百七十七の段　笑えるシリアスゲームゲームで遊んでいるうちに夢中になって時間を忘れる、というのは誰でも経験したことがあることと思います。でも、ついついやり過ぎてしまうと、後で「貴重な時間を無駄に使ってしまった」という自己嫌悪に襲われる、というのもこれまたよくあることではないでしょうか。もし、時間を忘れて遊んでしまったが、その分、勉強になった、健康になった、というゲームがあればどうでしょうか？　楽しくてタメになる一石二鳥のゲームがあれば素晴らしいことですね。そんなムシのいいことを実現しようというのがシリアスゲームです。ある論文（Game-based training improves the surgeon's situational awareness in the operation room: a randomized controlled trial）で、外科レジデントにシリアスゲームをさせたら実際の腹腔鏡手術でのパフォーマンスがあがった、と述べられていたので、早速、そのゲームをやってみました。この "Dr. Game Surgeon Trouble" というオランダ製のアプリは簡単にスマホにインストールすることができます。ゲーム画面は3段になっており、上から下に向かって、外科の指導医、患者のバイタルサイン、そしてミニゲームという構成になっています。プレイヤーは腹腔鏡のモニターにみたてた三目並べみたいなミニゲームを開始します。ところが途中で画面が曇ってくるのです。そうすると「これは腹腔鏡のレンズが曇ったに違いない」ということで "lens" を選んで "clean" というスイッチを押さなくてはなりません。そうするとまた綺麗な画面に戻ります。しばらくすると画面の色がおかしくなってくるので、今度は "white balance" を選んで "reset" を押します。すると色が回復します。このようにして、色々な機器トラブルを乗り越えながらミニゲームをやり続けるのです。うまくいかないと顔を真っ赤にした指導医に罵られますが、うまくいくと「お前はチャンピオンだ！」と上機嫌。怒鳴るか誉めるか2つしかない、というところが外科医らしくて笑えます。このゲームは専門家の助言を得ながら実際に腹腔鏡手術中に起こりがちな機器トラブルを再現したそうです。ライティングが19、ガスが5、電気メスが2、生理モニター関連が2と数多くのトラブルを網羅しています。このゲームをやった後のレジデントは、実際にブタを使った手術で素早く機器トラブルに対応できたということでした。私もゲームをやってみたところ、腹腔鏡手術の機器トラブルについては、ちょっとばかり対応できるような気がしてきました。是非、腹部外科の先生方には、本当に役立ちそうか否かを体験していただきたく思います。医療の世界にも楽しくて役に立つゲームがどんどん普及してほしいところですね。最後に1句ゲームして　トラブル学び　さあ本番

　一般と比較すると、統合失調症患者の失業率は、全年齢層において高くなっている。これまでの研究では、統合失調症患者の失業や作業不良に対し、神経認知機能に焦点が当てられてきた。しかし、最近のいくつかの研究では、雇用困難を理解するうえで、認知機能障害と同等以上に臨床症状が重要であることが示唆されている。米国・David Geffen School of MedicineのKatiah Llerena氏らは、統合失調症患者の就職や仕事の成果を妨げる陰性症状への理解を深めることは、雇用を向上させる治療法の開発に不可欠であるとし、検討を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2017年6月7日号の報告。　対象は、雇用支援サービスを受けている統合失調症または統合失調感情障害患者112例。就労の有無に基づき、経験的および表現的な陰性症状が異なるかを判断した。さらに、労働者のサブセットにおいて、経験的「動機づけ」の陰性症状と労働成果との関連を調査した。神経認知機能は、MATRICS コンセンサス認知機能評価バッテリーを用いて評価し、臨床症状は、陰性症状評価尺度およびBPRSを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・表現的でない、経験的な陰性症状は、就職、就業時間、賃金と関連していた。・これらの結果は、年齢で調整した後に減弱し、有意な差は認められなかった。　著者らは「これらの結果は、雇用支援サービスを受けている統合失調症患者の雇用結果をより理解するうえで、経験的な陰性症状が重要であることを示唆している。他者との関わり、環境的、プログラム的要因との重要性を解くためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事統合失調症へのメマンチン追加療法のメタ解析：藤田保健衛生大精神科再入院を減少させるには、雇用獲得がポイント抗精神病薬の副作用、医師にどれだけ伝えられているか：藤田保健衛生大

　重症喘息患者において、抗インターロイキン-5受容体αサブユニット・モノクローナル抗体benralizumabの8週ごとの皮下投与は、年間喘息増悪率も大幅に低下し喘息コントロールを維持しながら、経口ステロイドの服用量を減少可能であることが、無作為化二重盲検並行群プラセボ対照試験の結果、示された。なお、示された効果には、1秒量（FEV1）への持続的効果は伴わなかった。カナダ・マックマスター大学のParameswaran Nair氏らによる検討で、NEJM誌2017年6月22日号（オンライン版2017年5月22日号）で発表した。benralizumabを4週ごとまたは8週ごとに皮下投与 vs.プラセボ投与　研究グループは、重症喘息患者で、中～高用量吸入ステロイド＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）を12ヵ月以上、さらに高用量吸入ステロイド＋LABAを6ヵ月以上服用したことがある成人を対象に、無作為化比較試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、benralizumab（30mgを4週ごとまたは8週ごと［最初の3回は4週ごと］に皮下投与）、またはプラセボを投与し、喘息症状をコントロールしながら、経口ステロイド服用量を減少できるかどうかを比較した。　主要評価項目は、28週までの経口ステロイド用量の変化の割合。合わせて、年間喘息増悪率や、肺機能、症状、安全性の評価も行った。benralizumab群のステロイド減量のオッズ比は4倍超　試験に参加した369例のうち、220例について無作為化を行い、benralizumabまたはプラセボを投与した。　benralizumab群は4週ごと投与群、8週ごと投与群ともに、経口ステロイドの最終服用量の中央値が、ベースラインから75％減少した。一方、プラセボ群の同減少率は25％だった（p＜0.001）。経口ステロイド減量に関するオッズは、benralizumab群がプラセボ群の4倍超だった（4週群：4.09、8週群：4.12、いずれもp＜0.001）。　副次的評価項目について、benralizumab 4週ごと投与群の年間喘息増悪率は、プラセボ群に比べ55％低く（限界増悪率：0.83 vs. 1.83、率比：0.45、p＝0.003）、benralizumab 8週ごと投与群はプラセボ群に比べ70％低かった（同：0.54 vs. 1.83、0.30、p＜0.001）。　一方で、28週時点のFEV1については、benralizumabの両群ともにプラセボ群と比較して有意な効果は認められなかった。その他の喘息症状の指標に対する効果は混在しており、benralizumab群で有意な効果を示すものもあれば、示さないものもあった。　なお、有害事象の頻度は、benralizumab群とプラセボ群で同程度だった。

　早期子癇前症リスクの高い妊婦に対し、妊娠11～14週から36週にかけて低用量アスピリンを投与することで、妊娠37週以前の子癇前症リスクはおよそ6割減少することが示された。英国・キングス・カレッジ病院のDaniel L. Rolnik氏らが、1,776例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2017年6月28日号で発表した。早期子癇前症は、母体および周産期の死亡や合併症の重大要因である。低用量アスピリン服用で、そのリスクが低下可能か、これまで確認されていなかった。アスピリン150mg/日を投与しアウトカムを比較　研究グループは、早期子癇前症リスクの高い単胎妊娠の妊婦1,776例を無作為に2群に分け、一方にはアスピリン（150mg/日）を、もう一方にはプラセボを、それぞれ妊娠11～14週から36週まで投与した。　主要評価項目は、妊娠37週前の子癇前症を伴う出産で、intention-to-treat（ITT）解析にて評価した。子癇前症発症率、アスピリン群1.6％に対しプラセボ群4.3％　被験者のうち、152例が試験開始後に離脱し、また4例が追跡できなかった。そのため、分析対象はアスピリン群798例、プラセボ群822例だった。　妊娠37週前に子癇前症を発症したのは、プラセボ群の35例（4.3％）に対し、アスピリン群は13例（1.6％）と、有意に減少した（オッズ比：0.38、95％信頼区間：0.20～0.74、p＝0.004）。　試験開始後に離脱した152例と、追跡できなかった4例を含む感度分析を行ったが、結果は実質的に同様だった。　服用順守率も高く、被験者の79.9％で、服用すべき錠剤数の85％以上を服用していた。なお、新生児有害アウトカムやその他の有害イベント発生率については、両群で有意差はなかった。

　元来、anaplastic lymphomaや炎症性筋線維芽細胞性腫瘍で報告されていた受容体チロシンキナーゼであるALKは、肺がんの数％程度で遺伝子変異が認められ、とりわけ腺がんで検出されやすい。そして、ALK阻害薬は従来の化学療法に比べ、ALK遺伝子を有する肺がんに大きな治療効果をもたらしている。初めて上梓されたクリゾチニブ（ザーコリ）はマルチキナーゼ阻害薬でALK阻害活性も有する薬剤だが、一方、アレクチニブ（アレセンサ）はALKを標的として創薬された二番目のALK阻害薬である。日本肺癌学会編　肺癌診療ガイドライン2016では、ALK遺伝子転座陽性でPS（performance status）2までのIV期非小細胞肺がんに対する一次治療は、アレクチニブ（グレードA）またはクリゾチニブ（グレードB）が推奨されている。　本論文（ALEX試験）はNEJMに発表されたもので、切除不能ALK陽性肺がんに対して両薬剤のいずれが有効性、認容性、中枢神経病変制御に優れるかを比較した国際共同無作為化非盲検第III相試験の途中報告である。全生存期間の解析が終了していないため、あくまで中間報告的論文であることを意識しておきたい。また、分子標的治療薬のなかでもEGFR（epidermal growth factor receptor、上皮成長因子受容体）阻害薬の効果には人種差があるが、ALK阻害薬に明確な人種差はないようで欧米からの報告を本邦でも取り入れることが可能と思われる。　結果はある程度予想されたように、PFS（無増悪生存期間）中央値はアレクチニブ群未到達、クリゾチニブ群11.1ヵ月であり、アレクチニブ群でPFSの有意な延長が認められた。また、中枢神経病変の進行は、アレクチニブ群18例（12％）、クリゾチニブ群68例（45％）で確認され、アレクチニブ群で有意に低かった。さらに薬剤関連有害事象もアレクチニブ群で少なかった。加えて、日本でも同様の比較試験（J-ALEX試験）が実施されており、その中間報告が2017年5月10日にLancetにEpub掲載された。やはりアレクチニブ投与群で明確なPFS延長が示されたため、中間解析において早期有効中止に至っている。なお、J-ALEXのアレクチニブ投与はALEXの半量である。　現時点で、進行したALK遺伝子陽性肺がん治療のファーストラインがアレクチニブであることはほぼ確実と思われる。ただし、本論文も肺癌診療ガイドラインもALK阻害薬投与対象はPS 2までであり、PS不良例については確認できていない。また、本邦で三番目のALK阻害薬セリチニブ（ジカディア）はクリゾチニブ既投与症例でも効果が期待できることが特性とされ、今後、アレクチニブとの有効性比較が待たれるところである。

SGLT2阻害薬による心血管イベント抑制　SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントの既往がある2型糖尿病患者において心血管死、総死亡、さらに腎イベント（顕性腎症の発症、血清クレアチニン値の倍増、腎代替療法の導入、腎疾患による死亡）を抑制するとEMPA-REG OUTCOME試験およびそのサブ解析で示されて以降、カナダ糖尿病学会、米国糖尿病学会の提唱するガイドラインでは、心血管リスクの高い患者におけるSGLT2阻害薬の使用を推奨している。　心血管イベント、腎イベントの抑制の機序に関しては、SGLT2阻害薬の利尿作用、腎における腎尿細管糸球体フィードバック機構への影響のみならず、血中ケトン体が増加することによる心筋や腎におけるエネルギー代謝の変化、ヘマトクリットの増加による腎への酸素供給の増加などの、一般の臨床医が想像しなかったようなメカニズムが提唱されている。このような背景をもとに、エンパグリフロジン以外のSGLT2阻害薬でも同様な臨床効果が期待されるのかどうか、カナグリフロジンを用いたCANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）プログラムの結果に大きな興味が持たれていた。CANVASプログラムとCANVAS試験、CANVAS-R試験　CANVASプログラムはカナグリフロジンの第III相試験として2009年に開始されたCANVAS試験と、米国でのカナグリフロジン発売後に開始されたCANVAS-R試験によって構成されている。CANVAS試験のみでは心血管安全性を評価するための追跡人・年が不足するためにCANVAS-Rが追加試験として2014年に開始され、アルブミン尿の進展抑制を主要評価項目とし、心血管安全性を副次評価項目としている。　今回の心血管安全性の評価では、CANVASとCANVAS-Rを統合して解析がなされている。対象は心血管疾患リスクが高い2型糖尿病10,142例。標準的な薬物療法にカナグリフロジンないしはプラセボを追加する無作為化二重盲検試験で、追跡期間は平均3.6年であった。主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合イベントの発生率であり、カナグリフロジン投与によりこれらの心血管リスクが有意に低下（カナグリフロジン群：26.9/1,000人年、プラセボ群：31.5/1,000人年、ハザード比：0.86、95％信頼区間：0.75～0.97、p＝0.02）しており、非劣性のみならず優越性が示された。さらに、カナグリフロジン群ではアルブミン尿の進展が27％抑制され、腎複合エンドポイント（eGFR低下、腎代替療法の開始、腎疾患による死亡）において40％の抑制が認められた。下肢切断と骨折のリスク　心血管イベントや腎リスクの低下は確認されたものの、カナグリフロジン群で下肢切断のリスクが約2倍に増加していた（カナグリフロジン群：6.30/1,000人年、プラセボ群：3.37/1,000人年、ハザード比：1.97、95％信頼区間：1.41～2.75）。足趾、中足骨レベルでの切断のみならず、足関節、膝下、膝上のレベルでの切断の総計も2.03倍増加している（カナグリフロジン群：1.82/1,000人年、プラセボ群：0.93/1,000人年、ハザード比：2.03、95％信頼区間：1.08～3.82）。さらに、骨折についても転倒骨折の頻度がCANVAS試験単独で1.56倍（カナグリフロジン群：12.98/1,000人年、プラセボ群：8.31/1,000人年、ハザード比：1.56、95％信頼区間：1.18～2.06）増加しており、全骨折の頻度もCANVAS試験単独で1.55倍、CANVASプログラムとして1.26倍に増加している。　平均年齢63.3歳、女性比率35.5％という対象において、下肢切断の頻度、骨折の頻度は日本人よりもはるかに高い。足病変の進展については体内の水分量の減少に伴う下肢末梢における血圧や血液循環の低下、骨折については、Ca利尿の増加、血中リン濃度やPTHの上昇による骨塩量の減少などが原因として推定されるが結論は得られていない。米国保健局（FDA）からは、2015年9月、2016年5月にカナグリフロジンと骨折、下肢切断に関する安全性情報がすでに報告されており、今回さらにリスクが強調される結果となった。カナグリフロジンの投与量と国内における情報提供　CANVASプログラムはカナグリフロジン100mg、300mg、プラセボ群がそれぞれ1：1：1の割合で、CANVAS-Rでは、100mgから開始され300mgまで増量が可能な群とプラセボ群が1：1の割合で構成されている。日本国内におけるカナグリフロジンの投与量は100mgであり、国内で認められている用量を超えた試験であるため、CANVASプログラムについて製薬メーカーが国内でプロモーションを行うことが規制されている。「ディオバン事件」の影響かと思われるものの、事実を歪曲した広告は厳に慎むべきではあるが、過剰とも思われる規制もいかがなものであろうか。

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療における、化学療法＋ペムブロリズマブ群と化学療法群を比較した第II相試験KEYNOTE-021コホートGの更新結果が、米国MD Anderson Cancer CenterのVassiliki Papadimitrakopoulou氏らによりASCO2017で発表された。　同試験では、Stage IIIB～IVで化学療法未治療の非扁平上皮NSCLC（EGFR変異またはALK転座を伴わない）123例を、カルボプラチン＋ペメトレキセド（CP）群とペムブロリズマブ追加（pembro＋CP）群に、無作為に割り付けて比較している。初回解析では、主要評価項目の客観的奏効率（ORR）（55％対29％、p＝0.0016）、主たる副次評価項目の無増悪生存期間（PFS）（HR：0.53、p＝0.0102）共に、pembro＋CP群で有意に改善されている。全生存期間（OS）は、両群とも6ヵ月OSで92％と同等であった。　今回の発表は2016年12月31日時点でのもので、フォローアップ中央値は14.5ヵ月（0.8～24.0）である。ORRはpembro＋CP群56.7％（43.2～69.4）、CP群30.2％（19.2～43.0）で、初回解析と同様にpembro＋CP群で有意に高かった（p＝0.0016）。　PFSはpembro＋CP群は未達（9.7～NR）、CP群では8.9ヵ月（6.2～10.3）で、pembro＋CP群で有意に長かった（HR：0.49、95％CI：0.2～0.83、p＝0.0035）。OS については、CP群の75.0％がクロスオーバーしたという条件の下、12ヵ月推定値はpembro＋CP群76.0％、CP群69.3％と、統計的有意ではないものの、pembro＋CP群で高い傾向であった（HR：0.69、95%CI：0.36～1.31、p＝0.13）。また、9ヵ月推定値のpembro＋CP群84.6％、CP群82.3％と比較すると、OSの差は拡大傾向にあった。奏効期間は、pembro＋CP群では中央値に達しておらず（1.4＋〜18.6＋）、CP群では16.2ヵ月（2.8〜20.7＋）であった。■参考ASCO2017 AbstractKEYNOTE-021試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善：ESMOペムブロリズマブ、化学療法併用でPD-L1発現問わず肺がん1次治療に承認：FDA

　未治療のStage IVおよび再発の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、抗PD-1抗体製剤ニボルマブは標準的な化学療法と比較して予後を改善しないことが、米国・オハイオ州立大学総合がんセンターのDavid P. Carbone氏らが行ったCheckMate 026試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年6月22日号に掲載された。ニボルマブは、既治療の転移のあるNSCLCの2つの第III相試験でドセタキセルよりも全生存（OS）期間が優れ、未治療のNSCLCの第I相試験では持続的奏効や良好な安全性プロファイルが報告されている。一方、PD-L1を超えるバイオマーカーの探索が進んでおり、腫瘍の遺伝子変異負荷（tumor-mutation burden：TMB）が高度な患者は、免疫療法からベネフィットを得る可能性が高いことが示唆されている。541例で有用性を直接比較する無作為化試験　本研究は、Stage IV・再発NSCLCの1次治療におけるニボルマブの安全性と有効性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験である（Bristol-Myers Squibb社などの助成による）。　対象は、組織学的に扁平上皮がんまたは非扁平上皮がんが確認されたStage IV・再発NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0/1、登録前6ヵ月以内の生検で採取された検体のPD-L1発現が、中央判定で1％以上の患者であった。　被験者は、ニボルマブ3mg/kgを2週ごとに静脈内投与する群または担当医が選択したプラチナ製剤ベースの2剤併用化学療法を3週ごとに4～6サイクル施行する群に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。化学療法群の患者は、病勢進行後、ニボルマブへのクロスオーバーが可能とされた。　主要評価項目はPD-L1の発現が≧5％の患者における無増悪生存（PFS）とし、評価は独立審査委員会によって盲検下の中央判定で行われた。また、探索的検討として、TMB別の有効性の解析も行った（全エクソームシーケンスで検出された腫瘍の体細胞ミスセンス変異数が0～99個の場合を低TMB、100～242個を中TMB、243個以上を高TMBと定義）。　2014年3月～2015年4月に1,325例が登録され、541例（41％）がランダム化の対象となった。ニボルマブ群に271例が、化学療法群には270例が割り付けられた。実際に治療を受けたのは530例（98％）だった。ベースラインの全体の年齢中央値は64歳（範囲：29～89歳）、女性が39％であった。Stage IVが92％、再発は8％だった。PFS期間中央値、ニボルマブ群4.2ヵ月、化学療法群5.9ヵ月　　PD-L1≧5％の423例（ニボルマブ群：211例、化学療法群：212例）の解析では、PFS期間中央値はニボルマブ群が4.2ヵ月と、化学療法群の5.9ヵ月に比べむしろ短かった（ハザード比[HR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.91～1.45、p＝0.25）。1年PFS率は、それぞれ24％、23％であった。　PD-L1≧5％の患者のOS期間中央値にも、有意な差は認めなかった（14.4 vs. 13.2ヵ月、HR：1.02、95％CI：0.80～1.30）。1年OS率は、それぞれ56％、54％だった。なお、化学療法群212例のうち128例（60％）が、後治療としてニボルマブの投与を受けていた。　PD-L1≧5％の患者の最良総合効果は、ニボルマブ群が26％（完全奏効［CR］：4例、部分奏効［PR］：51例）、化学療法群は33％（1例、70例）であった。奏効までの期間中央値は両群でほぼ同様であった（2.8 vs. 2.6ヵ月）のに対し、奏効期間中央値はニボルマブ群が2倍以上長かった（12.1 vs. 5.7ヵ月）。　TMB別の探索的解析では、高TMB例においてニボルマブ群が化学療法群に比べ奏効率（47 vs. 28％）、PFS期間中央値（9.7 vs. 5.8ヵ月）が良好であった。しかし、OS期間に差は認めなかった。　治療関連有害事象は、ニボルマブ群が71％、化学療法群は92％に発現した。このうちGrade 3/4は、それぞれ18％、51％であった。ニボルマブ群で最も頻度の高い有害事象は疲労（21％）であり、次いで下痢（14％）、食欲減退（12％）、悪心（12％）、皮疹（10％）の順であり、皮疹は免疫学的原因による可能性が示唆された。　著者は、「化学療法群は、患者の多くがニボルマブによる後治療を受け、ベースラインの背景因子のうちいくつかが良好な予後と関連した可能性が高い（わずかだが肝転移例が少なく、標的病変径和が小さく、女性が多い）が、ニボルマブ群は、ニボルマブ治療で予後が良好となる可能性が高い因子（PD-L1≧50％、高TMB）を持つ患者が少なかったことが、これらの結果に影響を及ぼした可能性がある」と考察している。

　最近の研究から、生体吸収性スキャフォールド（BVS）による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は、エベロリムス溶出性金属製ステント（EES）と比べ、血栓症の合併症が多いことが示唆されている。米国マウントサイナイ・アイカーン医科大学のSorrentino氏らは、FDAが承認したBVSと金属製EESの効果を、長期フォローアップで比較した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年4月12日号に掲載。7つのランダム化試験を解析　本研究では、MEDLINE、Scopus、およびウェブ上で検索し、BVSとEESを比較したランダム化試験を解析した。有効性および安全性の主要エンドポイントは、標的病変不全と、確定的もしくは疑いの高いステント血栓症だった。検索の結果、7つの試験において、計5,583例の患者がBVS（3,261例）もしくはEES（2,322例）の植込みを受けていた。フォローアップの平均中央値は2年（2～3年の範囲）であった。標的病変不全、ステント血栓症がBVS群で有意に多かった　金属製EES群と比べて、標的病変不全（9.6％ vs.7.2％、絶対リスク差：2.4％、リスク比：1.32、95％信頼区間［CI］：1.10～1.59、有害必要数［NNH］：41、p＝0.003、I2：0%）、ステント血栓症の発生（2.4％ vs.0.7％、絶対リスク差：1.7％、リスク比：3.15、95％CI：1.87 ～5.30、NNH：60、p＜0.0001、I2：0%）は、共にBVS群で有意に高かった。全死亡率や心血管関連死亡率は、有意差は2群間で認められなかった。BVS群におけるステント血栓症の増加は、初期（～30日）、中期（30日～1年）、後期（1年～）と、全期間を通して認められた。BVSが植込まれる患者は抗血小板剤2剤併用の期間の延長が望ましい　時間が経つにつれ、金属製EES群と比較して、BVS群は有効性がより低く、血栓症リスクがより高くなっていた。　フォローアップ期間中、BVS群においてスキャフォールド血栓症は持続的に高い頻度で起こっていた。このことは最近出されたFDAの安全性に関するアラートの推奨とも一致しており、筆者らは、BVSが植込まれる患者に対しては抗血小板剤2剤併用の期間延長が望ましいと考えられると述べている。■関連記事循環器内科　米国臨床留学記

　ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社（本社：東京都港区/代表取締役社長 兼 CEO：小笠原 信）は、2016年12月26日に一部変更承認（適応追加）を取得したコバスEGFR 変異検出キットv2.0のEGFR T790M血漿検査が、6月28日の中医協総会で審議され、7月1日付保険適用が承認されたと発表。　コバスEGFR変異検出キットv2.0は、ゲノムDNA中のEGFR遺伝子変異を定性的に検出するキット。非小細胞肺がん治療において、EGFR-TKI投与前の初回検査に使用するとともに、EGFR-TKI耐性患者のEGFR T790M変異の検出の際、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）のコンパニオン診断薬として使用する。当キットは、組織検体ですでに保険適用されているが、今回、EGFR遺伝子検査（血漿）として、新たに血漿検査が保険適用された。保険収載の内容・区分：E3（改良項目）・測定項目：EGFR 遺伝子検査（血漿）・測定方法：アレル特異的リアルタイムPCR法・主な測定目的：癌組織又は血漿から抽出したゲノムDNA中のEGFR遺伝子変異（T790M）の検出（オシメルチニブメシル酸塩の非小細胞肺癌患者への適応を判定するための補助に用いる）・保険点数：2,100点留意事項：1.本検査は、肺癌の再発や増悪により、EGFR遺伝子変異の２次的遺伝子変異が疑われ、再度治療法を選択する必要があり、血漿を用いてリアルタイムPCR 法で測定した場合に、患者１人につき１回に限り算定できる。ただし、本検査の実施は、医学的な理由により、肺癌の組織を検体として、区分番号「D004-2」悪性腫瘍組織検査の「1」悪性腫瘍遺伝子検査の「イ」EGFR 遺伝子検査（リアルタイムPCR法）又は「ロ」EGFR遺伝子検査（リアルタイムPCR法以外）を行うことが困難な場合に限る。本検査の実施にあたっては、関連学会が定める実施指針を遵守すること。2.本検査を実施した場合には、肺癌の組織を検体とした検査が実施困難である医学的な理由を診療録及び診療報酬明細書の摘要欄に記載すること。3.本検査、区分番号「D004-2」悪性腫瘍組織検査の「1」悪性腫瘍遺伝子検査、区分番号「D006-2」造血器腫瘍遺伝子検査又は区分番号「D006-6」免疫関連遺伝子再構成のうちいずれかを同一月中に併せて行った場合には、主たるもののみ算定する。承認・保険適用を受けている検体種と検査・組織：EGFR-TKI投与前の初回検査、EGFR T790M変異検査（オシメルチニブメシル酸塩）・血漿：EGFR T790M変異検査（オシメルチニブメシル酸塩）■参考ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社プレスリリース中央社会保険医療協議会 総会（第354回）

　米国眼科学会（AAO）によるIRIS（Intelligent Research in Sight）レジストリを用いた後ろ向きコホート研究の結果、未治療の近視性脈絡膜新生血管（mCNV）に対する初回治療としては、抗VEGF硝子体内注射が最も多く行われており、治療により視力の改善が得られているが、一方で4人に1人は経過観察のみで治療が行われず、視力が低下していたことが明らかとなった。著者の米国・UC Davis Medical Center のJeffrey Willis氏らは、「mCNVを有する患者への抗VEGF療法の実施を取り巻く社会的障壁や医療制度上の制約を明らかにするために、さらなる研究を行う必要がある」とまとめている。Ophthalmology誌2017年7月号（オンライン版2017年3月31日号）掲載の報告。　研究グループは、米国における未治療mCNVに対する治療パターンと予後を明らかにする目的で、IRISレジストリに登録されている18歳以上の患者を対象に、2012年1月1日～2014年12月31日のデータを解析した。　未治療のmCNVは、網膜下/脈絡膜の新生血管を伴う－6.00Dを超える近視（国際疾病分類第9版臨床修正版［ICD-9-CM］の診断コード362.16：特定不能の網膜新生血管）と定義し、mCNVに対する初回治療は、診断日から365日以内に行われた最初の治療（次の4つのうちの1つ）とした。（1）観察（すなわち、治療なし）、（2）抗VEGF硝子体内注射、（3）ベルテポルフィン光線力学的療法（vPDT）、（4）レーザー光凝固。　診断日（ベースライン）から1年後におけるlogMAR視力のベースラインとの差、ならびに抗VEGF硝子体内注射が行われた場合は1年間の注射頻度（1眼当たり）も評価した。　主な結果は以下のとおり。・片眼または両眼に未治療のmCNVを認める患者185例が解析対象となった。・診断日から1年以内に治療が記録されていた患者は73.0％（135/185例）で、残りは「観察」であった。・治療のほとんど（99.3％：134/135例）は抗VEGF硝子体内注射で、0.7％（1/135例）がvPDTであった。・抗VEGF硝子体内注射を受けた患者は、1年後に視力が有意に改善していた（平均logMAR視力0.17単位改善、95％信頼区間[CI]：0.12～0.20、p＜0.01）。・観察群の患者は、1年後に視力が有意に低下していた（平均logMAR視力0.03単位低下、95％CI：0.008～0.05、p＜0.01）。・診断日から最初の1年間におけるmCNVに対する抗VEGF硝子体内注射の回数は、平均2.8回（標準偏差2.5）であった（中央値：2.0、四分位範囲：1.0～4.0）。

　妊娠初期のリチウム曝露は、幼児のEbstein奇形や全体的な先天性心疾患のリスク増加と関連している可能性があるが、そのデータは相反し、限定的である。米国・ハーバード大学医学大学院のElisabetta Patorno氏らは、メディケイドのデータより、2000～10年に出産した女性における132万5,563件の妊娠に関するコホート研究を行った。NEJM誌2017年6月8日号の報告。　妊娠第1三半期においてリチウムに曝露された幼児の心臓奇形リスクを、曝露されていない幼児と比較した。2次分析では、他の一般的に使用される気分安定薬であるラモトリギン曝露との比較を行った。リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）は、精神医学的状態、薬物療法、他の潜在的な交絡因子に関してコントロールし、推定した。　主な結果は以下のとおり。・心臓奇形が認められた幼児は、リチウムに曝露された663例中16例（2.41％）、曝露されていない132万2,955例中1万5,251例（1.15％）、ラモトリギンに曝露された1,945例中27例（1.39％）であった。・リチウムに曝露された幼児における曝露されていない幼児と比較した心臓奇形に関する調整RRは、1.65（95％CI：1.02～2.68）であった。・リチウムの用量別にみると、600mg/日以下のRRは1.11（95％CI：0.46～2.64）、601～900mg/日のRRは1.60（95％CI：0.67～3.80）、900mg/日超のRRは3.22（95％CI：1.47～7.02）であった。・右室流出路障害の有病率は、リチウムに曝露された幼児では0.60％であったのに対し、曝露されていない幼児では0.18％であった（調整RR：2.66、95％CI：1.00～7.06）。・ラモトリギンに曝露された幼児を対照として用いた場合、その結果は類似していた。　著者らは「妊娠初期における母親のリチウム使用は、幼児のEbstein奇形を含む心臓奇形リスクの増加と関連していた。この効果値は、以前に考えられていたよりも小さかった」としている。■関連記事妊娠中の抗うつ薬使用、自閉スペクトラム症への影響は妊娠中のSSRI使用、妊婦や胎児への影響は双極性障害、リチウムは最良の選択か

　高血圧は遺伝することがよく知られている。しかし、過去に行われた研究では、問診による家族歴（両親の高血圧の有無）を用いて高血圧の遺伝性が検討されてきた。問診による家族歴は、記憶に基づいているために不正確であることが少なくない。とくに、健診や降圧療法が今ほど普及していなかった時代には、高血圧の診断自体が不正確であったと推測される。したがって、高血圧の遺伝性に関する信頼性の高いエビデンスは非常に限られていた。　今回、米国Framingham研究が、親世代および子供世代を対象に継続してきた健診成績を用いて高血圧の有無および発症年齢を正確に推定し、高血圧の遺伝性を検討した。1948年から70年近く継続してきたFramingham研究ならではの検討といえよう。その結果、母親あるいは父親が55歳未満で高血圧を発症している子供は、高血圧を発症するリスクが2倍（片親のみの場合）あるいは3.5倍（両親の場合）と有意に上昇していた。また、親世代を対象としたケース・コントロール解析では、高血圧を若年で発症するほど心血管病死亡のリスクが高かった。　今回のFramingham研究における検討から、比較的若年で発症する高血圧は遺伝性が強く、心血管病死亡のリスクが高いことが確認された。母親あるいは父親が55歳未満で高血圧を発症した場合、その子供は高リスク者と考えられるので、若いうちから生活習慣の改善を働きかけるとともに、高血圧の早期発見・早期治療を心掛け、心血管病を予防していくことが重要であろう。

前回は診療報酬の請求から支払いまでの流れを確認してきました。今回はその中でも「レセプトの審査」について一緒に学んでいきましょう。審査支払機関レセプトの審査は第1回で学んだとおり、「審査支払機関」が行います。「審査支払機関」は国民健康保険加入者のレセプトを取り扱う「国民健康保険団体連合会（以下、国保連）」と、その他のレセプトを取り扱う「社会保険診療報酬支払基金（以下、支払基金）」の2つに分かれます。さらに「国保連」、「支払基金」がそれぞれに47都道府県に支部を持っており、皆さんの所属する医療機関は、所在する都道府県支部にレセプトを提出し、そのレセプトはそれぞれの支部で審査されます。審査の流れ図のようにオンラインもしくは電子媒体で提出されたレセプトは大きく4段階で審査されます。画像を拡大する1）コンピューターによるチェック患者名や傷病名などに漏れがないかといった基本的な書式の不備のほか、国が定めた保険診療のルールに適合していない項目、傷病名と医薬品の関連性の有無など、基本的かつ定型パターンになっている項目についてコンピューターが自動的にチェックを行います。そこで、疑義のあるものにはマーキングがされます。2）職員による審査事務コンピューターによるチェックでマーキングされたもの、または、コンピューターで自動的にチェックできない項目を職員が目視で確認します。そこから審査委員が審査すべきレセプトを抽出します。いよいよ3～4段階目の審査に入るのですが、まずは審査を行う審査委員の構成を確認しましょう。審査委員会は下記の三者の代表で構成されています。皆さんの近くにも審査委員の先生がいらっしゃるのではないでしょうか。（1）診療担当者代表各都道府県の医師会・歯科医師会・薬剤師会から推薦された医師・歯科医師・薬剤師から選任された者（2）保険者代表各都道府県の保険者団体から推薦された医師・歯科医師・薬剤師から選任された者（3）学識経験者医学上および薬学上の知見と臨床経験を有する者3）審査委員による審査1）、2）の点検を経て審査に回ったレセプトの審査を行います。具体的には、レセプトに記載されている内容が「療養担当規則」や「診療報酬点数表」などに定められたルールに則っているかをチェックします。4）審査委員会による決定最終的に、審査委員会の合議でその審査が合目的かつ適正かを決定します。以上の4段階のプロセスを経て、診療内容が適切でないと判断されたものは「査定」となり、申請内容に不備があるものや診療内容が適切かどうかの判断が難しいものは医療機関に「返戻」されます。皆さんが行った診療内容の証明である診療記録がレセプトとなり、多くのプロセスを経て、最終的には皆さんの身近にいる先生方に審査されるということになります。言い換えると今後、皆さんが審査をする側になる可能性も十分にあるということですね。仮に自分が審査員だったら、「このレセプトだけを見て納得するかな」と日々意識しながら確認するだけでも、「査定」や「返戻」の可能性はグッと減るのではないでしょうか。

心房細動最新情報司会：筑波大学医学医療系 循環器内科学 青沼 和隆氏ゲスト：ドイツ ブランデンブルク心臓センター 金子 英弘氏

　カナダ・Sunnybrook Health Sciences CentreのAyal Schaffer氏らは、双極性障害（BD）患者の服薬自殺の特性を他の自殺者と比較し、評価を行った。International journal of bipolar disorders誌2017年12月号の報告。　1998～2012年までのカナダ・トロントにおける、全自殺死亡者3,319例から検死データを抽出した。人口統計、既往歴、直近のストレス要因、自殺の詳細部分について、5つのサブグループで分析した。自殺のサブグループは、BDの服薬自殺、BDの他の方法による自殺、非BDの服薬自殺、非BDの他の方法による自殺、単極性うつ病の服薬自殺とした。BDと非BDの服薬自殺の間ならびにBDと単極性うつ病の服薬自殺の間において、致死的および当時の物質使用に対する毒物学的結果を比較した。　主な結果は以下のとおり。・BD自殺死亡者における服薬自殺は、性別（女性）、過去の自殺企図、薬物乱用の併存と、有意に関連していた。・BDおよび非BDの服薬自殺両群において、オピオイドが最も共通した致死的薬物であった。・BDおよび非BDの服薬自殺両群において、ベンゾジアゼピンおよび抗うつ薬が死亡時に最も共通していた薬剤であり、BD群の23％では、気分安定薬または抗精神病薬なしで抗うつ薬が用いられていた。・BD群において、気分安定薬を用いていた患者は31％のみであり、カルバマゼピンが最も用いられていた。・抗うつ薬、気分安定薬、抗精神病薬を用いていなかった患者は、BD群の15.5％であった。・BDの服薬自殺群は、単極性うつ病の服薬自殺群と比較し、前の週に精神科またはERを受診していた割合が高かった。■関連記事双極性障害の診断遅延は避けられないのか双極性障害、リチウムは最良の選択か双極性障害に対する抗けいれん薬の使用は、自殺リスク要因か

　急性脳卒中後の治療24時間における患者の体位を、仰臥位とした場合と、30度以上の頭部挙上とした場合について、障害のアウトカムに差は認められなかった。オーストラリア・George Institute for Global HealthのCraig S. Anderson氏らが、急性虚血性脳卒中患者のアウトカムが、脳灌流を増加させる仰臥位にすることで改善するかどうかを検討したHead Positioning in Acute Stroke Trial（HeadPoST試験）の結果、報告した。急性脳卒中後の体位について、仰臥位は脳血流の改善に寄与するが、一方で誤嚥性肺炎のリスクがある。また、ガイドラインはあいまいで、臨床現場ではさまざまな体位がとられている。NEJM誌2017年6月22日号掲載の報告。9ヵ国の急性脳卒中患者約1万1,000例を対象に検討　HeadPoST試験は、9ヵ国（英国、オーストラリア、中国、台湾、インド、スリランカ、チリ、ブラジル、コロンビア）で実施された実用的クラスター無作為化クロスオーバー試験。18歳以上の脳内出血（クモ膜下出血を除く）を含む急性脳卒中患者1万1,093例（85％が虚血性脳卒中）を登録し、仰臥位（背部は水平で顔は上向き）で治療を行う群（仰臥位群）と、頭部を30度以上挙上し上体を起こした姿勢で治療を行う群（頭部挙上群）のいずれかに、入院施設単位で無作為に割り付けた。指定された体位は、入院直後に開始し24時間続けられた。　主要アウトカムは90日後の障害の程度で、修正Rankinスケール（スコアの範囲：0～6、スコアが高いほど障害の程度が大きく、6は死亡）を用いて評価した。体位の違いで、機能障害のアウトカムや有害事象に有意差はない　脳卒中発症から割り付け指定の体位を開始するまでの時間の中央値は、14時間であった（四分位範囲：5～35時間）。仰臥位群は、頭部挙上群より24時間体位維持率が有意に低かった（87％ vs.95％、p＜0.001）。一方で、酸素飽和度や血圧、他の治療管理面について、両群間に有意差は確認されなかった。　比例オッズモデルによる検討で、両群の90日後の修正Rankinスケールスコアの分布は同等であった（仰臥位群の頭部挙上群に対する修正Rankinスケールスコア分布差の未補正オッズ比：1.01、95％信頼区間：0.92～1.10、p＝0.84）。90日以内の死亡率は、仰臥位群7.3％、頭部挙上群7.4％であった（p＝0.83）。重篤な有害事象の発現率も、それぞれ14.3％、13.5％、肺炎は3.1％、3.4％で、両群間で有意差は認められなかった。　なお、著者は、本研究で肺炎の発現率が低かったことについて、挿管中などのハイリスク患者が除外されたことや、嚥下障害のスクリーニングプロトコルが使用されたことなどを挙げている。

　出生時体重は成人発症型糖尿病（DM）の胎児決定因子とみなされているが、BMIとの関連における公衆衛生上の重要性は不明である。今回、国立がん研究センターの片野田 耕太氏らが実施した女性看護師コホートでの研究で、出生時体重およびその在胎期間でのパーセンタイルスコアが成人発症型DMと関連すること、またBMIが正常低値の女性において出生時体重が2,500g未満だった人は成人発症型DMリスクが高いことが示唆された。Journal of epidemiology誌オンライン版2017年6月20日号に掲載。　本研究では、日本ナースヘルス研究（JNHS）コホートにおける2001～07年のベースライン調査として自記式調査を実施した。女性看護師のボランティア参加者4万9,927人のうち、年齢30歳未満もしくは不明、現在妊娠中、30歳以前のDM発症、コア変数が不明な参加者を除外し、30歳以上の2万6,949人のデータを用いた。DM診断歴と出生時体重との関連性についてロジスティック回帰を用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、BMI、親のDM既往歴の調整後、出生時体重とDMの間に線形の逆相関が認められた。・出生時体重100g増加当たりのDM発症のオッズ比は0.93（95％CI：0.90～0.96）であった。・在胎期間により出生時体重をパーセンタイルスコアに変換しても、関連性は同様であった。・BMIの層別解析では、BMIが正常低値（18.5～20.9）である女性において、出生時体重2,500g未満群の3,000～3,499g群に対するDMのオッズ比は4.75（95％CI：1.22～18.44）であった。

　アトピー性皮膚炎において、疾患そのものに伴って、または薬物療法の結果として眼疾患がみられることが知られている。これまで成人アトピー性皮膚炎における眼合併症の有病率に関する大規模な疫学データはなかったが、デンマーク・国立アレルギー研究センターのJacob P. Thyssen氏らは、国内の登録データを用いて調査を行い、成人アトピー性皮膚炎は有意に、かつ重症度に依存して、結膜炎、角膜炎および円錐角膜の発症リスク増加と関連していることを明らかにした。なお、著者は「観察研究であり、因果関係を明らかにすることはできない」と研究の限界を述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年6月7日号掲載の報告。　研究グループは、成人アトピー性皮膚炎患者における眼合併症の有病率とリスクを調査する目的で、18歳以上すべてのデンマーク人が登録する全国データを用いて解析し、Cox回帰により補正ハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象となったアトピー性皮膚炎患者は、軽度（5,766例）あるいは重度（4,272例）に分類された。・眼科用抗炎症薬を1回以上処方されていた割合は、軽度患者で12.0％、重度患者で18.9％であった。・結膜炎のHRは、軽度患者で1.48（95％信頼区間[CI]：1.15～1.90）、重度患者で1.95（95％CI：1.51～2.51）であった。・角膜炎のHRは、軽度患者1.66（95％CI：1.15～2.40）、重度患者3.17（95％CI：2.31～4.35）であった。・重度患者では、円錐角膜のHRが10.01（95％CI：5.02～19.96）であった。・50歳未満の患者において、アトピー性皮膚炎と“白内障のみ”との関連が認められた。

　2万920件のRCT（ランダム化比較試験）論文について、バイアスリスク（結論を歪める危険性）を調査した報告である。2011年3月～2014年9月の間に出版された論文に限定した。バイアスリスクは、コクラングループが提案している評価ツールRoBを用いた（現在ではその改訂版であるRoB 2.0 Toolが出ている）。それは、［1］割付順の作成法（Sequence generation）、［2］割付の隠蔵（Allocation concealment）、［3］二重盲検（Blinding of participants and personnel）、［4］アウトカム判定の盲検化（Blinding of outcome assessors）、［5］アウトカムデータの欠測値（Incomplete outcome data）、以上5つのチェック項目から成る。各バイアス項目は、3段階（高High・不明確Unclear・低Low）のリスクで評価される。　全体で見ると、［3］［4］［5］の項目で高リスク割合が相対的に大きかった。RCTが掲載された雑誌のインパクトファクター別に見ると、それが低いほど高リスクの割合は高かった。［1］［2］の項目については時代とともにバイアスリスクは低減していく傾向が見られたが、［3］［4］［5］の項目については時代とともに不変であった。［1］［2］は全体として改善傾向にはあったが、それはインパクトファクターの付いた雑誌のみ当てはまっており、それが付いていない雑誌では［1］［2］についても改善傾向は見られなかった。　CONSORT 2010声明の導入に伴いバイアスリスクは低減しているわけだが、まだそれを採用していない雑誌も多い。とくに、インパクトファクターが低い雑誌ではその傾向が強いように思われる。雑誌編集者におかれては、まだ取り入れていなければ早速、CONSORT 2010声明に準拠すると投稿規定に明記していただきたい。そうすればインパクトファクターが上がるかどうかは分からないが、論文の質が上がることは間違いない。最後に、これから臨床試験（とくに、RCT）を行おうと思っている研究者は、もし知らなければ、CONSORT 2010声明（津谷喜一郎ほか訳. 薬理と治療. 2010;38:939-947.［ネットからPDFを無料入手］）をぜひ熟読していただきたい。