非集中治療下の2型糖尿病（DM）患者において、クローズドループ型インスリン注入システム、いわゆる人工膵臓の使用は、従来のインスリン療法と比較して、低血糖リスクは上昇せず血糖コントロールを有意に改善することを、スイス・ベルン大学のLia Bally氏らが、非盲検無作為化試験で明らかにした。DM患者は、入院すると急性疾患に対する代謝反応の変動、食事摂取の量やタイミングの変化、薬物性の一時的なインスリン感受性の急速な変化などによって、血糖コントロールの目標達成が難しくなることがある。クローズドループ型インスリン注入システムは、1型DM患者において血糖コントロールを改善できるという報告が増えていた。NEJM誌オンライン版2018年6月25日号掲載の報告。人工膵臓と従来のインスリン療法の血糖コントロールを比較　研究グループは、英国とスイスにある第3次病院において、一般病棟に入院中のインスリン療法を必要とする18歳以上の2型DM患者136例を、クローズドループ型インスリン注入システム（人工膵臓）群（70例）と、従来の皮下投与によるインスリン療法を受ける対照群（66例）に無作為に割り付けた。　両群とも、血糖値はAbbott Diabetes Care社の持続血糖測定器（CGM）Freestyle Navigator IIを用いて測定した。人工膵臓群では、インスリン注入は完全に自動化され、CGMの低血糖アラームは63mg/dLに設定された。対照群では、CGMのデータは盲検下で、臨床チームが末梢血の随時血糖測定によりインスリン投与量の調整を行った。　主要評価項目は、最大15日間あるいは退院までの期間における、CGMによる血糖値が目標範囲内（100～180mg/dL）であった時間の割合で、intention-to-treat解析にて評価した。人工膵臓群で血糖コントロールが良好　血糖値が目標範囲内であった時間の割合（平均±SD）は、人工膵臓群65.8±16.8％、対照群41.5±16.9％、群間差は24.3±2.9ポイント（95％信頼区間[CI]：18.6～30.0、p＜0.001）で、人工膵臓群が有意に高値であった。また、目標範囲を超えていた時間の割合は、それぞれ23.6±16.6％および49.5±22.8％、群間差は25.9±3.4ポイント（95％CI：19.2～32.7、p＜0.001）であった。　平均血糖値は、人工膵臓群154mg/dL、対照群188mg/dLであった（p＜0.001）。低血糖（CGMによる血糖値が54mg/dL未満）の期間（p＝0.80）や、インスリン投与量（投与量中央値は人工膵臓群44.4単位、対照群40.2単位、p＝0.50）に関しては、両群で有意差は認められなかった。　重症低血糖あるいは臨床的に重大なケトン血症を伴う高血糖は、両群ともに発生がみられなかった。

　ニボルマブおよびニボルマブベースのレジメントと化学療法を比較した、無作為化オープンラベル第III相CheckMate-227試験。本年の米国がん研究会議年次集会（AACR2018）およびN.Engl.J.Med誌にて、高腫瘍変異（TMB-H）患者においてニボルマブ＋イピリムマブ群が化学療法単独に比べ有意にPFSを改善した結果が発表されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）では、米国Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏により、PD-L1（TPS）1％未満の患者におけるニボルマブ＋化学療法と化学療法単独群を比較した無増悪生存期間（PFS）の結果が発表された（最低追跡期間は11.2ヵ月）。試験デザイン・試験対象：PD-L1発現1％以上および1％未満のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群　　　　　ニボルマブ単独群（TPS1％以上）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独・評価項目　［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群のPFS、PD-L1発現（≧1％）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群の全生存期間（OS）　［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるニボルマブ単独群対化学療法群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のPFS。そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者はニボルマブ＋化学療法群177例と化学療法単独群186例に割り付けられた・全体のPFSは、ニボルマブ＋化学療法群5.6ヵ月に対し、化学療法単独群4.7ヵ月、1年PFS率はそれぞれ、26％と14％であった（HR：0.74、95％CI：0.58～0.94）・PFSをTMB別にみると、TMB-H（10mut/メガベース以上）では、それぞれ6.2ヵ月と5.3ヵ月、1年PFS率は27％対8%（HR：0.56、0.35～0.91）であり、低TMB（TMB-L＝10mut/メガベース未満）では、両群共に4.7ヵ月、1年PFS率は18％対16％であった（HR：0.87、0.57～1.33）・全体のORRは、ニボルマブ＋化学療法群36.7％に対し、化学療法単独群23.1％であった。・ORRを腫瘍変異負荷（TMB）別にみると、TMB-Hでは、それぞれ60.5％と20.8％、TMB-Lでは27.8％と22.0％であった・全Gradeの治療関連有害事象は、ニボルマブ＋化学療法群92％に対し、化学療法単独群では77％。Grade3/4ではそれぞれ52％と35％であった

　米国では、乳がん全体の約半数をホルモン受容体（HR）陽性、HER2陰性、リンパ節転移陰性乳がんが占め、治療として術後化学療法が推奨されているが、多くの患者が過剰治療を受けている可能性がある。21遺伝子アッセイ（Oncotype DX）を用いた再発スコア（RS）の妥当性を検証する前向き試験では、低RSの場合は内分泌療法（ET）単独でも再発率は低く、高RSでは化学療法（Chemo）併用のベネフィットが大きいことが示されているが、RSが中間値の患者における化学療法のベネフィットは不明であった。　米国・Montefiore Medical CenterのJoseph A. Sparano氏らは、HR陽性HER2陰性リンパ節転移陰性乳がんの治療におけるバイオマーカーに基づくChemo治療パラダイムの確立を目的に、21遺伝子アッセイによるRSが中間値の患者において、ET単独とET＋Chemoを比較する第III相試験（TAILORx試験）を実施した。　2006年4月〜2010年10月の期間に、年齢18〜75歳の浸潤性乳がんで、HR陽性HER2陰性、リンパ節転移陰性の患者が登録され、RSによって低RS（0〜10点、1,629例、ET単独、A群）、中間RS（11〜25点、6,711例）、高RS（26〜100点、1,389例、ET＋Chemo、D群）に分けられた。さらに、中間RSの患者は、ET単独を施行する群（B群）またはET＋Chemoを施行する群（C群）にランダムに割り付けられた。　主要エンドポイントは、ランダム化の対象となった中間RS（B群、C群）における無浸潤性乳がん生存（IDFS）であった。非劣性デザインとし、IDFSのハザード比（HR）の非劣性マージンは1.322とした。　中間RSの患者の年齢中央値は55歳、33％は50歳以下であった。63％は腫瘍サイズが1～2cm、57％は組織学的悪性度が中等度であり、MINDACT基準による臨床的リスクは、74％が低リスク病変、26％は高リスク病変だった。　追跡期間中央値7.5年におけるIDFSのHRは1.08（95％CI：0.92～1.24、p＝0.26）で、事前に規定されたHRの非劣性マージン（1.322）を超えなかったことから、B群のC群に対する非劣性が確認され、主要エンドポイントは満たされた。同様に、遠隔無再発生存期間（DRFI）（HR：1.10、95％CI：0.85〜1.41、p＝0.48）、無再発生存期間（RFI）（HR：1.11、95％CI：0.90〜1.37、p＝0.33）、全生存期間（OS)（HR：0.99、95％CI：0.79〜1.22、p＝0.89）についても、B群のC群に対する非劣性が示された。　9年時の遠隔再発のイベント発生率は、A群が3％、B＋C群が5％、D群は13％であった。また、B群とC群のIDFS率、DRFI率、RFI率、OS率の差は、いずれも1％未満だった。　RS 11〜25点（B群、C群）の50歳以下の患者（2,216例）においてChemoのベネフィットの評価を行ったところ、RS 16〜20点の患者ではB群に比べC群でIDFS率が9％低く、RS 21〜25点の患者ではIDFS率が6％低かった。RS 11〜15点の50歳以下の患者では、Chemoによるベネフィットのエビデンスは認められなかった。　Sparano氏は、「RSが11〜25点の患者では、ET単独のET＋Chemoに対する非劣性が示され、RS 0〜10点ではET単独による9年時の遠隔再発率はきわめて低かった（2〜3％）が、25〜100点では術後にET＋Chemoを行っても再発によるイベント発生率が高く、より有効性の高い治療の探索が求められる。RS 16〜25点では、50歳以下の患者にある程度のChemoのベネフィットが認められ、このうち21〜25点の患者でChemoによる遠隔再発の抑制効果が高かった」とまとめ、「Chemoのベネフィットが期待できないサブグループでは、意思決定過程を共有し、ベネフィットとリスクについて注意深く話し合ったうえで、Chemoを控えるようにすべきである」と指摘した。■参考ASCO Abstract■関連記事ASCO2018乳がん 会員聴講レポート※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　低・中所得国では脳卒中が人々にもたらす影響にはばらつきがある。高所得国では、脳卒中の診療と転帰における改善が報告されているが、低・中所得国での診療の状況と転帰についてはほとんど知られていない。著者ら（英国・グラスゴー大学のPeter Langhorne氏ら）は、経済レベルの異なる国々における実施可能な診療のパターンと患者転帰との関係を比較検討した。32ヵ国、142ヵ所の医療機関が参加した観察研究　研究グループは2007年1月11日～2015年8月8日にかけて、32ヵ国142ヵ所の医療機関を通じて、「INTERSTROKE」研究に参加した1万3,447例の脳卒中患者を対象に、診療の違い（用いられた治療と医療機関へのアクセス）のパターンと効果について検討を行った。また、研究に参加した施設に対して、患者データに加え、健康管理や脳卒中の診療設備に関する情報を調査票により収集した。患者層特性と診療区分に対して単変量・多変量解析を行い、利用できる医療機関、提供された治療と、1ヵ月時点の患者転帰との関連を分析した。脳卒中ケアユニットでの治療や適切な抗血小板療法は、転帰を改善　被験者のうち、すべての情報を得られたのは1万2,342例（92％）だった（28ヵ国108病院）。そのうち、高所得国の被験者は2,576例（10ヵ国38病院）、低・中所得国は9,766例（18ヵ国70病院）だった。低・中所得国の患者は高所得国に比べ、重篤な脳卒中や脳内出血が多く、診療へのアクセスが不十分で、検査や治療の利用が少なかった（p＜0.0001）。また、低・中所得国の転帰不良は、患者層特性の違いのみによるものだった。一方、所得に関係なくすべての国において、脳卒中ケアユニットへのアクセスが、検査や治療の利用の改善、リハビリテーション・サービスへのアクセス、重症度によらない生存率の改善と関連していた（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.14～1.44、p＜0.0001）。それらは、患者層特性や診療の他の評価法とも独立していた。また、急性期の抗血小板療法は、患者層や診療の特性にかかわらず、生存率を改善した（OR：1.39、95％CI：1.12～1.72）。低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が不可欠　以上から、低・中所得国では、エビデンスに基づく治療や診断、および脳卒中ケアユニットが、まれにしか活用されていないことが明らかにされた。一方で、脳卒中ケアユニットへのアクセスや抗血小板療法の適切な使用は、転帰の改善と関連していることも示された。したがって、低・中所得国では、診療とその提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であると解釈される。高所得国に恥じない脳卒中診療提供体制の構築が課題　脳卒中診療では、診療提供体制の改善が、転帰の改善に不可欠であることは、低・中所得国に限らず、高所得国であるわが国においても、当てはまる。わが国で2005年に一般臨床での使用が承認された急性期脳梗塞に対するt-PA静注療法は、診療施設における脳卒中ケアユニットの運用と一体のものとして導入された。また、近年エビデンスが確立した急性期脳梗塞に対する血管内治療手技による血栓回収療法についても、各診療圏内に血管内治療手技が24時間提供できる診療体制の構築がなければ、当該診療圏全体としての脳卒中の転帰の改善には、結び付かない。わが国においては、高所得国に恥じない脳卒中の診療体制の構築が課題である。

二百二十八の段　腹を立てない方法読者の皆様は、人に何か言われて腹の立つことはありませんか？　私はあります。というか、本気で仕事をしている人なら当然あるはずです。そんな時にどう対処するか、それが問題です。もちろん、売り言葉に買い言葉の言い争いは論外なので、受け流すしかないのですが、どうすれば心の安寧を保つことができるのか？　飲みに行くとかカラオケに行くとか。あるいは地面に穴を掘って大声で叫ぶというのもあるかもしれません。私の場合、「次回同じ事を言われたらこう返す」というのを考えることにしています。というのは、以前、こんな事があったからです。電車の席に座っていたら、乗り込んできた小学生くらいの男の子が私を指さして一言、「ハゲや！」と叫んだのです。横にいたお母さんと思しき女性は、ヘラヘラと笑いながら「すみませんねえ」と言っているだけでした。「どないなしつけをしとるねん、この親は！」と思いましたが、口に出しても仕方ないので黙っていました。でも、その後も思い出すたびに腹が立ってくるので、「あの時はどう返せば良かったのだろうか？」と思ってあれこれ考えました。その結果、うまい返し方を思いついたのですが、なぜか披露したのが看護学校の授業の最中です。中島「ええか。腹が立ってもな、『こう来たら、こう返す』というのがあったらエエんや」学生一同「はあ？」中島「そしたらな、『どこからでもかかってきなさい！』という心境になってな、平穏な気持ちでいることができるからな」学生一同「はあ」何をいきなり授業中に分からんことを、という表情の学生たちでしたが、私はますますヒートアップしてしまいました。中島「実際にやってみよか。君、ちょっと小学生役になってくれるか？」学生1「？」中島「仮に小学生にな、『ハゲや！』と言われたとするやろ」学生一同「あっはっは！」中島「ほな、こう返すんや」学生1「・・・」中島「『僕、ちょっと聞いていいか？』ってな」学生1「はい」中島「さらに『ハゲって漢字でどない書くのかな。おっちゃんに教えてくれるか？』と言うんや」学生1「ええっと」中島「『まだ小学生やったら無理かな』と、一旦退く」学生1「そうですね」中島「『ほな、お母さん。教えてえな』と、矛先をかえる」学生2「ええ」戸惑う学生1と学生2を相手に1人で熱演です。中島「どないや、これで小学生も母ちゃんもグウの音も出えへんやろ」学生一同「先生、ちょっと怖いですよ、それ」中島「確かに小学生相手に本気出したら、ただのアホウやな」怖いと思われるのは本意ではなく、関西人らしく笑いを取りたいのが本当のところ。でも学生たちにはあきれられてしまいました。ともかく、「こう来たら、こう返せ」というものを作っておけば、気持ちが落ち着くのは事実です。読者の皆様もぜひ試してみてください。最後に1句考えて　準備をすれば　平気だピョン

第4回　急性中耳炎で痛みがある時の対処法上出 洋介 日本耳鼻咽喉科学会会報 119 巻 (2016) 3 号 p.175-180

　小児から成人期初期までの自閉スペクトラム症（ASD）において、うつ病の軌跡をフォローした人口ベースの研究は、あまり行われていない。そのため、遺伝的あるいは、いじめなどの環境的要因の役割は、いずれの集団においてもよくわかっていない。英国・ブリストル大学のDheeraj Rai氏らは、ASDや自閉症気質の有無にかかわらず、10～18歳の小児におけるうつ症状の軌跡を比較し、ASDと18歳時のICD-10うつ病診断との関連を評価し、遺伝的交絡およびいじめの重要性について検討を行った。JAMA psychiatry誌オンライン版2018年6月13日号の報告。　英国・ブリストルの親子出生コホートであるAvon縦断研究の参加者を、18歳までフォローアップした。データ分析は、2017年1～11月に実施した。うつ症状の評価は、10～18歳の間に6つの時点でShort Mood and Feelings Questionnaire（SMFQ）を用いて行った。18歳時のICD-10うつ病診断の確定には、Clinical Interview Schedule-Revisedを用いた。ASD診断および4つの自閉症気質（社会的コミュニケーション、一貫性、反復行動、社会性）について評価した。自閉症遺伝子多型リスクスコアは、Psychiatric Genomics Consortiumの自閉症発見ゲノムワイド関連研究の集計データを用いて得られた。いじめの評価は、8、10、13歳時に実施した。　主な結果は以下のとおり。・完全なデータを有する最大サンプル数は、軌跡分析で6,091例（男性：48.8％）、18歳時のうつ病診断で3,168例（男性：44.4％）。・ASDおよび自閉症気質を有する小児は、一般集団と比較し、10歳時における平均SMFQ抑うつスコアが高かった（社会的コミュニケーション：5.55［95％CI：5.16～5.95］vs.3.73［3.61～3.85］、ASD：7.31［6.22～8.40］vs.3.94［3.83～4.05］）。また、それらは18歳時まで上昇したままであった（社会的コミュニケーション：7.65［95％CI：6.92～8.37］vs.6.50［6.29～6.71］、ASD：7.66［5.96～9.35］vs.6.62［6.43～6.81］）。・社会的コミュニケーションの障害は、18歳時のうつ病リスクと関連しており（調整相対リスク：1.68、95％CI：1.05～2.70）、このリスクに対して、いじめが大きく影響していた。・自閉症遺伝子多型リスクスコアにより交絡するエビデンスはなかった。・多重代入法を用いてより大規模なサンプルを分析したところ、結果は類似しており、より正確な結果が得られた。　著者らは「ASDおよびASD気質を有する小児は、一般集団と比較し、10歳時のうつ症状スコアが高かった。また、うつ症状スコアの高さは18歳まで持続し、とくにいじめの状況で顕著であった。うつ病との関連において、社会的コミュニケーションの障害は、重要な自閉症気質であった。環境的要因であるいじめは、介入可能な標的となりうる」としている。■関連記事自閉スペクトラム症におけるうつ病や自殺念慮のリスクと保護因子成人発症精神疾患の背景に自閉スペクトラム症が関連母親の体格がADHD、自閉症リスクと関連か

　2型糖尿病の日本人男性において、糖尿病に特異的な心理的負担感が全死因死亡と有意に関連することがわかった。天理よろづ相談所病院（奈良県）に通院する糖尿病患者を対象とした大規模レジストリ（Diabetes Distress and Care Registry in Tenri：DDCRT18）を用いた前向きコホート研究の結果を、天理よろづ相談所病院内分泌内科の林野 泰明氏らが報告した。Diabetologia誌オンライン版2018年6月8日号に掲載。　糖尿病患者は、セルフケア（運動、食事療法）や複雑な治療内容（経口血糖降下薬、インスリン注射、自己血糖測定）のために心理的負担感を抱いていることが明らかになっている。本研究では、DDCRT18での2型糖尿病患者3,305例の縦断的データを用いて、心理的負担感をProblem Areas in Diabetes（PAID）スコアで評価し、その後の全死因死亡リスクとの関連を調査。潜在的な交絡因子を調整したCox比例ハザードモデルを用いて、PAIDスコアと全死因死亡との独立した関連を調べた（平均追跡期間：6.1年）。　主な結果は以下のとおり。・研究の集団は、男性2,025例、女性1,280例、平均年齢64.9歳、平均BMI 24.6、平均HbA1c値58.7mmol/mol（7.5％）であった。・多変量調整モデルにおいて、PAIDスコアの第1五分位に対する第2～第5五分位の全死因死亡の多変量調整HR（95％CI）は、順に1.11（0.77～1.60、p＝0.56）、0.87（0.56～1.35、p＝0.524）、0.95（0.63～1.46、p＝0.802）、1.60（1.09～2.36、p＝0.016）であった。・サブグループ解析において、男性ではPAIDスコアと全死因死亡との関連がみられた（HR：1.76、95％CI：1.26～2.46）が、女性では認められなかった（HR：1.09、95％CI：0.60～2.00）。糖尿病の心理的負担感と性別との間に、有意な関連（p＝0.0336）が認められた。

　切除後の膵臓がんでは、術後補助化学療法を行ったにもかかわらず、7割の患者が2年以内に再発するとされる。そのため、より良好な成績の術後補助化学療法が求められている。この術後化学療法として、フルオロウラシルのボーラス投与を省いたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とゲムシタビン単剤療法を比較した第III相試験PRODIGE 24/CCTG PA.6が行われ、その結果をフランス・Institut de Cancérologie de LorraineのThierry Conroy氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の登録患者はR0、R1切除施行、術後12週間以内の腫瘍マーカーが180U/mL未満で化学療法、放射線療法の治療歴のないPS 0～1の膵がん患者。患者は、mFOLFIRINOX（オキサリプラチン85mg/m2、レボホリナート200mg/m2、イリノテカン180mg/m2、フルオロウラシル2,400mg/m246時間持続投与）を2週間ごと最大12サイクル施行したmFOLFIRINOX群と、ゲムシタビン1,000mg/m2を3または4週間ごとを最大6サイクル施行するゲムシタビン群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）、副次評価項目は毒性、全生存期間（OS）、3年時点のがん特異的生存率（SS）、無転移生存期間（MFS）とした。　2012年4月～2016年10月に493例が登録され、mFOLFIRINOX群は247例、ゲムシタビン群は246例であった。追跡期間中央値は33.6ヵ月。　DFS中央値は、mFOLFIRINOX群が21.6ヵ月（17.7～27.6）、ゲムシタビン群が12.8ヵ月（11.7～15.2ヵ月）と、mFOLFIRINOX群で有意に延長した（HR：0.58、95％CI：0.46～0.73、p

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年7月2日、オラパリブ（商品名：リムパーザ）が、「がん化学療法治療歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳癌」を適応症とする製造販売承認事項一部変更の承認を取得したと発表。　リムパーザの処方は、コンパニオン診断プログラムである「BRACAnalysis 診断システム」による、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異の判定結果に基づき決定される。■関連記事オラパリブ、BRCA変異陽性乳がんにおける全生存期間の最新データを発表／AACR2018オラパリブの乳がんコンパニオン診断プログラムが国内承認FDA、BRCA変異転移乳がんにオラパリブ承認

　転移のない去勢抵抗性前立腺がんで、PSA値が急上昇している患者において、エンザルタミド（商品名：イクスタンジ）の投与により、プラセボと比較して転移または死亡のリスクが有意に71％低下したことが、米国・ノースウェスタン大学のMaha Hussain氏らによる第III相の二重盲検無作為化試験の結果、示された。有害事象は、エンザルタミドの確立している安全性プロファイルと一致していた。転移のない去勢抵抗性前立腺がんでPSA値が急上昇している患者は、転移リスクが高い。研究グループは、エンザルタミドがそのような患者の転移を遅延し、全生存（OS）を延長するとの仮定について検証を行った。NEJM誌2018年6月28日号掲載の報告。エンザルタミド1日1回160mg vs.プラセボで、無転移生存期間を評価　試験は、転移のない去勢抵抗性前立腺がんで、PSA倍加時間が10ヵ月以下のアンドロゲン除去療法を継続している患者を、1日1回エンザルタミド（160mg）またはプラセボを投与する群に、無作為に2対1の割合で割り付けて追跡評価した。　主要評価項目は、無転移生存期間（MFS：無作為化から放射線学的進行までの期間または放射線学的進行を認めることなく死亡までの期間）であった。エンザルタミド群の転移または死亡のHRは0.29　2013年11月26日～2017年6月28日までに、計2,874例がスクリーニングを受け、試験適格であった1,401例（PSA倍加時間中央値3.7ヵ月）が登録・無作為化を受けた（エンザルタミド群933例、プラセボ群468例）。試験薬の投与期間中央値は、エンザルタミド群18.4ヵ月、プラセボ群11.1ヵ月で、登録終了（2017年6月28日）時点で試験薬の投与を受けていたのは、それぞれ634例、176例であった。投与中止の理由は両群とも病勢進行が最も多く（15％、44％）、次いで有害事象によるものであった（10％、6％）。　主要評価項目の発生は、エンザルタミド群219/933例（23％）、プラセボ群228/468例（49％）であった。MFSの中央値は、エンザルタミド群36.6ヵ月、プラセボ群14.7ヵ月であった（転移または死亡のハザード比[HR]：0.29、95％信頼区間[CI]：0.24～0.35、p＜0.001）。　後続治療の抗腫瘍治療初回実施までの期間は、エンザルタミド群がプラセボ群より有意に延長した（39.6 vs.17.7ヵ月、HR：0.21、95％CI：0.17～0.26、p＜0.001；後続治療実施15 vs.48％）。同様に、PSA値に基づく進行確認までの期間もエンザルタミド群が有意に延長した（37.2 vs.3.9ヵ月、HR：0.07、95％CI：0.05～0.08、p＜0.001；同進行発生22 vs.69％）。　全生存期間の初回中間解析の時点で、エンザルタミド群103例（11％）、プラセボ群62例（13％）が死亡していた。生存期間中央値は、両群とも未到達であった（p＝0.15）。　Grade3以上の有害事象の発生は、エンザルタミド群31％、プラセボ群23％であった。

　長時間作用性β2刺激薬（LABA）＋吸入ステロイド薬（ICS）併用療法は、ICS単独と比較して、重篤な喘息関連イベントリスクを有意に高めることはなく、また喘息発作が有意に少ない結果であったことが、米国・ウィスコンシン大学マディソン校のWilliam W. Busse氏らによる、4試験の統合メタ解析の結果、示された。喘息管理におけるLABAの安全性の懸念は、死亡リスクの増加が認められた市販後大規模調査で初めて認識された。そこで米国医薬品局（FDA）は2010年に、販売4社（アストラゼネカ、グラクソスミスクライン、メルク、ノバルティス）に対して、思春期（12～17歳）および成人患者を対象としたLABA＋ICS vs.ICS単独の安全性に関する前向き無作為化試験の実施を命じていた。NEJM誌2018年6月28日号掲載の報告。LABA＋ICS vs.ICS単独の4試験の結果を統合メタ解析　試験実施に際して製造業者は、FDAと協力して、最終的に独立合同監視委員会が4試験の統合解析（とくに主要アウトカムおよび副次アウトカムの評価）が行えるように、試験方法を調整していた。なお、アストラゼネカ、グラクソスミスクライン、メルク各社による3試験は完了し結果がそれぞれ発表されたが、ノバルティスによる試験は、同社が該当の薬剤を米国市場から撤退させたため（安全性が理由ではない）中途で終了となった。　Busse氏ら研究グループは、それら4試験に登録された患者3万6,010例（アストラゼネカの試験1万1,693例、グラクソスミスクライン1万1,750例、メルク1万1,744例、ノバルティス823例）のデータを基に、LABA＋ICS併用群とICS単独群を比較するintention-to-treat（ITT）解析を行った。主要アウトカムは、事前に規定した喘息に関連した挿管または死亡の複合であった。また、割り付け試験薬を1回以上服用した患者を包含した修正ITT集団のデータを基に事後の副次統合解析も行い、重篤な喘息関連イベント（入院、挿管、死亡の複合）を評価した。重篤な喘息関連イベントリスクや発作リスクの高いサブグループ患者の解析も行った。併用群の有益性が示される結果に　ITT解析で4例の患者において、喘息関連の挿管が3件（2件がICS単独群、1件が併用群）、喘息関連の死亡が2例（いずれも併用群）あった。　重篤な喘息関連イベントの副次解析では、ICS単独群では108/1万8,006例（0.60％）、併用群は119/1万8,004例（0.66％）で、少なくとも1回以上の各イベントが認められた（併用群の相対リスクは1.09、95％信頼区間[CI]：0.83～1.43、p＝0.55）。また、少なくとも1回以上の喘息発作を有したのは、ICS単独群2,100例（11.7％）、併用群1,768例（9.8％）であった（相対リスク：0.83、95％CI：0.78～0.89、p＜0.001）。

　橈骨動脈（RA）のCABGでの使用は長らく廃れていたが、1990年代になってオーストラリアのBuxton先生らを中心にリバイバルが起きた。その後、多くの外科医が著した雨後のたけのこのような論文の結論はひどく食い違い、内胸動脈に匹敵すると高く評価する論文もあれば、静脈と同等以下とする論文もある。グラフト開存への影響が大きい、冠動脈の狭窄度や灌流域の広さなどに関するバイアスを感じる論文も少なくないが、唱道者のBuxton先生らがRAは静脈と同等と結論した後もRA擁護論は根強く、RAが優れているのか大して違わないのか判断しかねる状態が続く中で発表されたメタ解析である。　本論文は612本ものRAの論文から、最終的に1％未満、わずか6本に厳選されたランダム化試験（LADには内胸動脈をつなぎ、回旋枝か右冠動脈に吻合したRAと静脈を比較する）をメタ解析している。ただ、2年以上の追跡が選抜条件のはずなのに、6本中1本はなぜか1年の追跡であったり（結論への影響のほどは不明だが）、過半数が2000年以前の手術症例で発表年度の古い論文が多く、厳選の割に臨床経過のみの論文、術後造影のみの論文、全例オフポンプ、内胸動脈の側枝として使う論文など、デザインはもちろん、ランダム化の根本的コンセプトさえバラバラで、何だかスッキリしない印象はある。　結論は、RAは静脈グラフトと比べ、遠隔期の心筋梗塞はp＝0.04、再血行再建とグラフト閉塞はp＜0.001と強い有意差をもって少なく、全死因死亡は有意差がなかった。6つの論文は平均バイパス本数が3本強なので、内胸動脈―LADの1本以外にRA群は1本のRAと1本以上の静脈（sequential吻合でなければ）、静脈群は2本以上の静脈である。RA論文の著者の大半はRA期待派なので、患者に良い結果を与えるべく、「ここぞ」という枝にRAを吻合し、他は静脈を使うことになりがち。だから遠隔開存の比較の多くは、屈強なアスリートのみの選抜チームと、メンバーの相当数がひ弱なチームの勝負のようなものである。その点、今回の6本中の1本、2012年発表のRAPS studyは、1人の患者内でRAを吻合する枝をランダム化して、このバイアスを最小化しており（この試験はRAの圧勝）、内胸動脈にcompositeしてsequential吻合を多用する韓国からのstudyも公平性が高く、感服する（この試験は静脈と同等）。　RAは筋性動脈で、内胸動脈とは全然違って壁が厚くて硬く、採取するとプラークが複数あることも多い。ぜひとも使用すべきというほど優れているのか評価が一定しないうえ、腎障害症例では将来の内シャント作成の妨げになるなどの問題もあり、日本冠動脈外科学会の集計によれば、本邦におけるRAの使用は年々減少し、2016年は3.8％（つまり3枝バイパス10例中1例）と、われもわれもという雰囲気だった10年前の1/3程度に減っている。おそらくRA期待派にややシフトした一流誌のこの1本は、影響されやすい日本人のトレンドをまたまた変えるだろうか？

第4回　水分摂取と各飲料水の糖分について医療者向けワンポイント解説水分摂取と各飲料水の糖質比較これからの時期、水分摂取を意識することが増え、ペットボトルを購入する機会も多くなりますが、ここに水分摂取の落とし穴があります。1日の水分摂取量の目安として、水分制限がない場合は約1.5～2.0Lといわれています。これは、コップ1杯を200mLと換算して、8～10杯ほどです。水分には、「酸素や栄養素を運ぶ働き」「老廃物を排泄する働き」「血液を循環させる働き」「汗として体温を調整する働き」「体液の性状を一定に保つ働き」など多くの働きがあります。朝、起きがけの1杯から始め、こまめな水分摂取が必要です。夏の時期、「電解質の多いスポーツドリンクを飲んだほうが良い」と考えている糖尿病患者さんなどが、無意識下で清涼飲料水による糖分の過剰摂取で高血糖や清涼飲料水ケトーシスを引き起こすケースもあります。大手2社のスポーツドリンク（ペットボトル500mL)で清涼飲料水の糖質を比較した場合、A社は23.5g、B社は31gでした。これを1本3gのスティックシュガーで換算すると、A社は約8本分、B社は約10本分に相当します。また、最近では、水と間違えてしまうような清涼飲料水もあります。これでは、水分を摂取しているつもりで、糖質を大量に摂取してしまうことになります。飲料に入っている糖分の問題点は、もう1つあります。裏の表示を見ると「果糖ぶどう糖液糖」「果糖 砂糖」などの表記があります。果糖（フルクトース）やブドウ糖（グルコース）は単糖類に分類され、それ以上加水分解されない糖のため、体内に入るとすぐに腸管から吸収されます。また、液糖であることでより吸収がされやすくなります。吸収された糖は、血糖値の急上昇へつながるため、血糖コントロールへの影響、糖化など、生活習慣病のリスクが高くなります。また、果糖は、内臓肥満やメタボへの影響が強く、米国・カリフォルニア大学デービス校のStanhope氏らは「ヒトにエネルギー比25％のフルクトースを10週間摂取させると、内臓脂肪の増加、脂質代謝異常、インスリン抵抗性の発症が引き起こされる」と報告しています1）。さらに、フルクトースはグレリンの抑制作用がなく、満腹中枢にも働かないため、その点においても肥満を助長させる大きな要因となります。空調のきいた室内にいることが多い、運動などをあまりしないなど、大量に汗をかくような環境ではない方や、食事がきちんと食べられている方は、食事から塩やミネラルが摂れるので、水、お茶、麦茶（ミネラル含有）などを中心に水分を摂取してもらいましょう。まずは清涼飲料水の糖質量の多さを認識してもらうこと、清涼飲料水に多く含まれる果糖摂取のリスクを患者さんに認識してもらうことが大切です。飲み物を買う際には、原材料名が記載されたラベルの確認を習慣にするよう伝えることもお勧めします。1）Stanhope KL, et al. J Clin Invest. 2009;119:1322-1334.

こんにちは。在宅訪問専任の薬剤師・はらこしなみです。地域連携の会に参加したら知り合いばかり！先日、地域の認知症連携懇話会に参加したとき、100名の参加者のほとんどが関わりのある人達ばかりで驚きました。たくさんのケアマネさんや先生、訪問看護師さんが、色々な所で繋がっています。医師からはこんなことを尋ねられます医師の訪問診療に同行したときに医師から尋ねられたことを紹介します。アサコールの簡易懸濁は？Dr．：アサコールを簡易懸濁したい。溶解は？はらこし：腸溶錠なので、胃ろうからの注入はだめですが、腸ろうならばオッケーです。 取り出し後の湿気に注意する必要があります。フィルムは溶けません。pH7以上で放出、pH6.4では溶けません。カテーテルの太さはいくつですか？8Fr、14Frだと△です。詰まるかもしれませんし、フィルムが溶けないので取り除く必要があります。サラゾピリンの素錠であれば、8Frで○です。ペンタサは腸溶部分が溶けないため、カテーテルの入り口に詰まるとメーカーから聞いています。外用剤は何が一番効く？Dr．：外用剤は何が一番効く？湿布、抗真菌薬、抗炎症薬、それぞれ教えて。はらこし：それは難しいです...。外用剤は特に適正使用（方法、量）が重要だと思いますので、療養者の環境やADLを考慮して選んだり、質感の心地よいもの（クリームが好きな人、サラサラローションが良い人）などで継続しやすいものを、と考えて提案しています。麻薬処方箋には何を記載？Dr．：麻薬処方箋には何を記載するんだっけ？はらこし：患者住所と先生の免許番号です！こんな感じで、いろいろと医師とやりとりしています。専門が異なる他の医師の処方意図や薬剤の用法用量をお伝えすることもあります。医師同士の情報交換が頻繁にできない先生には参考になるようです。

　一般的に、ベンゾジアゼピン（BZ）系睡眠薬の減量が困難な患者では、長期間BZ系睡眠薬が処方される。ラメルテオンは、BZ受容体を介する睡眠薬とは異なる作用機序を有しており、生理的な睡眠を促す睡眠薬である。宮崎大学の長友 慶子氏らは、不眠症患者におけるラメルテオンとBZ依存について調査を行った。Asian journal of psychiatry誌オンライン版2018年6月7日号の報告。　不眠症患者42例（平均罹病期間：11.3±9.6年）を、ラメルテオン群22例（就寝前にラメルテオン8mg/日をBZに併用）と対照群20例（BZのみを継続投与）に割り付けた。データ分析には、二元配置反復測定分散分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・BZ依存および離脱症状に関するアンケートで、ラメルテオン群には、0週目と比較し、16週以上でスコアの有意な改善が認められた。・ラメルテオン群における0週目と比較した16週目の有意な改善は、ピッツバーグ睡眠質問票の抜粋版および機能の全体的評価（GAF）で観察された。・ウィルコクソンの順位和検定では、16週目以降のラメルテオン群において、BZ系睡眠薬の併用数が有意に減少していた。対照群では、このような変化は認められなかった。　著者らは「長期不眠症患者に対するラメルテオン併用療法は、BZ系睡眠薬の併用数を減少させることが可能である」としている。■関連記事2つの新規不眠症治療薬、効果の違いはメラトニン使用でベンゾジアゼピンを簡単に中止できるのか睡眠薬使用は自動車事故を増加させているのか

　冒頭では、イミュノロジー グローバルマーケティング＆コマーシャルオペレーションズ ヴァイス・プレジデントのティアゴ・ロドリゲス氏が、「アッヴィの免疫領域におけるこれまでの貢献、これからの取り組み」について語り、ヒュミラ（一般名：アダリムマブ）発売10周年を記念し、自己注射時の負担軽減を目的に開発された、新しいペン型デバイスを、世界で初めて日本で導入したことを発表した。現在も、安全性を確保したうえで効果を高めることができないかと考え、多くの国・適応を対象に生物学的製剤の臨床試験を続けているという。　講演では、「各疾患領域における生物学的製剤の役割と今後の展望」について、領域別（関節リウマチ・消化器・皮膚）で3人の演者がレクチャーを行った。共通していた内容は、この10年で難治性疾患の治療が劇的に変わったということ、そして、生物学的製剤は早期に導入されるほど、寛解率が上がるということであった。安全性などへの懸念により、早期導入が進まない現状　初めに、竹内 勤氏（慶應義塾大学 医学部 リウマチ・膠原病内科 教授）が、関節リウマチ領域について説明した。生物学的製剤による治療は、関節破壊の進行抑制、労働生産性の改善などといった効果を発揮する。しかし、すでに破壊された関節は元に戻らないため、発症後どの段階で生物学的製剤を導入するかが重要であり、2～3年以内の導入が望ましいという。同氏は、「早期導入が進まない原因として、医師が安全性を憂慮し過ぎていることが考えられる。データはたくさんあるので、医師は有効性・安全性などについて積極的に正しい知識を習得し、必要な患者さんには生物学的製剤を導入してほしい」と語った。　続いて、日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）が、消化器領域について講演を行った。同氏は、「生物学的製剤は、難治性の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）にパラダイムシフトを起こした」とその衝撃を表現した。かつては、薬物治療が無効な場合、大腸全摘の選択肢しか残されていなかった。しかし、生物学的製剤の登場で、難治性の炎症性腸疾患は激減し、寛解導入・寛解維持は容易になったという。同氏は、「今後、患者は多くの選択肢から適切な治療を選ぶことができ、体調の悪化による活動制限から解放され、通常の日常生活を送ることが可能になるだろう」と展望を述べた。発症後、時間が経つほど苦痛は蓄積する　最後に、小林 里実氏（社会福祉法人聖母会 聖母病院皮膚科 部長）が、乾癬を中心に、皮膚科領域への期待を語った。乾癬は、重症化すると関節破壊を起こすことがあり、QOLの低下はがんにも匹敵する1）という。乾癬治療は、2010年に抗TNF製剤が登場して以降、劇的に変化し、生物学的製剤による治療で、PASIスコア（乾癬の面積と重症度の指標）が90％以上改善する例も見られるようになった。しかし、小林氏は、PASIスコアが0になったからといって、生活の質が完全に回復するわけではないことを指摘した。同氏は、「乾癬は、発症後の身体的・精神的な苦痛が大きく、それらは蓄積され、経験として残る。早期の適切な治療がもっとも重要だ」と強調した。　講演の後には、生物学的製剤によって疾患の苦しみから解放された患者や患者の家族らがパネルディスカッションを行った。「これからの10年は、難治性疾患の苦しみで社会に出られなかった患者たちが、生物学的製剤の力を借りて社会に戻っていける時代だ」と締めくくった。

　膵がんの素因遺伝子や、その変異と関連する膵がんのリスクはよく知られていない。米国・メイヨー・クリニックのChunling Hu氏らは、膵がんと関連のある6つの遺伝子変異を同定し、これらの変異は全膵がん患者の5.5％にみられ、そのうち膵がんの家族歴のある例が7.9％、ない例は5.2％であることを示した。研究の成果は、JAMA誌2018年6月19日号に掲載された。遺伝学的に膵がんの素因を有する集団は、遺伝子検査を用いた早期発見により、ベネフィットを得る可能性があるという。約3,000例を含む症例対照研究　研究グループは、がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異と、膵がんのリスクの増加の関連を検証する症例対照研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　2000年10月12日～2016月3月31日の期間に、膵管腺がんと診断されてメイヨー・クリニックのレジストリに登録され、末梢血リンパ球サンプルからゲノムDNAが抽出された患者3,030例を解析に含めた。公的なゲノム集成データベースからエクソームシーケンスのデータが得られた12万3,136例と、Exome Aggregation Consortiumのデータベースに登録された5万3,105例を対照とした。　遺伝性がんの遺伝子検査用に開発されたマルチプレックスPCRベースのパネルを用いてシーケンシングを行い、21のがん素因遺伝子のコーディング領域における生殖細胞系列変異を同定した。膵がん患者と対照群の遺伝子変異の頻度を比較することで、遺伝子と膵がんの関連を評価した。がん素因遺伝子の病的変異の保有およびがんの既往歴、家族歴の有無別に解析を行った。CDKN2A変異は膵がんリスクが12倍以上に　膵がん患者3,030例のうち、非ヒスパニック系白人が95.6％、女性が43.2％を占めた。診断時の平均年齢は65.3（SD 10.7）歳で、37.2％が70歳以上であった。がんの家族歴（第1、2度近親者）は、膵がんが11.3％に認められ、乳がんが22.3％、大腸がんが16.9％、卵巣がん以外の婦人科がんが5.3％、卵巣がんが5％にみられた。　21の膵がん素因遺伝子の候補のうち19に関して、生殖細胞系列の病的変異が249例（8.2％、253個）に認められた。最も頻度の高い変異はATM（69例、2.28％）であり、次いでBRCA2（59例、1.95％）、CHEK2（33例、1.09％）、BRCA1（18例、0.59％）、PALB2（12例、0.40％）、CDKN2A（10例、0.33％）と続いた。　対照群と比較して、膵がんと関連のある遺伝子の変異が6つ同定された。最も関連が強い変異はCDKN2A（膵がん群：0.30％ vs.対照群：0.02％、オッズ比[OR]：12.33、95％信頼区間[CI]：5.43～25.61、p＜0.001）であり、次いでTP53（0.20 vs.0.02％、6.70、2.52～14.95、p＜0.001）、MLH1（0.13 vs.0.02％、6.66、1.94～17.53、p＝0.01）、BRCA2（1.90 vs.0.30％、6.20、4.62～8.17、p＜0.001）、ATM（2.30 vs.0.37％、5.71、4.38～7.33、p＜0.001）、BRCA1（0.60 vs.0.20％、2.58、1.54～4.05、p＝0.002）の順だった。　全体として、膵がん患者3,030例中167例（5.5％）が、これら6つの素因遺伝子のうち1つに病的変異を有していた。膵がんの家族歴のある343例中27例（7.9％）、家族歴のない2,687例中140例（5.2％）に、6つの素因遺伝子のうち1つに病的変異がみられた（p＝0.06）。　6つの膵がん素因遺伝子変異と有意な関連がみられた因子として、進行したStage（p＝0.04）、他の原発がんの既往歴（p＝0.009）、乳がんの家族歴（p＝0.01）、一般的な上皮がんの家族歴（p＝0.04）が挙げられ、変異を有する集団は診断時の年齢が若かった（62.5 vs.65.5歳、p＜0.001）。また、これらの変異の有無と全生存には、統計学的に有意な関連はみられなかった（p＝0.09）。　著者は、「他の集団における再現性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　菌状息肉症（MF）は、最も頻度の高い皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）であるが、早期MFの紅斑（Patch）と局面（Plaque）は、乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患（ISD)によく似ている。ヒトの非小細胞肺がんのがん抑制遺伝子として同定された細胞接着分子のCADM1は、成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）の診断マーカーとして報告されており、今回、新潟大学大学院医歯学総合研究科の結城 明彦氏らは、「CADM1陽性細胞は浸潤が少ない早期症例で確認され、早期MFの診断マーカーとして有用かもしれない」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年6月18日号掲載の報告。　研究グループは、早期MF腫瘍細胞におけるCADM1の発現と、それがMFの診断マーカーとして評価されるかを調査する目的で、多施設共同後ろ向き研究を行った。　免疫組織化学染色を用いて、MFのCADM1の発現を確認した。それに加え、マイクロダイセクションにより得られたMFとISDの各標本のCADM1 mRNAの発現を比較した。　主な結果は以下のとおり。・MFは58例中55例（94.8％）がCADM1陽性であった。・ISDは50例すべてがCADM1陽性を示さなかった（p＜0.0001）。・MF症例の真皮内リンパ球においてCADM1 mRNAの発現を確認したが、ISD症例では見られなかった。

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年7月2日、「切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法」を効能・効果としたデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）の国内における製造販売承認を取得したことを発表。　切除不能なStage IIIの非小細胞肺がんは、同時化学放射線療法（CRT）による根治を治療目的としながらも、患者の89%はCRT後に病勢が進行、転移しており、5年生存率は15%と報告されている。本承認は第III相PACIFIC試験の無増悪生存期間（PFS）データに基づいている。　また、米国AstraZeneca社のプレスリリースによれば、2018年5月に発表された全生存期間（OS）の中間解析では、プラセボ投与群との比較でデュルバルマブ投与群において、臨床的に意味のある延長を伴う統計学的に有意な結果が示されたとのこと。この結果は今後の学会で発表される予定である。　アストラゼネカはまた、「保険外併用療養費制度」のもと、本剤の無償提供を実施する。無償提供は、適正使用の観点より、本剤開発治験実施医療機関等の限定された医療機関において、承認された効能・効果、用法・用量に従ってのみ使用すること、無償提供期間中に弊社が実施する市販直後調査に準じた活動を含む適正使用推進等の各種安全対策にご協力することを条件に実施する。提供は製造販売承認取得日以降に開始し、薬価収載前日に終了する。■関連記事durvalumab、切除不能StageIII NSCLCのOSを有意に改善（PACIFIC）durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017