アキレス腱断裂の手術療法は、非手術療法に比べ、再断裂のリスクが有意に低いもののその差は小さく（リスク差：1.6％）、他の合併症のリスクが高い（リスク差：3.3％）ことが、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのYassine Ochen氏らの検討で示された。アキレス腱断裂は遭遇する頻度が高く、最近の研究では発生率の増加が報告されている。観察研究を含まない無作為化対照比較試験のみのメタ解析では、手術療法は非手術療法に比べ、再断裂リスクが有意に低い（リスク差：5～7％）が、他の合併症のリスクは16～21％高いとされる。BMJ誌2019年1月7日号（クリスマス特集号）掲載の報告。観察研究を加えたメタ解析　研究グループは、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法における再断裂、合併症、機能的アウトカムを比較する目的で、文献を系統的レビューし、メタ解析を行った（研究助成は受けていない）。　手術療法には低侵襲修復術、観血的修復術が、非手術療法にはキャスト固定、機能装具が含まれた。アキレス腱断裂以外の合併症は、創感染、腓腹神経損傷、深部静脈血栓症、肺塞栓症などであった。　医学関連データベース（2018年4月25日現在）を用いて、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法を比較した無作為化対照比較試験および観察研究を選出した。データの抽出は、4人のレビュアーが2人1組で、所定のデータ抽出ファイルを用いて別個に行った。アウトカムは変量効果モデルを用いて統合し、リスク差、リスク比、平均差と、その95％信頼区間（CI）を算出した。再断裂率：全体重負荷では手術が良好、加速的リハビリでは差なし　29件の研究に参加した1万5,862例が解析に含まれた。無作為化対照比較試験が10件（944例［6％］）、観察研究が19件（1万4,918［94％］）で、手術療法が9,375例、非手術療法は6,487例であった。全体の加重平均年齢は41歳（範囲：17～86）、男性が74％で、フォローアップ期間の範囲は10～95ヵ月だった。　再断裂率（29件［100％］で検討）は、手術群が2.3％と、非手術群の3.9％に比べ有意に低かった（リスク差：1.6％、リスク比：0.43、95％CI：0.31～0.60、p＜0.001、I2＝22％）。　合併症の発生率（26件［90％］で検討）は、手術群は4.9％であり、非手術群の1.6％に比し有意に高かった（リスク差：3.3％、リスク比：2.76、95％CI：1.84～4.13、p＜0.001、I2＝45％）。合併症発生率の差の主な原因は、手術群で創傷/皮膚感染症の発生率が2.8％と高いことであった（非手術群は0.02％）。非手術群で最も頻度の高い合併症は深部静脈血栓症（1.2％）だった（手術群は1.0％）。　スポーツ復帰までの平均期間（4件［14％］で検討）にはばらつきがみられ、手術群で6～9ヵ月、非手術群では6～8ヵ月の幅があり、メタ解析におけるデータの統合はできなかった。また、仕事復帰までの期間（9件［31％］で検討、そのうち6件は情報が不十分のため3件のデータを統合）にも、両群間に差を認めなかった。　全体重負荷による再断裂率は、早期（4週以内、9件［31％］で検討、リスク比：0.49、95％CI：0.26～0.93、p＝0.03、I2＝9％）および後期（5週以降、15件［52％］で検討、0.33、0.21～0.50、p＜0.001、I2＝0％）のいずれもが、手術群で有意に良好であった。　早期可動域訓練による加速的リハビリテーション時の再断裂率（6件［21％］で検討）は、手術群と非手術群に差を認めなかった（リスク比：0.60、95％CI：0.26～1.37、p＝0.23、I2＝0％）。　統合効果推定値に関して、無作為化対照比較試験と観察研究の間に差はみられなかった。　著者は、「アキレス腱断裂の管理の最終的な決定は、個々の患者に特異的な因子および共同意思決定（shared decision making）に基づいて行う必要がある」と指摘し、「本レビューは、手術療法後の客観的アウトカムの評価のメタ解析では、質の高い観察研究を加えることの潜在的な便益を強調するものである」としている。

　厚生労働省は、2016年に開始した「全国がん登録」による初めての結果を公表した。それによると、2016年において、新たにがん（上皮内がんを除く）と診断された患者は99万5,132例で、男性が56万6,575例（56.9％）、女性が42万8,499例（43.1％）だった。　部位別のがん罹患数は、男性では胃（16.4％）、前立腺（15.8％）、大腸（15.8％）、肺（14.8％）、肝（5.0％）の順で多く、女性では乳房（22.1％）、大腸（16.0％）、胃（9.8％）、肺（9.7％）、子宮（6.6％）の順で多かった。　この結果を、2014年における「地域がん登録」に基づくデータと比較すると、がん罹患数の女性における順位は同じだったが、男性のがん罹患数は2位と4位が入れ替わり、前立腺がんが増え、肺がんが減ったという結果であった。※「がん登録」では、最初に診断されたがんを登録している。また、1人の人で、独立した2種類以上のがんが発見された場合、それぞれのがんを独立して数えるため、罹患数は延べ人数で示されている。男性のがん罹患率のピークは女性と10歳ずれている　2016年における全部位のがん罹患数を年齢階級別に見ると、15歳未満の小児が0.2％、15～29歳が0.5％、30～44歳が3.9％、45～59歳が12.7％、60～74歳が40.3％、75歳～99歳が42.3％の割合を占めた。また、がん罹患率（人口10万対）は、5歳以上で段階を踏んで上がっていき（5歳階級）、男性では60歳以上、女性では65歳以上の階級で1,000を超過した。がん罹患率のピークは、男性では85～89歳、女性では95～99歳であった。　さらに、がん罹患率を都道府県別に見てみると、男女の総数は、長崎（454.9）、秋田（446.3）、香川（436.7）、北海道（428.2）、宮崎（426.4）の順で高かった。また、部位別のがん罹患率は、たとえば胃がんでは、新潟（74.7）、秋田（70.3）、山形（63.2）の順で高く、大腸がんでは秋田（73.7）、青森（72.2）、鳥取（71.4）の順で高かった。　今回公表されたデータでは、どの地域で何歳の患者さんが、どのがんに罹患したかがわかるため、詳細な分析が可能となる。「全国がん登録」制度の概要と作られた経緯　全国がん登録は、がん医療の質の向上ならびにがん予防の推進のため、情報提供の充実、その他のがん対策を科学的知見に基づき実施するため、がんの罹患、治療、転帰などの状況を把握し、分析することを目的としている。　「がん登録等の推進に関する法律」（平成25年法律 第111号）により、がんの初回診断が行われた病院などから都道府県知事に届け出られた者および市区町村長から報告される死亡者情報票によって把握されたがんによる死亡者を対象としている。また、2016年1月1日～12月31日にわが国で診断された日本人および外国人の事象を客体としている。集計は、国立がん研究センターにおいて行われた。　国立がん研究センターによると、以前は、都道府県がそれぞれの自治体内で診断されたがんのデータを集めた「地域がん登録」制度が用いられていたが、住んでいる都道府県以外の医療機関で診断・治療を受けた患者や、途中で他県に移動した患者などのデータが重複する可能性があった。また、すべての医療機関が協力しているわけではなく、正確なデータを集めることが難しかったため、「全国がん登録」制度という新しい仕組みができたという。

　消化器領域のがんでは感染症である肝がんと胃がんによる死亡者が激減し、著明な増加を示していた大腸がん死亡者数も肺がんと同様にプラトーに達し減少に転じている。その中で早期発見が困難でかつ発見時には手術不能例が多い膵がんによる死亡者数のみが年間3万人を超えて増加の一途をたどっている。膵がん死を防ぐ方法としては、完治できる外科的手術が理想的であるが、早期に発見された切除可能膵がんでも手術単独の5年生存率はわずか10％とされており、生存率の向上を目的として、術前・術後の補助療法が模索されているが、とくに局所病変が切除可能で転移に乏しい患者に対する術後の補助療法は必須となっている。　このたび、フランスとカナダで施行された第III相試験（RCT）の結果として、切除可能膵がん患者に対する術後補助療法として、毒性の強いFOLFIRINOX（フルオロウラシル/ロイコボリン＋イリノテカン＋オキサリプラチン併用）の用量を調整したmodified FOLFIRINOXと欧米における標準治療であるゲムシタビン（GEM）を比較した結果、前者がより有効であることがNEJM誌に報告された。mFOLFIRINOX群の無病3年生存率39.7％がGEM群の21.4％に比べて有意に延長した結果は今後に期待を持てる数字といえる。一方、日本では欧米の評価と異なりGEMとともに標準治療とされているS-1の評価が必要であると考えられる。　いずれにせよ、わが国における今後の膵がん対策として、実地医家など第一線の診療現場と専門医を有する中核施設の協力体制による早期発見システム（尾道方式など）の構築が必要であり、一方、補助化学療法としては、GEMとS-1を標準治療として有効性を示す新規薬剤の模索が進行中であるが、今後、MSI-highの膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有用性が早急に検討されることが期待される。

コンドームカテーテルによる陰茎壊死 いらすとやより使用 私は以前検査入院した時に、膀胱バルーンカテーテルが絶対にイヤだったので、コンドーム型のカテーテルを使ったことがあります。病院の売店に買いに行かされたんですけど、モジモジしてしまってなかなか注文できませんでした。 実際に装着した時は、これを発明した人はスゴイなと思ったのですが、その時担当してくれたナースが私に言いました。「でもね、このカテーテルを装着して自分で排尿できた人って、私まだ見たことないです」と。確かに、仰臥位になった状態で、コンドームカテーテルの中に自分で排尿するのがいかに難しいかを実感しました。そもそも、男性の場合、座位か立位にならないと、なかなか尿道口が開いてくれないようです。私の場合、結局6～7時間我慢した後、カテーテルを外すと同時に、座位で尿器に排尿しました。　さて、今回紹介するのは2文献。Sinha AK, et al.Condom catheter induced penile skin erosion.J Surg Case Rep. 2018 Oct 22. [Epub ahead of print]Jabbour Y, et al.Penile Gangrene and Necrosis Leading to Death Secondary to Strangulation by Condom Catheter.Case Rep Urol. 2018 Jun 27. [Epub ahead of print]入院した高齢男性が、陰茎の皮膚びらんを起こしたという症例報告です。いずれの症例報告も糖尿病を有していました。亀頭冠の周囲に円形のびらんを起こしており、どうやらコンドームカテーテルの誤った使用によって嵌頓を起こしていたことがわかりました。これは粘着力が強かったからというわけではなく、コンドームカテーテルの締め付けによるものですが、亀頭が嵌頓を起こすような装着の仕方がまずかったと言わざるを得ません。前者の報告では適切な処置により治癒していますが、後者の論文では陰茎の壊死から死亡に至っています。さて、コンドームカテーテルですが、締め付けだけでなく、粘着力もそれなりに強いです。私も自分で剥がす時に「ヒィ！」と声を上げてしまいました。

　ベンゾジアゼピンの使用率、不適正使用の特徴および年齢による変化について、米国・ミシガン大学のDonovan T. Maust氏らが、調査を行った。Psychiatric Services誌オンライン版2018年12月7日号の報告。　2015、16年のNSDUH（National Survey on Drug Use and Health）のデータより、18歳以上の成人8万6,186例およびベンゾジアゼピン使用が報告された1万290例を対象に、横断的分析を行った。過去1年間のベンゾジアゼピン使用と不適正使用（医師が指示しなかった方法）、物質使用障害、精神疾患、人口統計学的特徴を測定した。不適正使用は、若年（18～49歳）と高齢（50歳以上）において比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・前年にベンゾジアゼピン使用を報告した患者は3,060万人（12.6％）であり、そのうち処方された患者が2,530万人（10.4％）、不適正使用患者が530万人（2.2％）であった。・濫用は、全体的な使用の17.2％を占めていた。・ベンゾジアゼピンを処方された患者は、50～64歳で最も多かった（12.9％）。・濫用は、18～25歳で最も多く（5.2％）、65歳以上で最も少なかった（0.6％）。・処方されたオピオイドまたは覚せい剤の濫用や依存は、ベンゾジアゼピンの濫用と強い関連が認められた。・ベンゾジアゼピン濫用の最も一般的なタイプは、処方箋なしであった。また、最も一般的な入手先は、友人や親戚であった。・50歳以上では、それ以下と比較し、処方された以上のベンゾジアゼピンを使用する傾向があり、睡眠補助のために使用されていた。　著者らは「米国におけるベンゾジアゼピン使用は、以前に報告されていたよりも高く、濫用が全体の使用の約20％を占めていた。50～64歳のベンゾジアゼピン使用は、65歳以上を上回っていた。覚せい剤またはオピオイドを処方した患者では、ベンゾジアゼピン濫用を監視する必要がある。睡眠や不安に対する行動的介入へのアクセスが改善されることで、濫用を減少させることができる」としている。■関連記事ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法はベンゾジアゼピン依存に対するラメルテオンの影響ベンゾジアゼピン使用と認知症リスク

　肥満が認知症に対して防御的であるという仮説を検証するために、英国London School of Hygiene and Tropical MedicineのAlexander N. Allen氏らは、中年および高年者の両方で、認知症による死亡と体重およびBMIとの関連を比較した。その結果、認知症による死亡が中年期より高年期のBMIと強い逆相関を示し、また中年期から高年期までのBMIや体重の減少と強い相関を示した。Age and Ageing誌オンライン版2019年1月9日号に掲載。　著者らは、1967～70年のWhitehall研究における英国ロンドンの中央政府職員の中年男性1万9,019人と1997年の再調査で生存していた6,158人の参加者における前向き研究において、身長と体重を測定した。40年間で320人の参加者が認知症により死亡し、Cox回帰を用いて、体重・BMIと40年間の認知症死亡との関連を調べた。なお、体重とBMIは医療者が測定し、年齢、喫煙習慣、職業階層、婚姻状況で調整した。　主な結果は以下のとおり。・中年期に測定された体重は認知症による死亡と弱い逆相関を示した（1kg当たりのハザード比[HR]：0.98、95％CI：0.97～0.99）が、身長とBMIは関連していなかった。・一方、高年期の体重は認知症による死亡と強い逆相関を示し（1kg当たりのHR：0.96、95％CI：0.95～0.98）、BMIも同様（1kg/m2当たりのHR：0.92、95％CI：0.86～0.97）であった。・ベースラインから再調査までの30年間における体重減少は、認知症による死亡リスクの増加と関連し、30年間で1kg減少当たりの調整HRは1.04（95％CI：1.02～1.08）であった。BMI減少との関連はより強く、1kg/m2減少当たりの調整HRは1.10（95％CI：1.03～1.19）であった。

　心筋梗塞（MI）患者において、P2Y12阻害薬の薬剤費の一部自己負担を補う商品券（バウチャー）を提供した場合、商品券を提供しなかった場合と比較して、患者報告によるP2Y12阻害薬服薬継続率の増加は3.3％であり、1年時における主要有害心血管イベント（MACE）について有意な低下は認められなかった。米国・Duke Clinical Research InstituteのTracy Y. Wang氏らが、18歳以上の急性MI患者を対象に、薬剤費自己負担の障壁を取り除くことによるP2Y12阻害薬服薬継続率とMACEリスクを検討した無作為化試験「ARTEMIS（Affordability and Real-World Antiplatelet Treatment Effectiveness After Myocardial Infarction Study）」の結果を報告した。ガイドラインではMI後1年間のP2Y12阻害薬治療が推奨されているが、推奨よりも早く中断する患者が多く、その理由として費用の問題が大きいことが推察されていた。JAMA誌2019年1月1・8日号掲載の報告。薬剤費自己負担分商品券提供の有無で、1年後の服薬継続とMACEを評価　研究グループは2015年6月5日～2016年9月30日の期間で、成人急性MI患者を登録している病院301施設においてクラスター無作為化臨床試験を実施した。患者は退院後1年間追跡調査を受け、MACEの判定は盲検化された（最終追跡期間は2017年10月23日）。　P2Y12阻害薬の選択は、主治医によって決定された。介入群に割り付けられた病院（131施設、患者6,436例）では、クロピドグレル/チカグレロルの薬剤費自己負担分の商品券が1年間患者に提供され（30日分薬剤費の中央値137ドル［25th～75thパーセンタイル値：20～339］）、標準ケア（対照）群に割り付けられた病院（156施設、患者4,565例）では商品券は提供されなかった。　主要評価項目は、患者報告によるP2Y12阻害薬の服薬継続（30日以上の使用で、服薬中断のない継続治療と定義）、ならびにクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者の退院後1年時のMACE（死亡、再発MI、脳卒中）とした。商品券あり群の服薬継続率は3.3％増加、MACE発生率は有意差なし　登録患者は1万1,001例（年齢中央値62歳、女性3,459例［31％］）で、退院時にクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者（主要解析集団）は計1万102例であった。退院時にクロピドグレルが処方されたのは、介入群2,317例（36.0％）、対照群2,497例（54.7％）であった。　主要解析集団（介入群6,135例、対照群3,967例）において、提供された商品券を使用した患者は4,393/6,135例（72％）であった。また、1年時の追跡調査データが利用できたのは1万802例（98.2％）であった。　1年時点でP2Y12阻害薬を中断なく継続していると報告した患者は、介入群が対照群より多かった（補正前群間比：5,340例/6,135例［87.0％］ vs.3,324例/3,967例［83.8％］、p＜0.001、補正後群間差：2.3％［95％信頼区間[CI]：0.4～4.1］、補正後オッズ比：1.19［95％CI：1.02～1.40］）。　また、1年時点のMACEに関して、介入群と対照群の間に有意差は確認されなかった（補正前累積発生率：10.2％ vs.10.6％、p＝0.65、補正後群間差：0.66％［95％CI：－0.73～2.06]、補正後ハザード比：1.07［95％CI：0.93～1.25］）。

　ドイツ・フライブルク大学のIngrid Toews氏らによる無作為化/非無作為化比較試験および観察試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果、ノンシュガー甘味料（non-sugar sweeteners：NSS）の摂取群と非摂取群とでほとんどの健康上のアウトカムに差はみられないことが示された。ただし、著者は「NSSの摂取が有益であるという有力な証拠はなく、NSS摂取の潜在的な有害性が排除されたわけではない」とまとめている。これまでの研究では、NSS摂取による健康への影響（体重、糖尿病、がん、口腔衛生など）が示唆されていたが、一貫したエビデンスは得られていなかった。BMJ誌2019年1月2日号掲載の報告。健康成人/小児対象、ノンシュガー甘味料の摂取vs.非摂取試験をメタ解析　研究グループは、Medline（Ovid）、Embase、Cochrane CENTRAL、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.gov、および関連する参考文献リストを検索し、過体重/肥満の有無にかかわらず一般的な健康成人/小児を対象に、NSSの非摂取/低摂取と高摂取を直接比較した研究のうち、使用したNSSが明記され、摂取量が1日許容量の範囲内であり、介入期間が7日間以上の研究を特定し、標準的なコクランレビューの方法論に従いシステマティックレビューを実施した。　主要評価項目は、体重/BMI、血糖コントロール、口腔衛生、摂食行動、甘味の好み、がん、心血管疾患、腎疾患、気分、行動、神経認知機能、有害事象であった。ノンシュガー甘味料の摂取の有無や摂取量の違いで健康アウトカムに差はない　1万3,941報がスクリーニングされ、56件の研究が今回のレビューに組み込まれた。このうち、35件が観察研究であった。　成人では、症例数の少ない小規模な研究において、BMI（平均差：－0.6、95％信頼区間[CI]：－1.19～－0.01、2件の研究［174例］）ならびに空腹時血糖（平均差：－0.16mmol/L、95％CI：－0.26～－0.06、2件の研究［52例］）に関してNSSのわずかな有益性が示されたが、エビデンスの質はそれぞれ、低い、非常に低い、であった。　また、1件の研究（1万7,934例）において、NSSの低摂取は高摂取と比較し体重増加が少ないことが示されたが（平均差：－0.09kg、95％CI：－0.13～－0.05）、エビデンスの質は非常に低かった。他の評価項目についてはすべて、NSS摂取と非摂取ならびに摂取量の違いで有意差は認められなかった。　積極的に減量に取り組んでいる過体重/肥満の成人/小児において、NSSの有効性を示すいかなるエビデンスも確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中程度）。　小児における検討で、NSS摂取は砂糖の摂取と比較し、BMI Zスコアのわずかな増加が確認されたが（平均差：－0.15、95％CI：－0.17～－0.12、2件の研究［528例］、エビデンスの質は中程度）、体重の差は認められず（平均差：－0.60kg、95％CI：－1.33～0.14、2件の研究［467例］、エビデンスの質は低い）、NSS摂取量の違いによる有意差は確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中等度）。　なお、著者は、多くの研究は参加者が少なく、短期間であり、研究の方法論や質が限られていたことから、「今後は、適切な介入期間でNSSの影響を評価する必要があり、すべての報告で比較対照や介入法、評価項目について詳細に記述すべきである」と指摘している。

オリジナルニュース低用量メトトレキサートは冠動脈疾患例のMACEを抑制せず：CIRT／AHA(2018/11/20掲載)　IL-1βを標的とした抗体医薬であるカナキヌマブ投与により心血管イベントおよび一部の悪性腫瘍発生を抑制したというCANTOS研究の成果が記憶に新しいが、より簡便な内服薬としてメトトレキサート（MTX）投与により炎症性サイトカインが抑制されることで心血管イベントが抑制されるか否かを検討したのがこの報告である（CIRT研究）。　この論文によれば心筋梗塞既往があるか多枝冠動脈病変を有し2型糖尿病またはメタボリック症候群を有する4,786症例を（1）週当たり15～20mgを目標用量とする低用量メトトレキサート療法および（2）プラセボ投与の2群に1：1に割り付ける二重盲検比較試験を行っている。なお導入期において非盲検でMTXを5、10、15mgと漸増させ葉酸欠乏を回避するために毎日葉酸を1mg補充しており、その後、盲検化し2群に割付し追跡している。主要エンドポイントは非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中あるいは心臓血管死のいずれかの複合を当初予定していたが、盲検化する前に、入院を要する不安定狭心症も上記エンドポイントの1つとして加えられている。　この研究は中間値2.3年で中止された。残念ながらMTX投与群においてプラセボ群に比較して有意なIL-1β、IL-6、CRPの低下が得られず、また主要エンドポイントについてもMTX群で201例、プラセボ群において207例（イベント発生率：4.13 vs.4.31［100人年当たり］、ハザード比：0.96、95%信頼区間：0.79～1.16）であった。MTX群においては肝逸脱酵素の上昇、白血球数減少、ヘマトクリット値減少および非基底細胞性の皮膚がん発症に関連していた。結論として、安定した動脈硬化性疾患患者において低用量MTXが炎症マーカーを抑制することは無く、また心臓血管イベントを抑制することも無かった。　私見を述べさせていただくが、膠原病、悪性腫瘍など適応がある疾患についてのMTX療法の有用性・妥当性は明確であるが、この研究成果からはMTXを動脈硬化性疾患治療としての投与は断じて避けるべきである。またMTXは週当たり20mgを超えると重篤な副作用が増加することが文献的に知られており、本研究の用量設定の目標15mgというものに循環器内科医として抵抗感を覚えるとともに、一般診療においてMTX投与時に葉酸補充を行うが、たとえば重篤な合併症として知られる間質性肺炎は葉酸投与では回避できないということは周知の事実であり、そのような重大な副作用のことも十分に考慮したうえでの薬物療法であるべきと思われる。また葉酸は補充されているものの、葉酸代謝に関連することが知られる血中ホモシステイン濃度が冠動脈疾患のリスクになることは歴史的に良く知られており（たとえば代謝酵素のMTHFRは葉酸依存性である）、そのような因子の関与、たとえばそれらの血中濃度についてのデータも評価すべきであったかと考える次第である。

二百五十五の段　還暦を迎えて2019年開始とともに亥年生まれの私は数え61歳となり、還暦を迎えました。めでたいというよりも、もうそんな歳になってしまったか、というのが実感です。今回は還暦を迎えて思うところを率直に述べたいと思います。医師をしていて良かったことと良くなかったこと良かったことは、自分がいつも最新の医療を受けることができたということです。これまでの人生で、ひょっとして死ぬかも、という事が4回ありましたが、おかげさまで生きております。治療に関わってくれた皆さん、ありがとうございました。せめてその恩返しと思い、今も看護学校の講師や入学試験の面接官を続けています。逆に医師をしていて良くなかったというか、苦しかったことは、日当直や宅直で休みのない時期が10年も20年も続いたことです。土日でも夜中でも関係なしに病院に呼び出されるというのは、理屈抜きに辛いものでした。使命感とか責任感とかには関係なく、そもそも人間の体はそういう勤務に耐えられるようにはできていないのだと思います。結局、自分自身が入院・手術という経験をする羽目になってしまいました。最近、世間では医師の働き方改革が進んでいますが、私は大いに賛成です。自分が健康でなければ、他人様の診療なんぞできたものではありません。年をとって良かったこと加齢の最大のメリットは、自分自身が数多くの身体的不調を体験しているということです。自分で自分にあれこれ試した治療を、自信を持って患者さんにアドバイスすることができます。とはいえ、さらに年をとれば、そんな屁理屈を言う余裕もなくなるかもしれません。若い人たちに伝えたいこと私は自分の患者さんに、いつも「明るく楽しく前向きに生きましょう」と申し上げています。自分の不運をすべて他人のせいにして文句を言っている人には、さらなる試練が降ってくるのを見てきたからです。逆に、明るく楽しく前向きに生きている人には幸運がついてくるような気がします。いつも明るく振る舞うことは、一般に思われているよりもずっと大切なことなのだと最近思うようになりました。ということで還暦を迎えた1句亥年（いどし）来て　生まれ変わって　二周目だ

　低用量ピルは、避妊目的だけでなく、月経の周期、痛みや倦怠感などの月経困難症をコントロールすることで女性のさまざまな悩みを改善し、かつ安全性も高いという有用な薬剤です。しかし、副作用の懸念から抵抗を示される方も少なからずいらっしゃいます。副作用リスクを正しく認識していただいたうえでメリットを享受していただけるように、服薬指導でのよくある質問と参考となる研究を紹介します。低用量ピルは避妊のためのものではないのか低用量ピルには、避妊を目的とする経口避妊薬（Oral Contraceptive：OC）と月経困難症などの治療を目的とする低用量エストロゲン-プロゲスチン（Low dose estrogen-progestin：LEP）があり、どちらも服用すると、実際は妊娠していなくても下垂体は妊娠したと認識をするので排卵が起こらないようになります。低用量ピルの中止後は通常の月経に戻るのか月経をコントロールするという性質からか、低用量ピルの中止時に通常の月経に戻るのか、再び妊娠できる状態になるのか心配される方もいらっしゃいます。そういう場合には可逆性があることを説明できると安心材料になります。たとえば、レボノルゲストレル90μg/エチニルエストラジオール20μgを約1年服用した18〜49歳（平均年齢30.4歳）の女性で、通常の月経または妊娠に至るまでの期間を検討した観察研究では、最後の服用から90日以内に187例中185例（98.9％）で自然月経が再開または妊娠したという結果が出ています（自発月経181例、妊娠4例）。月経が再開するまでの期間の中央値は32日でした。これを踏まえると、中止後、妊娠していない状態で90日以上月経が再開しない場合は無月経の可能性が高いため、受診を勧める目安になります1）。低用量ピルを服用すると体重は増加するのかこれも比較的よくある質問ですが、服薬拒否にもつながりやすい事由なので丁寧な説明が求められます。体重増加について検討したコクランのシステマティックレビューがあり2）、試験の背景として体重増加がピル服用に関連していると考える女性が多く、服用の開始が遅れたり中止になったりすることが多いという問題が提示されています。しかしながら、実際にはプラセボ投与群または介入なし群を含む4試験では、低用量ピル（または避妊薬パッチ）の使用と体重増加の因果関係を支持する結果は見いだされませんでした。また、さまざまな種類のピルと投与量（エチニルエストラジオール20〜50μg）を比較した試験の大多数でも、グループ間で体重に関して有意差がないことが示されています。少なくとも大きな体重増加との関連はほぼないと説明してよさそうです。低用量ピルによる血栓症リスクはどれくらいあるのか血栓症ひいては静脈血栓塞栓症（VTE）は、ドロスピレノン・エチニルエストラジオール錠（商品目：ヤーズ配合錠）でブルーレターが発出されています。頻度としては低いのですが、低用量ピルに共通の副作用ですので、どの製剤であっても早期に兆候を察知して対処できるよう説明が必要です。VTEリスクの上昇は、エストロゲン含有ピルの摂取により、凝固因子II、VII、X、XII、VIIIおよびフィブリノゲンの血漿濃度が上がることが機序として考えられています3,4）。このリスクの感覚値をお伝えするうえで、参考になる症例対照研究があります5）。2015年にBMJ誌に掲載された研究で、2001～13年の間に英国においてVTEと診断された15～49歳の女性を対象としています。年齢、慣習、時期などをマッチさせた対照群を設定し、前年度の経口避妊薬摂取によってVTEの発生率が上がるかを検討したものです。オッズ比は、喫煙の有無、アルコール摂取、人種、BMI、合併疾患、他の経口避妊薬摂取などの因子で調整し、解析しています。その結果、年間10,000人当たりでVTEを発症する追加人数は、プロゲスチンの世代分類の観点からみると、第1世代（オーソ、シンフェーズ、ルナベルLD）と第2世代（トリキュラー、アンジュ）は6～7例の発生に対して、第3世代（マーベロン）は14例、第4世代（ヤーズ）は13例です。新しい世代のものほど、やや血栓症が出やすいという結果が出ています。一方で、エチニルエストラジオール含有量が高いほど脳卒中や心筋梗塞のイベントリスクが高い傾向にあり、表にあるようなプロゲスチンの種類による差は微々たるものであることを示唆するNEJM誌の論文もありますから6）、それも参考としてしっておくとよいかもしれません。VTEは早期の診断・治療が重要ですので、VTEの特徴的な兆候（英語の頭文字をとってACHES）を覚えておくと有用です。A：abdominal pain（激しい腹痛）C：chest pain（激しい胸痛、息苦しい、押しつぶされるような痛み）H：headache（激しい頭痛）E：eye/speech problems（見えにくい所がある、視野が狭い、舌のもつれ、失神、痙攣、意識障害）S：severe leg pain（ふくらはぎの痛み・むくみ、握ると痛い、赤くなっている）これらの兆候に気付いたら、重症化を防ぐため、すぐに中止のうえ受診を促す必要があるので、服薬指導時にお伝えしましょう。1）Davis AR, et al. Fertil Steril. 2008;89:1059-1063.2）Gallo MF, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 29:CD003987.3）Middeldorp S, et al. Thromb Haemost. 2000;84:4-8.4）Kemmeren JM, et al. Thromb Haemost. 2002;87:199-205.5）Vinogradova Y, et al. BMJ. 2015;350:h2135.6）Lidegaard O, et al. N Engl J Med. 2012;366:2257-2266.

第4回　高齢者に対するICIは効きが悪い？1)Lichtenstein MRL, et al. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC). J Thorac Oncol. 2018 Nov 23. [Epub ahead of print]2)Grossi F, et al. Use of nivolumab in elderly patients with advanced squamous non-small-cell lung cancer: results from the Italian cohort of an expanded access programme. Eur J Cancer. 2018;100:126-134.NSCLCのみならず、今後SCLCでも初回治療に導入が進むと期待される免疫チェックポイント阻害剤（ICI）。一方で、治験データからは見えてこない高齢者やPS不良例に対する効果についてはしばしば議論がなされてきた。今回、高齢者に対する2つのレトロ解析を紹介する。1）について2013～17年まで、MGH（マサチューセッツ総合病院）でPD-1/L1単剤治療を受けた245例。31.0％が70代、11.4％が80代。PD-L1免疫染色はE1L3N cloneで実施。PFSは70代までは年齢が上がるごとに延長（70代のmPFS 3.8ヵ月）、しかし80代のmPFSは1.6ヵ月と短かった。OSは60歳未満、60代、70代で同等（12～14ヵ月）であったが、80代で3.6ヵ月と短かった。有害事象は年代によって大きな差はなし。2）について欧州におけるexpanded access programmeをまとめたもの。2015年に欧州にある96の病院で治療を受けた、扁平上皮がん371例が対象。75歳以上は19％、80歳以上の割合は不明。ORRは年代で差はなし。PFSについても3.2～4.2ヵ月と同様。OSは75歳以上で5.8ヵ月と、そのほか（7.9～8.6ヵ月）に比して短かった。有害事象は年代によって大きな差はなし。解説高齢者に対する化学療法は本邦でも重要な課題だが、これまでの治験のサブセットは多くが65歳や70歳などで区切られており、われわれが実臨床で考える高齢者とはかけ離れているという問題がある。また、免疫応答が異なる集団でICIの効果が異なるかについてはいろいろ興味深い検討がなされており、最近のJAMA Oncol誌にも男女間でICIの効果に差はなさそうだ、というメタアナリシスが報告されている（Wallis CJD, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan 3. [Epub ahead of print]）。高齢者については、「免疫応答が落ちているのでICIの効果が劣る」という意見と「高齢者にできる腫瘍はTMBが高い可能性があるのでICIの効果は高いのでは」という、相反する意見があった。今回紹介した論文について、前者では80歳以上の高齢者で効果が低そう、という知見だが、この集団の患者背景を見てみると脳転移を有する患者の割合が他よりも有意に多く（約30％）、PS2の患者も35％を占めるなど、予後不良な因子を有する集団である。PFSは1.6ヵ月と非常に短く、OSも3.6ヵ月と同様に短いこともこれを反映していると思われる。一方、EJC誌のレトロ解析では、ORR、PFSはいずれの年代でも同様であった。こちらは逆に75歳以上の集団でのみ脳転移の頻度が少ないので解釈が悩ましいところだが、全体、高齢者集団とも過去の第III相試験における有効性データと近い結果であり、サンプルサイズもより多く、信頼性はやや高いと思われる。なお、双方の研究ともに高齢者ではOSが非常に短くなっているが、何らかの予後不良因子が隠れているのか、もしくはICI後の治療割合が本邦に比して低いのかなど、まだ不明な点は多いといえる。有害事象については、いずれの報告でも年齢による差はない、つまり細胞障害性薬剤より軽い、ということであるので、結局のところ、これらの報告から「高齢者だからといってICIの使用を躊躇する必要はなさそうだ」、というのが自分の考えである。PD-L1高発現など選別した集団において年齢によって効果の違いがあるのか、今後の研究が望まれる。

　抗精神病薬は、死亡率や脳血管イベントに対するリスク増加と関連が認められているが、認知症患者の行動と心理症状（BPSD）のマネジメントに用いられている。日本におけるこれまでの研究では、抗認知症薬を処方中の高齢者における抗精神病薬の使用率の推定が行われてきた。筑波大学の黒田 直明氏らは、介護保険データを用いて、認知症高齢者における抗精神病薬使用率のより正確な推定値を算出し、抗精神病薬使用に関連する因子を特定するため、検討を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2018年11月27日号の報告。　中規模地方都市の2012年4月～2013年9月までの医療および介護保険請求データ、要介護認定データを用いた。75歳以上の認知症が疑われる高齢者（抗認知症薬を処方および/または要介護認定データにおける認知症疑い）における抗精神病薬の1年使用率を推定した。　主な結果は以下のとおり。・参加者2万5,919例中、4,865例において認知症が疑われ、1,506例が抗認知症薬を処方されていた。・抗精神病薬の使用率は、認知症が疑われる高齢者で10.7％であり、抗認知症薬を処方されていた高齢者（16.4％）より低かった。・要介護認定データでの認知症疑いの高齢者4,419例において、抗精神病薬使用増加と関連が認められた因子は、認知機能低下（対軽度、調整オッズ比[aOR]：2.16、95％信頼区間[CI]：1.63～2.86）、抗認知症薬の処方（aOR：2.27、95％CI：1.84～2.81）、入居型の介護サービス利用（aOR：2.34、95％CI：1.85～2.97）であった。・92歳以上では、77歳未満と比較し、抗精神病薬使用のオッズ比が低かった（aOR：0.42、95％CI：0.27～0.65）。　著者らは「これらの所見は、BPSDの負担を推定し、不適切な抗精神病薬使用を減少させるための対策を講じるうえで役立つであろう」としている。■関連記事認知症に対する抗精神病薬処方、治療反応の予測因子は：慈恵医大警告後、認知症への抗精神病薬処方は減少したのか認知症への抗精神病薬処方減少へ、ポイントは看護師

　発症後6時間以内の急性ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者において、直接的経皮的冠動脈インターベンション（PCI）中の補助的な低用量アルテプラーゼ冠動脈内投与は、微小血管閉塞量を低下しないことが示された。英国・グラスゴー大学のPeter J. McCartney氏らが440例の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2019年1月1・8日号で発表された。微小血管閉塞は概して、急性STEMI患者に影響を及ぼし、有害転帰と関連することが知られる。著者は「試験の結果は、このような治療法を支持しないものだった」とまとめている。アルテプラーゼを、再灌流直後・ステント留置前に冠動脈内投与　研究グループは2016年3月～2017年12月にかけて、主冠動脈の近位-中間部血管閉塞によるSTEMI発症後6時間以内に、英国内11ヵ所の病院を受診した患者440例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に3群に分け、アルテプラーゼ10mg（144例）、アルテプラーゼ20mg（145例）、プラセボ（151例）を、直接的PCI中の早期、梗塞関連冠動脈の再灌流直後でステント留置前に、それぞれ冠動脈内に注入した。　主要アウトカムは、試験開始後2～7日にコントラスト強調心臓MRIで評価した微小血管閉塞量（左室心筋重量％）だった。微小血管閉塞量、アルテプラーゼ両群ともにプラセボ群と同等　事前に規定した無益性分析の基準から、中間解析時における条件付き検出力が、両用量のアルテプラーゼ群ともに30％未満だったため、被験者募集は当初予定よりも早く2017年12月21日に中止となった。　無作為化を受けた被験者440例は、平均年齢60.5歳、女性は15％だった。主要アウトカムの評価ができたのは396例（90％）、フォローアップ中に試験を中止したのは17例（3.9％）で、それ以外の全例は3ヵ月間のフォローアップを完了した。　主要解析において、微小血管閉塞の平均量は、アルテプラーゼ20mg群3.5％、プラセボ群2.3％だった（推定群間差：1.16％、95％信頼区間[CI]：－0.08～2.41、p＝0.32）。また、アルテプラーゼ10mg群は2.6％だった（対プラセボの推定群間差：0.29％、95％CI：－0.76～1.35、p＝0.74）。　なお、重大有害心イベント（心臓死、非致死的MI、予定外の心不全入院）の発生率は、プラセボ群が15例（10.1％）、アルテプラーゼ10mg群が18例（12.9％）、アルテプラーゼ20mg群が12例（8.2％）だった。

　血中高感度C反応性蛋白（hsCRP）が高値の元喫煙者および現喫煙者は、肺がんリスクが高いことが示された。一方で、hsCRP値と肺腺がんリスクの関連は認められず、hsCRP値は、原因となるリスク因子ではなく肺がんの診断前マーカーとなりうる可能性が示されたという。国際がん研究機関（IARC、本部：フランス）のDavid C. Muller氏らが、20のコホート試験を基に行った、コホート内ケースコントロール試験の結果で、BMJ誌2019年1月3日号で発表した。先行研究では、CRPは全身性炎症のマーカーで、肺がんリスクと関連することが示されていた。しかし、喫煙状態別（喫煙歴なし、元喫煙、現喫煙）の関連について正確な推定値を示すことが可能な規模の試験はなかった。喫煙歴や組織学的亜型に分けて関連を検証　研究グループは、アジア、欧州、オーストラリア、米国で行われた20の住民ベースコホート試験を基にケースコントロール試験を行い、診断前の血清またはプラズマhsCRP値と肺がんとの関連を検証した。喫煙歴や組織学的亜型に分けて分析した。　被験者は、新たに肺がんの診断を受けた5,299例と、個別に罹患密度でマッチングした同数の対照群だった。血中hsCRP値2倍の元・現喫煙者、肺がんリスクは1.09倍　元喫煙者と現喫煙者で、血中hsCRP値が高いほど肺がんリスクも上がり、血中hsCRP値が2倍に上昇した場合のそれぞれのオッズ比は、現喫煙者1.09（95％信頼区間[CI]：1.05～1.13）、元喫煙者1.09（同：1.04～1.14）だった（相互作用p＜0.01）。この関連は、とくにフォローアップの当初2年間でがんと診断された場合に強くみられた。一方、喫煙歴のない人では、こうした関連は認められなかった。　血中hsCRP値と肺がんリスクとの強い関連は、腺がんを除くすべての組織学的亜型で一貫して認められた。腺がんの関連オッズ比は0.97（同：0.94～1.01）で、喫煙歴にかかわらず関連はみられなかった。　リスクモデルで、喫煙ベースの変数に血中hsCRP値を加味しても、全体的なリスク判別能は改善しなかった。しかし、わずかだが、フォローアップの当初2年間のがん診断については改善がみられた。

　ドイツのKATHERINE試験結果が2018年サン・アントニオ乳癌シンポジウムで報告された後、すぐに論文化されたものであり、まだ最終結果ではないものの、われわれの臨床を変える情報であった。　全体として3年無浸潤病変生存率の差が10％以上と大きな改善をみている。全生存率は境界域ではあるものの、より長期に追跡することにより十分な有意差が出てくることを期待させる内容である。現時点でも十分臨床応用するに値する結果であり、HER2陽性進行乳がんで、術前化学療法により十分な効果があったものの、浸潤がん残存が認められるもの、HR陰性例などで、とくに有用性が高いものと思われる。　注意が必要なのは、本試験の適格基準が、術前HER2標的剤治療を完遂したものとなっており、PDやSD、あるいは有害事象などで中断したものは適応とはなっていないことは知っておくべきである。さらにT-DM1群で血小板減少症を来した1例が脳内出血により死亡しており、不要な有害事象を避けるためにも適応は慎重に選択しなければならない。

■外来NGワード「出張中も食事に気を付けなさい！」（あいまいな注意）「出張中はバランスの取れた定食を食べるようにしなさい！」（原因を考えない指導）■解説 出張以外の日は体重管理ができていても、出張中に体重が増えるという患者さんがいます。そういった患者さんは、普段は体重管理ができる食事環境（たとえば、朝・夕食は自宅、昼は社食を利用など）ですが、出張となると、食生活が乱れてしまうパターンが多いです。会社の接待などでやむを得ず外食が続くケースもありますが、出張中に羽目を外して食べ過ぎ・飲み過ぎている可能性もあります。まずは、患者さんのやる気を再確認して、体重管理を阻害する原因を明らかにしましょう。外来では、以下のロールプレイを参考に、患者さんが出張中の食事をどうしているのか聞いてみましょう。原因が明らかになれば、事前に対策を考えることができますね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、体重管理はいかがですか？患者家にいるときは大丈夫なのですが、出張中に体重が増えてしまって…。医師家では体重が管理できているんですね。（できていることをまず褒める）患者そうなんです。朝と晩は妻が健康的な食事を作ってくれますし、昼は社食でヘルシーな定食を頼むようにしています。けど、出張中はそうもいかなくて。医師なるほど。体重が増える原因は何でしょうか？患者一緒に出張した人と飲みに行くことですかね。医師なるほど。他に思い当たることはありますか？患者お昼も外食になるので、食事のカロリーが高くなっているのかも…。医師普段食べないものを食べたりして？患者そうなんです。出張に行くと、今日はいいかなって思ってしまって。医師そうですね、その気持ちのゆるみが、体重が増えてしまう本当の原因かもしれませんね。患者うーん、そうか。困ったな…。医師出張によく行く方でも、上手に体重管理されている人がいますよ！患者え、その方はどうしているんですか？（興味津々）医師今回のように、体重が増える原因を明らかにして、事前に対策を立てておられました。Aさんの場合なら、カロリーを摂りがちなお昼に何を食べるかとか、誰かと飲みに行っても太らない食べ方・飲み方を考えることが大切ですね。患者確かに。それと、気持ちのゆるみ対策ですね。（うれしそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「出張によく行く方でも、上手に体重管理されている人がいますよ！」

第9回　同等性を示すための試験方法は？臨床試験において通常の解析では、p値が0.05よりも小さければ「差がある」と判断し、0.05以上であれば「差がない」と判断します。前回、統計的仮説検定は帰無仮説を棄却することだけにあり、帰無仮説が棄却できなかった場合は、「2つの薬剤（従来薬と新薬）の効果が等しい」と積極的に証明できたわけではなく、「結論は保留」、つまり「有意差がなかった」、あるいは「効果があったかどうかはわからなかった」というのが、結果の正しい解釈であることをご紹介しました。それでは、2つの薬剤の効果が等しいということを明らかにしたい場合、どうすればよいのでしょうか。今回は、同等性を示すために、どのような解析をすればよいのかを解説します。■p値から同等性を示すことはできない例：解熱剤である新薬Y（8例）と従来薬X（10例）を割り付けた臨床試験において、薬剤投与前後の低下体温平均値が新薬Yで1.0℃、従来薬Xで0.7℃であった（表1）。表1●問題　表1の臨床試験データに仮説検定を行った。帰無仮説　新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。対立仮説　新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと違いがある。p値＝0.27p値＞0.05により、帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できない。以上により、この解析結果を正しく表しているのは次の3つのうちどれでしょうか？1)新薬Yの低下体温平均値は従来薬Xと同等である。2)新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xと違いがあるとはいえない。3)新薬Yの低下体温平均値が従来薬Xより低いといえる。解答を見る 解答　2p値は、「違いがあるといえない」ということは証明できても「同等である」ということを証明することはできないのです。■同等性を示すにはどうすればいいか下記に2つの臨床試験A（表2）とB（表3）を示します。AとBどちらも低下体温平均値は同じで、p＝1.00＞0.05でした。これよりどちらも帰無仮説は棄却できず、低下体温平均値は、YとXでは違いがあるということはできません。そして、この結果から、YとXが同等だということもいえません。表2　臨床試験結果A表3　臨床試験結果B同等性はp値では把握できないのですが、信頼区間を使って同等性をみることができるのです。では、この臨床試験AとBの信頼区間をみてみましょう。Aは、－0.55～0.55でBは、－0.09～0.09でした。p値は同じでも、このように信頼区間は、BのほうがAより幅が狭くなっています。一方、Aは幅が広すぎてYとXは同等といえそうにありませんが、Bは幅が狭いので同等といえそうですね。Bにおいて信頼区間が－0.09～0.09と狭く、臨床的に同等だとみなしてよいという判断ができれば、YとXは同等ということがいえます。ただし、この判断の基準になる「信頼区間がこのくらいであれば許容できる」という同等性の許容範囲は、研究を始める前に決めて、研究計画書に記載しておくことが義務付けられています。この許容範囲を「同等性マージン」と言います。図に示しましたようにBは同等性マージンの範囲に入っているので、同等性があるといえるのです。図　信頼区間と同等性マージンですから、論文を読む際には、何を示しているデータなのか、試験方法や同等性マージンの設定域、n数（サンプルサイズ）などをきちんとみなければなりません。このように同等性を示す場合には、信頼区間の上下限とも同等性マージンの幅の中に入らなければなりませんが、そのためには信頼区間がかなり小さくなるようにn数（サンプルサイズ）をいくつにするかを試験の前に設定し、十分なn数（サンプルサイズ）での試験をしなければなりません。そのため、その解決策として非劣性試験が行われることが多いのです。同等性試験については、後発医薬品などの申請に際し、添付すべき生物学的同等性試験のガイドラインが厚生労働省から示されており、そのガイドラインにおいて、試験方法、同等性評価パラメーター、生物学的同等の許容域（同等性マージン）、統計学的解析、同等性の判定などをどのようにすべきかなど、詳細に明記されています（参考：後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン）。次回は非劣性試験について解説いたします。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション7　信頼区間とはセクション8　信頼区間による仮説検定セクション10　p値による仮説検定

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