原因不明の潜因性脳梗塞を発症した成人患者において、卵円孔開存（PFO）閉鎖術群は薬物療法単独群より脳梗塞の再発が低率であったことが、980例を登録して行われた多施設共同無作為化非盲検試験「RESPECT試験」の、延長追跡期間中（中央値5.9年）の解析で示された。PFO閉鎖術の無作為化試験での主要解析は、平均2～4年の期間をベースに行われている。RESPECT試験も、追跡期間中央値2.1年時点で主要解析が行われ、PFO閉鎖術群で脳梗塞の再発率が低かったことが示されたが、有意なベネフィットは示されなかった（N Engl J Med. 2013;368:1092-1100.）。RESPECT研究グループは、長期的な影響を探索的に評価するため、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey L. Saver氏らが延長フォローアップデータの解析を行った。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。追跡期間中央値5.9年のアウトカムを評価　RESPECT試験は米国とカナダの69施設で、2003年8月23日～2011年12月28日に潜因性脳梗塞を発症した18～60歳の患者980例（平均年齢45.9歳）を登録して行われた。被験者は、PFO閉鎖術を受ける群（499例）または薬物療法（アスピリン、ワルファリン、クロピドグレル、アスピリン＋ジピリダモール徐放薬）のみを受ける群（481例）に無作為に割り付けられ追跡を受けた。　主要有効性エンドポイントは、無作為化後の非致死的脳梗塞・致死的脳梗塞・早期死亡の複合で、エンドポイントイベントの判定は盲検下で行われた。　研究グループは、2016年5月31日時点で延長フォローアップのデータベースをロックし解析を行った。追跡期間中央値は5.9年（四分位範囲：4.2～8.0）。脱落率が薬物療法群で高く（33.3％ vs.20.8％）、安全性フォローアップの期間中央値は、2群間で有意な差があった（PFO閉鎖術群3,141患者年vs.薬物療法群2,669患者年、p＜0.001）。主要複合エンドポイントのハザード比0.55、原因不明の脳梗塞再発は0.38　有効性解析には、PFO閉鎖術群3,080患者年、薬物療法群2,608患者年が包含された。intention-to-treat集団において、脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群18例、薬物療法群28例で、発症率（100患者年当たり）は、それぞれ0.58、1.07であった（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.31～0.999、log-rank検定のp＝0.046）。また、原因不明の脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群10例、薬物療法群23例であった（HR：0.38、95％CI：0.18～0.79、p＝0.007）。　安全性の解析では、重篤有害事象の総発現率は、PFO閉鎖術群40.3％、薬物療法群36.0％であった（p＝0.17）が、個別にみると、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症と深部静脈血栓症を含む）の発現頻度が、PFO閉鎖術群が薬物療法群よりも高かった。肺塞栓症のHRは3.48（95％CI：0.98～12.34、p＝0.04）、深部静脈血栓症のHRは4.44（95％CI：0.52～38.05、p＝0.14）であった。

　2017年9月27日、MSD株式会社は「在宅で介護を受ける高齢者の睡眠実態と不眠症の適切な治療のあり方」と題したメディアセミナーを開催。同社が実施したケアマネジャー対象の在宅要介護高齢者における睡眠実態調査の結果、不眠症治療薬の服用について67.4％（337人/500人）が「利用者が眠るために必要である」と答える一方、57.8％（289人/500人）が「利用者の状態によっては適正な薬への見直しが必要である」と回答したことが明らかになった。演者の1人である内村 直尚氏（久留米大学医学部 神経精神医学講座 教授）は、「転倒・骨折のリスクや認知機能への影響などから、高齢者においては特に不眠症治療薬の選択を慎重に行うべきで、可能な限り少量・少剤・短期間とすることが望ましい」と述べ、現状の不眠症治療の課題と適切な治療法の選択について講演した。高齢者の転倒・ふらつきは睡眠薬の影響と7割以上が考えている　調査は、不眠症治療薬を現在服用している在宅要介護高齢者を担当しており、ケアマネジャー業務を1年以上経験している500人を対象に行われた。担当している要介護高齢者の足元のふらつき・転倒について、その原因を日中・夜間でそれぞれ尋ねたところ、日中については72.6％（244人/336人）、夜間については77.0％（245人/318人）が「不眠の治療のために服用している、医師から処方された薬の影響」と考えていると回答。内村氏は、「合った薬を正しく服用しないと、夜間だけでなく日中のQOLにも大きな影響を及ぼしてしまう。不眠症治療薬を服用していて翌日に眠気が残ったり、日中・夜間に足元がふらつく場合は、薬の減量や種類変更などを検討すべき」と語り、「薬を飲んですぐに床に就かないなど誤った服用の仕方をすると、健忘や夜間の興奮状態を招く可能性があることにも注意が必要だ」と指摘した。高齢者への睡眠薬は漫然とした継続投与、安易な多剤処方はNG　本邦で現在使用されている不眠症治療の睡眠薬は、1960年代から使われているベンゾジアピン（BZD）系、BZD系より筋弛緩作用が低く、転倒・骨折リスクが低い非BZD系、依存性が低く、転倒・骨折リスクも低いGABA受容体を介さない薬剤に大別できる。BZD系と非BZD系については、今年3月、承認用量であっても長期間の投与で依存形成される可能性があるという警告が医薬品医療機器総合機構（PMDA）から発出されている。「認知機能低下のリスクについても指摘されており、非BZD系であっても高齢者への処方は慎重に行う必要がある」と内村氏。「患者さんは不眠が続くと辛いと訴え、薬が増えることで安心する方も多い。しかし、例えば高齢になるほど増える睡眠時無呼吸症候群の場合、BZD系薬剤は原則禁忌であり、睡眠時無呼吸症候群の治療を進めるべき。“何が原因で眠れていないのか”について、本人だけでなく家族やケアマネジャー、ヘルパーさんなどの意見も聞き、協力して治療法を探ることが必要だ」と語った。　最後に内村氏は、「朝起きて少なくとも15～16時間は床に就かない、寝る前に足浴だけでも行って身体を温める、ベッドを日の当たる位置に移動する、等の指導をすることで症状を改善できる可能性もある」と話し、まずは非薬物療法を実施すること、効果がみられない場合に薬物療法と非薬物療法を組み合わせた治療を行うことの重要性を強調した。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役会長：マーク・デュノワイエ）は、現在開発中のポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤オラパリブが、「BRCA遺伝子変異陽性の手術不能または再発乳がん」を予定される効能・効果として、2017年9月29日、厚生労働大臣より希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受けたと発表した。本邦では、オラパリブは2017年3月に「BRCA遺伝子変異陽性の卵巣がん」の希少疾病用医薬品に指定されている。　オラパリブは、ファースト・イン・クラスのポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤であり、DNA損傷応答（DDR）経路に異常を来したがん細胞に特異的に作用し、細胞死を誘導する。生殖細胞系BRCA（BRCA1またはBRCA2）遺伝子変異陽性HER2陰性転移性乳がんを対象にオラパリブと化学療法（カペシタビン、エリブリンまたはビノレルビンのいずれか）を比較した、国際共同第Ⅲ相試験OlympiADにおいて、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長している（7.0ヵ月 vs. 4.2ヵ月、HR：0.58、95％CI：0.43～0.80、p=0.0009）。　BRCA遺伝子変異陽性乳がんの推定患者数は、本邦において約6,000～10,000人ときわめて稀であるものの、散発性の乳がんとは異なる病態的特性を持ち、HBOC（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome：遺伝性乳がん・卵巣がん症候群）という疾患概念の一部として認識されている。悪性度が高く予後が不良である可能性が示唆されており、とくに進行・再発性のBRCA遺伝子変異陽性乳がんにおいては、現在の標準治療では効果が限定的で副作用も大きな負担となることから、効果と忍容性の高い薬剤が必要とされているが、BRCA遺伝子変異陽性乳がんに対する分子生物学上の特性を考慮した治療薬剤は、本邦ではまだ承認されていない。■参考アストラゼネカ株式会社プレスリリース■関連記事BRCA1/2遺伝子変異を有するトリプルネガティブ乳がんにおいてPARP阻害薬オラパリブはPFSを延長する − OlympiAD試験（解説：矢形 寛 氏）－705ASCO2017レポート　乳がん-1

1. 背景　腎除神経の有意な降圧効果が確認され、高血圧発症・進展における交感神経の重要性が再注目されている。生体における循環動態は一定でなく体位や環境要因などで変動するが、恒常性を維持するために圧受容体反射が重要な役割を有する。圧受容体反射は、血圧上昇に伴う頸動脈伸展刺激が求心刺激となり、延髄循環調節中枢を介して徐脈・降圧に作用するオープンループシステムである。基礎実験にて、デバイスによる頸動脈伸展刺激は降圧効果を示すことが報告されている。2. 目的　上記の背景に基づき、内頸動脈へのステントデバイス留置が降圧作用を示すかを検証した。ただし、本研究では、降圧作用の検証はSecondary endpointであり、Primary endpointはステントデバイス留置に伴う合併症発生である。3. 方法　3-1　対象の選択条件の概要：難治性高血圧（利尿薬を含む3剤で血圧コントロールが不十分）30例（対照群なし）。問診にて服薬アドヒアランス80％以上の症例を選択。ステント植え込みに際してCTまたはMRAで内頸動脈径が5.00～11.75mmであり、かつ同部位に粥状硬化（plaque/ulceration）を認めない。腎機能障害、不整脈、心不全を合併しない。　3-2 手技：左右いずれかの内頸動脈にステントを留置（ステントサイズは5.00～7.00、6.25～9.00、8.00～11.75mmの3サイズから選択）。ステントデバイス留置は、トレーニングを受けた術者が実施。　3-3 診療経過：基本、研究期間中、降圧薬は変更しない。　3-4 評価項目：重症合併症、治療後7日、1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月の外来血圧・24時間平均血圧。4. 結果　4-1 合併症：低血圧（2例：7％）、高血圧増悪（2例：7％）、一過性脳虚血発作（2例：7％）など。　4-2 降圧効果：24時間平均血圧（収縮期血圧/拡張期血圧）が3ヵ月後で15/8mmHg、6ヵ月後で21/12mmHg低下した。5. コメント　前回、SPYRAL HTN-OFF MED研究のコメントで述べさせていただいたが、こうしたデバイスによる降圧療法の有用性評価には、降圧薬服薬アドヒアランス、治療手技の確実性、血圧の評価方法などを吟味する必要がある。　5-1 降圧薬服薬アドヒアランス：本研究は問診にて服薬アドヒアランスを確認している。しかし、研究期間中、降圧薬は変更せずに継続しており、服薬アドヒアランスの変化の影響は除外できない。今後、SPYRAL HTN-OFF MED研究のように、降圧薬を中止してステントデバイスの降圧効果を検証する研究が必要である。現在、CALM-START研究として進行中である。　5-2 治療手技の確実性：本治療では内頸動脈径に合わせて3種類のサイズから適切なサイズのステントを選択し留置している。理論的には頸動脈内径が拡大することが刺激となり降圧効果を示すと考えられるが、術後の頸動脈内径の変化はCTや超音波検査では評価されていない。このように手技の確実性は検証されていない。　5-3 血圧の評価方法：血圧の評価は24時間平均血圧で評価している。しかし、対照群が存在しないため経時的血圧変化の影響を除外できていない。6. 本結果の臨床的意義　上述のごとく、降圧薬服薬アドヒアランス、治療手技の確実性、血圧評価方法のいずれにも限界を有する研究である。しかし、治療後6ヵ月の24時間平均血圧の低下度は収縮期血圧21mmHg/拡張期血圧12mmHgである。この結果は、軽症・中等症高血圧を対象としたSPYRAL HTN-OFF MED研究での結果（24時間平均血圧が対照群に比べて収縮期血圧5mmHg/拡張期血圧4.4mmHg低下した）に比べると大きな降圧作用を示している。ゆえに、上記の問題点を解決する新たな研究の成果（現在進行中）を待つ必要がある。　一方、合併症に関しては重大な合併症はないが、2/30例（7％）に一過性脳虚血発作を認めたことは、今後も発生する合併症の種類・頻度に注意を要する治療法であろう。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容この動画の目的について説明します。治療効果を上げるための吸入薬の使い方は、正しい吸入法で吸入することが重要です。しかし、個々の吸入薬は吸入方法が異なるために、間違った使い方をすると期待した効果がでず、患者さんが自己中断する原因ともなります。そこで、医師や薬剤師の説明だけでは覚えられなかったり、忘れてしまったときに家庭で、この動画をみて確認、練習できるようにと作成されました。患者、患者家族だけでなく、医療従事者も視聴することで正しい知識を得て、正確な指導できるようにぜひご確認ください。

　ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）治療の現在の標準はクリゾチニブである。しかし、多くの患者は、1年以内にPDを経験し、それはとくに中枢神経系（CNS）でよくみられる。第III相ALUR試験は、プラチナベース化学療法およびクリゾチニブ既治療のALK陽性NSCLCにおいて、アレクチニブと標準化学療法の有効性および安全性を比較試験であり、その初期結果がスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）で、イタリアUniversity of TurinのS. Novello氏より発表された。　ALUR試験では、18歳以上の既治療のALK陽性NSCLC患者が、アレクチニブ群または化学療法群に2：1に割り付けられ、PD、死亡または退院するまで治療された。化学療法群では、PD後のアレクチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目は、治験担当医評価の無増悪生存（PFS）であった。副次評価項目は、IRC評価のPFS、全奏効率（ORR）､CNSのORR（CNS ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）および安全性であった。　結果、107例が登録され、アレクチニブ群72例、化学療法群35例に無作為に割り付けられた。試験薬の治療を受けた患者は104例（アレクチニブ群70例、化学療法群34例）であった。データカットオフ時（2017年1月17日）の追跡期間中央値は、アレクチニブ群6.5ヵ月、化学療法群5.8ヵ月であった。治療期間中央値はアレクチニブ群20.1週、化学療法群6.0週であった。　治験担当医評価のPFSは、アレクチニブ群9.6ヵ月（95％CI：6.9～12.2）、化学療法群1.4ヵ月（95％CI 1.3～1.6）であった（HR：0.15、95％CI：0.08～0.29、p＜0.001）。IRC評価のORRはアレクチニブ群で36.1％、化学療法群では11.4％であった。CNS ORRは、アレクチニブ群54.2％、化学療法群では0％であった。DCRはアレクチニブ群80.6％、化学療法群28.6％。DORはアレクチニブ群9.3ヵ月、化学療法群2.7ヵ月であった。　全Gradeの有害事象（AE）はアレクチニブ群の77.1％、化学療法群の85.3％に発現し、Grade3以上のAEはアレクチニブ群27.1％、化学療法群41.2％にみられた。AEによる治療中断や減量はアレクチニブ群では10％、化学療法群では20.6％であった。　アレクチニブは、既治療のALK陽性NSCLCにおいて化学療法と比べ、全身およびCNSの有効性を有意に改善し、また良好な安全性を示す結果となった。■参考ALUR試験（Cliical Trials.gov）

　米国・Zucker Hillside HospitalのChristoph U. Correll氏らは、若年統合失調症外来患者の維持療法におけるドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールの有効性、安全性、忍容性の評価を行った。Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry誌2017年9月号の報告。　多施設二重盲検プラセボ対照無作為化治療中止試験。13～17歳の統合失調症（DSM-IV-TR）と診断された患者を対象に、他の経口抗精神病薬（4～6週）から経口アリピプラゾール10～30mg/日（7～21週）で安定させ、経口アリピプラゾール継続群またはプラセボ切り替え群に2：1に無作為に割り付け、52週目までフォローアップを行った。主要エンドポイントは、無作為化後の精神症状の悪化、再燃までの期間とした。安全性、忍容性も併せて評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者201例のうち、無作為化に至った146例は、アリピプラゾール群98例、プラセボ群48例に無作為化された。・アリピプラゾール群は、プラセボ群と比較し、精神症状の悪化、再燃までの期間を有意に延長した（HR：0.46、95％CI：0.24～0.88、p＝0.016）。・アリピプラゾール群では、プラセボ群と比較し、治療中の重篤な有害事象（3.1％ vs. 12.5％、p＝0.059）、重度の有害事象（2.0％ vs. 10.4％、p＝0.039）の発生率が低かった。・アリピプラゾール群は、プラセボ群と比較し、治療中の有害事象による中止率が低かった（20.4％ vs. 39.6％、p＝0.014、NNH＝5.1）。・アリピプラゾール群は、プラセボ群と比較し、錐体外路症状、体重増加、傾眠の発生率が同等以下であり、血清プロラクチン上昇に関連する有害事象は報告されなかった。・タナーステージングにおいては、アリピプラゾール群の27.6％、プラセボ群の16.7％はバースラインから1、2段階進行した。　著者らは「アリピプラゾールは、若年統合失調症患者の維持治療に対し、安全かつ有効であることが認められた」としている。■関連記事統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン高プロラクチン血症、アリピプラゾール切り替えと追加はどちらが有効か日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの効果は

　虫垂炎に虫垂切除ではなく抗菌薬で治療された患者では、診断の難しさと長年の炎症によって腸がん罹患率が増加する恐れがある。今回、スウェーデン・ウプサラ大学のMalin Enblad氏らの研究で、虫垂炎の非外科的治療を受けた患者では短期および長期における腸がん罹患率が増加したことが報告された。著者らは、「虫垂炎患者の最適な管理に関する議論ではこの結果を考慮すべき」としている。European Journal of Surgical Oncology誌オンライン版2017年9月7日号に掲載。　著者らは、スウェーデン全国入院患者登録1987～2013から、虫垂炎と診断されたが虫垂切除の外科的手順コードのない患者を検索した。次にこのコホートをスウェーデンがん登録とマッチさせ、虫垂がん・大腸がん・小腸がんの標準化罹患比（SIR）と95％信頼区間（95％CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・虫垂炎の非外科的治療を受けた1万3,595例のうち352例（2.6％）が、虫垂がんまたは大腸がんまたは小腸がんと診断された（SIR：4.1、95％CI：3.7～4.6）。・虫垂がん（SIR：35、95％CI：26～46）および右側大腸がん（SIR：7.5、95％CI：6.6～8.6）で罹患率の増加が最大であった。・虫垂炎後12ヵ月未満の患者を除外した場合、SIRは依然として増加を示し、虫垂炎後5年間の右側大腸がんのSIRは3.5（95％CI：2.1～5.4）であった。・膿瘍を合併した虫垂炎後のSIRは4.6（95％CI：4.0～5.2）、合併していない虫垂炎後のSIRは3.5（95％CI：2.9～4.1）であった。

　9月29日は、ワールド・ハート・デー。世界心臓連合が2000年に定めた、地球規模の心臓血管病予防キャンペーン活動を行う日である。この日に先駆け2017年9月26日、都内で糖尿病のセミナーが開かれた（主催：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社）。セミナーでは、心血管疾患既往の2型糖尿病患者さんを対象とした意識調査が紹介され、患者さんの2～3人に1人は、心血管疾患を糖尿病の合併症とは認識していなかったことなどが明らかになった。2型糖尿病が心血管疾患リスクになることは、医療者側はよく知っているが、患者さん自身は自分に心血管疾患リスクがあるとは認識していないのかもしれない。演者は、槇野 久士氏 （国立循環器病研究センター病院 動脈硬化・糖尿病内科 医長）。以下、セミナーの内容を記載する。調査対象者の3人に1人が「合併症に気を配るべきだった」と後悔　心血管疾患既往の2型糖尿病患者さん104例を対象としたインターネット調査において、患者さんの2～3人に1人が、心血管疾患発症前には、心・脳血管系疾患（狭心症、心筋梗塞、虚血性心不全、脳梗塞）を糖尿病の合併症だと認識していなかったことが明らかとなった。　また、「2型糖尿病が心血管疾患の死亡リスクを約2倍高める」ことを事前に認識していなかった患者さんの8割が「もし知っていたら何らかの対策を行いたかった」と回答した。さらに、調査対象となった患者さんの3人に1人が「2型糖尿病の合併症について、もっと気を配るべきだったと後悔した」「経済的な負担を心配した」と回答した。　このように、心血管疾患を発症した2型糖尿病患者さんの一部は、糖尿病と心血管疾患の関係について事前に知っていれば、よりよい選択をできたのではないか、と後悔していることが明らかになった。医療者側はどのように対応すべきか　この調査結果について、演者の槇野氏は、「実際には、糖尿病による心血管疾患発症リスクの説明を聞いたことがない患者さんは少ないはずだ」と前置きしたうえで、「医療者側は診断時だけではなく、継続的に心血管疾患発症リスクを説明することが重要だ」と述べた。心血管疾患の発症予防のためには、こうした啓発とともに、患者さんの生活習慣の改善と定期的な受診の推進が求められる。しかし、糖尿病患者さんの指導には難しいことが多い。　患者さんの中には、「夏は暑いし、冬は寒いし、外に出て歩くなんて無理です」「仕事が忙しいのに運動する余裕なんてありません」とさまざまな理由をつけて、運動を拒否する方も多い。そのような場合、1日のテレビを見る時間が長いほど心血管疾患発症リスクが上がることなどを例に、特別な運動をせずとも、ごろごろしないで家の中を立って歩くよう心掛けるだけでもよいのだ、と伝えると効果的だという。　より高い効果を生み出すためにはチーム医療も重要だ。日本の診療システムでは医師が患者1人当たりに割ける時間は限られる。ここでチーム医療が力を発揮する。医師、看護師、管理栄養士、理学療法士、薬剤師がチームを組んで指導の個別化を行うことで、より高い効果が生み出されるだろう。可能な範囲での取り組みを推奨したい。　また、薬剤選択においては血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を重視して薬剤を選ぶことも有用だ。最近では、LEADER試験をはじめ、いくつかの新薬で血糖値を下げるだけに留まらない、心血管疾患発症リスクを抑制する効果も示されてきている。　糖尿病治療では、血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を見据えて治療に取り組むことが重要である。ワールド・ハート・デーをきっかけに、2型糖尿病患者さんの心血管疾患予防について、あらためて意識してみてはどうだろうか。

　インスリン療法中の1型糖尿病患者において、経口ナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）1/2阻害薬sotagliflozinを投与した群ではプラセボ群と比較し、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスを発症することなくHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合が高率であった。ただし、糖尿病性ケトアシドーシス発症率のみをみるとsotagliflozin群で高率であった。米国・コロラド大学デンバー校のSatish K. Garg氏らが、19ヵ国133施設にて、インスリン療法へのsotagliflozin上乗せの安全性と有効性を評価した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「inTandem3」の結果を報告した。1型糖尿病患者の多くは、インスリン療法のみでは十分な血糖コントロールは得られない。しかし、これまでに1型糖尿病に対してインスリン療法との併用が認められた経口薬はなかった。NEJM誌オンライン版2017年9月13日号掲載の報告。約1,400例で、インスリン単体 vs.インスリン＋sotagliflozinを検討　研究グループは、インスリン療法（ポンプまたは注射）を受けている1型糖尿病患者1,402例（HbA1c：7.0～11.0％）を、sotagliflozin（400mg/日）またはプラセボを併用する群に1対1の割合で無作為に割り付け、24週間投与した。　主要エンドポイントは、無作為化後24週時における、重症低血糖または糖尿病性ケトアシドーシスの発症を伴わずHbA1c 7.0％未満を達成した患者の割合。副次エンドポイントは、HbA1c、体重、収縮期血圧、インスリン投与量のベースラインからの変化であった。血糖コントロール改善、sotagliflozin群がプラセボ群の約2倍　主要エンドポイントの達成率は、sotagliflozin群（28.6％［200/699例］）がプラセボ群（15.2％［107/703例］）より有意に高かった（p＜0.001）。また、副次エンドポイントのベースラインからの変化（最小二乗平均値）も、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に大きかった。それぞれの群間差は、HbA1cが－0.46％、体重－2.98kg、収縮期血圧－3.5mmHg、インスリン平均1日ボーラス投与量－2.8単位/日であった（いずれもp≦0.002）。　重症低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群とプラセボ群で類似していた（それぞれ3.0％［21例］ vs.2.4％［17例］）。また、血糖値55mg/dL（3.1mmol/L）以下の低血糖の発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より有意に低かった。一方、糖尿病性ケトアシドーシスの発現頻度は、sotagliflozin群がプラセボ群より高率であった（3.0％［21例］vs.0.6％［4例］）。　なお著者は研究の限界として、長期的な有効性は評価できていないことや持続血糖測定値は解析していないことなどを挙げている。

　原因不明の潜因性脳梗塞を発症した卵円孔開存（PFO）を有する患者において、PFO閉鎖術＋抗血小板療法の併用は、抗血小板療法単独より脳梗塞の再発リスクが低いことが示された。ただしPFO閉鎖術は、デバイス関連合併症および心房細動の発現率増加と関連した。デンマーク・コペンハーゲン大学のLars Sondergaard氏らが、脳梗塞の再発予防を目的としたPFO閉鎖術の有用性を検討した国際無作為化比較試験「Gore REDUCE試験」の結果を報告した。PFOは潜因性脳梗塞の原因である可能性があるが、脳梗塞後の再発予防におけるPFO閉鎖術の有効性はこれまで不明であった。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。約700例でPFO閉鎖術＋抗血小板療法併用と抗血小板療法単独を比較　研究グループは、2008年12月～2015年2月に、18～59歳で潜因性脳梗塞発症後180日以内のPFOを有する患者664例（平均年齢45.2歳）を登録し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法（PFO閉鎖術併用）群と、抗血小板療法単独群に、2対1の割合で無作為に割り付け、ベースラインと24ヵ月時に脳画像検査を実施した。　主要エンドポイントは2つで、少なくとも無作為化後24ヵ月間の脳梗塞無再発（脳梗塞の臨床所見を認めないこと。脳梗塞再発患者の割合として報告）、無作為化後24ヵ月間の新規脳梗塞発症（臨床的脳梗塞、または画像検査で検出された無症候性脳梗塞）で、intention-to-treat解析で評価した。PFO閉鎖術併用で脳梗塞再発率は有意に低下、無症候性脳梗塞発症率は有意差なし　664例中81％の患者には中～大の心房間シャントが認められた。　追跡期間中央値3.2年において、PFO閉鎖術併用群441例中6例（1.4％）、抗血小板療法単独群223例中12例（5.4％）で臨床的脳梗塞の再発を認めた（ハザード比：0.23、95％信頼区間[CI]：0.09～0.62、p＝0.002）。新規脳梗塞の発症率は、PFO閉鎖術併用群が抗血小板療法単独群より有意に低かったが（5.7％ vs.11.3％、相対リスク：0.51、95％CI：0.29～0.91、p＝0.04）、無症候性脳梗塞のみの発症率は両群間に有意差は確認されなかった（4.4％ vs.4.5％、p＝0.97）。　重篤な有害事象の発現率は、PFO閉鎖術併用群23.1％、抗血小板療法単独群27.8％であった（p＝0.22）。PFO閉鎖術併用群では、重篤なデバイス関連有害事象が6例（1.4％）に、心房細動がPFO閉鎖後29例（6.6％）に発現した。　なお著者は、抗血小板療法単独群のうち14例が本試験外でPFO閉鎖術を受けており、このことが試験結果の一般化に影響を及ぼす可能性があること、そのほか、離脱率が両群間で異なることなどを、研究の限界として挙げている。

　ファイザー株式会社（本社：東京都渋谷区）は2017年9月27日、「手術不能又は再発乳癌」の効能・効果で、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害薬パルボシクリブ（商品名：イブランス）の製造販売承認を取得したと発表。　日本も参加した2つの国際共同第Ⅲ相試験（PALOMA-2試験と PALOMA-3試験）、および海外/国内第Ⅱ相試験の結果、パルボシクリブは進行乳がんに対して内分泌療法との併用にて臨床的に意義のある有効性が認められ、これらの結果を取りまとめ、昨年10月に国内における製造販売承認申請を行った。　パルボシクリブは、世界で初めて米国食品医薬品局（FDA）に承認された経口CDK4/6阻害剤であり、米国をはじめ世界70ヵ国以上で承認されている。　米国においてパルボシクリブは、2013年4月にFDAブレークスルー・セラピーの指定を受け、2015年2月に迅速承認され、2017年3月に正式承認された。現在の米国での適応症は、「HR＋HER2－閉経後進行または転移乳がんに対する初回内分泌療法（アロマターゼ阻害薬との併用）」「内分泌療法により疾患が進行したHR＋HER2－進行または転移乳がん（閉経の有無を問わない）に対する治療（フルベストラントとの併用）」。 欧州においては、欧州医薬品庁（EMA）により、2016年11月に承認された。適応症は、「HR＋HER2－局所進行または転移乳がん（アロマターゼ阻害薬との併用または内分泌療法を受けた患者ではフルベストラントとの併用）」。　レトロゾール、フルベストラントいずれの併用についても、NCCNやASCOなど種々のガイドラインにおいて推奨されている。■参考ファイザー株式会社プレスリリースPALOMA-2試験（Clinical Trials.gov）PALOMA-3試験（Clinical Trials.gov）■関連記事パルボシクリブ、乳がんに国内承認申請：ファイザーパルボシクリブ、内分泌療法後に進行した乳がんのPFS延長／NEJMFDA、パルボシクリブのHR+ HER2−転移乳がんへの適応拡大を承認

百八十九の段　言葉の壁も悪くない最近は日本も国際化が進んできたのか、外国人居住者とか外国人旅行者の外来受診が数多くみられます。ちょっと思い出してみただけでも、中国、韓国、インド、カナダ、ニュージーランド、メキシコ、フィリピン等々、多彩です。そこで困るのが言葉の壁。患者さんが片言の日本語で話をするか、こちらが下手な英語で頑張るか、お互いに苦手な英語でやりとりするか。その状況を考えただけでも気が重くなります。最近はスマホの翻訳アプリもあるようですが、私はうまく使いこなせる自信がありません。が、最近になって言葉の壁も悪くない、と思うようになりました。というのは、得てして外国人の患者さんはニーズがはっきりしているからです。「頭を打った。心配している。帰国の飛行機は明日だ。経過観察入院はできない。もちろん自己責任だ」とか「彼氏に殴られて蹴られた。警察に届けた。診断書が必要だ」などなど。文化の違いもあるのでしょうが、言葉の壁があるため、どうしても必要最小限のコミュニケーションになってしまいます。スムーズさには欠けるものの、あまり精神的に疲れないような気がします。逆に言葉の壁のない日本人の患者さんの場合、これまでの病気の苦労話が長時間になってしまうことがしばしばあります。もちろん、現在の病状が優先であり、関係のない過去の話を聞く時間的余裕はありません。なので、患者さんの話が長かった場合、私は「今の話を1行で言うと『〇〇だ』ということですね」と要約することにしています。そうすると、多くの患者さんは「ちょっと要らない話をしてしまったかな」と気づいてくれるようです。あまり気づいていただけない場合には「もし他の医療機関にかかるときも、長話はやめて『〇〇だ』と1行で言う方がいいですよ」「よかったらちょっと口に出して練習してみましょうか」「カルテにも書いておきますので、次回の診察の時にはまず『〇〇だ』から始めてみてください」と、できるだけ笑顔で説明するように心掛けています。とはいえ、なかなかうまくいきいません。適度な言葉の壁、あった方がいいかもしれませんね。最後に1句外国語　分からぬ事も　幸せよ

第6回　目指すは肺がんのない世界！日本肺癌学会理事長に聞く

　オシメルチニブのT790M陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）のCNS転移例に対する有効性は、国際研究（AURA拡大およびAURA2試験のプール解析）で示されている。スペイン・マドリッドで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）においては、EGFR-TKIで進行した東アジア人患者のCNS転移例に対するオシメルチニブの第II相オープンラベル、シングルアーム試験AURA17の結果が報告された。　AURA17試験では、無症状の安定したCNS転移患者が登録され、オシメルチニブ80mg/日の投与を受けた。評価項目は、RECISTによるCNS客観的奏効率（CNS ORR）、およびCNS奏効期間（CNS DOR）、CNS無増悪生存期間（CNS PFS）で、CNS全解析セット（CNS full analysis set：cFAS）59例と、測定可能なCNS転移のみを有する患者のCNS評価可能セット（CNS evaluable for response set：cEFR）23例で評価された。　研究登録前の6ヵ月以内に脳放射線治療を受けていたのはcFASでは3例、cEFR（23例）は0であった。CNS ORRは、cFASで42％（95％CI：30～56）、cEFRでは70％（95％CI：47～87）であった。CNS DOR中央値は、cFASでは未到達（95％CI：9.2～NC）、cEFRでは11.1ヵ月（95％CI：8.2～NC）であった。CNSの病勢コントロール率は、cFASでは85％（95％CI：73～93）、cEFRでは91％（95％CI：72～99）であった。CNS PFS中央値はcFAS（95％CI：12.4～NC）、cEFR（95％CI：9.4～NC）のいずれも未到達であった。12ヵ月時において、cFASの70％、cEFRの61％の患者が生存中で、CNS無増悪であると推定された。　当試験の結果は、T790M陽性進行NSCLC患者のCNS転移に対するオシメルチニブの国際研究結果と一致しており、東アジア人のCNS転移患者においても臨床的に意味のある効果を示した。■参考AURA17試験（Clinical Trials.gov）AURA2試験（Clinical Trials.gov）AURA2拡大試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、CNS転移例にも有効性示す：AURA3試験／ASCO2017

　双極性障害患者において、過食行動や過食性障害との合併が頻繁に認められることが、最近の研究（とくに米国の研究）より報告されている。双極性障害と過食症との基本的な臨床的関連性は調査されているが、食生活の心理的または気質的側面および質的側面については、あまり知られていない。フランス・Centre Hospitalier Sainte-AnneのHortense Boulanger氏らは、フランスにおける双極性障害患者のコホート研究より、過食行動の有病率および疾患の特徴、不安、衝動性、感情調節と食習慣との関連を調査した。Journal of affective disorders誌オンライン版2017年8月30日号の報告。双極性障害患者のうち過食行動の基準を満たしていたのは18.6％　双極性I型障害および双極性II型障害患者145例を対象に、BES（Binge Eating Scale）を用いて、過食行動の有病率を評価した。単変量解析で確認された過食行動の有無による双極性障害患者の特徴は、変数減少法ロジスティック回帰（BSLR）モデルに含めた。　双極性障害患者の過食行動の有病率を調査した主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者のうち過食行動の基準を満たしていたのは18.6％であった。・多変量解析（BSLR）では、過食行動のない双極性障害患者と比較し、過食行動のある患者は、双極性障害の罹病期間が短い、不安および感情反応レベルの高いことが認められた。・双極性障害専門クリニックに照会された比較的小さなサンプルサイズであり横断評価であるため、状態と衝動性、感情的不安定性、脱抑制の気質レベルを区別することはできなかった。これらの面は、気分症状と重複する可能性があった。　著者らは「過食行動は、男女を問わず双極性障害患者において一般的に認められる。感情調節不全や不安は、双極性障害アウトカムの悪化や過食行動の可能性増大に対する共通した重要な脆弱要因となる可能性がある」としている。■関連記事双極性障害患者の摂食障害合併、傾向と予後は過食症の抑うつ症状への有効な介入は摂食障害への薬物療法、最新知見レビュー

　これまでの研究では主に、晩年における脂質レベルとその後の認知機能変化との関連を検討しているが、晩年よりも中年期でのリスク因子が認知機能の健康に最も関連していることが多い。今回、米国・ジョージワシントン大学のMelinda C. Power氏らは、コホート研究で、中年期の総コレステロール・LDLコレステロール・トリグリセライドの値が高いことが、その後20年の認知機能低下と関連していたことを報告した。Alzheimer's & dementia誌オンライン版2017年9月12日号に掲載。　著者らは、Atherosclerosis Risk in Communities研究の参加者1万3,997人において、中年期の血清脂質と、3つの認知機能テストでの成績における20年後の変化の関連を定量化した。　主な結果は以下のとおり。・中年期の総コレステロール・LDLコレステロール・トリグリセライドの値が高いことが、実行機能・注意の持続・情報処理速度のテストでの20年での大きな低下に関連していた。・中年期の総コレステロール・トリグリセライドの値が高いことは、記憶スコアおよび3つのテストすべての成績をまとめた尺度においても、20年での大きな低下に関連していた。・HDLコレステロールは認知機能の変化と関連していなかった。・informative missingnessに対処した感度分析でも、実質的な結果は変わらなかった。