ISNTの法則――正常眼の場合、視神経乳頭辺縁部の厚さは、下方（inferior）＞上方（superior）＞鼻側（nasal）＞耳側（temporal）の順である――は、緑内障診断のポイントの1つになっているが、米国・ハーバード医科大学のLinda Yi-Chieh Poon氏らによる調査の結果、正常眼でISNTの法則に当てはまったのは乳頭写真評価で約3分の1、網膜神経線維層厚測定では半分以下にすぎないことが明らかとなった。著者は、ISNT法則の変形版（ISTあるいはIS）が、70％以上に当てはまる有効な法則であることを示し、この方法を考慮する余地があるとまとめている。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2017年9月22日号掲載の報告。　研究グループは、正常眼の何％がISNTの法則に従うか、また、ISNT法則の変形が一般化できるかどうかについて横断研究を行った。　対象は健常者110例で、乳頭写真にて視神経乳頭辺縁部（以下、リム）の評価を行うとともに、スペクトラルドメインOCTにて網膜神経線維層厚（RNFL）を測定した。　主要評価項目は、ISNTの法則とその変形に従う被験者の割合である。　主な結果は以下のとおり。・ISNTの法則が当てはまった被験者は、乳頭写真のリム評価で37.0％、RNFL測定で43.8％であった。・ISNTの法則がリム評価およびRNFL測定の両方で当てはまらなかった大きな理由は、予想されるISNTのパターンより鼻側に偏向していたためであった。・具体的には、被験者の10.9％は下方より鼻側が大きく、29.4％は上方より鼻側が大きく、14.7％は耳側より鼻側が狭く、そして、42.9％は耳側四半部と比較して鼻側のRNFLが薄かった。・ISNTの法則から鼻側四半部を除外したISNT法則の変形は、有効性が顕著に増加した。すなわち、乳頭写真のリム評価ではIST法則に従った被験者が70.9％、IS法則が76.4％、RNFL測定ではそれぞれ70.9％および71.8％であった。

　2009～13年に欧州医薬品庁（EMA）が承認したがん治療薬は、そのほとんどが生存期間やQOLを改善したという明らかなエビデンスがないまま上市され、販売開始から最短3.3年の時点ではまだほとんどの適応症で決定的なエビデンスはなく、また、既存の治療もしくはプラセボに対する生存期間の延長が示されてもその多くは必ずしも臨床的に意味のあるものではないことが明らかとなった。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのCourtney Davis氏らが、審査報告書を後ろ向きに調査した結果を報告した。がん治療の目標は生命予後とQOLの改善であるにもかかわらず、承認を得るための臨床試験ではそれに代わるもしくは間接的な項目が有効性として評価されている。これまで、欧州で承認されたがん治療薬についてエビデンスやベネフィットの大きさを系統的に調べた研究はなかった。BMJ誌2017年10月4日号掲載の報告。2009～13年に欧州で承認されたがん治療薬について調査　研究グループは、2009～13年に承認されたがん治療薬について、EMAのデータベースを検索し、試験デザイン（無作為化、クロスオーバー、盲検化）、対照薬およびエンドポイントからpivotal試験および上市後臨床試験を特定し、そのデータを審査報告書（European Public Assessment Report：EPAR）から得るとともに、PubMedで無作為化比較試験を検索し、承認時ならびに市販後の全生存期間（OS）またはQOLに対する有効性および有益性を検討した。承認時または上市後にOSの延長が示された薬剤については、その延長の臨床的な価値をEuropean Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）を用いて評価した。承認後中央値5.4年で臨床的に意味のあるOS延長確認は半数　2009～13年にEMAが承認したがん治療薬は48製剤、68適応であった。このうち8適応（12％）は、治験薬だけの単群試験に基づいて承認されていた。　承認時点でOSの有意な延長が認められたのは、24/68適応（35％）で、その延長期間は1.0～5.8ヵ月（中央値2.7ヵ月）であった。また、承認時点でQOLの改善が認められたのは、7/68適応（10％）であった。　承認時点でOSの延長が認められなかった44適応のうち、上市後の臨床試験でOS延長のエビデンスが確認されたのは3適応（7％）、QOLに対する有益性が報告されたのは5適応（11％）であった。　また、68適応について、承認後中央値で5.4年（範囲3.3～8.1年）追跡した結果、OSまたはQOLの有意な改善が示されたのは35適応（51％）に過ぎず、残りの33適応（49％）は不明なままであった。また、OSの改善が示された26適応のうち、ESMO-MCBSスケールを適用できた23適応（23製剤）において、臨床的に意味があると判定されたのは半数未満（11/23適応、48％）であった。

　大脳型副腎白質ジストロフィー（Cerebral Adrenoleukodystrophy：CALD）に対し、Lenti-D遺伝子治療が同種造血幹細胞移植に代わる安全で有効な治療法となる可能性が示された。米国・ハーバード・メディカル・スクール/マサチューセッツ総合病院のFlorian Eichler氏らが、第II/III相単群非盲検臨床試験「STARBEAM試験」の中間解析結果を報告した。副腎白質ジストロフィー（ALD）はABCD1遺伝子変異によるX連鎖性遺伝性疾患で、CALDは脱髄と神経変性を特徴としている。これまでは同種造血幹細胞移植が、神経機能の喪失と死亡につながる疾患進行を食い止める唯一の方法であった。結果を踏まえて著者は、「さらなる追跡調査で、奏効期間や長期安全性を完全に評価することが必要である」とまとめている。NEJM誌オンライン版2017年10月4日号掲載の報告。CALD発症早期の17例において、24ヵ月後の生存と重度機能障害を評価　STARBEAM試験の対象は、17歳以下のCALD男児で、MRIでガドリウム造影効果を認めた発症早期の17例であった。患者から得たCD34＋細胞に、elivaldogene tavalentivec（Lenti-D）レンチウイルスベクターを用いてABCD1遺伝子を導入し、自家移植を行った。　今回の中間解析では、移植片対宿主病（GVHD）の発症、死亡、主要機能障害、神経機能の変化、MRI上の病巣範囲の変化について評価した。主要エンドポイントは24ヵ月時の重度機能障害のない生存であった。Lenti-D遺伝子治療後、80％以上が生存　中間解析における追跡期間中央値は29.4ヵ月（範囲：21.6～42.0）であった。全例で移植後にマーカー遺伝子細胞が認められ、遺伝子の挿入部位解析において既知のがん遺伝子の優先的組み込みやクローン増殖は検出されなかった。また、全例でALDタンパクが確認された。治療関連死亡やGVHDの報告はなかった。　17例中15例（88％）が、わずかな臨床症状のみで重度機能障害はなく生存していた。1例は急速に神経機能が悪化し、疾患進行のため死亡した。別の1例は、MRI上で疾患進行が確認され、同種造血幹細胞移植を実施するために本試験から離脱し、後に移植関連合併症のため死亡した。　著者は今後の課題として、「長期的な追跡調査とより多くの症例数で、Lenti-Dレンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療の遺伝毒性の低さ、臨床的有効性および安全性の裏付けをとる必要がある」との見解を述べている。

　流行性耳下腺炎（ムンプス）は、ワクチンで予防可能なウイルス疾患である。米国では麻疹・ムンプス・風疹混合ワクチン（MMRワクチン）の2回接種がワクチンプログラムに組み込まれており、ムンプス症例は2005年までに99％減少したが、近年も数千人規模のアウトブレイク事例が報告されている。ムンプスのアウトブレイクは、90％以上がきちんとワクチンの2回接種を済ましている大学生の間でも、たびたび報告されている。アウトブレイクを制御するための手段の1つにMMRワクチン3回目の追加接種が挙げられるが、この方法の有効性は明確になっていなかった。　本研究は、2015年アイオワ大学で発生したムンプスのアウトブレイク時にMMRワクチンの追加接種を呼びかけ、その有効性を検討した観察研究である。アウトブレイクは、98.1％の学生がMMRワクチンを2回以上接種していた集団で発生した。ムンプスの発生率は、3回目の追加接種を受けた群が、2回接種済みだが追加接種を受けなかった群と比べて、有意に低かった（1,000人当たり6.7例 vs.14.5例、p＜0.001）。3回目のワクチンを追加接種することで、2回接種のみの群と比べて、接種後28日の時点で78.1％ムンプスのリスクが低下した。また、ワクチン2回接種群と未接種群を比較すると、2回目のワクチン接種から時間が経過しているほど、ワクチンの有効性が低下していることが示された。　本研究では、ムンプスのアウトブレイク時にMMRワクチン3回目の追加接種を行うことで、発生リスクを低下させうることが示された。とくに2回目のワクチン接種から13年以上経過している学生ではムンプスの発生リスクが高くなっており、アウトブレイク時に追加接種を検討する価値は高いと思われる。小児期に接種したワクチンの効果が減衰することがアウトブレイクの拡大に関与すると考えられるため、今後は10代前半で追加接種を行うようなプログラムが検討されるかもしれない。　ムンプスワクチンに関する日本の現状は、世界とはまったく異なる。世界ではMMRワクチンの2回接種が標準となっているが、日本においてはまだ任意接種であり、定期の予防接種の対象にもなっていない。当然、本論文で議論されている内容をそのまま日本に当てはめることはできない。日本の子供たちに世界標準のワクチンを公費で接種できる日が早く訪れることを強く望む。

百九十一の段　留学体験その2前回は、私がアメリカに留学するに際して、色々な人から教えてもらった体験談やアドバイスを紹介しました。とくに「外国人と日本人を比べたら、違っているところよりも同じところの方が多いで」と言われたことについて具体例を挙げて述べましたが、今回は「無事に生きて帰ってくることができたら留学は成功や！」というアドバイスについてです。これは全くその通りで、比較的治安の良いボストンでもホールドアップに遭遇した日本人がいました。しかも、この先生は2回も経験したとか！また、研究の延長で初めて手術室に入ったときには脳外科のレジデントに「ちょうどいい所に来たな」と声をかけられました。緊急症例が手術室に入ったから見に来い、というのです。レジ「別れたボーイフレンドに撃たれたらしい」中島「弾が小さく見えるけど22口径か？」レジ「いや、もっとハイパワーだな」シャウカステンには頭部レントゲン写真がセットされており、前額部から入った銃弾が喉まで入って止まっていました。中島「この人、命は助かるのかな？」レジ「助かると思うよ。障害は残るけどね」中島「なんてこったい」レジ「ウエルカム・トゥー・アメリカ！」大変な所に来てしまった、と心の底から思いました。以来、君子危うきに近寄らずを心掛け、アメリカにいる間は道を歩いていても四方八方に気をつけるようにしました。幸いなことに、私自身が危ない場面に遭遇したことは1度もありませんでした。ただ、ラボで仕事をしている時に、突然、院内放送が鳴り響いたことがあります。私には全く聴き取ることのできない早口の英語だったのですが、親しい放射線技師さんがラボにやってきて「コード・レッドよ！　早く逃げなさい」と教えてくれました。コード・ブルーが蘇生チーム召集というのは誰でも知っていますが、コード・レッドが火事だというのは日本でもあまり知られていないことと思います。その時は「地球の裏側で死んでたまるか！」と思って、慌てて逃げ出したことを覚えています。火事はともかくとして、銃に対して普通のアメリカ人はどのように感じているのでしょうか。在米中の私の周囲の人たちは銃に対してあまり良い感情を持っていないようでした。実際に銃を所持している人もほとんどいなかったような気がします。一方、田舎の方に行くと隣の家が10km離れていて、訪ねて来るのは熊や狼ばかりという地域もあるので、銃を全面的に禁止するわけにもいかない、という意見も聞きました。先週、ラスベガスで銃の乱射による惨劇がありましたが、アメリカの銃規制問題はこれからどうなるのでしょうか。一時的な議論が沸き起こっても、また忘れ去られてしまいそうな気がします。全面禁止とか完全自由とかではなく、「さすがアメリカ！」と言いたくなるような解決策を期待したいですね。最後に1句銃あれど　人の死なない　アメリカに

　2011年の福島原発事故は、住民の生活習慣病や放射線被ばくなどの複数のリスクの増加と恐怖を引き起こした。福島県立医科大学の村上 道夫氏らが、原発事故関連の放射線によるがんリスクと糖尿病リスクの増加について損失余命（LLE）を用いて評価したところ、糖尿病関連のLLEが放射線被ばくによるがん関連のLLEを大きく上回った。PLOS ONE誌2017年9月28日号に掲載。　本研究では、南相馬市と相馬市（それぞれ、福島第一原子力発電所の北10～40kmと35～50km）の住民を調査。放射線被ばくと糖尿病のリスクを比較する指標として、LLE （loss of life expectancy）を使用した。また、食品流通の制限、除染、全身カウンター検査と介入など、放射線関連対策の費用対効果も評価した。　主な結果は以下のとおり。・最初の10年間における糖尿病の追加発症率を考慮したシナリオでの糖尿病関連LLEは、全住民で4.1（95％信頼区間：1.4～6.8）×10-2年、40～70代の住民で8.0（同：2.7～13.2）×10-2年であった。・生涯にわたる放射線被ばくによるがん関連LLEは、全住民で0.69（2.5～97.5パーセンタイル：0.61～0.79）×10-2年、40代～70代の住民で0.24（同：0.20～0.29）×10-2年であった。・上記のシナリオにおける糖尿病関連LLEは、平均的な放射線被ばくによるがん関連LLEと比べて、全住民で5.9倍、40代～70代の住民で33倍であった。・放射線対策（食品流通の制限、除染、全身カウンター検査と介入）の1年余命延長費用（cost per life-year saved：CPLYS）は、一般的な健康診断と従来の糖尿病管理のCPLYSより1桁超～4桁超、高かった。

　治療抵抗性うつ病患者は、抗うつ薬の併用療法（ADs）または第2世代抗精神病薬（SGA）の増強療法（SGA＋AD）で治療されるが、臨床的特徴、SGA＋ADへの治療反応と独立して関連する因子、アウトカムの経過についてはよくわかっていない。カナダ・マギル大学のGabriella Gobbi氏らは、治療抵抗性うつ病に対するADsおよびSGA＋ADの治療効果について検討を行った。International clinical psychopharmacology誌オンライン版2017年9月12日号の報告。　2回以上の抗うつ薬治療に抵抗性を示した、治療抵抗性うつ病患者86例（ADs：36例、SGA＋AD：50例）を対象に、最近の安定した試験（約3ヵ月間、投薬変更なし）に関して自然主義的研究を行った。MADRS（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）、HAM-D17（ハミルトンうつ病評価尺度）、その他の尺度による評価は、最近3ヵ月間の安定した試験の前（T0）と後（T3）に実施した。　主な結果は以下のとおり。・SGA＋ADでは、ADsと比較し、精神病理的特徴を有するうつ病、パーソナリティ障害および物質使用障害の合併、ADsに対し治療抵抗性を示した回数、全尺度におけるT0での抑うつ症状について、それぞれの割合の増加が認められた（p＜0.001）。・SGA＋AD、ADsともに、T0と比較し、T3におけるMADRSおよびHAM-D17で抑うつ症状の有意な軽減が認められた（p＜0.001）。SGA＋ADは、平均スコアのより大きな低下を示した。・ロジスティック回帰分析では、精神病理的特徴、パーソナリティ障害、物質使用障害が、SGA＋AD療法と独立して関連していることが示された。　著者らは「SGA＋AD後にうつ症状の改善がより大きければ、精神病理的特徴、物質使用障害、パーソナリティ障害を伴う重度の治療抵抗性うつ病に対し、SGAによる増強療法は第1選択の治療法とすべきである」としている。■関連記事SSRI治療抵抗性うつ病への効果的な増強療法SSRI治療抵抗性うつ病に対する増強療法の比較治療抵抗性うつ病に対する非定型抗精神病薬の比較治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのかを検証

　高齢者の抗血栓薬服用では、血尿関連合併症による泌尿器科処置のリスクが約1.4倍に、入院や救急外来受診のリスクは2倍以上に増大することが示された。なかでも、抗凝固薬と抗血小板薬併用での血尿関連合併症リスクは、約10倍に上るという。カナダ・Sunnybrook Health Sciences CentreのChristopher J.D. Wallis氏らによる、同国オンタリオ州の高齢者250万例超を対象に行った住民ベースの後ろ向きコホート試験の結果で、JAMA誌2017年10月3日号で発表された。抗血栓薬は、最も頻度が高い処方薬の1つである。カナダ・オンタリオ州の66歳以上が対象の後ろ向きコホート試験　研究グループは2002～14年にかけて、カナダ・オンタリオ州居住の66歳以上を対象にコホート試験を行い、抗血栓薬服用者の血尿関連合併症の発生について検証した。　血尿関連合併症の発生は、救急外来受診、入院、または肉眼的血尿の検査・管理を目的とした泌尿器科処置の施行と定義した。血尿関連泌尿器科処置リスクは1.4倍、入院リスクは2.0倍に　被検者251万8,064例のうち、抗血栓薬の処方を1回以上受けたのは80万8,897例（平均年齢72.1歳、女性53％）だった。　中央値7.3年の追跡期間中、血尿関連合併症発生率は、抗血栓薬非服用者80.17件/1,000人年に対し、同服用者は123.95件/1,000人年だった（両群差：43.8、95％信頼区間[CI]：43.0～44.6、p＜0.001、発生率比[IRR]：1.44、95％信頼区間[CI]：1.42～1.46）。　それぞれの血尿関連合併症の発生率についてみると、血尿関連の泌尿器科処置は、服用者105.78件/1,000人年 vs.非服用者80.17件/1,000人年（両群差：33.5、95％CI：32.8～34.3、p＜0.001）で、IRRは1.37（95％CI：1.36～1.39）だった。入院は、11.12 vs.5.42回/1,000人年（両群差：5.7、95％CI：5.5～5.9、p＜0.001）でIRRは2.03（95％CI：2.00～2.06）、救急外来受診は7.05 vs.2.51回/1,000人年（両群差：4.5、95％CI：4.3～4.7、p＜0.001）でIRRは2.80（95％CI：2.74～2.86）だった。　抗血栓薬非服用者との比較で、抗凝固薬・抗血小板薬の併用服用者は、血尿関連合併症のIRRが10.48（95％CI：8.16～13.45）で、抗凝固薬のみ服用者は1.55（同：1.52～1.59）、抗血小板薬のみ服用者は1.31（同：1.29～1.33）だった。　また、抗血栓薬服用者は非服用者と比べて6ヵ月以内に膀胱がんと診断される可能性が高かった（0.70％ vs.0.38％、オッズ比：1.85、95％CI：1.79～1.92）。

　Vi-破傷風トキソイド結合型（Vi-TT）ワクチン接種は、18～60歳の腸チフスの疾病負荷を軽減し健康格差を減らす可能性が示された。英国・オックスフォード大学のCelina Jin氏らが、健康なボランティア成人を対象に行った初となるヒト対象の第IIb相単一施設無作為化試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年9月28日号で発表した。世界の貧困地域では毎年、チフス菌亜型（S Typhi）に約2,000万人が感染し、20万人が死亡している。莢膜Vi多糖体蛋白結合型ワクチン（Vi結合型ワクチン）は免疫原性があり乳児期から使用できるが、接種普及のための主要ワクチン候補とするには有効性に関するデータが乏しく、そのギャップを埋めるため、研究グループは、S Typhiの感染確立モデルを使ってVi-TTワクチンの有効性を評価した。ワクチン接種1ヵ月後にチフス菌を経口投与　研究グループは2015年8月18日～2016年11月4日の間に、腸チフスのワクチン接種歴および感染症歴なし、または腸チフス流行地域の長期滞在歴がない18～60歳の健康なボランティアを集めて、試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、Vi-TTワクチン、Vi多糖体蛋白結合型（Vi-PS）ワクチン、髄膜炎ワクチン（対照群）をそれぞれ単回投与した。被験者と試験担当医は接種割り付けについてマスキングされたが、ワクチン接種を担当した看護師は認識していた。　被験者は、ワクチン接種の約1ヵ月後にチフス菌の経口投与（チャレンジ試験）を受け、その後2週間にわたり毎日血液検査を受け、腸チフス感染症罹患（38℃以上、12時間以上の持続的発熱またはチフス菌血症）の診断を受けた。　主要エンドポイントは、腸チフス感染症者の割合（罹患率）であった。腸チフス罹患率、対照群77％、Vi-TT群とVi-PS群は35％　被験者は112例（Vi-TT群41例、Vi-PS群37例、対照群34例）で、そのうち、チャレンジ試験を完了した103例を対象に分析を行った。　腸チフス感染基準を満たし罹患したと診断された割合は、対照群77％（24/31例）だったのに対し、Vi-TT群（13/37例）、Vi-PS群（13/35例）はいずれも35％で、ワクチン有効率は、Vi-TT群54.6％（95％信頼区間：26.8～71.8）とVi-PS群52.0％（同：23.2～70.0）だった。　セロコンバージョンは、Vi-TT群が100％、Vi-PS群が88.6％で達成が認められ、ワクチン投与後1ヵ月の幾何平均抗体価はVi-TT群で有意に高率だった。　試験期間中、重篤な有害事象が4件（Vi-TT群1件、Vi-PS群3件）報告されたが、いずれもワクチンとの関連は認められなかった。

　先に報告したGS-US-380-1489試験は、ともに1日1回1錠で治療できる合剤同士（bictegravir/エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミド vs.ドルテグラビル/アバカビル/ラミブジン）のRCTであったが、今回の試験は、bictegravirの合剤とドルテグラビル＋エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミドの2剤の治療を比較するRCTである。　先のコメントの中で最近治療される9割方がドルテグラビルを含んだ治療と書いたが、実際には、その中の半分がドルテグラビル/アバカビル/ラミブジンの合剤で、残り半分がドルテグラビル＋エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミド2剤の治療である。　なぜすべてが1回1錠の合剤にならないかというと、エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミドとアバカビル/ラミブジンの違いにあった。明らかに前者のほうが後者より、治療効果や副作用の面で優れているため、1回2錠になってでもこちらを使用することがあったのである。また、エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミドは、B型肝炎にも極めて有効であり、B型肝炎にも感染しているHIV患者への同時治療や、B型肝炎に感染するリスクの高い男性同性愛者のHIV患者に対してB型肝炎予防にもなっているのである。　さて、今回のRCTでも非劣性が証明された。こうなると、やはり使いやすさの点で、1日1回1錠のQD治療が主流になってくる可能性が高い。GS-US-380-1489試験とGS-US-380-1490試験の結果を合わせて考えると、今後の治療の新しい流れを示唆する臨床試験であった可能性がある。

　GLP-1受容体作動薬であるリラグルチドとリラグルチドの週1回製剤であるセマグルチドは、LEADER（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）、SUSTAIN-6（Trial to Evaluate Cardiovascular and other Long-Term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type2 Diabetes）の2つの臨床試験により、心血管イベントに対して一定の抑制効果があることが示されている。「GLP-1受容体作動薬」そのものにGLP-1を介した心血管イベント抑制の効果があるのではないかと考えられていたのだが、エキセナチド徐放剤（商品名：ビデュリオン、エキセナチドをマイクロスフェアに包埋し持続的に放出する製剤）の週1回投与では心血管死、心筋梗塞、脳卒中を抑止する効果が認められなかったとする報告がなされた。　EXSCEL（Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering）と命名されたこの臨床試験は、心血管疾患の既往ないしは心血管疾患のリスクを有する2型糖尿病14,752人を対象に、糖尿病の標準治療にエキセナチド徐放剤を併用する群とプラセボを併用する群に割り付けて、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合エンドポイントを主要心血管イベントとして3.2年間追跡したものである。主要心血管イベントの発症率はエキセナチド徐放剤群で11.4％（3.7イベント/100人年）、プラセボ群で12.2％（4.0イベント/100人年）であり、ハザード比は0.91（95％信頼区間：0.83～1.00）で優越性を認めることができなかった（p＝0.061）。EXSCELとSUSTAIN-6を比較すると、年齢（62.0 vs.64.6歳）、HbA1c（8.0 vs.8.7％）などは若干異なるものの、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合エンドポイントの発症頻度はセマグルチド群3.2イベント/100人年、プラセボ群4.4イベント/100人年であり、同じようなリスクの患者を対象とした試験であると想定される。患者の年齢についてはEXSCELではサブグループ解析が行われており、ベースライン時の年齢が65歳以上の集団ではエキセナチド徐放剤群における主要心血管イベントのハザード比が0.80（95％信頼区間：0.71～0.91）であり、リスクの減少は統計学的に有意であると記載されている。エキセナチドを追加投与し、観察期間中に中央値でHbA1cは0.53％低下し、体重は1.27kg減少している。有害事象としての膵炎、膵がんなどの発症率は同等であった。　これらの成績からEXSCELにおける安全性とサブグループ解析を重くみて、エキセナチド徐放剤は心血管疾患のリスクを増加させることなく安全に使用でき、とくに高齢患者では心血管イベントを抑制しうる効果が期待されるのではないかと受け止めることができるのか、エキセナチド徐放剤は他の薬剤を超える素晴らしい（exceed and excellent）薬剤とは言い難いと解釈するのか、LEADER、SUSTAIN-6とやや異なる結果が得られたことは悩ましい。

　転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する、放射線照射または化学療法後のニボルマブによる治療の奏功率が、これまでのPD-1 / PD-L1阻害薬の単剤療法による奏効率と比較して有望なことが、スペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO 2017）で報告された。　2017年9月9日、オランダがん研究所（アムステルダム）のMarleen Kok氏は、TONIC試験から得られた知見について発表し、「転移性TNBC患者の任意抽出のコホートに対する以前の研究で、PD-1 / PD-L1阻害薬の単剤療法が持続性のある応答をもたらしうることは明らかになっていたが、奏功率は約5～10％と比較的低いものだった。本試験は、TNBCに対し放射線照射または化学療法にて腫瘍微小環境を調整後のニボルマブ治療が実行可能であることを示す最初の試験であり、抗PD-（L）1抗体に対してより感受性の高い状態に腫瘍微小環境を調整する戦略を明らかにすることは、臨床的に必要性の高い課題である」と述べた。　TONIC試験は、アダプティブデザインの第Ⅱ相無作為化非比較試験（Eudract number：2015-001969-49）。3ライン以下の緩和化学療法を受けた転移性TNBCの患者が、2週間、以下の5つの導入療法群に割り付けられた；（1）1つの転移巣に対し放射線量8Gyを3サイクル照射する群、（2）ドキソルビシン15mg/週を2サイクル投与する群、（3）シクロホスファミド50mg/日を経口投与する群、（4）シスプラチン40mg/m2を2サイクル投与する群、（5）導入療法を行わない群。2週間の導入療法後、iRECISTおよびRECIST v1.1評価に基づく進行が認められるまで、すべての患者が3mg / kgのニボルマブ治療を受けた。　治療群への組み入れは、生検検体（導入療法前および導入療法後）を有する評価可能な50例が登録するまで続けられ（段階1）、“pick the winner”のコンセプト（Simonの2段階デザイン）により、段階2で終了した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値10.8ヵ月（範囲1～15.7ヵ月）で、50例について評価可能となった。・患者の20％が前治療歴なし、52％が1ライン、28％が2 ライン以上の前治療を受けていた。・RECIST v1.1に基づくコホート全体に対するニボルマブの客観的奏功率（ORR）は22％、iRECISTでは24％であり、完全奏功（CR）1例（2％）、部分奏功（PR）11例（22％）であった。・さらに、1例（2％）で24週間以上持続した安定（SD）が達成され、その結果、26％の臨床的有用率（CBR = CR + PR + SD> 24週間）が得られた。・奏功した患者では、奏功期間の中央値は9ヵ月（95％信頼区間：5.5～NA）であった。・予備解析の結果、ドキソルビシンまたはシスプラチンによる導入療法後の奏功率が高い可能性が示唆された。・腫瘍生検で高値の白血球浸潤およびCD8 陽性T細胞を有する患者でより奏効率が高い可能性があることが、研究者らにより観察された。　ESMO 2017の発表でディスカッサントを務めたミラノ大学のGiuseppe Curigliano氏は、「本試験は併用療法について探る非常に革新的な試験で、放射線療法や化学療法による免疫系のプライミング（準備刺激）効果に関するデータや、Tumor infiltrating lymphocytes（TILs）の定量的・定性的評価に関するデータを提供している」と述べ、「本試験の限界は、導入療法への曝露前後での遺伝子変異量（mutational burden）やTILsについてのデータ、ER陽性やHER2陽性といった他の有用な患者群が含まれていないことである」と指摘した。■参考ESMO 2017プレスリリース

資産形成、最初の一歩はタネ銭からはじめまして、「自由気ままな整形外科医」と申します。本稿を担当させていただきます。私は40代半ばの整形外科医で、某病院の人工関節センターに勤務しています。整形外科医として充実した医師ライフを送る一方で、なぜCareNet.comで「医師のためのお金の話」を連載することになったか？　それは、勤務医にもかかわらず、金融資産投資、不動産投資、そしてスモールビジネス経営を通じて、資産形成を行っているからです。このあたりの顛末は、私のブログである「整形外科医のブログ」において週末限定で公開しています。想定している読者は、医師を中心とした、資産形成に興味のある医療関係者です。世の中には株式投資や不動産投資のハウツー本があふれていますが、現役医師によって執筆されたものはほとんどありません。資産形成には興味があるけれど、怖くて第一歩を踏み出すことができない…。そんな皆さまが少しでも興味を持って、健全な資産形成を始めることができるようなお金の話題を取り上げたいと思います。皆さまのお金に関する疑問が、1つでも解決されれば幸いです。CareNet.comで連載を始めるに当たって、読者である会員医師の皆さまにアンケートをとってもらいました。アンケートの結果は3回にわたり公開されています。その中で「収入（手取り）のうち、おおよそ何％を貯蓄していますか？」という質問に対する回答に驚きました。なんと、収入の20％未満の貯蓄しかしていない方が、全体の67％も占めていたのです！　手取り月給が60万円の場合、毎月50万円近く消費していることになります。う～ん、これではお金が貯まらないのも納得できます。本多 静六 博士に学ぶ、貯蓄の極意資産形成の第一歩は、タネ銭を貯めることです。明治から昭和にかけて林学博士・投資家として活躍した本多 静六 博士は、貧農に生まれながら苦学して東京帝国大学教授となり、「給与4分の1の天引き貯金」を元手に投資を行い、巨万の富を築きました。本田博士は、給与の少ない時代から「給与4分の1の天引き貯金」を実践して、投資のタネ銭を貯めたのです。資産形成を行うためには、元手になるタネ銭が必要です。このタネ銭を作るためには、本田博士のように地道に給与を貯めていくことが王道だと思います。ライフステージを予想して、まずは「貯蓄」医師の年収カーブは特殊で、早い人では20代後半に1,000万円の大台に乗ることも珍しくありません。逆に年齢を重ねても、それほど年収が増えるわけではないことにも、注意する必要があります。とくに40代になると、ライフステージの変化で子供の教育費など、出費が増加する人の割合が増えていきます。収入が頭打ちの中で支出が増えるのですから、家計の状況は厳しくならざるを得ません。このような事態を避けるためにも、できるだけ早い時点から貯蓄を意識的に開始する必要があります。そして、貯蓄を始めるのが遅過ぎるということはありません。貯蓄の必要性に気付いた時から、とにかく始めることが重要なのです。貯蓄の基本は「天引き貯金」幸い、医師として収入を得るために、華美な消費は必要ありません。医師としての技量と、高級車や高価なスーツを購入することには何の関係もないからです。会社経営者や弁護士とは異なり、病院・クリニックでは白衣やスクラブという「制服」があるため、医師は外見にそれほど気を遣う必要がないからです。そして、貯蓄については「給与天引き貯金」は有効です。本田博士の貯蓄法は4分の1ですが、年収の高い医師では給与の2分の1以上の貯蓄を目指すべきだと思います。あなたが若くて配偶者や子供がいないのであれば、給与4分の3天引き貯金も夢ではありません。先人の知恵に学んで賢くタネ銭を貯めることが、資産形成を始めるコツだと思います。金融資産投資や不動産投資を学ぶよりも、まずはタネ銭を貯める方法を考えてみましょう。

　フィンランドの認知症死亡率は、世界の中でも最も高く、認知症の隠れた原因を探るうえでも、その環境的特徴を理解することは有益である。米国・ドレクセル大学のArnold R. Eiser氏は、フィンランドにおける環境要因を報告した。Brain research誌2017年9月15日号の報告。　主な環境要因は以下のとおり。・非常に寒く、湿気が多い気候のため、神経毒性のマイコトキシンを産生するカビを住宅に宿しやすい。・フィンランド湾およびフィンランド湖には、認知症および認知症関連障害を引き起こすことが知られている神経毒性のβ-N-メチルアミノ-L-アラニンを産生するシアノバクテリアが存在する。・上記の毒素は、フィンランド水域にみられる水銀やメチル水銀により増強される可能性がある。・フィンランドの土壌は、自然界ではセレンが少ない。セレン欠乏により、神経毒性に対して保護的に働くグルタチオンの量や有効性を低下させる可能性がある。　著者らは「認知症死亡率の高さは、これら環境要因が影響している可能性が考えられる。今後、この仮説を支持または否定するための研究が必要である。このような環境毒素が組み合わさる世界中の他の地域においても、アルツハイマー病を促進する可能性がある」としている。■関連記事認知症による生涯コストはどのくらい？ドネペジルの治療反応、投与前に予測可能か認知症になりやすい職業は

　Merck & Co., Inc.,は2017年9月22日、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、米国食品医薬品局（FDA）がPD-L1陽性（Combined Positive Score；CPS≧1％）と判定され、2回以上の前治療後に進行した、局所進行再発・転移性胃がんまたは食道胃接合部腺がん患者の治療薬としてFDAから承認されたと発表した。この適応症は、奏効率および奏効期間のデータを基にFDAの迅速承認制度で承認された。本適応の承認継続は、検証的試験において臨床上の効果の確認が条件となる。　ペムロリズマブの迅速承認は、海外多施設共同非無作為化非盲検マルチコホート試験KEYNOTE-059に登録され、進行胃がんまたは食道胃接合部腺がんに対して2回以上の全身化学療法による前治療歴があり、治療中または治療後に進行した患者259例のデータに基づいて行われた。被験者の選択基準は、フッ化ピリミジン＋プラチナ系薬剤の2剤併用療法による前治療歴があること、またはHER2遺伝子陽性患者の場合はHER2遺伝子標的療法による治療歴があることであった。治療は、許容できない毒性または疾患進行が認められるまでペムロリズマブ200 mgを3週間ごとに1回投与した。疾患進行がみられない場合は最大24カ月まで投与した。有効性の主要評価項目は、独立中央判定による奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）。　259例中143例（55％）が、PD-L1陽性（CPS≧1％）かつマイクロサテライト安定性（MSS）もしくはマイクロサテライト不安定性（MSI）かミスマッチ修復能（MMR）未確認であった。この143例におけるORRは13.3％（95％CI：8.2～20.0）。CR率は1.4％、PR率は11.9％であった。奏効例19例におけるDORは2.8ヵ月以上～19.4ヵ月以上で、6ヵ月以上が11例（58％）、12カ月以上が5例（26％）であった。　259例中7例（3％）がMSI-Hと判定された。奏効は4例で認められ、このうち1例で完全奏効が認められました。奏効期間は5.3ヵ月以上～14.1ヵ月以上であった。　胃がん患者に認められた副作用は、悪性黒色腫または非小細胞肺がん患者と同様であった。高頻度にみられたペムロリズマブの副作用（20％以上）は倦怠感、筋骨格痛、食欲減退、そう痒症、下痢、悪心、発疹、発熱、咳、呼吸困難および便秘であった。■関連記事ペムブロリズマブ、既治療の転移性胃がんに有望な効果（KEYNOTE-059）／ESMO2017進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017ペムブロリズマブの胃がん適応拡大に優先審査：FDA

　1型糖尿病の妊婦に対する持続血糖モニタリング（CGM）は、新生児アウトカムを改善することが、カナダ・Sinai Health SystemのDenice S. Feig氏らによる多施設共同非盲検無作為化試験「CONCEPTT試験」の結果、示された。著者らは、「CGMは、インスリン強化療法を受ける1型糖尿病の全妊婦に推奨すべきである」と提言している。1型糖尿病妊婦はリスクが高く、至適血糖コントロールに努めることが推奨される。しかし、母体の高血糖により新生児アウトカムは良好には至らない状況であった。なお今回の検討は、CGM使用による血糖以外の健康アウトカムについて、改善の可能性を示唆した初の試験であったという。Lancet誌オンライン版2017年9月14日号掲載の報告。妊婦と妊娠計画女性を対象にCGM使用、非使用の効果を調査　研究グループは、カナダ、英国、スコットランド、スペイン、イタリア、アイルランド、米国の31病院において、1型糖尿病に12ヵ月以上罹患しておりインスリン強化療法を受けている18～40歳の、妊婦（13週6日目以下）または妊娠を計画している女性を集めて、母体血糖コントロール、産科アウトカムおよび新生児アウトカムに対するCGMの効果を調べた。検討は、妊婦を対象とした試験と妊娠計画女性を対象とした試験を同時並行で行った。　各試験の被験者は、自己血糖測定モニタリング（capillary glucose monitoring）とCGMを行う群、または自己血糖測定モニタリングのみを行う群に、無作為に割り付けられた。インスリン療法（ポンプまたは注射）、ベースライン糖化ヘモグロビン（HbA1C）値による層別化も行った。　主要アウトカムは、妊婦対象試験は無作為から妊娠34週までのHbA1C値の変化とし、妊娠計画女性対象試験は無作為から24週または懐胎までのHbA1C値の変化とした。評価は、無作為化を受けベースラインで評価を受けた全参加者について行った。　副次アウトカムは、産科および新生児の健康アウトカムなどで、入手データのみで評価を行った。新生児健康アウトカムが有意に改善　2013年3月25日～2016年3月22日に、325例（妊婦試験215例、妊娠計画女性試験110例）が、CGM使用群（各試験108例、53例）またはCGM非使用群（107例、57例）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムについて、妊婦試験ではCGM使用が好ましいことを示す、わずかだが有意なHbA1C値の変化に関する群間差を示す結果が認められた（平均差：－0.19％、95％信頼区間[CI]：－0.34～－0.03、p＝0.0207）。また、妊婦試験においてCGM使用群は非使用群よりも、血糖目標値達成期間が有意に延長し（68％ vs.61％、p＝0.0034）、高血糖期間が有意に短縮した（27％ vs.32％、p＝0.0279）。また、重篤な高血糖エピソードが少なく（18件 vs.21件）、低血糖期間は短かった（3％ vs.4％、p＝0.10）。　さらにCGM使用群では、新生児健康アウトカムの有意な改善が認められた。LGA（large for gestational age）例は少なく（オッズ比：0.51、95％CI：0.28～0.90、p＝0.0210）、24時間超NICU滞在例（0.48、0.26～0.86、p＝0.0157）および新生児低血糖例も少なく（0.45、0.22～0.89、p＝0.0250）、総入院期間は1日短かった（p＝0.0091）。　一方、CGMの有益性について、妊娠計画女性試験の参加者では見当たらなかった。　有害事象の発現は、妊婦試験ではCGM使用群51例（48％）、非使用群43例（40％）であり、妊娠計画女性試験ではそれぞれ12例（27％）、21例（37％）であった。重篤有害事象の発現は、妊婦試験で13例（6％）（CGM使用群8例［7％］、非使用群5例［5％］）、妊娠計画女性試験で3例（3％）（各群2例［4％］、1例［2％］）報告された。　最も頻度の高かった有害事象は皮膚反応であり、妊婦試験ではCGM使用群49/103例（48％）、非使用群8/104例（8％）、妊娠計画女性試験ではそれぞれ23/52例（44％）、5/57例（9％）報告された。最も頻度の高かった重篤有害事象は消化器系で認められた（悪心および嘔吐が、妊婦試験で4例、妊娠計画女性試験で3例）。

　待機的大腿骨頸部・膝関節形成術を受ける高齢者の周術期ワルファリン療法について、遺伝子型ガイド下投与は臨床的ガイド下投与と比べて、複合リスク（大出血、INR 4以上、静脈血栓塞栓症、死亡）の発生を減少させたことが示された。米国・ワシントン大学のBrian F. Gage氏らによる無作為化試験の結果で、著者は「さらなる試験で、ワルファリンの個別化投与の費用対効果について確認する必要がある」とまとめている。高齢患者へのワルファリン使用は、他の薬物よりも、薬物関連の緊急部門受診で頻度が高い。遺伝子型ガイド下のワルファリン投与が、そうした有害事象を回避可能なのかは明らかになっていなかった。JAMA誌2017年9月26日号掲載の報告。遺伝子型ガイド下 vs.臨床的ガイド下の無作為化試験で有害事象発生を評価　研究グループは、遺伝子型ガイド下投与がワルファリン導入の安全性を改善するかを調べる、Genetic Informatics Trial of Warfarin to Prevent Deep Vein Thrombosis（GIFT試験）を米国の医療施設6ヵ所で行った。対象者は、待機的大腿骨・膝関節形成術を受けワルファリン投与を開始する65歳以上の患者。被験者の遺伝子多型（VKORC1-1639G>A、CYP2C9*2、CYP2C9*3、CYP4F2 V433M）を調べ、2×2要因配置法にて、1～11日目のワルファリン投与（目標INRは1.8または2.5）を遺伝子型ガイド下で行う群、または臨床的ガイド下で行う群に無作為に割り付けた。被験者と試験担当医は、ワルファリンの推奨用量は認識していたが、試験の割り付けと遺伝子型については盲検化された。　主要エンドポイントは、大出血、INR 4以上、静脈血栓塞栓症、死亡の複合。被験者は関節形成術から約1ヵ月後に、下肢部のduplex超音波検査を受けた。　試験登録は2011年4月に始まり、被験者は90日間のフォローアップを受けた。最終フォローアップは2016年10月であった。主要複合エンドポイント発生の絶対差3.9％、相対比率は0.73　1,650例（平均年齢は72.1歳［SD 5.4］、女性63.6％、白人91.0％）が無作為化を受け、831例が遺伝子型ガイド下群に、819例が臨床的ガイド下群に割り付けられた。ワルファリン投与を少なくとも1回受けて試験を完了したのは、1,597例（96.8％）であった（遺伝子型ガイド下群808例、臨床的ガイド下群789例）。　1つ以上のエンドポイント発生が認められたのは、遺伝子型ガイド下群87例（10.8％）に対し、臨床的ガイド下群は116例（14.7％）であった（絶対差：3.9％［95％信頼区間[CI]：0.7～7.2］、p＝0.02／相対比率[RR]：0.73［95％CI：0.56～0.95］）。　各エンドポイントの発生は、大出血が遺伝子型ガイド下群2例 vs.臨床的ガイド下群8例（RR：0.24、95％CI：0.05～1.15）、INR 4以上は56例 vs.77例（RR：0.71、95％CI：0.51～0.99）、静脈血栓塞栓症は33例 vs.38例（RR：0.85、95％CI：0.54～1.34）、死亡は報告がなかった。

　2000年以降のエイズ治療薬の進歩は著しく、いまや1日1回1錠を飲めば、HIV感染者の余命は、一般人とほぼ同じである。先進国で、この10年間の治療薬の変遷をみると、当時はプロテアーゼ阻害薬（PI）が治療の中心であった。しかし、PIは他剤との相互作用が問題になることや、副作用として脂質や糖代謝異常が起こり、それが原因での心筋梗塞が増加することが明らかになり、この数年は今回の試験薬であるインテグラーゼ阻害薬（INSTI）がよく用いられている。　現在、新規に治療を開始する患者は、ほぼ9割方INSTIであるドルテグラビルを含んだ治療であり、ドルテグラビルはまさに抗HIV薬の横綱である。　今回のRCTの対照薬であるドルテグラビル/アバカビル/ラミブジンの合剤は、本当に優れた薬剤であるが、唯一の弱点は、成分として含まれているアバカビルが、HLA-B*5701の患者に投与されると重篤な過敏反応を引き起こすため、事前にHLA検査を必要とすることであった。　今回の新薬は、同じINSTIを主成分としたbictegravir/エムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミドの合剤である。まさに、現在と未来の横綱対決である。今回のRCTによる第III相試験において非劣性が証明された。今後、使いやすさの勝負になると、HLAの事前検査が不要で、錠剤が小さめな今回の新薬がやや勝る可能性がある。新しい横綱の時代が来るかもしれない。