。（2）AMAが陽性で、組織学的にはCNSDCの所見を認めないが、PBCに矛盾しない（compatible）組織像を示すもの。〔肝組織像が得られない場合〕AMAが陽性で、しかも臨床像および経過からPBCと考えられるもの。■ 臨床検査成績慢性の胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇、血清IgMの高値、AMAの出現が特徴的である。■ 抗ミトコンドリア抗体（AMA）と抗核抗体AMAの対応抗原として、ピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント（PDC-E2）をはじめとするミトコンドリア内膜に存在するオキソ酸脱水素酵素複合体を構成する蛋白が明らかになっている。PDC-E2反応性CD4陽性T細胞がPBC患者の肝臓、所属リンパ節および末梢血で有意に増加していることが示され、本疾患の成立・維持に重要な役割を果たしていることが想定される。PBCではAMAのほか、抗セントロメア抗体、抗核膜孔抗体（抗gp210抗体）、抗multiple nuclear dot抗体（抗sp100抗体）など数種の抗核抗体も陽性化する。核膜孔の構成成分に対する抗gp210抗体は特異度ほぼ100％と疾患特異性が高く、PBC患者の約20～30％で陽性化する。本抗体は予後不良なPBC症例で陽性になる率が高く、PBCの臨床経過の予測因子として有用であることが示されている1）。■ 肝組織像自己免疫機序を反映する肝内胆管病変（CNSDC）がPBC肝の基本病理所見であり、肉芽腫の形成も特徴的である。肝内小型胆管が選択的に進行性に破壊される。その結果、慢性に持続する肝内胆汁うっ滞が出現し、肝細胞障害、線維化、線維性隔壁が2次的に形成され肝硬変に進行する。■ 鑑別診断・除外診断画像診断（超音波、CT）で閉塞性黄疸を完全に否定したうえで、慢性の胆汁うっ滞性肝疾患および自己抗体を含む免疫異常を伴った疾患という観点から鑑別診断が挙げられる（表2）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根治的治療法は確立されていないが、ウルソデオキシコール酸はPBC進展抑制効果を有し、現在第1選択薬である。予後の改善も期待でき、実際UDCAが投与される以前の時期と比較するとPBCの予後はかなり改善している。進行したPBCではUDCAで進展を止めることは難しく、肝硬変・肝不全に進行すれば肝移植が唯一の治療手段となる。血清総ビリルビン値が5.0mg/dL以上になると肝移植を考慮し、肝移植専門医へ紹介することが望まれる。■ 薬物療法1）ウルソデオキシコール酸（UDCA）（商品名：ウルソなど）胆道系酵素の低下作用のみでなく、組織の改善、肝移植・死亡までの期間の延長効果が確認されている1）。通常1日600mgが投与されるが、効果が不十分の場合は900mgに増量される。2）ベザフィブラート（同：ベザトールSR、ベザリップなど）UDCAの効果が乏しい症例でベザフィブラート（400mg/日）が有効な症例もみられる1）。UDCAとは作用機序が異なることから併用投与が望ましいとされる。3）副腎皮質ステロイド通常のPBCに対する投与は病態の改善には至らず、とくに閉経後の中年女性においては骨粗鬆症を増強する副作用が表面に出てくるので、むしろ禁忌とされている。PBC-AIHオーバーラップ症候群で肝炎所見が明瞭である場合は、本剤の投与が推奨される1）。■ 肝移植胆汁うっ滞性肝硬変へと進展した場合は、もはや内科的治療で病気の進展を抑えることができなくなるため、肝移植が唯一の救命法となる1）。肝移植適応時期の決定は、Mayo（updated）モデルや日本肝移植適応研究会のモデルが用いられている。移植後は免疫抑制薬を投与し、術後合併症、拒絶反応、再発、感染に留意し経過を追う。4 今後の展望本疾患を含め、自己免疫疾患の病因および発症原因の早期解明は期待しがたい。したがって、根本治療の開発にはまだ長い期間がかかるものと思われる。しかし、UDCAについては確実に長期効果もみられており、また、ベザフィブラートについては長期効果のレベルの高いデータは得られていないものの、作用機序に関する基礎データを含め、臨床データも集積しつつあり、UDCAとの併用効果が確立するものと思われる。一方、細胞レベルでの解析や、疾患感受性および進行に関与する遺伝子の解析データも出つつあり、病因の解明とともに、個別化医療が可能となる日もそう遠いものではないと思われる。5 主たる診療科内科、肝臓内科、消化器内科、肝臓移植外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療ガイドライン厚生労働科掌研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班:原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン2012（医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省難病情報センターホームページ　原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報難病情報センター　各相談窓口紹介（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会東京肝臓友の会（患者向けの情報）大阪肝臓友の会（患者向けの情報）1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班．原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン（2012年）. 肝臓. 2012; 53: 633-686.2）厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイド. 文光堂. 2010.3）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 患者さん・ご家族のための原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック. 研究班2013事務局. 2013.4）The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. Hepatol Res. 2014; 44: 71-90.公開履歴初回2014年01月09日更新2016年03月29日

　第2世代抗てんかん薬であるレベチラセタムは、部分発作の管理に使用される。投与量の約70％はそのまま尿中に排泄されるため、用量調節は個々の腎機能に基づくことが推奨されている。京都大学の伊藤 聡子氏らは、レベチラセタム治療のために、日常的にモニタリングされた血中濃度データを用いてレベチラセタムの母集団薬物動態モデルを開発した。Therapeutic drug monitoring誌オンライン版2016年2月24日号の報告。　対象患者は、2012年4月～13年3月に、京都大学病院で日常的に定常状態のレベチラセタム血中濃度が測定された患者。レベチラセタムの薬物動態における患者特性の影響は、非線形混合効果モデリング（NONMEM）プログラムを用い、評価した。　主な結果は以下のとおり。・225例から得られた、合計583件の定常状態の血中濃度を解析に使用した。・患者の年齢中央値は、38歳（1～89歳）であり、推定糸球体濾過率（eGFR）は、98mL（15～189mL）/分/1.73 mであった。・レベチラセタムの血中濃度-時間データは、1次吸収のone-compartmentモデルにより十分に説明された。・経口クリアランスは個々の体重やeGFRと非比例的に関連していた。・投与量の増加は、経口クリアランスを有意に増加させた。・モデル適合における改善は、任意の抗てんかん薬の共変量を含むことで観察されなかった。・体重70kg、正常腎機能の成人におけるpopulation mean法のクリアランスは、4.8L/h（500mg bid）、5.9 L/h（1,500mg bid）であった。　結果を踏まえ、著者らは「体重やeGFRと非比例的に関連する経口クリアランスは、腎機能の変化した小児から高齢者において、ルーチンに治療薬物モニタリングデータを予測することができる。腎機能に基づく投与量の調整は、同質の範囲でトラフとピークの濃度をコントロールすることが可能である」とまとめている。■関連記事日本人難治性てんかん、レベチラセタムは有用かてんかん重積状態に対するアプローチは医学の進歩はてんかん発症を予防できるようになったのか抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　遺伝的にBMIや血糖値が高い母親の子供は出生時体重が重く、これらの関連には因果関係がある可能性が、英国・エクセター大学医療センターのJessica Tyrrell氏らEarly Growth Genetics（EGG）Consortiumの検討で示唆された。研究の成果は、JAMA誌2016年3月15日号に掲載された。過体重で出生した新生児や肥満女性は出産時の合併症のリスクが高いとされる。観察研究では、母親の肥満関連の遺伝形質が出生時体重と関連することが報告されているが、その因果関係はよく知られていないという。約3万組の母子をメンデル無作為化解析で評価　研究グループは、母親のBMIや肥満関連の遺伝形質と子供の出生時体重との因果関係のエビデンスを検証するための検討を行った。　欧州、北米、オーストラリアで実施された人口ベースまたは地域ベースの18試験に参加した欧州系の女性と、EGG Consortiumに参加した女性の合計3万487人のデータを、メンデル無作為化法を用いて解析した。1929～2013年に、単胎の正期産の生児として出生した子供を解析の対象とした。　BMI、空腹時血糖、2型糖尿病、収縮期血圧（SBP）などの遺伝スコアの評価を行った。　3万487人の新生児の各コホートの平均体重は3,325～3,679gであった。母親の妊娠前の平均BMIは22.78～24.83であり、出産時の平均年齢は24.5～31.5歳だった。母親のSBPの遺伝スコアが高い場合は、出生時体重が軽い　母親のBMIの遺伝スコアは、母親のBMI亢進アレル（BMI-raising allele）による子供の出生時体重の2g（95％信頼区間[CI]：0～3）の増加と関連が認められた（p＝0.008）。　また、母親の空腹時血糖の遺伝スコアも血糖亢進アレルによる出生時体重の8g（95％CI：6～10）の増加と関連した（p＝7×10－14）のに対し、母親のSBPの遺伝スコアはSBP亢進アレルによる出生時体重の4g（同：－6～－2）の減少と関連がみられた（p＝1×10－5）。　一方、母親のBMIの遺伝スコアが1 SD（＝4ポイント）上昇すると、子供の出生時体重が55g（95％CI：17～93）増加した。また、母親の空腹時血糖が1 SD（＝7.2mg/dL）上昇した場合、出生時体重は114g（同：80～147）増加した。これに対し、SBPの1 SD（＝10mmHg）の上昇により、出生時体重は208g（同：－394～－21）減少した。　BMIと空腹時血糖は、その遺伝的関連が観察的関連と一致していたが、SBPの遺伝的関連は観察的関連とは逆であった。　著者は、「他の試験で再現されれば、これらの知見は妊婦のカウンセリングや妊娠管理において、体重関連の有害な出生アウトカムの回避に有用となる可能性がある」と指摘している。

　2016年3月19日、宮城県仙台市にて開催された第80回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Clinical Trials/Cohort Studies III」にて、長時間作用型ニフェジピンの薬剤溶出ステント（DES）留置後の冠動脈に対する保護効果を検討した無作為化前向き試験“NOVEL study”の結果が、東北大学 循環器内科学の圓谷 隆治氏より発表された。　同氏の研究グループはこれまでに、第1世代のDESによる冠動脈過収縮反応を、長時間作用型ニフェジピンの慢性投与が抑制することが動物実験で示されたことを報告している。本試験では、現在主に臨床で使用されている第2世代のDESであるエベロリムス溶出ステントを用いて、ヒトにおける同様の効果について検討された。　対象は、左冠動脈へのDES留置を予定している146例の安定狭心症患者であった。被験者を、スタチン、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、アスピリン、クロピドグレルによる一般的な薬物治療を実施する対照群と、それらに長時間作用型ニフェジピンを追加投与する群に無作為に割り付けた。ニフェジピン群57例および対照群53例に対し、ステント留置から8～10ヵ月後、冠動脈造影のフォローアップ検査を実施し、アセチルコリン負荷試験による冠動脈の収縮反応の確認が行われた。　その結果、冠動脈過収縮反応は、非治療血管に比べ、ステントの遠位部において顕著であった（p＜0.001）。また、対照群と比較して、ニフェジピン投与群においてその反応は有意に抑制された（p＜0.01）。さらには、血液検査により、炎症反応に関してもニフェジピン群のみにおいて改善が認められた（p＜0.05）。　圓谷氏は、本試験の対象患者は、基礎疾患などのベースライン時の特徴から、比較的高リスクであったことを説明した。そのような患者においては、血管に対するストレスが減少したとされる第2世代のDESを用いた場合でも、血管の異常反応である過収縮が認められ、それに対して長時間作用型のニフェジピンの抗炎症作用が有益な効果に関連していることを述べた。　同発表のコメンテーターである岐阜大学 循環病態学・呼吸病態学・第二内科の西垣 和彦氏は、ニフェジピンの抗炎症作用が「クラスエフェクトとしてほかのカルシウム拮抗薬にもあるのか」、また、「ステントを留置した患者の長期予後へどのような影響を及ぼすのか」、という2点が、今後のさらなる研究で明らかになることに期待を寄せた。

　慢性疼痛の存在が重度の術後痛と関連していることを踏まえ、ドイツにあるゲオルク・アウグスト大学ゲッティンゲンのJoachim Erlenwein氏らは、慢性疼痛の非外科的急性期痛への影響を、急性帯状疱疹患者において前向きに調査した。その結果、慢性疼痛を有する患者では、帯状疱疹関連急性痛がより強く、疼痛に関連した機能障害もみられ、より長期の入院を要するなど、術後急性痛と同様の所見が確認されたという。Pain Medicine誌オンライン版2016年3月5日号の掲載報告。　研究グループは、急性帯状疱疹で入院した連続患者59例を対象に、慢性疼痛の既往歴別に帯状疱疹痛について比較検討した。　ベースライン時（入院日）に疼痛強度、疼痛関連機能障害、鎮痛薬の使用、および心理学的・生理学的特性について調査し、入院1、4、7日目および退院日に疼痛強度と機能障害について評価した。鎮痛薬の使用についても記録した。　主な結果は以下のとおり。・59例中25例42.4％が、慢性疼痛を有していた。・慢性疼痛を有していた患者は、慢性疼痛のない患者と比較し、すべての評価日において帯状疱疹急性痛が重度で、機能（睡眠の質や可動性など）の障害も認められた。・鎮痛薬の使用量については、慢性疼痛の有無で違いはなかった。・慢性疼痛のない患者では、帯状疱疹痛の重症度との関連が、鎮痛薬の使用量のみにおいてみられた。・対照的に、慢性疼痛を有していた患者は、鎮痛薬の使用量との関連はみられなかったが、慢性疼痛の重症度、身体的健康、および神経障害性疼痛の程度と、帯状疱疹関連急性痛の関連がみられた。

　ヒトゲノム計画は、予定より2年早い2000年にドラフトが完成し、ひとつの区切りを迎えた。その後は、ポストゲノム時代と呼ばれるようになり、その中で、生活習慣病のように「ありふれた疾患」は遺伝子のコード領域にあって機能的変化をもたらすようなまれな変異ではなく、比較的アレル頻度が高い（common）変異（single nucleotide polymorphism；SNP）が複数集積することによりリスクが高まるのではないか、つまり、common disease common variantsという仮説の下、全ゲノム的なSNP検索が多く行われた。　これまでに高血圧、脂質異常症、糖尿病に関してリスクとなるcommon SNP（マイナーアレル頻度が5％以上）が多く同定されてきたが、一つひとつのSNPのリスク寄与量が小さかったり、遺伝子のコード領域外にあったりして、なかなか治療介入のための有用な情報とはなっていない。　そうした中で、むしろ遺伝子コード領域の比較的まれな（rare）変異を調べる動きがあり、Stitziel氏らは約12万人（冠動脈疾患患者約4万2,000人、コントロール約7万8,000人）のエクソン領域のジェノタイピングを行い、すでに報告されているPCSK9、LPAの変異と冠動脈疾患との関連を確認した以外に、新たにSVEP1のミスセンス変異が冠動脈疾患リスクの上昇、ANGPTL4の機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの低下と有意に関係があることを明らかにし、独立した約7万3,000人の集団において確認した。ANGPTL4については、NEJM誌の同号に別のグループから独立して同様の結果が報告されているが、ANGPTL4はLPLを阻害することが知られており、そのために高中性脂肪血症になり冠動脈疾患リスクが上がると考えられている。本研究集団においてさらに検索を進めたところ、LPLの機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの上昇と、また機能亢進変異が冠動脈疾患リスクの低下と関係していることも確認された。　遺伝子コード領域の機能を変えるような変異であれば、薬物的なアプローチが可能となるため、今後もこうした探索は活発に行われることが予想される。

　これまでの臨床試験で、遠位塞栓を予防するデバイス（embolic protection device：EPD）を用いた頸動脈ステント留置術（CAS）は、手術による合併症の標準または高リスク患者において、頸動脈内膜剥離術（CEA）の代替として効果的な治療であることが示唆されていた。　米・マサチューセッツ総合病院のKenneth Rosenfield氏らは、手術による合併症が高リスクに該当しない患者のみを対象に、EPDを用いたCASとCEAを比較する多施設共同無作為化比較試験「Asymptomatic Carotid Trial（ACT）I」を実施し、EPD併用CASのCEAに対する非劣性を証明した。1,453例でEPD併用CASとCEAを比較　この研究では、高度（70％以上）内頸動脈狭窄を有する79歳以下の患者で、無症候性（登録前180日以内の脳卒中・一過性脳虚血発作・一過性黒内障などの既往なし）で、手術による合併症が高リスクに該当しない患者を対象として、EPDを用いたCAS群とCEA群を比較した。EPD併用CAS群とCEA群を3対1の割合で無作為に割り付けた。試験は、当初1,658例の患者登録を予定していたが、登録が進まず1,453例で止まった。追跡調査期間は5年間であった。主要複合エンドポイントは、術後30日以内の死亡・脳卒中・心筋梗塞、または1年以内の同側脳卒中とし、3％を非劣性マージンとして評価した。EPD併用CASの非劣性を証明、5年後の転帰も有意差認められず　解析対象の内訳は、CAS群1,089例、CEA群364例で、平均年齢は両群とも68歳、ほとんどが65歳以上であった。主要複合エンドポイントのイベント発生率はCAS群3.8％、CEA群3.4％で、CASのCEAに対する非劣性が認められた（非劣性に関してp＝0.01）。30日以内の死亡または脳卒中の発生率は、CAS群2.9％、CEA群1.7％であった（p＝0.33）。術後30日から5年までに、同側脳卒中の無発生率はCAS群97.8％、CEA群97.3％（p＝0.51）、全生存率はCAS群87.1％、CEA群89.4％（p＝0.21）であった。5年間の累積無脳卒中生存率はCAS群93.1％、CEA群94.7％であった（p＝0.44）。　本研究では、手術による合併症が高リスクではない無症候性高度頸動脈狭窄症患者において、EPDを用いたCASのCEAに対する非劣性が示された。また、5年の追跡調査でも、非手術関連脳卒中、全脳卒中および全生存率について、両群間で有意差は認められなかった。これらの結果は、EPDを用いたCASが、手術による合併症が標準または高リスクの患者だけでなく、高リスクではない無症候性高度頸動脈狭窄症に対しても、CEAの代替として効果的な治療であることを証明したといえる。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師（血圧測定後）血圧は136/84mmHgですね。 患者それならいいぐらいですね。 医師じつは違います。 患者違う！？ 医師そうです。どのくらいまで血圧を下げたらいいのかは、年齢や病気によって異なります。 患者そうなんですか。私の場合はどのくらいにしたらいいんですか？ 医師糖尿病がある人の目標は130/80mmHg未満になります。蛋白尿が陽性で、腎臓が悪くなってきている人の目標も130/80mmHg未満です。 患者そうすると、もう少し下げたほうがいいわけですね。 医師そうなると、ベストですね。 患者どんなことに気をつけたらいいですか？●ポイント降圧目標値が、年齢や合併症により異なることをわかりやすく説明します●資料

2016年4月2～4日、米国シカゴでACC2016（米国心臓病学会）が開催されます。今年のACCは、5つのLate Breaking Clinical Trialセッションと2つのFeatured Clinical Researchセッションで最新の研究が発表される予定です。ケアネットでは、聴講スケジュールの参考としていただくために、Late Breaking Trialでの注目演題のアンケートを実施いたしました。その結果をセッションごとに、北里大学医学部循環器内科学 教授 阿古潤哉氏のコメントとともにご紹介いたします。また、レストランをはじめ開催地シカゴのおすすめスポットについても、会員の方々から情報をお寄せいただきました。ぜひ、ご活用ください。開催地シカゴのおすすめスポットはこちらOpening Showcase and the Joint ACC/JACC Late-Breaking Clinical Trials＜Session 401：4/2（土）8:00am～10:00am、Main Tent (North Hall B1)＞Partner 2: Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared with Surgery in Intermediate Risk Patients with Aortic Stenosis: Final Results from the Randomized Placement of Aortic Transcatheter Valves 2 StudyHOPE 3: Blood Pressure Lowering in People at Moderate RiskHOPE 3: Effects of Combined Lipid and BP-Lowering on Cardiovascular Disease in a Moderate Risk Global Primary Prevention PopulationQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日はTAVRに注目が集まっている様子。最初は手術リスクが高い人にのみ行われてきたTAVRが、中等度リスクの患者でどのような結果になるか、無作為化試験に注目が集まる。結果次第では現在の適応を大きく変えていく可能性も。Joint American College of Cardiology/Journal of the American Medical Association Late-Breaking Clinical Trials＜Session 404：4/3（日） 8:00am～9:15am、Main Tent (North Hall B1)＞ACCELERATE: Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Events: Results of the ACCELERATE trialGAUSS-3: Comparison of PCSK9 Inhibitor Evolocumab Versus Ezetimibe in Statin-intolerant Patients: The Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3 (GAUSS-3) TrialFH Mutations: Low-density Lipoprotein Cholesterol, Familial Hypercholesterolemia Mutation Status and Risk for Coronary Artery DiseaseStepathlon: Reproducible Impact of a Global Mobile Health (mHealth) Mass-Participation Physical Activity Intervention on Step Count, Sitting Behavior and Weight: the Stepathlon Cardiovascular Health StudyLow Risk Chest Pain: Involving Patients with Low Risk Chest Pain in Discharge Decisions: A Multicenter TrialQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日はGAUSS試験に注目が集まっている。わが国でも承認されたPCSK9阻害薬が、スタチンを投与することができない患者に対してどの程度、有効性・安全性を示すか注目される。ACCELERATEはCETP阻害薬の試験。今までHDL-Cを上げる治療はなかなか有効性が示されていないが、evacetrapibでどのような結果となるか？Joint American College of Cardiology/TCT Late-Breaking Clinical Trials＜Session 405：4/3（日）10:45am～noon、Main Tent (North Hall B1）＞DANish (DEFERred stent): The Third DANish Study of Optimal Acute Treatment of Patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction: DEFERred stent implantation in connection with primary PCIDANish (iPOST conditioning): The Third DANish Study of Optimal Acute Treatment of Patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction: iPOSTconditioning during primary PCIEarly-BAMI: Effect Of Early Administration Of Intravenous Beta Blockers In Patients With ST-elevation Myocardial Infarction Before Primary Percutaneous Coronary Intervention. The Early-BAMI trial.Sapien 3: Sapien 3 Transcatheter Aortic Valve Replacement versus Surgery in Intermediate-Risk Patients with Severe Aortic Stenosis: A Propensity-Matched Comparison of One-Year OutcomesTAVR Volume/Outcome: Relationship Between Procedure Volume and Outcome for Transcatheter Aortic Valve Replacement in U.S. Clinical Practice: Insights from the STS/ACC TVT RegistryQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日はSTEMIに対する試験が注目されている様子である。TAVRの演題は数字上低めとなっている。しかし、この日もSapienはintermediate riskの患者のデータであり、TAVR治療の今後の広がりを考える上では注目されよう。Featured Clinical Research Session I＜Session 406：4/3（日）12:30pm～1:45pm、ACC.16 Main Tent (Room S103cd)＞MR: Papillary Muscle Approximation versus Undersizing Restrictive Annuloplasty Alone for Severe Ischemic Mitral Regurgitation: a Randomized Clinical TrialIsch MR: Two-year Outcomes of Surgical Treatment of Moderate Ischemic Mitral Regurgitation: A Randomized Clinical Trial from The Cardiothoracic Surgical Trials NetworkSurgery Ischemic HF: Ten-Year Outcome of Coronary Artery Bypass Graft Surgery Versus Medical Therapy in Patients with Ischemic Cardiomyopathy: Results of the Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure Extension StudyCoreValve: 3-Year Results From the CoreValve US Pivotal High Risk Randomized Trial Comparing Self-Expanding Transcatheter and Surgical Aortic ValvesValve Deterioration: Incidence and Outcomes of Valve Hemodynamic Deterioration in Transcatheter Aortic Valve Replacement in U.S. Clinical Practice: A Report from the Society of Thoracic Surgery / American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy RegistryQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日はischemic MRに対する試験と、虚血性心筋症に対するバイパス術と内科的治療を比較した臨床試験が注目を集めている。いずれも、clinical decision makingの助けとなる臨床試験が不足している領域であり、今後のガイドラインにも影響を与えそうな試験内容である。Joint American College of Cardiology/New England Journal of Medicine Late-Breaking Clinical Trials＜Session 410：4/4（月）8:00am～9:15am、Main Tent (North Hall B1)＞Resuscitation Outcomes: Antiarrhythmic Drugs for Shock-Refractory Out-of-Hospital Cardiac Arrest: The Resuscitation Outcomes Consortium Amiodarone, Lidocaine or Placebo StudyFIRE AND ICE: Largest Randomized Trial Demonstrates an Effective Ablation of Atrial Fibrillation: the FIRE AND ICE TrialRate v Rhythm: A Randomized Trial of Rate Control Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation after Cardiac SurgeryLATITUDE-TIMI 60: The Losmapimod To Inhibit P38 MAP Kinase As A Therapeutic Target And Modify Outcomes After An Acute Coronary Syndrome (LATITUDE-TIMI 60) Trial: Primary Results Of Part ACARIN: CMX-2043 for Prevention of Contrast Induced Acute Kidney Injury: The Primary Results of the CARIN TrialQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日はresuscitation、ablation、rate control or rhythm controlに注目が集まっているが、個人的にはLATITUDE試験の結果も興味深いのではないかと考える。Late-Breaking Clinical Trials＜Session 412：4/4（月）10:45am～noon、Main Tent (North Hall B1)＞ATMOSPHERE: Direct Renin-inhibition With Aliskiren Alone And In Combination With Enalapril, Compared With Enalapril, In Heart Failure (the ATMOSPHERE Trial)TRUE-AHF: Effect of Ularitide on Short- and Long-Term Clinical Course of Patients with Acutely Decompensated Heart Failure: Primary Results of the TRUE-AHF TrialIxCell-DCM: The Final Results of the IxCell-DCM Trial: Transendocardial Injection of Ixmyelocel-T in Patients with Ischemic Dilated CardiomyopathyINOVATE-HF: The Effect of Vagal Nerve Stimulation in Heart Failure: Primary Results of the INcrease Of VAgal TonE in chronic Heart Failure (INOVATE-HF) TrialIMPEDANCE-HF: Non-invasive Lung IMPEDANCE-Guided Preemptive Treatment in Chronic Heart Failure Patients: a Randomized Controlled Trial (IMPEDANCE-HF trial)Low Risk Chest Pain: Involving Patients with Low Risk Chest Pain in Discharge Decisions: A Multicenter TrialQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこの日は心不全関連の演題が多く出されている。アリスキレンの演題の注目度が高いようだが、vagal stimulationなどの新たな試みも出てくるということで、心不全に関する新たな知見が期待される。Featured Clinical Research Session II＜Session 416：4/4（月）2:00pm～3:30pm、Main Tent (Grand Ballroom S100bc)＞PROMISE (Sex Differences): Sex Differences in Functional Stress Test vs CT Angiography Results and Prognosis in Symptomatic Patients with Suspected Coronary Artery Disease: Insights from the PROMISE TrialSTOP-CHAGAS: Short and Long Term Effects of Benznidazole, Posaconazole, Monotherapy and their Combination in Eliminating Parasites in Asymptomatic T. cruzi Carriers: The Study of Oral Posaconazole in the Treatment of Asymptomatic Chagas Disease (STOP-CHAGAS Trial)STAMPEDE: Bariatric Surgery vs. Intensive Medical Therapy for Long-term Glycemic Control and Complications of Diabetes: Final 5-Year STAMPEDE Trial ResultsVindicate: Vitamin D Supplementation Improves Cardiac Function In Patients With Chronic Heart Failure - Preliminary Results Of The Vitamin D Treating Chronic Heart Failure (vindicate) StudyRxEACH Trial: The Effect of Community Pharmacist Prescribing and Care on Cardiovascular Risk Reduction: The RxEACH Multicenter Randomized Controlled TrialQ.上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=99）画像を拡大する阿古 潤哉氏のコメントこのセッションにはさまざまなものが混じって入れられている。わが国にも関連があるのはsex differenceの演題かもしれないが、世界的にみるとCHAGAS病、肥満に対するbariatric surgeryなども重要な位置を占める。

ケアネットでは、学会に参加しながらアメリカ第二の都市シカゴを十分にお楽しみいただくため、会員の方々から現地の名所、おすすめのレストラン情報などを募集しましたので、ここでご紹介します。注目のLate Breaking Clinical Trialはこちらレストランシカゴといえばシカゴピザ。生地がパンのように厚いディープ・ディッシュ・ピザが有名だそうです。Lou Malnati's PizzeriaConnie's Pizzaシカゴピザを食べに行くときは、中川 義久氏（天理よろづ相談所病院）からの以下のアドバイスをご参考にどうぞ。“本場のシカゴピザ、それもディープ・ディッシュ・ピザを食してしまうと、その後に日本でピザを食べても、すべて悲しい偽物に思えてしまうことでしょう。カロリーや健康、ましてや冠狭窄の進展などを気に掛ける方にはお勧めしません。不健康な食事の持つ麻薬的な魅力が凝縮されたのがディープ・ディッシュ・ピザです。大きいのを頼むと完食は不可能です。小さいのでも完食は困難です。ぜひともトライしてください。シーザーサラダも頼みましょう。馬の餌かと思うほど大量のサラダが供されます。このサラダに関しては現地人でも完食せず残すことが通常のようですのでご安心ください。（2014年当時の感想）”ピザの次は肉でしょうか。高級ステーキハウスとして有名なモートンズはシカゴが本店。数店舗あるようですが、ダウンタウンのThe Originalが発祥とのこと。Morton’s Steakhouse（The Original）BBQスペアリブのお店。シカゴ名物だそうです。Carson’sお米が食べたい先生へ、チャイナタウンはいかがでしょうか。Lao Sze ChuanLao Hunan日曜日はオープンエアーマーケットが開催されます。ここでも、いろいろなグルメが味わえるそうです。Maxwell Street MarketシカゴにはMichelinレストランが25軒ありました。Michelin Awards Stars To 25 Chicago Restaurants (Business Insider)アメリカ版 食べログYelp（イェルプ）で学会場McCormick Place近辺の人気の店を調べました。このサイト評価、当たると評判とのこと。The 10 Best Places near Near Southside, Chicago, IL (Yelp)名所ミシガン湖や美術館・博物館などの情報をお寄せいただきました。シカゴで最も高く、アメリカで2番目に高いビルだそうです。ウィリス・タワー（Willis Tower）アメリカの三大美術館の1つに数えられるそうです。シカゴ美術館（The Art Institute of Chicago）世界で最も有名な恐竜ティラノサウルス(スー)が展示されているとのこと。フィールド博物館（The Field Museum）スポーツスポーツについての投稿も数多くいただきました。シカゴにはいろいろなプロスポーツチームがあります。時間がとれる先生はぜひ観戦を。アメリカンフットボール（NFL）シカゴBEARSバスケットボール（NBA）シカゴBULLS野球（MLB）シカゴの2チームは4月4日が開幕戦です。残念ながらアウェイのようですが。シカゴCUBSシカゴWHITE SOXサッカー（MLS）シカゴFIREACC2016のサイトにも観光やダイニングの情報が載っています。ACC.16 (Choose Chicago)

ケアネットでは、学会に参加しながらアメリカ第二の都市シカゴを十分にお楽しみいただくため、会員の方々から現地の名所、おすすめのレストラン情報などを募集しましたので、ここでご紹介します。※掲載されている情報は2016年3月時点のものです。レストランシカゴといえばシカゴピザ。生地がパンのように厚いディープ・ディッシュ・ピザが有名だそうです。Lou Malnati's PizzeriaConnie's Pizzaピザの次は肉でしょうか。高級ステーキハウスとして有名なモートンズはシカゴが本店。数店舗あるようですが、ダウンタウンのThe Originalが発祥とのこと。Morton’s Steakhouse（The Original）BBQスペアリブのお店。シカゴ名物だそうです。Carson’sお米が食べたい先生へ、チャイナタウンはいかがでしょうか。Lao Sze ChuanLao Hunan日曜日はオープンエアーマーケットが開催されます。ここでも、いろいろなグルメが味わえるそうです。Maxwell Street MarketシカゴにはMichelinレストランが25軒ありました。Michelin Awards Stars To 25 Chicago Restaurants (Business Insider)アメリカ版 食べログYelp（イェルプ）で学会場McCormick Place近辺の人気の店を調べました。このサイト評価、当たると評判とのこと。The 10 Best Places near Near Southside, Chicago, IL (Yelp)名所ミシガン湖や美術館・博物館などの情報をお寄せいただきました。シカゴで最も高く、アメリカで2番目に高いビルだそうです。ウィリス・タワー（Willis Tower）アメリカの三大美術館の1つに数えられるそうです。シカゴ美術館（The Art Institute of Chicago）世界で最も有名な恐竜ティラノサウルス(スー)が展示されているとのこと。フィールド博物館（The Field Museum）スポーツスポーツについての投稿も数多くいただきました。シカゴにはいろいろなプロスポーツチームがあります。時間がとれる先生はぜひ観戦を。アメリカンフットボール（NFL）シカゴBEARSバスケットボール（NBA）シカゴBULLS野球（MLB）シカゴCUBSシカゴWHITE SOXサッカー（MLS）シカゴFIRE

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション6　対応のあるデータ、対応のないデータとはセクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション5では、標準誤差からのデータの散らばり具合を学習しました。セクション6では、帰無仮説と対立仮説、対応のあるデータと対応のないデータについて学んでいきます。■帰無仮説と対立仮説表16の調査データについて仮説検定を行い、新薬Yの母集団における解熱効果を調べたとしましょう。表16　新薬Yと従来薬Xの効果比較このデータについて、明らかにしたいのは次の2つのテーマです。テーマ（1）帰無仮説新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値は等しい。対立仮説新薬Yの体温平均値は投与前後で異なる。「新薬Yの体温平均値は投与前に比べ投与後は低くなり、新薬Yは母集団において解熱効果がある」テーマ（2）帰無仮説新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は等しい。対立仮説新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は異なる。「新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xの低下体温平均値より高く、新薬Yは従来薬Xより母集団において解熱効果がある」このデータに仮説検定を適用し、対立仮説が言えるかを調べてみましょう。帰無仮説は、手紙の前文みたいで形式的なものですね。等しいという帰無仮説を前提にして検定の理論、計算は構築されています。私たち分析者においては、対立仮説が重要と言うことになります。これらの2つのテーマは、どちらも体温の平均値を比較しています。平均値の比較ということでは、両テーマにそれほど大きな違いはありません。しかし、平均値の算出に適用したデータに大きな違いがあるのです。■対応のあるデータ、対応のないデータ表17では「投与前後の比較」は同じ患者のデータ、「低下体温の比較」は異なる患者のデータを適用しています。比較するデータの患者が同じ場合、これを「対応のあるデータ」と言います。比較するデータの患者が異なる場合、これを「対応のないデータ」と言います。表17　対応のあるデータ、対応のないデータ対応のあるデータと対応のないデータでは、仮説検定の方法が異なりますので、注意が必要です。テーマ（1）に対する仮説検定を「対応のある場合のt検定」、テーマ（2）の仮説検定を「対応のない場合のt検定」と言います。そこで、それぞれについて、仮説検定のやり方を習得していく必要があります。最初は、対応のある場合の仮説検定を学びましょう。ただし、そのためにはまず、次のセクションで「信頼区間」について、しっかりと勉強しておきましょう。■今回のポイント1)等しいという帰無仮説を前提にして検定の理論、計算は構築されている。私たち分析者においては対立仮説が重要！2)対応のあるデータと対応のないデータでは、仮説検定の方法が異なる！インデックスページへ戻る

　うつ病患者は、適切な第1選択の抗うつ薬治療を受けていなかった場合、誤って治療抵抗性うつ病として分類されることがある。治療レジメンへの第2選択薬の追加は、患者と医療システムの両方における負担を増加させる。米国・D'Youville CollegeのAmany K Hassan氏らは、うつ病患者が第2選択治療を開始する前に、適切な抗うつ薬治療を受けていたかを検討し、単極性 vs.双極性患者における第2選択治療の種類とうつ病重症度との関連も調査した。International journal of clinical pharmacy誌オンライン版2016年3月2日号の報告。治療抵抗性として分類され第2選択治療を受けたうつ病患者を分析　2006～11年のオクラホマ州医療申請データを使用した。対象は、2種類以上の処方を受けた後、第2選択治療を受けた成人うつ病患者。対象患者は第2選択治療の種類により、非定型抗精神病薬群、他の増強薬（リチウム、buspirone、トリヨードサイロニン）治療群、抗うつ薬追加群の3群に分類された。適格とした試験は、米国精神医学会のガイドラインの定義に準じたものとした。治療の種類に関連する要因は、うつ病のタイプ（単極性 vs.双極性）で層別化した多項ロジスティック回帰分析を用い検討した。主要評価項目変数は、適切な抗うつ薬治療（投与期間、アドヒアランス、投与量の妥当性、個々の抗うつ薬治療の数など）が受けられたかを調べるために使用した。　主な結果は以下のとおり。・合計3,910例の患者による分析を行った。・ほとんどの患者で、推奨用量の抗うつ薬が処方されていた。・28％の患者は、抗うつ薬治療期間が4週未満であった。また、第2選択治療を行う前に、2種類以上の抗うつ薬治療レジメンが試みられた患者は60％のみであった。・対象者の約50％は、全群を通じてアドヒアランス不良であった。・重症度と適切な抗うつ薬治療の受療は、第2選択治療の種類を予測するものではなかった。　著者らは「多くの患者は、第2選択薬治療を開始する前に、十分な抗うつ薬治療を受けていなかった。また、第2選択治療の種類は、うつ病の重症度との関連が認められなかった」とし、「第2選択薬治療を追加する前に、第1選択薬の推奨投与量や投与期間を確認する必要がある」としている。■関連記事治療抵抗性うつ病に対する非定型抗精神病薬の比較治療抵抗性うつ病に対し抗精神病薬をどう使う治療抵抗性うつ病患者が望む、次の治療選択はどれ

　p値の記載のある抄録や論文は増加しており、そのほとんどが統計学的に有意差のある結果の報告であることが、パリ・イル・ド・フランス複雑系研究所（ISC-PIF）のDavid Chavalarias氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2016年3月15日号に掲載された。生物医学などの研究分野では、研究結果から得られる結論の伝達に、p値による統計的検定が用いられるが、p値の誤用や誤解、伝達不良への関心が高まっている。また、報告バイアス（reporting bias、「否定的な」結果とは対照的に、統計学的に有意差のある結果は優先的に公表され、強調されることによるバイアス）に関するさまざまな分野からのエビデンスが増えており、これは公表された科学文献の信頼性において重大な意味を持つ可能性があるという。過去25年間の文献で、p値と他の統計情報の報告状況を評価　研究グループは、過去25年間における生物医学文献のp値の報告状況を調査し、p値以外の方法による統計情報の提示について検討した。　自動テキスト・マイニング分析法を用いて、1990～2015年にMEDLINEに登録された1,282万1,790編の抄録およびPubMed Central（PMC）に登録された84万3,884編の抄録と論文全文で報告されたp値のデータを抽出した。　PubMedの分類で臨床コアジャーナル（core clinical journals）に指定された151の英語専門誌と、臨床試験や無作為化対照比較試験、メタ解析、総説に分類された特定の論文におけるp値の報告の評価も行った。　無作為に選出した1,000編のMEDLINEの抄録で、p値と他の統計情報を手作業で確認した。また、経験的データ（empirical data）を報告している抄録のうち100編の論文の全文の検討も行った。　テキスト・マイニングにより、MEDLINEの160万8,736編の論文抄録から457万2,043の、PMCの38万5,393編の論文全文から343万8,299のp値が同定された。p値だけでなく効果量なども記述すべき　抄録でのp値の報告は、1990年の7.3％から2014年には15.6％に増加した。2014年のp値の報告の割合は、151誌の臨床コアジャーナルの抄録（2万9,725編）が33.0％、メタ解析（5,620編）が35.7％、臨床試験（4,624編）が38.9％、無作為化対照比較試験（1万3,544編）が54.8％、総説（7万1,529編）は2.4％であった。　p値の分布は、抄録および全文の双方において、0.05および0.001以下に高度に集中しており、0.01への集中は相対的に低かった。また、最大のp値（統計学的有意差が最も大きいp値）は経時的にわずかに低くなり、最小のp値（有意差が最も小さいp値）もわずかに低下した。　MEDLINEの抄録とPMCの全文のp値のうち、96％が1つ以上のp＜0.05を報告しており、PMCの全文ではこの割合が経時的にほぼ一定していた。　手作業で検討した1,000編の抄録のうち、796編が経験的データを報告した論文のものであった。このうち抄録にp値が記述されていたのは15.7％（125/796編、95％信頼区間：13.2～18.4）で、信頼区間の記述は2.3％（18/796編、1.3～3.6）、ベイズ因子は0％（0/796件、0～0.5）、効果量（effect size）は13.9％（111/796件、11.6～16.5）、p値が推定できる他の情報は12.4％（99/796件、10.2～14.9）、有意差に関する定性的記述は18.1％（181/1,000件、15.8～20.6）であり、効果量と信頼区間の双方を1つ以上報告している抄録は1.8％（14/796件、1.0～2.9）しかなかった。　99編の論文全文の手作業による検討では、55編がp値を報告しており、4編がすべての効果量の信頼区間を記載していた。ベイズ法を用いた論文はなく、1編が偽発見率（false-discovery rate：FDR）を使用し、3編がサンプルサイズ/検出力を算定しており、5編が主要アウトカムを規定していた。　著者は、「25年間で、p値を報告したMEDLINEの抄録は経時的に増加しており、p値を記載した抄録、論文のほとんどが統計学的に有意差のある結果を報告していたが、信頼区間、ベイズ因子、効果量の記載のある論文はほとんどなかった」とまとめ、「p値を単独で記述するよりも、効果量や不確実性（uncertainty）の測定基準も論文に含めるべきである」としている。

　抜管後の酸素療法について、再挿管リスクが低い患者ではネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも、72時間以内の再挿管リスクが有意に低下したことが、スペイン、ビルヘン・デ・ラ・サルード病院のGonzalo Hernandez氏らによる多施設共同無作為化試験の結果、示された。これまでに、再挿管リスクの高低を問わない機械的人工換気療法を受ける重篤疾患患者の試験で、抜管後のネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも酸素化を改善することは示されていた。しかし、再挿管リスクに関するデータはなかった。JAMA誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。再挿管低リスクの527例を対象に無作為化試験　研究グループは、再挿管リスクが低い機械的人工換気療法を受ける患者の再挿管の回避について、ネーザルハイフロー療法のほうが従来酸素療法よりも優れるか否かを調べる検討を行った。　試験は2012年9月～14年10月に、スペイン国内7つのICUで行われた。対象は、成人重篤患者で、計画的抜管に関する基準を完全に満たし再挿管リスクが低いと判定された527例であった。低リスク判定の定義は、「65歳未満」「抜管日のAPACHE（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）IIスコアが12未満」「BMI 30未満」「気道分泌物調節能あり」「離脱が容易に施行」「併存疾患0もしくは1」「心不全なし」「中等症～重症のCOPDなし」「気道開存性の問題なし」「機械的人工換気の施行期間が非長期（7日以内）」であった。　患者は、抜管後24時間、ネーザルハイフロー療法もしくは従来酸素療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抜管後72時間以内の再挿管で、Cochran-Mantel-Haenszel χ2検定法を用いて比較した。副次アウトカムは、抜管後の呼吸不全、呼吸器感染症、敗血症、多臓器不全、ICU入室および入院期間、死亡、有害事象、再挿管までの時間などであった。再挿管の発生、ハイフロー群4.9％、従来群12.2％　被験者527例は、平均年齢51（範囲：18～64）歳、男性62％であった。264例がネーザルハイフロー療法を受け（ハイフロー群）、263例が従来酸素療法を受けた（従来群）。　結果、抜管後72時間以内の再挿管の発生頻度は、ハイフロー群で有意に低かった。ハイフロー群13例（4.9％） vs.従来群32例（12.2％）で、絶対差は7.2％（95％信頼区間[CI]：2.5～12.2％、p＝0.004）であった。　抜管後呼吸不全の発生は、ハイフロー群で低かった。ハイフロー群22/264例（8.3％） vs.従来群38/263例（14.4％）で、絶対差は6.1％（95％CI：0.7～11.6％、p＝0.03）であった。　再挿管までの時間は、両群で有意差はなかった。ハイフロー群19時間（四分位範囲：12～28） vs.従来群15時間（9～31）で、絶対差は－4（95％CI：－54～46、p＝0.66）であった。　有害事象の報告はなかった。

　2016年3月16日都内にて、「薬剤耐性獲得後の治療を決定する遺伝子検査の重要性～医師は患者にどのように説明するか～」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。肺がん治療は、分子標的薬や免疫療法の出現で大きく進歩している。患者さんにも科学的に高度な内容を理解いただき、納得のうえで治療を受けてもらうための工夫が求められている。演者である岡本 勇氏 （九州大学病院呼吸器科 診療准教授）は、分子標的薬による治療例を中心に、患者説明における工夫の一端を紹介するとともに、次世代の薬への期待を述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。遠隔転移例には予後告知まで　肺がん死亡数は年間7万人以上と、実に1時間に6～8人が命を落とす計算だ。これは、診断時点で3分の2もの症例に遠隔転移があることに起因する。それにもかかわらず、告知について国内でのコンセンサスはとれていない。同じ病院であっても、診療科や先生により異なるのが実情だ。「病名告知」「病期告知」までされていても、「予後告知」が行われていないケースもある。　もちろん、「その患者さんが何年生きられるか」はわからないが、臨床データから「同じ病気の方はこのくらい生きられる」ことは伝えられる。とくに遠隔転移がある患者さんには、告知をもとに適切な治療法を決定いただくことが重要だ。　ただし、抗がん剤治療患者における平均生存期間は1年～1年半と短く、生活の質を維持したうえで生存期間を伸ばすことが、長く求められてきた。EGFR遺伝子変異のある患者さんへの説明　分子標的治療薬の登場は生存期間を延長させた。たとえばEGFR遺伝子変異例へのEGFR-TKI投与による平均生存期間は2年～2年半である。1年以上寿命が伸びることは患者さんにとって大きな進歩といえる。　EGFR遺伝子変異のある患者さんに、治療法を紹介する手順を紹介する。　まず、患者自身のがん細胞にEGFR遺伝子変異が起こっていることを伝える。そして、ご家族に、EGFRの変異は遺伝するものではない、ということを話す。家族と共に説明を聞くケースが多いためである。また、EGFR-TKIの効果は「治療を受けた患者さんの10人中6～8人で、がんが小さくなります。効果の出ている期間はさまざまですが半年くらいで効果が無くなる方もおられますし、1年2年と続けられる方もおられます」といった形で伝えると同時に、EGFR-TKI全般にみられる間質性肺炎の副作用にも触れたうえで、最終的に患者自身に服用の有無を決断してもらう。　多くの場合、EGFR-TKIによる治療は奏効する。しかし、1年間真面目に服用したとしても、効かなくなることは多い。ところが近々、第3世代EGFR-TKIが登場し、状況は変わろうとしている。第3世代EGFR-TKIへの期待　EGFR-TKIの耐性例の約半数ではT790M耐性変異がみられることがわかっている。このT790M変異に効果を示すのが、現在開発中の第3世代EGFR-TKIである。　第3世代EGFR-TKIの使用にあたっては、耐性遺伝子の確定診断が必須であり、その手段には再生検が用いられる。再生検は患者さんの一時的な肉体的負担を伴うものの、T790M変異有無を確認することで、第3世代EGFR-TKIという新たな治療選択肢を提供できるメリットは大きく、その選択が可能な時代となったことは喜ばしい。　患者さんの腫瘍が大きくなった時に「今後の最良の治療方法を検討するために、もう一度、腫瘍細胞を採取して遺伝子検査をやってみましょう」と、提案できる日も近づいている。

　2016年3月19日、日本循環器学会学術集会「Late Breaking Clinical Trials/Cohort Studies III」が行われ、宮崎市郡医師会病院 仲間 達也氏が、足首以下にも病変を持つ重症下肢虚血（以下CLI：critical limb ischemia）患者に対する血行再建の臨床的意義を評価した多施設共同試験RENDEZVOUSレジストリについて報告した。　重症下肢虚血患者の救肢において血行再建は不可欠である。従来のバイパス手術に匹敵する救肢率が報告されている血管内治療（EVT）への注目度が増している。しかしながら、EVTの創傷治癒率には依然として課題が残る。　そのようななか、足首以下までの血行再建（以下PAA：pedal artery angioplasty）により、創傷治癒率の向上と治癒までの期間の短縮を示した単施設研究が、昨年報告されている1)。今回の研究の目的は、PAAの追加がCLI患者の予後にどう影響するのかを多施設研究で評価することである。　試験は、日本全国の5施設によるデータベースから後ろ向き解析で行われた。試験対象は、2012年1月～14年6月に登録された257患者、257肢。患者はRutherford4を除くCLIで、ひざ下と足首以下に虚血性潰瘍または壊死を含む病変を有する。患者の半数が、車いす以下のADLであった。病変は、Rutherford分類5が78％、6が22％、感染肢が半数、小切断術またはデブリードマン施行も半数で行われており、重篤な状態であった。試験の主要評価項目は、EVT後12ヵ月の創傷治癒率と創傷治癒までの時間。副次的評価項目は救肢率、切断後生存期間、再血行再建回避率であった。また、創傷治癒率の独立危険因子を多変量で解析し、危険因子の数でリスク層別化を行い、どの患者に対してPAAを行うべきかを明らかにした。　結果、主要評価項目である創傷治癒率は、PAA施行群で59.3％、非施行群では38.1％、とPAA施行群で有意に高かった。創傷治癒までの時間もPAA施行群で有意に短かった。副次的評価項目については統計学的な差は認められていない。　創傷治癒遅延の危険因子は、車いす以下、テキサス分類2以上の深い潰瘍、透析施行。一方、PAAは治癒遅延陰性因子、すなわち治癒促進因子であった。　上記危険因子の数により3段階で評価されたリスク層別化をみると、中等度リスク群（危険因子1～2個）では、PAA施行群の創傷治癒率59.3％に対し、非施行群では33.9％と、有意にPAA施行群の創傷治癒率が高かった。低リスク群（危険因子なし）では、PAA施行群に高い傾向があったが、統計的有意差は認められなかった。高リスク群（危険因子3個）においても統計的有意差は認められなかった。　仲間氏は「この試験から、積極的にPAAを行うことで、中等度リスクの患者のアウトカムの改善を期待できることが明らかになった。一方、低リスク群では、PAA非施行でも比較的良好な成績が得られ、PAAの意義は明らかではない。また、高リスク群では、障害が大きいことから血管内治療で介入できる範囲を超えている可能性が示唆された」と述べている。参考文献1）Nakama T, et al. J Endovasc Ther. 2016;23:83-91.

　2016年3月15日、東京都中央区で大日本住友製薬株式会社により、「知られていない肝臓病のかゆみ」をテーマにプレスセミナーが開催され、2つの講演が行われた。肝臓病の「かゆみ」でQOL低下　初めに、鈴木　剛氏（東都医療大学ヒューマンケア学部　教授）より「肝臓病はかゆくなる？」と題した講演が行われた。　慢性肝疾患では、症状の進行に伴い「かゆみ」が生じることがあり、B型肝炎の8%1）、C型肝炎（肝硬変、肝細胞がん等を含む）の15～25％2,3）でかゆみの症状が発現すると報告されている。なかでも原発性胆汁性肝硬変（PBC）では、かゆみの発現率が69％と高い傾向にあり、そのうちの74％が睡眠障害を訴えたとの報告もある4）。日本でも「皮膚がかゆい（22.4％）」、「よく眠れない（18.8％）」といったアンケート結果が得られている。このように肝疾患におけるかゆみは、時に強く現れ、活動性や睡眠を著しく阻害するため、患者のQOLを低下させる原因の1つといわれている。　肝疾患によるかゆみは、「中枢性のかゆみ」であり、βエンドルフィン等（かゆみ誘発系）とダイノルフィン（かゆみ抑制系）のバランスが崩れ、βエンドルフィン等が増えることで引き起こされると考えられている。かゆみの特徴について、鈴木氏は「“かゆくて眠れない”、“全身に現れる”、“皮膚の病変がなくとも、掻痒感がある”、“抗ヒスタミン薬や鎮静剤などを投与しても、有効でない場合も多い”、“かゆい部分をかいても緩和されないことが多い”などが挙げられる」と述べた。さらに「慢性肝疾患に伴う掻痒症の患者数を推定するための医師調査を実施したところ、“かゆみを有する患者がいる”と答えた数が実際の患者数と比べ低くなる、つまり医師と患者のかゆみに対する捉え方が解離しているケースがある」と指摘した。肝疾患に伴う「かゆみ」は患者の立場で考える　次に、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）より「慢性肝疾患に伴う掻痒症について」と題した講演が行われた。　肝疾患患者に実施された肝炎関係研究分野のアンケートによると、「体がだるい」、「手足がつる」、「体がかゆい」の順に訴えが多い。熊田氏は、「これらはC型肝疾患の3大症状だが、“体がだるい”は肝炎が完治すると改善し、“手足がつる”は芍薬甘草湯などの薬剤で改善がみられる。しかし、“体がかゆい”についてはもっと効果のある薬があれば…」と感じていたという。というのも、虎の門病院で肝疾患患者にかゆみのアンケートを実施したところ、かゆみを訴えた患者（肝疾患患者全体で35.7％、PBC患者で54.5％）のうち、従来のかゆみ止めで56.1％は良くなったが、43.9％は“かゆみが残る”、“良くならない”といった「難治性のかゆみ」を伴っていることが明らかになったためである。　昨年、肝疾患患者における、これら従来のかゆみ止めで効果不十分な難治性のかゆみに対して、ナルフラフィンによる治療が選択肢に加わった。熊田氏は、「この薬剤により、かゆみが抑えられ、よく寝られるようになるケースも多い。肝疾患患者の立場になって考えると、非常に大きな効果と言えるかもしれない」と述べた。続けて、「今、日本では脂肪性肝炎が増えてきている。この疾患は自覚症状がないため、患者を早期に見つけることは大切。今後は、かゆみを抑えるなど、肝疾患患者の生活環境を良くすることにも力を入れていく必要があるのではないか」と述べ、講演を締めくくった。参考文献1)Bonachini M. Dig Liver Dis. 2000;32:621-625.2)Cribier B, et al. Acta Derm Venereol.1998;78:355-357.3)南 健ほか. 日皮会誌. 2001;111:1075-1081.4)Rishe E, et al. Acta Derm Venereol. 2008;88:34-37.