ノボ ノルディスク社は3月23日、週1回投与のGLP-1受容体作動薬セマグルチド（商品名：オゼンピック）が、2型糖尿病の治療薬として厚生労働省から製造販売承認を受けたことを発表した。　セマグルチドは、血糖値に応じてインスリン分泌を促進させると同時にグルカゴン分泌を抑制し、食欲を抑制して食物摂取量を減らす効果を持つ。今回の承認は、8,000例以上の2型糖尿病患者を対象とした8つの第3a相臨床試験からなるグローバル臨床試験プログラムSUSTAINに基づくもので、このうち5つの臨床試験に約1,200例の日本人2型糖尿病患者が含まれている。本プログラムでは、セマグルチドによる治療の対照薬と比較して優れたHbA1c改善効果、体重減少効果が認められている。

　インスリン治療を必須とする1型糖尿病患者において低血糖は避けては通れない。健常人の場合、低血糖は動悸や異常な空腹感などの交感神経刺激症状の出現によって自覚されるが、多くの1型糖尿病患者はこの自覚が障害された状態（impaired awareness of hypoglycemia［IAH］：適切な訳語がないのでこのままで使用する）を合併している。低血糖無自覚症（hypoglycemia unawareness）とこれまで呼ばれてきたが、無自覚の程度まで至る患者は少なく、軽度の障害の場合が多いので最近はIAHが用いられることが多い。前向きコホート研究の結果、IAHを合併した患者は合併しない患者に比較して、重症低血糖の頻度が約6倍に増加することが明らかにされている1）。　本研究はMDI：multiple daily insulin injections（強化インスリン療法に相当する)を実施中で、IAHまたは過去1年以内の重症低血糖の既往のいずれかがある1型糖尿病患者を対象として、リアルタイムCGM（rtCGM）が低血糖イベント（CGMにおいて54mg/dL未満が20分以上持続する状態と定義）の頻度を減少させるか否かを検討した。結果は通常のSMBGに比較してrtCGMの使用により、低血糖イベントの頻度が72%減少することが明らかとなった（ハザード比：0.28、95％信頼区間[CI]：0.20～0.39、p＜0.0001）。　本研究で用いられたrtCGMはDexcom G5 Mobile System（本邦未認可）である。1週間ごとにセンサーを交換し、最低でも1日2回のSMBGによる較正が必要である。さらにalert and alarm機能を備えている点が、現在使用が増加しているFreeStyle Libreと異なっている。FreeStyle LibreはSMBGによる較正が不要であり、服の上からスキャンするだけで血糖値（正しくは間質液グルコース濃度）がわかり、血糖推移のトレンドも表示されるので、低血糖のリスクを減少させることが期待される。実際、FreeStyle Libreの使用により、1型糖尿病患者において低血糖の頻度の減少がIMPACT試験で明らかにされた2）。しかしIMPACT試験ではIAHの患者は最初から除外されており、IAHを合併した1型糖尿病患者において、同様の結果が得られるかは不明である。IAHまたは重症低血糖の既往を有する1型糖尿病患者において、本研究で用いられたrtCGMであるDexcom G5とFreeStyle Libreを直接比較したパイロット試験の結果が報告されているが3）、低血糖の持続時間はDexcom G5を用いたrtCGMで有意に減少していた。その理由としてはalert and alarm機能の有無による違いが考えられた。　本研究の結果からIAHの合併または重症低血糖の既往を有する、MDI実施中の1型糖尿病患者において、rtCGM（Dexcom G5）が低血糖イベントを減少させることが明らかとなった。今後はIAHの合併または重症低血糖の既往の有無によって患者を層別化することで、Dexcom G5またはFreeStyle Libreのいずれが適切か判断することが必要となるかも知れない。

　CareNet.comでは、会員医師の方々に「内科的な救急診療」に関するアンケートを実施。今回、その結果がまとまったので概要を報告する。　調査は、2018年1月22日にCareNet.comの会員医師を対象にインターネット上で行われ、回答者総数は329名。その内訳は、20代：2％、30代：16％、40代：29％、50代：34％、60代：16％、70代：2％。また、所属別では勤務医師が79％、開業医師が21％だった。救急対応の多くは病院や診療所で遭遇　設問1で「過去3年以内の救急診療の経験」を尋ねたところ、「ある」との回答が75％、「ない」は25％だった。回答した会員の8割近くが何らかの救急診療を経験していた。　設問2で「救急診療をした場所（複数回答）」について尋ねたところ、「病院」での対応が一番多く（243回答）、続いて「診療所・クリニック」（84回答）、「国内の外出先」（10回答）の順で多かった。ドラマなどでよくある航空機や電車内での救急診療は1桁台であり、多くは医療機関で遭遇していた。また、救急診療を経験したことがないという回答数は44だった。救急診療で知りたい症候、「意識障害」「失神」「痙攣」が上位　設問3「救急診療した具体的な症候（複数回答）」では、「意識障害」（191回答）、「呼吸困難」（153回答）、「腹痛」（143回答）の順で多く、生命予後に直結する症候が占めた。また、不定愁訴では「腹痛」（143回答）、「発熱」（142回答）、「めまい」（136回答）が多かった。　設問4で「救急診療で詳しく知りたい症候（複数回答）」について尋ねたところ、「意識障害」（176回答）、「失神」（139回答）、「痙攣」（130回答）の順で多く、上位はいずれも診断時に患者とコミュニケーションがとれない症候で占められた。　最後に設問5として「内科的な救急診療で知りたい、日頃疑問に思っていること」を自由記入で質問したところ、「めまい」に関しての疑問が一番多く、そのほかにも「意識障害」「胸痛」などへの疑問が寄せられた。今回の調査結果の詳細と、寄せられた具体的なコメントは、CareNet.comに掲載中。

　双極性うつ病に対し抗うつ薬が広く用いられているが、その有効性や安全性に関するエビデンスは弱い。また、双極性障害に対する抗うつ薬維持療法のリスク・ベネフィット比に関する研究は不十分である。イスラエル・テルアビブ大学のYahav Shvartzman氏らは、抗うつ薬補助療法の有無にかかわらず、気分安定薬や非定型抗精神病薬治療で退院したうつ病エピソードを有する双極I型障害患者の再入院率について比較検討を行った。European neuropsychopharmacology誌2018年3月号の報告。　2005～13年にうつ病エピソードで入院した双極I型障害患者98例を対象に、6ヵ月および1年後の再入院率についてレトロスペクティブに調査を行った。再入院までの期間だけでなく、退院時の治療（気分安定薬や非定型抗精神病薬、抗うつ薬の有無）に応じて検討を行った。検討には、再入院に影響する共変量で調整した多変量生存時間モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・抗うつ薬補助療法群は、非抗うつ薬補助療法群と比較して再入院率が有意に低く、6ヵ月後（9.2％ vs.36.4％、p＝0.001、power＝0.87）、1年後（12.3％ vs.42.4％、p＝0.001、power＝0.89）であった。・抗うつ薬補助療法群は、非抗うつ薬補助療法群と比較して再入院までの期間が有意に長く、6ヵ月以内（169.9日 vs.141日、p＝0.001）、1年以内（335.6日 vs.252.3日、p＝0.001）であった。・抗うつ薬補助療法は、調整された再入院リスクを有意に低下させ、6ヵ月以内（HR＝0.081、95％CI：0.016～0.412、p＝0.002）、1年以内（HR＝0.149、95％CI：0.041～0.536、p＝0.004）であった。・さらに、抗うつ薬補助療法は、躁病エピソードによる再入院率を増加させなかった。　著者らは「気分安定薬や非定型抗精神病薬治療で退院したうつ病エピソードを有する双極I型障害患者に対する抗うつ薬補助療法は、1年間のフォローアップ期間中の再入院率が低く、再入院までの期間を延長させる」としている。■関連記事双極性障害に抗うつ薬は使うべきでないのか双極性障害に対する抗うつ薬治療、その是非はラピッドサイクラー双極性障害、抗うつ薬は中止すべきか

　急性虚血性脳卒中の血管内治療は、無作為化対照比較試験の結果と同様に、ルーチンの臨床診療でも有効かつ安全であることが、オランダ・アムステルダム大学学術医療センターのIvo G. H. Jansen氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年3月9日号に掲載された。前方循環系の頭蓋内血管近位部閉塞による急性虚血性脳卒中では、症状発現後6時間以内の血管内治療の有効性と安全性が無作為化試験やメタ解析で示されているが、ルーチンの臨床診療でも既報の無作為化臨床試験と同等の有用性が得られるかは不明であった。MR CLEANレジストリをMR CLEAN試験の結果と比較　研究グループは、オランダの16施設が参加・進行中の前向きコホート研究「MR CLEANレジストリ」の患者データを解析し、無作為化対照比較試験「MR CLEAN試験」の既報の結果と比較した（エラスムス大学医療センターなどの助成による）。　2014年3月～2016年6月の期間にMR CLEANレジストリに登録された急性虚血性脳卒中で、症状発現後6.5時間以内に血管内治療（ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引デバイスなど）を受けた患者1,488例を解析の対象とした。　主要アウトカムは、症状発現後90日時の修正Rankin Scale（mRS、0［無症状］～6［死亡］点）のスコアによる機能障害とした。副次アウトカムには、90日時の機能アウトカムがexcellent（mRSスコア：0～1）、同good（0～2）、同favourable（0～3）の患者などが含まれた。臨床試験の介入群よりも機能アウトカムが良好　ベースラインの年齢中央値は、MR CLEANレジストリが71歳（IQR：60～80）、MR CLEAN試験の介入群（233例）が66歳（55～76）、同対照群（267例）は66歳（56～76）であり、男性はそれぞれ53.3％、57.9％、58.8％であった。NIHSSスコア中央値はそれぞれ16点、17点、18点であり、rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法は78.0％、87.1％、90.6％に行われていた。　90日時のmRSスコア中央値は、MR CLEANレジストリが3点（IQR：2～6）、CLEAN試験の介入群が3点（2～5）、同対照群が4点（3～5）であり、MR CLEANレジストリの機能アウトカムは、MR CLEAN試験の介入群（補正共通オッズ比：1.30、95％信頼区間[CI]：1.02～1.67、p＝0.03）および同対照群（1.85、1.64～2.34、p＜0.01）と比較して、いずれも有意に改善した。　90日時の機能アウトカムがexcellentの患者の割合は、MR CLEANレジストリが18.9％、MR CLEAN試験の介入群が11.6％、同対照群は6.0％であった。また、goodの患者はそれぞれ37.9％、32.6％、19.1％であり、favourableは52.1％、51.1％、35.6％だった。　再灌流の達成率（extended TICI gradeで2B-3の場合に再灌流成功と定義）は、MR CLEANレジストリとMR CLEAN試験の介入群がいずれも58.7％で、同対照群は該当なしであった。　また、脳卒中発症から、血管内治療開始までの期間中央値（MR CLEANレジストリ：208分［IQR：160～265］、MR CLEAN試験の介入群：260分［210～313］）と、再灌流成功または最後の造影剤ボーラス注入までの期間中央値（267分［217～331］、339分［274～395］）は、いずれもMR CLEANレジストリが約1時間短かった。　一方、症候性頭蓋内出血の発症率は、MR CLEANレジストリが5.8％と、MR CLEAN試験の介入群の7.7％、同対照群の6.4％に比べて低かった。　著者は、「この知見は、血管内治療が前方循環系の頭蓋内血管近位部閉塞による急性虚血性脳卒中の標準治療であることを裏付ける」としている。

　孤立性僧帽弁閉鎖不全症は、地域における死亡を過度に増加させ、診断後の心不全の発生と関連があるにもかかわらず、僧帽弁手術を受けた患者はきわめて少ないことが、米国・メイヨー・クリニックのVolha Dziadzko氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌2018年3月10日号に掲載された。僧帽弁閉鎖不全症は世界的に頻度の高い弁病変であり、低侵襲治療デバイスの開発が重視されているが、重篤なアウトカムや治療への満たされない必要性（unmet need）が実際に存在するかは不明だという。10年間の地域の有病率、臨床的特徴、アウトカムなどを評価　研究グループは、ミネソタ州オルムステッド郡における僧帽弁閉鎖不全症の臨床的特徴、アウトカム、過少治療の程度の評価を目的に観察的コホート研究を実施した（メイヨー・クリニック財団の助成による）。　メイヨー・クリニックの電子カルテとロチェスター疫学計画のデータを用いて、2000年1月1日～2010年12月31日の10年間に同郡で、ドプラ心エコー検査により中等度～重度の孤立性僧帽弁閉鎖不全症と診断された全症例を同定した。　1,294例が同定され、診断時の年齢中央値は77歳（IQR：66～84）、男性が47％、一次性僧帽弁閉鎖不全症は44％であった。全体の有病率は0.46％（95％信頼区間[CI]：0.42～0.49）、成人の有病率は0.59％（0.54～0.64）だった。全サブセットで、予測以上の過度な死亡率　左室駆出率（LVEF）＜50％の患者は42％（538例）と高頻度であり、これらの患者はLVEF≧50％の患者に比べ、平均逆流量がわずかだが有意に少なかった（39mL［SD 16］vs.45mL［21］、p＜0.0001）。　診断後の死亡の原因は主に心血管疾患で、死因が判明していた患者の51％（420/824例）を占めており、これは郡の住民の年齢や性別から予測された割合よりも高かった（リスク比[RR]：2.23、95％CI：2.06～2.41、p＜0.0001）。　この予測を超える過度な死亡率は、LVEFが＜50％（RR：3.17、95％CI：2.84～3.53、p＜0.0001）か、≧50％（1.71、1.53～1.91、p＜0.0001）か、また一次性（1.73、95％CI：1.53～1.96、p＜0.0001）か、二次性（2.72、2.48～3.01、p＜0.0001）かにかかわらず、患者のあらゆるサブセットで認められた。　さらに、合併症の負担が少なく、かつ好ましい背景因子（LVEF≧50％［RR：1.28、95％CI：1.10～1.50、p＜0.0017］、一次性［1.29、1.09～1.52、p＝0.0030］）を有する患者でさえ、過度に死亡率が高かった。　診断後は心不全の頻度が高く、5年時には64％（SE 1）で発生しており、LVEF≧50％の患者でも49％（2）に、一次性の患者でも48％（2）に認められた。　一方、僧帽弁手術は、最終的に15％（198/1,294例）にしか行われておらず、主な手術法は弁形成術（149例、75％）であり、弁置換術（49例、25％）は少なかった。僧帽弁手術は、LVEF＜50％の患者では5％（28/538例）、≧50％の患者では22％（170/756例）に施行され、一次性の患者では29％（164/571例）、二次性の患者では5％（34/723例）に行われた。僧帽弁手術以外の心臓手術を受けた患者は、すべてを合わせても18％（237例）であり、僧帽弁手術を受けた患者（15％）に比べて3％しか多くなかった。　著者は、「この結果は、広範な地域住民において、本症の治療法に対する実質的なunmet needが存在する可能性を示唆する」としている。

　敗血症性ショック患者に対するステロイドの有効性を検討した研究（APROCCHSS）がNEJMで発表された。過去に発表された研究では、「死亡率を改善する」と結論付けた研究（Ger-Inf-051））もあれば、「死亡率を改善しない」と結論付けた研究（CORTICUS22）、HYPRESS3）、ADRENAL4））もあり、有効性に関して一致した見解は得られていなかった。　本研究は、敗血症性ショックに対するヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与の有効性を検討した多施設共同二重盲検ランダム化比較試験である。敗血症性ショックでICUへ入室した患者のうち、SOFAスコア3点、4点の重篤な臓器障害を2つ以上有し、ノルエピネフリンなどの血管作動薬を0.25μg/kg/min以上投与が必要な患者を対象とした。研究開始時は、活性化プロテインCとヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンの2×2要因デザインで患者を組み込んでいたが、活性化プロテインCは試験途中で市場から撤退したため、その後はステロイド投与群とプラセボ投与群の2群で試験を継続した。その結果、プライマリアウトカムである90日死亡率はヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群で43.0％、プラセボ投与群で49.1％であり、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群が有意に低率だった（p＝0.03）。また、セカンダリアウトカムであるICU退室時死亡率、退院時死亡率、180日死亡率もヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群が有意に低率だった。　本論文の考察の中で、敗血症性ショックに対するステロイドの有効性に関する見解が一致しない理由が2つ挙げられている。1つは、投与するステロイドの種類の違いである。ステロイドの有効性を示したAPROCCHSSとGer-Inf-05では、ヒドロコルチゾンにミネラルコルチコイドであるフルドロコルチゾンが併用投与されている。フルドロコルチゾンを投与することによってアドレナリン作動薬の反応改善が期待できるとされており、アドレナリン作動薬が必要な敗血症性ショックに対して有効性を示した可能性がある。2つ目は、患者重症度の違いである。本試験では高用量の血管作動薬投与が必要な患者が対象となっており、プラセボ投与群の90日死亡率は49.1％と高率だった（ADRENALのプラセボ投与群の90日死亡率は28.8％）。重篤な敗血症性ショック患者に対してステロイド投与が有効である可能性がある。現行の敗血症ガイドラインでは、十分な輸液と昇圧薬の投与でも血行動態が安定しない患者に対してはステロイド投与が推奨されており、重症敗血症例に対してステロイドを投与することは妥当性があると考える。

CareNet.comでは、会員医師の方々に内科的な救急診療に関するアンケートへのご協力をお願いしました。今回、その結果がまとまりましたので、詳報いたします。調査は、2018年1月22日にCareNet.comの会員医師を対象にインターネット上で実施され、回答者総数は329名でした。その内訳は、20代：2％、30代：16％、40代：29％、50代：34％、60代：16％、70代：2％でした。また、所属別では勤務医師が79％、開業医師が21％でした。結果概要8割近くが救急場面に遭遇設問1「直近3年以内に場所を問わず、救急診療を行った経験の有無」を尋ねたところ、「ある」との回答が75％、「ない」が25％と、回答した会員医師の4分の3が過去3年以内に救急対応を経験しているという結果でした。■設問1　直近3年以内に場所を問わず、救急診療を行った経験はありますか。1) ある2) ない救急対応の9割は病院またはクリニック内設問2「過去に、救急診療をした場所（複数回答）」について尋ねたところ、圧倒的に病院内での対応が多く、院内急変事例に遭遇するケースが多いことがうかがわれました。また、少数ながら航空機や電車内での対応という回答もみられました。なお、海外の外出先や選択肢以外の場所の回答はありませんでした。■設問2　直近3年以内にかかわらず、過去に救急診療をされたことがある場合、診療の場所はどこでしたか。（複数回答）1) 病院2) 診療所・クリニック3) 航空機、船舶など4) 新幹線、電車、バスなどの公共交通機関5) 自宅6) 国内の外出先7) 海外の外出先8) その他（具体的に）9) 救急診療の経験はない画像を拡大する「意識障害」など予後を左右する症候が上位設問3「救急診療の具体的な症候（複数回答）」について尋ねたところ、上位3位は「意識障害」（191回答）、「呼吸困難」（153回答）、「腹痛」（143回答）の順で多く、生命予後に直結する症候で占められました（参考までに「胸痛」［131回答］は6位、「頭痛」［121回答］は9位でした）。また、よくある不定愁訴の「腹痛」（143回答）、「発熱」（142回答）、「めまい」（136回答）も多くありました。■設問3　救急診療をされたときの具体的な症候は、次のどれでしたか。（複数回答）1) 意識障害2) 失神3) 頭痛4) めまい5) 痙攣6) 呼吸困難7) 窒息（感）8) 胸痛9) 血痰、喀血10) 背部痛11) 動悸12) 悪心、嘔吐13) 腹痛14) 吐血、下血15) 黄疸16) 発熱17) 異常体温18) 異常血圧19) 薬物中毒20) 尿閉21) 浮腫22) ショック23) その他（具体的に）24) 救急診療の経験はない画像を拡大するやっぱり知りたい「意識障害」への対応設問4で「内科的な救急診療で詳しく知りたいと思う症候（複数回答）」について尋ねたところ、「意識障害」（176回答）、「失神」（139回答）、「痙攣」（130回答）の順で多く、いずれも診断時に患者からの応答が妨げられる症候が上位3位を占めました。とくに意識障害は、設問3のよく診る症候でも1位であり、遭遇する機会が多いけれど、実は対応に苦慮していることがうかがわれました。■設問4　先生が、内科的な救急診療で詳しく知りたいと思う症候について、教えてください。（複数回答）1) 意識障害2) 失神3) 頭痛4) めまい5) 痙攣6) 呼吸困難7) 窒息（感）8) 胸痛9) 血痰、喀血10) 背部痛11) 動悸12) 悪心、嘔吐13) 腹痛14) 吐血、下血15) 黄疸16) 発熱17) 異常体温18) 異常血圧19) 薬物中毒20) 尿閉21) 浮腫22) ショック23) その他（具体的に）画像を拡大する転送の見極め、どこまで対応するかが難題最後に設問5として「内科的な救急診療で知りたい、日頃疑問に思っていること」を自由記入で質問したところ、「めまい」に関しての疑問が一番多く、そのほかにも「意識障害」「胸痛」「腹痛」「薬物・劇物中毒」「転送・搬送」などへの疑問が寄せられました。コメント抜粋（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）症候・症状「めまい」についてCT検査が必要な緊急性の判断突然のめまいに対する処置非専門医が診療する場合の対応「意識障害」について失神などとの鑑別診断転倒などでの意識障害の評価「胸痛」について背部痛との鑑別診断帰宅判断の根拠検査機器が一切ない環境下での診断「腹痛」について（効率的な）鑑別診断腹部症状、画像検査でわからない危険な腹痛外科的処置を要する腹痛の判断「薬物・劇物中毒」について初期対応と治療様子をみてよいものとその根拠診療後の警察・関係諸機関への連絡・連携の方法「循環器疾患」について発作性心房細動への対応治療を要する不整脈の鑑別心蘇生術開始の見極め「内分泌代謝疾患」についてショックの際のサイン浮腫や脱水の治療急性・慢性の電解質異常「精神科疾患」について緊急の転送が必要なケース向精神薬を内服中の救急患者への対応精神科単科病院での転送の実際そのほかの症候手軽な神経所見の取り方小児領域の救急疾患全般吐血と喀血の鑑別点難聴と耳鳴りへの対処問診、理学所見のみでの転送判定の可能性異常体温の救急処置下肢浮腫がリンパ浮腫か深部静脈血栓によるかの鑑別低体温の治療呼吸困難の鑑別高齢者の過降圧や注意すべき事項高齢者独特の愁訴痙攣の鑑別と治療感染症の救急対処、感染のフォーカスを早く見極める診察法喘息・アレルギーの治療アナフィラキシーショックの処置がん患者の救急対応原因不明の不規則な発熱の検査と治療診断全般、転送・搬送など「転送・搬送」について紹介のタイミング効果的な紹介方法転送の必要性の判断搬送すべき疾患のリスト鑑別診断、応急処置の最近の知見危険な症状（胸部不快感、動悸、倦怠感、頭痛、背部痛）の判断帰していい患者、帰してはいけない患者見逃してはいけない症候自院で受け入れ可能かどうかの判断2次救急の外来でどこまで処置するかクリニック、診療所の守備範囲非専門医が最低限するべき対応重症感のない患者の病態の見極め次々と検査を要求してくる患者や家族への対処法蘇生機械などがない、飛行機や電車内での救急対応　アンケート概要内容『内科的な救急診療について、先生のご経験をお聞かせください』実施日2018年1月22日調査方法インターネット対象ケアネット会員医師329名属性アンケート調査へのご協力、ありがとうございました。

　さまざまな抗てんかん薬の母乳中への移行、それによる乳児に対する影響についての情報は限られている。これらの問題が明らかとなっていないため、抗てんかん薬服用中の患者には母乳による育児を推奨することができない。スイス・ローザンヌ大学のM. Crettenand氏らは、授乳中の抗てんかん薬に関する利用可能なデータを包括的にレビューし、これらの情報を添付文書（SmPC）に記載されている内容と比較し、母乳育児中の女性にこれらの薬剤を使用するための推奨を提供するため、検討を行った。Der Nervenarzt誌オンライン版2018年2月27日号の報告。　23種類の抗てんかん薬の母乳育児データに関するシステマティックレビューを行った。授乳適合性スコアを作成し、検証を行った。システマティックレビューに基づく推定スコアは、添付文書に記載された推奨に基づく推定スコアとの比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・授乳中における15種類の抗てんかん薬の投与および安全性に関するデータを含む75報を特定した。・レビューおよび添付文書に基づくスコア値の比較では、一致率が非常に低かった（重み付けκ係数：0.08）。・授乳中の抗てんかん薬として、適していると考えられる薬剤は以下5種類。　フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム・母乳育児中に、乳児の副作用を慎重に観察することができれば、推奨可能である薬剤は以下10種類。　フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、オクスカルバゼピン、ビガバトリン、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、ゾニサミド・母乳育児によるリスクを適切に評価するためのデータが不十分なため、原則として推奨されないが、ケースバイケースで注意深く評価する必要がある薬剤は以下8種類。　mesuximide、クロバザム、ルフィナミド、felbamate、ラコサミド、スルチアム、ペランパネル、retigabine　著者らは「実際には、母乳育児を希望する抗てんかん薬治療を受けている母親ごとにリスクとベネフィットを分析し、患者と話し合う際には、個別のリスク要因を適切に考慮する必要がある」としている。■関連記事授乳中の気分安定薬は中止すべきか「妊娠、抗てんかん薬」検索結果は患者に役立つか？授乳中の抗精神病薬使用、適切な安全性評価が必要

　メラノーマにおける免疫関連有害事象（irAE）とPD-1阻害薬の有効性の相関については報告されてるが、非小細胞肺がん（NSCLC）においては明らかになっていない。この研究は、近畿大学を含む複数の機関の診療録データを基に、再発・進行NSCLCにおける、ニボルマブの有効性とirAEの有無の関係を評価した多施設後ろ向き観察研究である。リードタイムバイアスを最小限にするためにランドマーク解析を用いて、関連性を検討している。近畿大学 原谷浩司氏らにより、JAMA Oncology誌2018年Vol.4で報告された。・2015年12月～2016年8月に試験施設において2次治療以降でニボルマブの単剤治療を受けた進行・再発NSCLC患者に対し、ランドマーク日（6週間）までのirAE発症の有無で治療効果を比較した。・主要評価項目は6週間後の無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は全生存期間（OS）。　主な結果は以下のとおり。・105例の患者が解析対象となり、irAEあり群は44例、irAEなしは61例であった。・6週間のランドマーク解析によるPFS中央値は、irAEなし群の4.8ヵ月に比べ、あり群では9.2ヵ月で有意に良好であった。・多変量解析の結果においても、PFS、OS共に、irAEあり群が有意に良好であった。　CareNet.comでは、筆頭著者である原谷浩司氏による本研究の解説を掲載している。■関連記事筆頭著者原谷浩司氏による本研究の解説「irAEと免疫チェックポイント阻害薬の効果：日本人患者のランドマーク解析」

　スウェーデン・カロリンスカ研究所のBjorn Pasternak氏らは、スウェーデン国内の登録データを用いたコホート研究を行い、経口フルオロキノロン系抗菌薬の使用が大動脈瘤のリスク増加と関連していることを報告した。フルオロキノロンには、血管壁の細胞外マトリックスの完全性を損なう可能性のある非抗菌的特性があり、最近の研究でフルオロキノロン系抗菌薬が大動脈瘤のリスクを増加させる懸念が高まっていた。BMJ誌2018年3月8日号掲載の報告。フルオロキノロンとアモキシシリンによる大動脈瘤/解離の発生を72万人を対象に比較　研究グループは、2006年7月～2013年12月のスウェーデンの全国患者登録、処方薬登録、統計局ならびに死因登録のデータを用い、コホート研究を実施した。対象は、フルオロキノロン系抗菌薬使用例36万88件（78％はシプロフロキサシン）と、傾向スコアでマッチングした対照のアモキシシリン使用例36万88件であった。　主要評価項目は、治療開始から60日以内の大動脈瘤/解離の初回診断（大動脈瘤/解離による病院/救急部への入院、または大動脈瘤/解離による死亡）とし、Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。フルオロキノロン系抗菌薬使用で、大動脈瘤/解離のリスクが66％増加　治療開始後60日間の大動脈瘤/解離の発生頻度は、フルオロキノロン系抗菌薬使用群1.2例/1,000人年、アモキシシリン使用群0.7例/1,000人年であった。両群の大動脈瘤/解離発生推定絶対差は、60日までの治療100万人当たり82例（95％信頼区間[CI]：15～181）で、フルオロキノロン系抗菌薬使用が大動脈瘤/解離のリスク増加と関連していることが認められた（ハザード比：1.66、95％CI：1.12～2.46）。　副次解析の結果、フルオロキノロン系抗菌薬使用に関連するハザード比は、大動脈瘤が1.90（95％CI：1.22～2.96）、大動脈解離が0.93（95％CI：0.38～2.29）であった。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）による侵襲的管理（確定診断や冠動脈再建術の系統的評価を目的とした冠動脈造影）が予定されている急性冠症候群（ACS）患者に、アトルバスタチンの周術期ローディング投与を行っても、30日主要心血管イベント（MACE）発生率は低下せず、こうした患者へのアトルバスタチンのローディング投与を日常的に使用することは支持されないことが明らかとなった。ブラジル・Research Institute-Heart HospitalのOtavio Berwanger氏らが、同国53施設で実施した多施設無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「SECURE-PCI試験」の結果を報告した。これまで、大規模無作為化臨床試験において、心血管疾患の1次および2次予防としてのスタチンの有効性および安全性は確立されていたが、ACSで侵襲的管理が予定されている患者において、スタチンのローディング投与の臨床転帰への影響は明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2018年3月11日号掲載の報告。30日MACE発生率をアトルバスタチンとプラセボで比較　研究グループは、2012年4月18日～2017年10月6日に、冠動脈造影に引き続き解剖学的に可能な場合はPCIを施行する予定のACS患者4,191例を、アトルバスタチン群（2,087例）とプラセボ群（2,104例）に無作為に割り付けた。アトルバスタチン群では、PCI施行前と施行24時間後にアトルバスタチン80mgを、プラセボ群では同様にプラセボを投与し、両群ともその後はアトルバスタチン40mg/日を30日間投与した。　主要評価項目は、30日MACE（全死因死亡・急性心筋梗塞・脳卒中・予定外の緊急再血行再建術の複合）発生率。30日アウトカムの最終フォローアップは2017年11月6日であった。ローディング投与の有効性は、無作為化された全例（intention-to-treat集団）を対象に、Cox回帰分析を用いハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）で評価した。30日MACE発生率はローディング投与6.2％、プラセボ7.1％で有意差なし　無作為化を受けた4,191例（平均年齢61.8［SD 11.5］歳、女性1,085例［25.9％］）のうち、4,163例（99.3％）が30日間のフォローアップを完遂した。また、2,710例（64.7％）がPCI、333例（8％）が冠動脈バイパス術、1,144例（27.3％）が内科的管理のみを受けた。　30日MACE発生率は、アトルバスタチン群6.2％（130例）、プラセボ群7.1％（149例）で、絶対差0.85％（95％CI：－0.70～2.41％）、HRは0.88（95％CI：0.69～1.11、p＝0.27）であった。肝不全の症例は報告されなかったが、横紋筋融解症がプラセボ群でのみ3例（0.1％）報告された。　著者は研究の限界として、PCIが施行されなかったACS患者を組み込んでいること、最終的にACSの確定診断がつかなかった患者が約3％含まれていたことなどを挙げている。

　アジア太平洋、中東、北米の6ヵ国の40万例超の2型糖尿病患者を対象としたCVD-REAL試験の新たな解析（CVD-REAL2）により、SGLT2阻害薬投与患者は他の血糖降下薬と比べて、患者特性にかかわらず心血管イベントリスクが低いことが示された。本結果は第67回米国心臓病学会年次学術集会（ACC2018）で発表され、Journal of the American College of Cardiology誌オンライン版2018年3月7日号にも掲載された。CVD-REAL2試験でのSGLT2阻害薬のHRは全死亡で0.51　これまでに無作為化試験で、心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬治療により心血管イベントリスクが低下することが示されている。また、リアルワールドデータでも、広範なリスクプロファイルを有する2型糖尿病患者において同様の効果が示唆されているが、評価項目は心不全と全死亡に焦点が当てられ、また欧米に限られていた。　CVD-REAL2試験では、日本、韓国、シンガポール、オーストラリア、イスラエル、カナダにおけるレセプトデータベース、診療記録、国家レジストリから、SGLT2阻害薬および他の血糖降下薬の新規使用者を特定した。それぞれの国で、SGLT2阻害薬開始の傾向スコアを用いて1：1でマッチングさせた。全死亡、心不全による入院（HHF）、全死亡もしくはHHF、心筋梗塞、脳卒中のハザード比（HR）を国ごとに評価し、重み付きメタ分析を用いて統合した。　CVD-REAL2試験の主な結果は以下のとおり。・傾向スコアによるマッチングにより各群23万5,064例となった。うち74％は心血管疾患の既往がなかった。両群で患者特性のバランスがとれていた。・SGLT2阻害薬の使用薬剤の割合は、ダパグリフロジン75％、エンパグリフロジン9％、イプラグリフロジン8％、カナグリフロジン4％、トホグリフロジン3％、ルセオグリフロジン1％であった。・他の血糖降下薬と比較したSGLT2阻害薬のHRは以下のようであった。　　全死亡：0.51（95％CI：0.37～0.70、p＜0.001）　　HHF：0.64（95％CI：0.50～0.82、p＝0.001）　　全死亡もしくはHHF：0.60（95％CI：0.47～0.76、p＜0.001）　　心筋梗塞：0.81（95％CI：0.74～0.88、p＜0.001）　　脳卒中：0.68（95％CI：0.55～0.84、p＜0.001）・結果は、国によらず、心血管疾患の有無などの患者サブグループにかかわらず、方向性は一致していた。

　体重を減らすために有効なのは、低脂肪食なのか、低炭水化物食なのか…、多くの臨床研究が行われ、いまだ意見の一致が得られていない。　今回紹介する臨床研究では、肥満者における遺伝子多型と減量の関連に注目し、PPARG、ADRB2、FABP2の遺伝子多型を組み合わせて、脂質制限に対する感受性が高いと想定される低脂肪遺伝子型、炭水化物に対する感受性が高い低炭水化物遺伝子型、どちらに対しての感受性も高くない遺伝子型をもつ3群に分類したうえで、食事の組成と減量の効果を検討し、さらに、75gOGTTにおける30分後のインスリン分泌能と食事の組成、減量効果の関連の有無にも検討を加えた臨床試験である。青壮年の非糖尿者が対象　対象者は609人、BMIは28～40（平均33）m/kg2、18～50（平均40）歳、女性が57％を占めていた。対象者を無作為に低脂肪食群、低炭水化物食群に分類し、前者では調理や味付けに使用する油、脂肪の多い肉、全脂肪乳製品（低脂質ではない牛乳やヨーグルトなどの乳製品）、ナッツなどを制限し、後者ではシリアル、穀類、米、イモ類などの炭水化物の多い野菜、豆類を制限し、それぞれを1日20g程度まで抑えたうえで、定期的に1年間に22回の食事介入を行いつつ脂質や炭水化物の摂取量を漸増させて、2群間での脂肪摂取と炭水化物摂取の差が最大となるようにデザインして実施された。主要エンドポイントは12ヵ月間における体重の減少であり、食事組成と減量の程度、遺伝子多型、インスリン分泌能の関連について検討している。低脂肪食でも低炭水化物食でも体重の減少は同様であった　12ヵ月間における炭水化物、脂質、たんぱく質の摂取比率は、低脂肪食群でそれぞれ、48％、29％、21％、低炭水化物食群では30％、45％、23％であり、体重は低脂肪食群で5.3㎏、低炭水化物食群で6.0㎏とそれぞれ減少し、群間では差がなかった。遺伝子多型やインスリン分泌能と、食事の内容、体重減少の程度とも有意な関連はなかったと報告されている。脂質プロフィールに関しては、低脂肪食群でLDL-コレステロールが減少、低炭水化物食群ではHDL-コレステロールが上昇し、トリグリセライドが減少した。群間におけるLDL-コレステロール、HDL-コレステロール、トリグリセライドの差はそれぞれ5％、5％、15％であった。　総エネルギー摂取量は各群ともに平均で2,200kcalから1,700kcalまで減少させることができており、低脂肪食であっても低炭水化物食であっても、食品の組成や遺伝因子、インスリン分泌能に関係なく減量が可能であるというこの試験の結果は、痩せることに最も重要なのは、エネルギーの総摂取量を減らすことであるというきわめてシンプルなことを科学的に示している。

肺がんinvestigatorインタビュー出演：近畿大学医学部 内科学教室 腫瘍内科部門　原谷 浩司氏Haratani K, et al. Association of Immune-Related Adverse Events With Nivolumab Efficacy in Non–Small-Cell Lung Cancer.JAMA Oncol. 2017 Sep 21.[Epub ahead of print]

クルマと私

二百十三の段　三正面作戦ある日の朝。出勤したばかりの私に脳外科の同僚から申し訳なさそうな声で電話がかかってきました。同僚「昨晩、外傷の人が搬入されまして」中島「ああ、左の急性硬膜下血腫の人？　確か術後に脳実質に血腫ができて、2回目の手術をした症例ね」同僚「正確には3回なんです」外傷の恐ろしいのは、止血機能の極端な悪化が時々みられることです。俗に「死んでも血が止まらない」といわれる現象で、おそらくは一次線溶が亢進してしまっているのでしょう。血がまったく固まりません。このような症例に遭遇すると、急性硬膜下血腫を除去すると脳内血腫が発生し、それを除去しても脳実質の別の部位に血腫ができてしまうという地獄絵図になってしまいます。同僚「さきほど瞳孔不同が出て、CTを撮ったらまた血腫ができていたんです」中島「あらら、そら大変やな」同僚「もう1回開ける必要があるんですけど、僕は血管吻合の予定手術が入っていまして。すみませんが、代わりに外傷の手術をしてもらえないでしょうか？」中島「もちろん」その日は朝から血管吻合の手術と頭蓋形成術が2列横並びで予定されていました。緊急手術が入るとなると、頭蓋形成術を後にして、先に外傷の手術をすれば何とか収まりがつきそうです。中島「じゃあ、頭蓋形成は外傷の後にするわけね」同僚「いや、吻合も頭蓋形成ももう入室してしまっているんです」中島「えええっ！　ほんなら3列同時ってこと？　人手が足りんがな。まさか1人で手術ってわけじゃないよね」同僚「レジデントの〇〇先生と研修医の△△くんにも行かせます」実に前代未聞の三正面作戦！大変すぎる話ではありますが、私のミッションはとにかく自分の担当部分を確実に遂行することです。頭の中で手術の段取りを考えました。まずはトラネキサム酸投与で線溶亢進を止める。骨折線を避けつつ両側開頭に備えた3点ピン固定。あらかじめ右側開頭用の予定皮切線を入れておく。手術開始。左側の頭皮を縫合している糸を外して脳を露出。左硬膜下血腫と脳内血腫を除去。減圧により対側の薄い硬膜下血腫が増大するかも。閉頭前にエコーで対側血腫のサイズを確認。万一増大していたら、すぐに左側頭皮を閉創。いったん、手術中断。CT撮影は省略。3点ピンを外さず、その場で右側開頭をセッティング。手術再開。あらかじめ入れていた右側の予定皮切線を使って開頭。血腫除去。閉創して手術終了。CT撮影なしに対側開頭をするためには術野の脳表からのエコーで判断しなくてはなりません。画像の鮮明さでは劣るものの、CTを省略すれば30分は時間を稼ぐことができ、余計な労力も使わなくてすみます。頭の中で考えた段取りをレジデントや研修医だけでなく、麻酔科医や手洗いナース、外回りナースにも説明した上で、いざ開始。最初のうちこそ全く止まる気配を見せなかった血液が、トラネキサム酸の効果か、あるいは時間が味方したのか、次第に止まるようになりました。脳実質内の血腫を取っては止血、取っては止血。時々エコーをあてて対側血腫のサイズを確認しつつ、再び止血、ひたすら止血。幸いなことに今度こそ出血を止めることができました。しかし、エコーで見る対側血腫は確実に増大しています。果たして右側も開頭すべきか、ここでひくべきか？皆の視線が私に集まる中、厳かに宣言しました。中島「よっしゃ、今日はこの辺で勘弁しといたろか」結局、準備したことの3割も使わず手術はあっさり終わりました。うまく行くときというのはこんなものでしょう。心配された対側血腫もそれ以上は増大しませんでした。後はこの患者さんの回復力に期待するばかりです。それにしても長い1日でした。最後に1句嵐でも　準備万端　立ち向かえ

　急性冠症候群に対する薬剤溶出ステント（DES）での経皮的冠動脈インターベンション（PCI）実施後、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）において、6ヵ月投与群が12ヵ月以上投与群に対して、18ヵ月時点で評価した全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイントの発生について非劣性であることが示された。一方で、心筋梗塞発症リスクは、6ヵ月投与群が約2.4倍高かった。韓国・成均館大学校のJoo-Yong Hahn氏らが、2,712例を対象に行った無作為化非劣性試験の結果で、Lancet誌オンライン版2018年3月9日号で発表した。結果を踏まえて著者は、「DAPT投与は短期間が安全であるとの結論に達するには、厳しい結果が示された。過度の出血リスクがない急性冠症候群患者のPCI後のDAPT期間は、現行ガイドラインにのっとった12ヵ月以上が望ましいだろう」と述べている。18ヵ月時点の心血管イベントリスクを比較　研究グループは2012年9月5日～2015年12月31日に、韓国国内31ヵ所の医療機関を通じて、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞、ST上昇型心筋梗塞のいずれかが認められ、DESによるPCIを受けた患者2,712例について、非盲検無作為化非劣性試験を行った。急性冠症候群でPCI実施後のDAPT期間6ヵ月の群が、同じく12ヵ月以上の群に比べて非劣性かを評価した。　主要評価項目は、PCI実施後18ヵ月時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中のいずれかの複合エンドポイントとし、ITT解析で評価した。per protocol解析も行った。　副次評価項目は、PCI実施後18ヵ月時点の、主要評価項目に含まれた各イベントの発生、Academic Research Consortium（ARC）の定義に基づくdefinite/probableステント血栓症、BARC出血基準に基づくタイプ2～5の出血の発生だった。6ヵ月群の心筋梗塞リスクが2.41倍　被検者のうち、DAPTの6ヵ月投与群は1,357例、12ヵ月以上投与群は1,355例だった。P2Y12阻害薬としてクロピドグレルを用いたのは、6ヵ月群の1,082例（79.7％）、12ヵ月以上群の1,109例（81.8％）だった。　主要評価項目の発生は、6ヵ月群63例（累積イベント発生率：4.7％）、12ヵ月以上群56例（同：4.2％）で認められ、6ヵ月群の非劣性が示された（群間絶対リスク差：0.5％、片側上限値95％信頼区間[CI]：1.8％、事前規定の非劣性マージンは2.0％で非劣性のp＝0.03）。　全死因死亡率は6ヵ月群が2.6％、12ヵ月以上群が2.9％と両群で同等だった（ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.57～1.42、p＝0.90）。脳卒中発症率についても、それぞれ0.8％と0.9％であり、両群で同等だった（同：0.92、0.41～2.08、p＝0.84）。　一方で心筋梗塞発症率については、6ヵ月群が1.8％に対し12ヵ月以上群が0.8％だった（HR：2.41、95％CI：1.15～5.05、p＝0.02）。　ステント血栓症については、それぞれ1.1％と0.7％で、両群に有意差はなかった（p＝0.32）。BARC出血基準2～5の出血発生頻度も、それぞれ2.7％、3.9％と有意差はなかった（p＝0.09）。　per protocol解析の結果は、ITT解析の結果と類似していた。　著者は、「6ヵ月投与群の心筋梗塞リスクの増大と幅広い非劣性マージンによって、DAPTの短期間投与が安全であると結論付けることはできない」と述べている。

　長期的なベンゾジアゼピン治療による有害な影響を示すエビデンスが増加している。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のLouise Wingard氏らは、双極性障害におけるベンゾジアゼピンおよびZ薬の長期使用の割合と、その予測因子について調査を行った。Bipolar disorders誌オンライン版2018年2月16日号の報告。　スウェーデン全国患者登録のデータを用いて、集団ベースコホート研究を実施した。2006年7月～2012年12月に双極性障害または躁病と診断された、18～75歳のスウェーデン住民のうち、ベンゾジアゼピンおよびZ薬の使用歴のない患者を対象とした。ベンゾジアゼピンおよびZ薬の処方に関して、対象患者を1年間フォローアップ調査した。6ヵ月超の連続使用を「長期」と定義し、使用開始した患者について、さらに1年間フォローアップを行った。長期使用の潜在的な予測因子として、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、患者および処方の特性に関する調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・対象患者2万1,883例のうち、ベンゾジアゼピンおよびZ薬治療を開始した患者は29％であった。そのうち、5例に1例が長期使用患者となっていた。・クロナゼパム（調整オッズ比：3.78、95％CI：2.24～6.38）、アルプラゾラム（調整オッズ比：2.03、95％CI：1.30～3.18）を処方された患者は、ジアゼパムを処方された患者と比較し、長期使用の可能性が高かった。・長期使用の予測因子は、ベンゾジアゼピンおよびZ薬の多剤併用療法（調整オッズ比：2.46、95％CI：1.79～3.38）、60歳以上（調整オッズ比：1.93、95％CI：1.46～2.53［30歳未満との比較］）、神経刺激薬の併用療法（調整オッズ比：1.78、95％CI：1.33～2.39）であった。　著者らは「双極性障害に対するベンゾジアゼピンの使用開始は、その後の長期使用の可能性が高かった。クロナゼパム、アルプラゾラムでの治療、またはベンゾジアゼピンおよびZ薬の多剤併用療法を行っている患者では長期使用患者となる可能性が高く、これらの治療は制限的な使用で行われるべきである」としている。■関連記事双極性障害、ベンゾジアゼピン系薬の使用実態はベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法はベンゾジアゼピン使用は何をもたらすのか