動画解説今回は佐賀県神崎薬局の千代延誠治先生と熊本のキャンプ場からお届け。緩和ケアとリビングウィルに力を入れているという千代延先生。どのように最期を迎えたいか、それまでに何をしたいかを真剣に考え、患者さんが最期の一息を吐く時間に寄り添える薬剤師が目標。そのために「明日死ぬつもりで全力で生きる。永遠に生きるつもりで学ぶ」熱い薬剤師です。

　近年、グレリン様作用薬が、がん患者の悪液質症状の改善・軽減効果を示すことが大規模臨床試験で報告され注目を浴びている。そのような中、がん悪液質とグレリンの関係について、日本臨床栄養学会総会・日本臨床栄養協会総会の第16回大連合大会において、国立がん研究センター東病院の光永 修一氏が発表した。がん悪液質とは？　がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することが困難で、進行性の機能障害をもたらし、著しい筋組織の減少を特徴とする複合的な代謝機能障害」（EPCRCガイドライン）と定義される。診断については、「（がん患者における）過去6ヵ月間で5％を超える体重減少がある」「BMI 20未満の患者で2％を超える体重減少がある」または「2％を超える体重減少とサルコペニアを認める」という基準が国際的コンセンサスを得ている。　がん悪液質の頻度は高く、緩和ケアがん患者では46％、進行肺がん初回化学療法前で14％、膵がん診断時では63％との研究結果がある。　がん悪液質患者の予後は悪く、緩和ケア外来、膵がん診断時ともに悪液質があると全生存期間が有意に低下している。また、がん悪液質の増悪と体重減少は相関することが明らかになっており、初回化学療法前のNSCLCの試験では、体重減少が大きいほど悪液質症状が強くなり、治療前および治療中の体重減少が大きいと生命予後が悪くなることが明らかとなっている。がん悪液質の4つの症状と3つの病期　がん悪液質の症状は多様である。そのさまざまな症状が相まって、患者のQOLを悪化させ、予後を悪化させる。がん悪液質の特徴的な症状としては、体重減少（Storage)、食欲不振（Intake）、CRP上昇などの病勢の悪化（Potential）、身体機能の低下（Performance）という4つ（SIPP）がある。　これら症状の程度によって、がん悪液質は「前悪液質」「悪液質」「不応性悪液質」の3段階の病期に分類される。「前悪液質」は、代謝異常は伴うが、体重減少5％以下で比較的症状の軽度な段階。「悪液質」は、過去6ヵ月間で5％超の体重減少、といった前述の定義を満たし、食欲不振や全身炎症を伴う段階。「不応性悪液質」は、異化状態が進み、全身状態が低下し、治療抵抗性に陥っている段階とされる。グレリン様作用薬が悪液質患者の食欲を速やかに改善　がん悪液質は、「前悪液質」段階で治療を開始することで、高い介入効果が期待されている。そのため、悪液質誘導分子、炎症性サイトカイン、食欲に関わる神経内分泌調節不全といった、悪液質の初期段階に関与する標的に焦点を当てた、治療方法の開発が進んでいる。　その中で、グレリンは、食欲とともに、タンパク同化、消化器症状の緩和を促すことから、神経内分泌不全に対する効果が期待されている。また、がん悪液質患者では、内因性グレリンの作用が発揮されにくい可能性が示唆されている。　そのような中、外因性グレリンとしてグレリン様作用薬anamorelinの介入が研究されている。anamorelinは、第II相試験において良好な成績を示し、その後、NSCLCの悪液質患者を対象とした、第III相ROMANA1、ROMANA2試験が行われた。ROMANA1、2ともに500例近い患者が登録され、anamorelin群とプラセボ群で比較検討された。主要評価項目は、除脂肪体重および握力の変化量である。結果、主要評価項目の1つである除脂肪体重は、ROMANA1、2ともにanamorelin群で有意に優れていた。また、その改善は速やかであった。さらに、食欲についてもROMANA1、2ともに速やかに改善し、その後も改善は有意に持続していた。しかし、握力の改善は認められなかった。有害事象については、軽度の消化器症状が若干増加するものの、それ以外はプラセボと大きな違いはなかった。わが国でも、消化器がんと肺がんで第II相試験が行われ、国際的な第III相試験と同様の結果が報告されており、グレリン様作用薬anamorelinはがん悪液質治療の選択肢の1つとして期待されている。〔11月9日　記事の一部を修正しました〕■関連記事日本人肺がんの悪液質に対するanamorelin二重盲検試験の結果（ONO-7643-04）サルコペニア、カヘキシア…心不全リスク因子の最新知識※医師限定肺がん最新情報ピックアップ Doctors’Picksはこちら

　座位行動（sedentary behaviour：SB）を減らし、身体活動（physical activity：PA）を増やすことは、うつ病の減少との関連が示されている。しかし、SBがPAに置き換えられた際の高齢者におけるうつ病の潜在的なベネフィットに関する研究は、あまり行われていなかった。文化学園大学の安永 明智氏らは、日本人高齢者におけるうつ病と、客観的に評価されたSB、軽度PA（LPA）および中等度～高度PA（MVPA）との関連性を評価し、SBをPAに置き換える影響について検討を行った。BMJ Open誌2018年9月25日号の報告。　日本の一般集団より65～85歳の高齢者276例を対象とし、横断的分析を行った。SB（≦1.5 METs）、LPA（＞1.5～＜3.0METs）、MVPA（≧3.0METs）の1日当たりの平均時間を算出した。老年期うつ病評価尺度15項目日本版（GDS-15）を用いてうつ病の評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・単一活性モデルにおいて、SBの少なさ（β：0.129、95％CI：0.015～0.243）やLPAの多さ（β：－0.138、95％CI：－0.265～－0.011）は、GDS-15スコアと有意かつ負の相関を示した。・isotemporal substitutionモデルでは、1日30分だけSBからLPAに置き換えることにより、GDS-15スコアの有意かつ負の相関が認められた（β：－0.131、95％CI：－0.260～－0.002）。　著者らは「SBを少しでもLPAに置き換えることは、高齢者のうつ病改善に影響を及ぼすことが示唆された。1日当たり30分間のSBからLPAへの置き換えで、潜在的な好影響が観察される」としている。■関連記事少し歩くだけでもうつ病は予防できる高齢者うつ病患者への運動療法は有効うつ病や身体活動と精液の質との関連

　てんかんはあらゆる年代で100人に1人程度発症する身近な病気だ。ただし約7割は治療により発作なく日常生活が送れる。つまり、てんかんは決して珍しい病気でも、治療が難しい病気でもない。しかし、てんかん発作に対する誤ったイメージが要因で、適切に診断されないことは多い。適切な診断には、まずさまざまな発作があることを知り、てんかんに対する正しい知識を持つことが重要である。　今回、こうした見落としやすい発作の理解を促す目的で、「てんかんの正しい診断をサポートするために～知っておきたい、てんかん発作のいろいろ～」と題するセミナーが都内にて開かれ、さまざまなてんかん発作の特徴などが語られた（主催：大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社）。　演者の神 一敬氏（東北大学大学院医学系研究科 てんかん学分野 准教授）は、「てんかんの診療において最も重要なのは、てんかん発作を知ることである」と強調した。　以下、セミナーの内容を記載する。その症状、実はてんかん発作かも？　てんかん発作というと、全身痙攣を起こす強直間代発作を思い浮かべることが多いが、実はその種類は多様である。発作は、脳全体が興奮する全般発作と、脳の一部が興奮する部分発作に分けられる。とくに見落とされやすいのが、全般発作の中ではミオクロニー発作、部分発作の中では複雑部分発作だ。　ミオクロニー発作は思春期に多く発現し、全身や手足が一瞬ぴくっとなる発作である。具体的には、「食事中に食器をたびたび落とす」といった形で現れる。このとき患者に意識はあるものの、てんかんの発作であるとは気付きにくいため、診断の際に医師が「時々物を落としませんか？」などと問いかけることが重要である。　複雑部分発作では、ぼーっとした状態で一点を凝視し、「手をもぞもぞさせる」などの自動症を伴うことがある。患者に意識はなく、発作後も意識がもうろうとすることが多い。　どちらの発作も気付かれにくく、見落とされやすい。だからこそ、正しい診断が重要となる。まずは病歴聴取、究極は長時間ビデオ脳波モニタリング検査　てんかんの診断に重要な４本柱は、病歴聴取、MRI、外来脳波、長時間ビデオ脳波モニタリング検査（VEEG）である。まずは、てんかんを見落とさないために、病歴聴取で患者さんからしっかりと発作の様子を聞き出すことに努めてほしい。患者さんが発作中のことを覚えていない場合には、家族にスマートフォンなどで発作の様子を撮影してもらうことも有効だ。　さらに、発作を最も確実に診断、記録できる検査としてVEEGが注目されている。これは、昼夜持続でビデオと脳波を記録する検査であり、てんかん発作を詳細に読み解くことができる。2018年に改訂された「てんかん診療ガイドライン」においても、新しくVEEGの項目が取り上げられ、てんかんの確定診断、病型診断および局在診断において有用であることが明記された。臨床現場に追い風　このVEEGを実施する際の保険点数は、2010年には1日900点だったが2016年に施設限定で3500点に引き上げられた。さらに、2018年に施設基準が緩和され、適応施設が拡大していることから、今後こうした専門施設への紹介が増えることが期待される。また、日本における抗てんかん薬の選択肢も増えており、患者さんにとって良い治療環境が整いつつある。しかし、治療に至るまでには、まずはてんかん発作を正しく診断する必要がある。見落としがちな発作を知り、確実に診断することで、適切な治療につなげてほしい。　なお、大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社が運営するてんかん情報サイト「てんかんinfo」には、医療従事者にとっても参考となる発作の具体的症状が動画で掲載されている。　本講演は、「てんかん診療における追い風を活かし、患者さんにより良い治療を提供していきたい」という神 一敬氏の言葉で締めくくられた。

　急性低酸素血症呼吸不全（AHRF）を呈した免疫不全患者において、高流量鼻カニューレ酸素療法は標準酸素療法と比較して、28日死亡率を有意に低下しないことが示された。フランス・Hopital St-LouisのElie Azoulay氏らが行った多施設共同無作為化試験の結果で、JAMA誌オンライン版2018年10月24日号で発表された。高流量酸素療法は、AHRFに対する使用が増えている。研究グループは、免疫不全AHRF患者において、高流量鼻カニューレ酸素療法が標準酸素療法と比較して死亡率を低下するかを確認した。AHRFを呈する免疫不全成人患者を対象に、28日死亡率を評価　試験は2016年5月19日～2017年12月31日に、フランス国内32のICUで行われた。適格被験者は、AHRF（室内気でPaO2＜60mmHgもしくはSpO2＜90％、＞30回/分の頻呼吸あるいは努力呼吸もしくは呼吸困難、必要酸素流量≧6L/分）を呈した免疫不全成人患者であった。　被験者を無作為に1対1の割合で割り付け、高流量酸素療法（介入群）または標準酸素療法（対照群）を継続した。主要評価項目は、28日死亡率。副次評価項目は、28日時点までの挿管人工呼吸管理発生、挿管後3日間のPaO2/FiO2比、呼吸数、ICU入室・入院の期間、ICU感染、患者の快適さおよび呼吸困難などであった。群間の有意差は認められず　778例（年齢中央値64歳［IQR：54～71］、女性259例［33.3％］）が無作為化を受け、776例（99.7％、各群388例）が試験を完遂した。無作為化時点で、呼吸数中央値は、介入群33回/分（IQR：28～39）vs.対照群32回/分（27～38）、PaO2/FiO2比はそれぞれ136（96～187）vs.128（92～164）であった。SOFAスコア中央値は、両群とも6（IQR：4～8）であった。　28日死亡率は、介入群35.6％、対照群36.1％で群間の有意差はなかった（群間差：－0.5％［95％信頼区間[CI]：－7.3～6.3］、ハザード比[HR]：0.98［95％CI：0.77～1.24］、p＝0.94）。　挿管率は、介入群38.7％ vs.対照群43.8％で群間の有意差はなかった（群間差：－5.1％［95％CI：－12.3～2.0］）。PaO2/FiO2比は、介入群で有意に高く（150 vs.119、群間差：19.5［95％CI：4.4～34.6］）、6時間後呼吸数は、介入群で有意に低下した（25 vs.26回/分、群間差：－1.8回/分［95％CI：－3.2～－0.2］）。　ICU入室期間（8 vs.6日、群間差：0.6［95％CI：－1.0～2.2］）、ICU感染（10.0 vs.10.6％、－0.6［－4.6～4.1］）、入院期間（24 vs.27日、－2［－7.3～3.3］）、また患者の快適さおよび呼吸困難は、いずれも有意差は観察されなかった。

　新たに診断された転移を有する前立腺がんについて、前立腺への放射線療法は、全生存率（OS）を改善しないことが、英国・王立マーズデン病院のChristopher C. Parker氏らによる第III相無作為化対照試験の結果、示された。本検討は、これまでに得られた所見に基づき、「転移を有する前立腺がん患者における前立腺放射線療法はOSを改善し、そのベネフィットは転移負荷が低い患者で最大になる」との仮説を検証する目的で行われた。Lancet誌オンライン版2018年10月21日号掲載の報告。スイスと英国の117病院で無作為化試験、照射スケジュール・転移負荷別検討も　転移を有する前立腺がんに対する、標準治療（対照群）と標準治療＋放射線療法（放射線療法群）の比較試験は、スイスと英国の117病院で行われた。適格患者は、新たに転移を有する前立腺がんが診断された患者で、1対1の割合で対照群もしくは放射線療法群に無作為に割り付けられた。無作為化では、病院、無作為化時の年齢、リンパ節転移、WHOパフォーマンスステータス、アンドロゲン遮断療法の予定、ドセタキセル投与の予定（2015年12月から）、アスピリン標準量もしくは非ステロイド性抗炎症薬の使用による層別化も行われた。　標準治療は、持続的アンドロゲン遮断療法で、2015年12月からはドセタキセル併用が許容された。放射線療法群の被験者は、無作為化前に決められていたスケジュールにのっとり、連日照射（4週間で55Gy/20回）、または週1回照射（6週間で36Gy/6回）を受けた。　主要評価項目（intention-to-treat解析）は、死亡数で評価したOSであった。解析は、検出力90％、片側α値2.5％で行い、ハザード比（HR）は0.75を目標とした。副次評価項目は、治療無失敗生存（failure-free survival）、転移を有する無増悪生存、前立腺がん特異的生存、症候性局所無病生存などであった。解析はCox比例ハザード・フレキシブルパラメトリックモデルを用い、層別化因子の補正を行った。また、ベースラインの転移負荷と放射線治療スケジュールによる前立腺放射線療法の効果を調べる2つの事前に規定したサブグループ解析を行った。OSを改善せず　2013年1月22日～2016年9月2日に、男性2,061例が無作為化を受け、1,029例が対照群に、1,032例が放射線療法群に割り付けられた。割付はバランスが取れており、年齢中央値は68歳（IQR：63～73）、前立腺特異抗原量中央値は97ng/mL（33～315）。また、初期にドセタキセルを受けた患者は367例（18％）であった。連日照射は1,082例（52％）、週1回照射は979例（48％）で、低転移負荷819例（40％）、高転移負荷1,120例（54％）、転移負荷不明122例（6％）であった。　放射線療法は、治療無失敗生存を改善したが（HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.68～0.84、p＜0.0001）、OSは改善しなかった（0.92、0.80～1.06、p＝0.266）。　放射線療法の忍容性は良好であった。有害事象（Radiation Therapy Oncology Group、Grade3～4）の報告は、療法中48例（5％）、療法後37例（4％）であった。1つ以上の重篤な有害事象（Common Terminology Criteria for Adverse Events、Grade3以上）の報告率は、安全性評価集団において、両群間で同程度であった（対照群398例［38％］、放射線療法群380例［39％］）。

膣内にビー玉と人形の靴が1年半も入っていた少女 いらすとやより使用 異物論文といえば、男性の泌尿器系・消化器系の論文が多いのですが、検索すると時折産婦人科領域の論文もあります。今回紹介するのは、5歳の少女の異物論文です。場所は産婦人科領域ですが、結構たらい回しになってからの診断です。 岩川眞由美ら.診断までに1年半を要した膣内異物の5歳女児例日小外会誌　1997;33:765-769.今から26年前の症例です。当時4歳だった少女の下着に悪臭を伴う分泌物が付着していることに母親が気付き、近所の泌尿器科を受診しました。膀胱炎ということで抗菌薬を処方されましたが、症状が改善しないために別の小児科を受診しました。ここでも抗菌薬のみの処置でした。うーん、膣の中を診ようとは思わなかったんですかね。3院目で婦人科を受診したところ、カンジダ膣炎と診断されて膣錠を処方されました。これでいったん症状は治まりました。落ち着いてきたので経口抗菌薬に切り替えたところ、再び悪臭帯下が出現。さらに別の皮膚科へ受診することになります。ここでも膣感染症ということで抗菌薬が処方されました。一度は良くなっても悪化を繰り返す帯下。5院目で最初とは別の泌尿器科を受診して、最終的に膀胱膣瘻という診断が下されました。しかし、原因については判然とせず、結局抗菌薬で経過をみていました。ここまでの期間が全部で1年半。長いです。6院目が筆者らの所属する筑波大学病院小児外科でした。膣造影検査により、膣内に多数の異物が観察されました。そう、膀胱膣瘻の原因は異物だったのです。膣内異物に対して、全身麻酔下で異物摘出術が行われました。なんと、摘出された異物は、ビー玉3個、人形の靴1足、プラスチックのビーズ7個、菓子包装紙1枚！これが1年半も膣の中に入っていたというから驚きです。主治医は冷静に、女児に異物を入れるとこういうことになるということを説明し、親にも過度に驚くものではないと説明したそうです。あまり大騒ぎして、女児のトラウマになってはいけないとの配慮です。本症例では虐待の根拠もなく、また女児の性的な意識が原因というわけではなく、とくに意識されずに挿入されたようです。というわけで、どの年齢であっても軽快しない悪臭帯下を診た場合、異物を疑う必要がありますね。

第1回　免疫チェックポイント阻害薬の再投与は有効か？免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が標準治療の一部となり、今後プラチナ併用療法との3～4剤併用がPD-L1発現レベルにかかわらず検討されるようになる。一方で、根治に導かれる対象はまだまだ少なく、増悪後の治療戦略は今後の検討課題である。前治療で有効性の高い薬剤の再投与はre-challengeと称され、小細胞肺がんにおけるプラチナ併用療法のre-challenge（Inoue A, Lung Cancer 2015）や遺伝子変異陽性例に対するチロシンキナーゼ阻害剤の再投与（Asahina H, Oncology 2010）が第II相試験レベルで行われてきた。ICIについて、先行する悪性黒色腫では単群第II相試験が複数報告され、初回治療と遜色のない効果のみならず安全性も忍容可能であることが報告されているものの、肺がんを含んだ報告はこれまでcase report（Hakozaki T, BMC Cancer 2018）が散見される程度であった。しかしながら2018年に入って徐々に新規の報告が増えてきており、今回その中から2報を取り上げる。1)Fujita K, et al. Retreatment with pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with nivolumab: emerging reports of 12 cases.Cancer Chemotherapy and Pharmacology.2018;81:1105-1109.2)Bernard-Tessier A, et al. Outcomes of long-term responders to anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 when being rechallenged with the same anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 at progression.Eur J Cancer.2018;101:160-1641）について本邦から、12例の後方視的ケースシリーズニボルマブ（Nivo）既治療例に対するペムブロリズマブ（Pembro）の効果：ORR 8.3%と、やや期待外れではあるものの、約4割で病勢制御が得られている。2例が12ヵ月以上の長期奏効を呈しており、1例は前治療NivoでもPRが得られている一方、2例目は前治療Nivoの最良効果はPDであった。2）についてフランスから、ICI（PD-1/L1阻害剤）の第I相試験に参加した13例に同じICIを再投与したもの（プロトコール規定による前向き研究）。ORRは25％、PFS中央値は12ヵ月。1）、2）いずれも少数例の研究であり、これらをすぐさま実臨床に援用はできない。悪性黒色腫の報告も含めて、現時点では「再投与の安全性は問題なさそう」というのが最も明らかなことと思われる。今後、標準的な細胞障害性化学療法との比較試験が必要になってくると思われるが、下記のようないくつかの議論が必要である。どのような対象で再投与が有効なのか。有効例を対象にした2）の方が再投与の有効性は高いようにもみえるが、1）では初回不応例に再投与が有効性を示している。同じICIがよいのか、もしくはPD-1→PD-L1阻害剤のように変更したほうがよいのか。免疫関連有害事象（以下、irAE）を生じていても再投与は可能なのか。この点については、1）、2）とも詳細が不明である。ICIの再投与については国内外で臨床試験が進行中である（たとえばWJOG9616L：試験事務局　寺岡 俊輔＠和歌山県立医科大学）。今後の情報集積が期待される。

　産後うつ病（postpartum depression：PPD）には、多くの心理社会学的および生物学的なリスク因子がある。しかし、同居家族とPPDリスクとの関連性については検討されていなかった。大阪医科大学の本庄 かおり氏らは、日本人女性における同居家族と出産1ヵ月後のPPDリスクとの関連性を調査し、この関連性が、家計収入やパートナーの育児への関与によって影響を受けるかについて検討を行った。Social Science & Medicine誌オンライン版2018年10月2日号の報告。　対象は、日本人女性8万6,490例。データは、2011年に開始された大規模全国コホート研究である「子どもの健康と環境に関する全国調査（Japan Environment and Children's Study：JECS）」より抽出した。主要予測因子は、妊娠第1三半期における同居家族（パートナー、実親［たち］、義親［たち］、子供［たち］）とした。アウトカムは、出産1ヵ月後のPPDとし、エジンバラ産後うつ病尺度で評価を行った。家族およびPPD発生率に対する調整オッズ比（OR）は、多変量ロジスティック回帰分析を用いて算出した。サブグループ分析は、家計収入やパートナーの育児への関与により実施した。　主な結果は以下のとおり。・各家族と同居していなかった女性におけるPPDの調整ORは、同居していた女性と比較し、以下のとおりであった。　●パートナー　1.21（95％CI：1.07～1.37）　●実親（たち）1.13（95％CI：1.03～1.24）　●義親（たち）0.91（95％CI：0.84～0.98）　●子供（たち）1.42（95％CI：1.31～1.53）・パートナーの育児への関与レベルは、家族とPPDとの関連性を変化させた。　著者らは「“妊娠中の女性が誰と同居しているか”が、出産1ヵ月後のPPDリスクに影響を及ぼし、パートナーの育児への積極的な関与は、PPD発生率に対する家族の悪影響を減少させ、好影響を増加させた。これらは、パートナーの育児支援を高めるための介入が、生活状況にかかわらず、PPD予防に有効であることを示唆している」としている。■関連記事産後うつ病になりやすい女性の特徴：高知大産後うつ病への抗うつ薬治療、その課題は父親の産後うつ病、日本での有病率は

　オピオイド誘発性便秘 （OIC）はオピオイド鎮痛治療で頻繁にみられる副作用であるが、その発症頻度を前向きに評価した研究はない。そのような中、オピオイド鎮痛薬治療を行ったがん疼痛患者を対象に、わが国のOICの発症頻度を調査したOIC-J研究が行われ、その結果を群馬県立がんセンターの今井久雄氏らが、ドイツ・ミュンヘンにおける欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で発表した。　OIC-J研究は、多施設共同前向き観察研究。対象は、強オピオイド鎮痛薬治療を受けた20歳以上のがん疼痛患者（登録前の7日間に3回以上の排便あり）である。オピオイド鎮痛薬治療開始時から14日間の登録患者の排便習慣を記録し、OIC発症割合を調査した。主要評価項目はROME IV診断基準によるOIC発症割合。副次評価項目は、Bowel Function Index （BFI、スコア＞28.8）、自発的排便回数（［spontaneous bowel movement、以下SBM］、＜3/週）、および医師診断によるOIC発症割合である。観察期間中の便秘治療は許容されている。　主な結果は以下のとおり。・2017年1月5日～2018年1月31日に220例が登録され、そのうち212例（男性145例、女性67例、平均年齢69.1歳）が解析対象となった。・主要評価項目であるRome IV診断基準による累積OIC発症割合は56.1%で、1週目と2週目の発症率はそれぞれ47.6％、36.8%であった。・緩下剤などの予防的便秘治療を受けた患者の累積OIC発症割合（Rome IV診断基準）は、1週間で43.1％、2週間で47.7％、予防的便秘治療を受けていない患者では、1週間で52.4％、2週間で65.0％であった。・Rome IV以外の診断基準を用いた2週間累積OIC発症率は、BFIで59.1%、SBMで44.8%、医師診断で61.4%であった。　国際的な診断基準であるRome IVにおいて、半数以上のがん患者が、オピオイド治療開始後2週間以内にOICを発症した。また、OICは緩下剤などの便秘治療を予防投与された患者においても半数近くで発症していた。

　デンマークの約5万5千人のコホート研究で、心房細動（AF）発症がその後の高いがん発症率に関連し、とくにAF診断後90日以内のがん発症率が高かったことを、デンマーク・Silkeborg Regional HospitalのNicklas Vinter氏らが報告した。Journal of the American Heart Association誌2018年9月4日号に掲載。　本研究は、Danish Diet, Cancer and Health studyにおいてベースライン時にAFおよびがんに罹患していなかった、男性2万6,222人および女性2万8,879人における集団ベースのコホート研究。参加者のAFの発症（Danish National Patient Registry）およびその後のがんの発症（Danish Cancer Registry）を2013年まで追跡した。新規発症したAFを時間依存性曝露としてCox比例ハザードモデルを使用した。　主な結果は以下のとおり。・男性（年齢中央値：56歳）と女性（同：56歳）の追跡期間中央値は、それぞれ16.7年、19.6年であった。・AFはがん全体の高いリスクと関連していた（男性のハザード比[HR]：1.41、95％信頼区間[CI]：1.26～1.58、女性のHR：1.15、95％CI：1.02～1.32）。また男性において、肺がん（HR：1.66、95％CI：1.19～2.30）、大腸がん（HR：1.37、95％CI：1.02～1.85）の高いリスクと関連していた。・AF診断後90日以内のがんリスクはより高かった。HR（95％CI）は以下のとおり。がん全体　男性：2.89（2.10～3.98）　 女性：3.72（2.49～5.56）肺がん　　男性：7.70（4.34～13.68）　女性：7.98（3.96～16.09）大腸がん　男性：3.35（1.03～10.90）　女性：5.91（2.44～14.29）

　重症外傷性脳損傷（traumatic brain injury：TBI）患者において、早期の予防的低体温療法は正常体温管理と比較し、6ヵ月時の神経学的予後を改善しなかった。オーストラリア・モナシュ大学のD. James Cooper氏らによる多施設共同無作為化試験「The Prophylactic Hypothermia Trial to Lessen Traumatic Brain Injury-Randomized Clinical Trial：POLAR-RCT」の結果で、著者は、「重度のTBI患者に対する早期の予防的低体温療法は支持されない」とまとめている。これまで、重度TBI後の低体温療法導入は、脳神経を保護し、長期的な神経学的転帰を改善することが示唆されていたが、唯一の大規模無作為化試験では導入の遅れや低体温療法期間の制限など方法論的な限界があり、有益性は確認されていなかった。JAMA誌オンライン版2018年10月24日号掲載の報告。低体温療法vs.正常体温管理、6ヵ月後の神経学的予後を評価　研究グループは、2010年12月5日～2017年11月10日の期間で、6ヵ国にて院外および救急診療部の重症TBI患者計511例を登録し、低体温療法群（266例）および正常体温群（245例）に無作為に割り付けた（追跡期間最終日2018年5月15日）。　低体温療法群では、頭蓋内圧が上昇する場合、早期に低体温（33～35℃）を導入し少なくとも72時間、最大で7日間維持し、その後徐々に復温した。正常体温群では、必要時にラップ法による水冷式体表冷却を使用し37℃を目標とした。体温管理は両群ともに7日間実施され、他のすべての治療は担当医師の自由裁量とした。　主要評価項目は、評価者盲検による外傷後6ヵ月時の良好な神経学的予後または生活自立（拡張グラスゴー転帰尺度［GOS-Eスコア、範囲1～8点］で5～8点）とした。低体温療法で6ヵ月後の神経学的予後良好の患者は増加せず　511例中500例（平均［±SD］年齢34.5±13.4歳、男性402例［80.2％］）で同意が得られ、466例が主要評価項目の評価を完遂した。　低体温療法は外傷後すぐに導入され（中央値1.8時間、IQR：1.0～2.7）、復温は徐々に実施された（中央値22.5時間、IQR：16～27）。6ヵ月時の神経学的予後良好であった患者は、低体温療法群117例（48.8％）、正常体温群111例（49.1％）で確認された（リスク差：0.4％［95％信頼区間[CI]：－9.4～8.7］、相対リスク：0.99［95％CI：0.82～1.19］、p＝0.94）。　有害事象の発現率は、低体温療法群と正常体温群でそれぞれ、肺炎55.0％ vs.51.3％、頭蓋内出血の新規発症または増加18.1％ vs.15.4％であった。　著者は、研究の限界として、低体温療法群の患者の相当数が目標とした33℃に達しなかったこと、医師および患者の家族は盲検化されていなかったことなどを挙げている。

　未治療の転移を有する/切除不能な局所進行トリプルネガティブ乳がん患者に対し、アテゾリズマブ＋アルブミン懸濁型パクリタキセル（nab-パクリタキセル）併用療法は、intention-to-treat（ITT）集団およびPD-L1陽性サブグループのいずれにおいても無増悪生存期間（PFS）を延長することが認められた。有害事象は、各薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していた。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが、第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験「IMpassion130試験」の結果を報告した。エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性およびHER2陰性のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は予後不良の悪性疾患だが、nab-パクリタキセルはアテゾリズマブの抗腫瘍活性を高める可能性が示されていた。NEJM誌オンライン版2018年10月20日号掲載の報告。41ヵ国246施設902例について、プラセボ対照試験　IMpassion130試験は、41ヵ国246施設で実施された。2015年6月～2017年5月までに、転移を有する/切除不能な局所進行TNBCと診断され化学療法または全身療法歴のない患者902例を、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ）群と、プラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ）群に1対1の割合で無作為に割り付け（層別化因子：タキサン系薬剤投与歴、ベースライン時の肝転移の有無およびPD-L1発現状態）、疾患増悪または許容できない有害事象が発現するまで投与を継続した。　主要評価項目は2つで、ITT集団およびPD-L1陽性サブグループにおけるPFSならびに全生存期間（OS）であった。アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセルでPFSが有意に延長　追跡期間中央値12.9ヵ月において、PFS中央値はITT集団でアテゾリズマブ群7.2ヵ月、プラセボ群5.5ヵ月（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.69～0.92、p＝0.002）、PD-L1陽性サブグループでそれぞれ7.5ヵ月、5.0ヵ月（同HR：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.001）であった。　OS中央値は、ITT集団でアテゾリズマブ群21.3ヵ月、プラセボ群17.6ヵ月（死亡のHR：0.84、95％CI：0.69～1.02、p＝0.08）、PD-L1陽性サブグループでそれぞれ25.0ヵ月、15.5ヵ月（同HR：0.62、95％CI：0.45～0.86）であった。　新規の有害事象は確認されず、投与中止に至った有害事象の発現率はアテゾリズマブ群15.9％、プラセボ群8.2％であった。

　MSI-H/dMMの転移を有する大腸がん（mCRC）患者の1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法が持続的な治療効果を示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、米国・USC Norris Comprehensive Cancer CenterのHeinz-Josef Lenz氏により第II相CheckMate-142試験の新たな解析結果が発表された。　なお、米国では同試験別コホートからのデータに基づき、化学療法歴のある上記患者対象にニボルマブ単剤療法が2017年8月、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が2018年7月に、米国食品医薬品局（FDA）からそれぞれ承認されている。　今回結果が発表されたコホートでは、治療歴のないMSI-H/dMMのmCRC患者において、病勢進行、死亡、または忍容できない毒性が認められるまで、ニボルマブ（3mg/kgを2週間間隔）とイピリムマブ（1mg/kgを6週間間隔）が投与された。主要評価項目は治験担当医評価による奏効率（ORR）で、副次評価項目は盲検独立中央委員会（BICR）評価によるORR、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・45例の患者が組み入れられ、51％が男性、年齢中央値は66歳であった。ECOG PSは0（56%）/1（44%）、診断時の臨床病期はI～III期（62％）/IV期（38％）、リンチ症候群の患者が18％含まれ、PD-L1発現率は≧1%（27％）/＜1%（58％）/不明（16％）。変異の有無についてはBRAF/KRAS野生型が29％、BRAF変異型が38％、KRAS変異型が22％、その他は不明であった。・追跡期間中央値13.8ヵ月（9～19ヵ月）で、治験担当医評価によるORRは60％、DCRは84％であり、3例（7％）で完全奏功（CR）、24例（53％）で部分奏功（PR）が確認された。PD-L1発現状態やBRAF/KRAS変異、リンチ症候群の有無によらず、奏功が得られていた。・データカットオフ時点で、DOR中央値は未達であった。奏効が得られた患者の82％で効果が持続中であり、74％で6ヵ月以上奏功が持続していた。 ・PFS中央値、OS中央値はともに未達であり、12ヵ月PFS率は77％（95％信頼区間[CI]： 62.0～87.2）、12ヵ月OS率は83％（95％CI：67.6～91.7）であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は78％の患者で発現し、多くみられた項目は、そう痒症（24%）、甲状腺機能低下症（18%）、無力症（16%）、関節痛（13%）であった。Grade3/4のTRAEは16％の患者で発現したが、治療中止に至ったのは7％と低く、忍容可能と考えられた。■参考CheckMate142試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H/dMMR大腸がんに迅速承認／BMSニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H大腸がんで有効性／ASCO-GI2018ニボルマブ、MSI-H転移性大腸がんに承認／FDA※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

二百四十五の段　韓国映画「ザ・キング」今回も医療から離れたお話です。先日、阪急梅田駅に行くことがあり、ふと思いついて何年ぶりかに紀伊國屋に寄ってみました。アマゾンで本を買うことが多くなった今日この頃ではありますが、リアル書店というのも色々触発されることが多くて楽しいものです。その一角がCD/DVDコーナーとなっており、ズラリと並んでいるDVDの中に、韓国映画「ザ・キング」を見つけました。昨年夏に、カナダ行きの航空機の中で人助けをしたことは前にも述べましたが、実はその人助けの合間に見ていたのがこの映画だったのです。セリフが韓国語、字幕が英語という苦しい状況ではありましたが、あまりの面白さについつい最初から最後まで2時間余りを見てしまいました。ストーリーは以下の通り、簡単に紹介しましょう。主人公のパク・テスは1960年頃の生まれだという設定です。父子家庭に育ち、高校時代はケンカに明け暮れていました。ある日、乱暴者の父親が検事にペコペコしているのを見かけて、「俺は検事になるしかない！」と猛勉強してソウル大学に合格し、さらに勉強して司法試験にも1発で合格しました。憧れの検事になったのはいいけれども、1日に30件もの事件処理に忙殺され、2年間で5キロも痩せてしまいます。そんな時、先輩検事から「お前は選ばれた1%になりたいのか、それとも残り99%のありふれた検事になりたいのか？」と勧誘され、ハン・ガンシク率いる戦略部に引き抜かれます。そこからが裏社会、政財界を巻き込む一大派閥抗争の始まりです。これ以上はネタバレになるので、ここでは述べません。この映画の何がそんなに面白かったのか？ まずはアホらしさです。リアルさを追求する日本映画に対して、リアルを突き抜けてしまい、見ている方がアホらしくなるほど大袈裟な描写の韓国映画。思わず画面に向かって「おいおいおい、それは無いやろ！ 無茶苦茶や」と叫んでしまいます。次にスピード感。日本映画独特の「間」がどこにも見当たらず、場面がどんどん入れ替わっていきます。そして歴代韓国大統領の実写映像が時々挿入されているところ。もちろん事件のたびに隣国の日本も何らかの影響を受けてきたわけで、「あの時はそんなこともあったなあ」といささかの感慨にふけることもできます。あと、韓国語のセリフと画面に出てくるハングル文字がなかったら、日本の光景と見間違うくらいのパラレルワールドぶりも面白かった一要素です。実はこのDVD、「無茶苦茶面白いから一緒に見ようぜ」と女房に言ったのですが、「アンタが買って来た映画が面白かったためしがない！」と拒否されてしまいました。「そんな事いわずに15分だけ」と説得して再生を開始したのですが、女房は画面の前からピクリとも動かず。途中、「トイレに行くから一旦停止や！」と言ったのが1回だけ。全部見終って女房の口から出たセリフ。「この映画、ぜひともケアネットで紹介するべきやな」見る前と後とでは大違いでした。ハラハラと大笑いを交互に味わいながら2時間過ごしたい時に是非どうぞ。最後に1句そりゃねーよ！　韓流映画　やりすぎだ

第12回　ガスが発生しやすい果実を避けてお腹の不快感を改善1）Halmos EP, et al. Gastroenterology. 2014 Jan;146:67-75.

　初期および慢性期の統合失調症を識別する精神病理、認知機能、機能面、身体的健康、炎症マーカーを特定するため、スペイン・オビエド大学のL. Garcia-Alvarez氏らが検討を行った。The World Journal of Biological Psychiatry誌オンライン版2018年10月8日号の報告。　本研究は、統合失調症患者104例を対象とした横断的・自然主義的研究。対象患者は、罹病期間7年以下の初期統合失調症（ESSCH）群35例と罹病期間が10年超の慢性期統合失調症（LSSCH）群69例に分けられた。統計分析では、年齢、性別、BMI、1日当たりの喫煙本数でコントロールし、カイ二乗検定、スチューデントのt検定、ANCOVAまたはクェード検定を行った。最後に、二項ロジスティック回帰を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ESSCH群は、より重症な陰性症状（t＝2.465、p＝0.015）、低IκBαレベル（F＝7.644、p＝0.007）が認められ、LSSCH群と比較し、正常体重の割合が高かった（40％ vs.18.8％、p＝0.032）。・二項ロジスティック回帰では、両群間の年齢（B＝0.127、p＝0.001）、IκBα（B＝0.025、p＝0.002）において差が認められ、分散の38.9％を占めていた（model df：7、カイ二乗：41.841、p＜0.0001）。　著者らは「年齢およびIκBαは、ESSCHとLSSCHを識別する特異なマーカーである。これらの結果は、エピソードの有害性の仮説を支持しており、新規エピソード予防の重要性を強調するものだ」としている。■関連記事統合失調症患者の性格で予後を予測統合失調症の発症は予測できるか、ポイントは下垂体：富山大学統合失調症の新たなバイオマーカー：順天堂大学

　循環器内科医は非心臓手術後に生じた心房細動に関するコンサルトを受けることが多い。心房細動は術後のストレスで生じただけなのか、また、術後ということもあり、抗凝固薬を継続すべきなのかの判断が難しいことが多い。今回は、非心臓手術後に発症した心房細動患者における血栓塞栓症リスクについてデンマークのグループが評価した論文を紹介したい。　非心臓手術後に発症した心房細動に対する長期の血栓塞栓症リスクはよくわかっておらず、脳梗塞の予防に関しての十分なデータがない。コペンハーゲン大学病院のJawad H. Butt氏らは、非心臓手術後に新たに発症・診断された心房細動患者における血栓塞栓症リスクを、非外科手術、非弁膜性心房細動患者と比較した。Journal of American College of Cardiology誌オンライン版2018年10月23日号に掲載の報告。　著者らはデンマークのナショナルレジストリを用いて、1996～2015年の間に非心臓手術後に心房細動を発症したすべての患者を同定した。これらの患者を、年齢、性別、心不全/高血圧/糖尿病/血栓塞栓症、虚血性心疾患の既往、診断年をマッチさせた、外科手術と関連しない非弁膜症性心房細動患者と1対4の割合で比較した。長期の血栓塞栓症リスクについては、多変量Cox回帰モデルを用いて解析された。　非心臓手術を受けた患者のうち、6,048例（0.4%）が術後の入院中に心房細動を発症した。頻度が多かったのは胸部・肺、血管、腹部手術であった。合計3,830例の術後心房細動患者を15,320例の非弁膜症性心房細動患者とマッチさせた。経口抗凝固薬は、退院後30日の時点で24.3%と41.3%の患者でそれぞれ投与されていた（p＜0.001）。血栓塞栓症の長期リスクは両群で同様であった（千人年当たり、31.7イベントと29.9イベント、ハザード比[HR]：0.95、95%信頼区間[CI]：0.85～1.07）。フォローアップ期間中の抗凝固療法は、術後心房細動群（HR：0.52、95%CI：0.40～0.67）と非弁膜症性心房細動群（HR：0.56、95%CI：0.51～0.62）のいずれにおいても血栓塞栓症イベントリスクを同様に低下させていた。　著者らは非心臓手術後新規に診断された心房細動は、非弁膜症性心房細動と同様に血栓塞栓症の長期リスクがあると結論づけている。　術後の心房細動は一過性であり、予後は良いと考えられがちだが、今回の結果から、術後の心房細動に対しても非弁膜症性心房細動と同じようにリスクに応じた抗凝固療法を行う必要があると考えられる。術後のストレスに伴う心房細動か一過性か、そうでないのかを判断するのは非常に難しい問題だといえる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記