高血圧の人に薬を出そうとしたら、「先生、一回飲みはじめたら、やめられないんですよね、それなら最初から飲みません」と言われたことがない医者はいないであろう。サプリメントを山盛り飲んでいても医者の処方薬の副作用が怖いとか言って、前記のような態度を取る人が後を絶たない。それくらい、患者の側はなんとか薬をやめようと考えているのかもしれないが、このTRED-HF試験はそんな患者側の意向に沿ったのではないであろうが、DCMでせっかくリバースリモデリングが得られた薬剤を切ってみたらどうなるかという、勇敢なRCTをやってくれた。実際、DCM患者において完全なリバースリモデリングが得られることも珍しくはないし、無症状になってしまう事例はもっとある。その中で勝手に怠薬した後、半年、1年経って心不全症状が悪化して再受診し、「もう二度とこんなことはしないでね」と言って処方を再開し、ある程度心機能がリバースしてホッとする、などという経験はたくさんではないにせよ片手では済まない。ただし、怠薬するようなアドヒアランスに問題のある患者だからこそ、薬剤をやめた後の自己管理がダメで再発するのだという考え方も一応は成り立つ。しかし、われわれ心不全でない人間がどんな毎日を送っているか一度よく考えてみたらどうであろうか。2～3種類の薬を飲んで普通の人と同じ生活ができるなら、めちゃめちゃ自己管理して薬なしで頑張るのはたいていの人は選択しないであろう。　であるからして、リバースリモデリングが得られたDCM患者のGDMTを切ってしまうなど、私にはとても考えられない。そもそもループ利尿薬がまだ入っているような患者もエントリーしていて、基準もおかしい。基準というならアルコール多飲、周産期心筋症、心筋炎後、甲状腺機能亢進症なども少ないながら入っていて不適切であろう。モニタリングをしっかりして最終的に死亡はもとより心不全で入院した人がいなかったのは幸いである。　とはいえ、散発的な経験で知っていた事実を系統的に数値化してくれたことは評価したい。すなわち、リバースリモデリングが得られても薬剤を全部切ってしまうと６ヵ月間に40％の人が心機能やBNPという指標での再発を見るということである。この数字は確かに誰も知らなかったことである。さらに10％は不整脈や高血圧などで治療を要しており、ほとんど再発に近い。残りの50％にしても数年観察したらほとんど再発してしまうのだろうと私は思う。事実、再発なしとされている群でもEFの低下、心拍数の増加、血圧上昇は明らかである。左室径の拡大はその次の事象のようである。筆者らは真に薬剤フリーになる群や1剤で再発しない群などを今後検討すべきとか書いているが、まったく不要と思われる。MRAが入っている人は再発しやすいというのは確かにMRAをβとACEの次のチョイスで入れることが多いので、治りがやや悪かった場合、早速再発してしまうのかもしれない。　再発様式も興味深い。私の解釈ではまず薬剤中止で後負荷が増加する。それに抗しきれずにEFが少し低下する。心拍出量がやや足りずに心拍数が上がる。前負荷をリクルートしようとして左室径も少し大きくなる。それでもこれを繰り返して、前負荷の限界が来て拡張末期圧が上がりはじめBNPが上がる。そして運動耐容能が低下し、最後に心不全症状が出てくる。この試験はBNPが上がる前に薬を再開した人も多く、ほとんど運動耐容能に影響は出ていない。心拍数や内腔拡大で代償している時期でエンドポイントとしたことは安全性の面でとても良かったと思う。さらに再発後に薬剤を再開したら85％の人でEFが50％以上に回復した。この数字も貴重であり、大半は可逆的であるようだが、それでも15％は元に戻らなかったわけである。　いわゆるDCMの中に家族性や、また遺伝子異常の同定される群がある。このような場合でもGDMTが効くこともあり、最近遺伝子異常の種類で予後に違いがあることが報告されている1）。すなわちtitinの異常ならリバースリモデリングが得られやすい、laminの異常では得られにくい、ということである。このTRED-HF試験はリバースリモデリングが得られた人だけを検討しているので、laminの異常が誰も含まれておらず、一方でtitinの異常は50名中11名いたということで先の報告と合致するデータである。titinの異常はそれ自体では再発のリスクではなく、単独でのDCM発症機転とは考え難い。　先の再発様式で言及したように左室の後負荷としての血圧はDCMにとって重要である。EFが改善してきた症例で高血圧が顕在化する例も少なくない。一方で高血圧の人がほとんど誰もDCMにはならずに過ごしていられるのは心筋が後負荷に耐えられないpredisposing factorがなく、急性にはAnrep effectで収縮力を増加させ、慢性にはラプラスの法則に従って壁厚を増加させ、容易に代償できるからであろう。私は多くのDCM患者を診療してきたが、不健康な食習慣、不規則な生活、過重労働などが原因ではないかと思われる場合が少なくない。同じような生活をしてもDCMには普通ならないので、不摂生に何かしら心筋構成蛋白の異常が加わったとき、非代償性に心機能低下が進行するのではと推測している。このような一見後天的に発症したと見えるDCMでの遺伝子異常はそれ単独では必ずしもDCMにはならないので、生活習慣の改善も重要である。しかし、前述したように薬なしで清く正しい生活を長期間強いることよりも、外部からのストレスに対して心拍数や血圧をコントロールする意味で、リバースリモデリング後もGDMTを継続するほうがQOLの面ではるかに現実的である。この試験はあらためてそれを確認させてくれた。

二百五十の段　昇任試験あれこれ国立病院機構では、コメディカル部門、事務部門、看護部門それぞれに、役職者になるための昇任試験があります。コメディカルなら主任、事務なら係長、看護なら副師長を目指して一般職員が試験で競うのです。私も先日、昇任試験の面接官を担当したのですが、なかなか面白く、また考えさせられるところもいろいろありました。今回の試験はまだ進行中のことなので置いておくとして、以前の経験を語りたいと思います。数年前、昇任試験を控えたある日のこと。事務部門の一般職員Aさんが「今度、係長になるための試験を受けるのでプレゼンの指導をしてください」と言い出したので、いろいろな職種が何人か集まったリハーサルに付き合いました。とはいえ、最初のAさんのプレゼンは期待外れもいいところだったので大炎上！　テーマは「自分が昇進したら所属する部門をどのように改善したいか」ということでした。Aさんはまず所属部門の問題点を挙げ、「その問題を解決するのは職場内でのコミュニケーションが大切です。ですから、自分が役職者になったら所属長の思うところを一般職員に伝えるとともに、一般職員の意見を汲み上げるパイプ役になりたいです」といったプレゼンをしました。それはそれで間違っているわけではないのですが、「実際にどうするんだ」という具体性に欠けるところが気になります。中島「Aさんのおっしゃりたいことは良くわかりました」Aさん「はい！（喜）」中島「では、明日からAさんが係長になったとして、まず何からやりますか？」Aさん「ですから先ほどにも申し上げたように、まずは一般職員の意見を汲み上げてですね」中島「具体的にどのように汲み上げるのですか？」Aさん「アンケートをとるとか、会議をするとか、ですかね」中島「うーん。本来業務以外の事に時間やエネルギーを費やすのですか？」Aさん「えっと、それはですね」中島「皆さん、ただでさえいろいろな仕事が多くて辛いのでは？」Aさん「いや、その…」多くの人を煩わせるのであれば、相応の大義名分が必要です。一般職員もそんなに暇ではありません。そのやり取りの中、リハーサルを聴いていた人が面白いヒントを出してくれました。Bさん「私達はランチミーティングというのをしていますよ」Aさん「へえ、それはどのようなものですか？」Bさん「昼食は控室で食べる人間が多いのですが、その時に雑談がてら皆の意見に耳を傾けるのです」中島「なるほど、それなら余分に時間を取る必要はありませんね」Bさん「そうなんですよ。ランチミーティングに参加したくない人は、参加しないのも自由です」Aさん「そのアイデア、本番で使わせてもらっていいですか？」Bさん「どうぞ、どうぞ」厚かましく取り入れてしまうAさん。その姿勢は素晴らしい！中島「ところでAさんが係長になったら病院全体の経営についても知っておく必要があると思いますが」Aさん「ええ」中島「何でもいいので、今の病院全体の経営的な数字をあげることはできますか？」Aさん「えっ？　たとえばどのような数字でしょうか」ここは必ず聞かれることなので、一夜漬けでも数字を覚えてきてほしいところです。中島「経常収支比率とかは、どうですか？」Aさん「そ、そこまでは…あの、その（以下、長い言い訳）」中島「昨年度の数字がこうで、今年度上半期の数字がこうなったので少し良くなったとか。サッと答えられたらカッコいいですよね」Aさん「わかりました！」質問に答えられない時に言いわけが長いと、聞いているほうがうんざりしてきます。知らなかったら知らないでいいので、正直に「すみません。勉強不足でした」と手短に答えてもらった方が、私は嬉しいです。そんなこんなでめげずに練習を重ねたAさん、本番の試験では見事に合格しました。現在は係長として大活躍しているとか。何事も準備が大切だということですね。というわけで、数年前を思い出しつつ1句。炎上に　負けずに重ねろ　練習を

第14回　【副作用防止：手足症候群】保湿剤で皮膚を刺激から守りましょう1）厚生労働省　重篤副作用疾患別対応マニュアル　手足症候群

　教育は、最もストレスの多い職業の1つである。過去10年間で、年間約5,000人の日本人の公立学校教師が、精神疾患を発症している。学校の校長や教頭も職業上のストレスに直面していると考えられるが、これらの職業性ストレスについては、ほとんど検討されていなかった。大阪市立大学の新田 朋子氏らは、日本の校長および教頭における職業性ストレス、役割の問題、抑うつ症状との関係について検討を行った。Occupational Medicine誌オンライン版2018年11月14日号の報告。　校長262人、教頭268人を対象に、2013年の横断研究のデータを用いて検討を行った。抑うつ症状の評価には、うつ性自己評価尺度（SDS）日本語版を用い、職業性ストレスと社会的支援の評価には、職業性ストレス調査票（GJSQ）を用いた。SDSスコア49点以上をうつ病と定義した。抑うつ症状と認知された職業性ストレスとの関係は、変数増減法多変量ロジスティック回帰分析を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・校長の36人（14％）、教頭の81人（30％）がうつ病と評価された。・校長において、量的作業負荷（オッズ比[OR]：6.62、95％CI：2.63～16.70）、役割のあいまいさ（OR：4.94、95％CI：1.57～15.53）が抑うつ症状スコアの上昇と関連していた。・教頭において、管理者からの社会的支援（OR：4.14、95％CI：1.97～8.68）、役割のあいまいさ（OR：9.71、95％CI：4.08～23.14）が抑うつ症状スコアの上昇と関連していた。　著者らは「日本の校長や教頭のメンタルヘルスを改善するためには、両者の職務を明確にし、校長の量的作業負荷の軽減、教頭に対する管理者からのサポートの増加が重要である」としている。■関連記事日本人教師における仕事のストレスと危険なアルコール消費の性差に関する横断研究職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのかストレスやうつ病に対する朝食の質の重要性

　インフルエンザの流行期に備え、塩野義製薬が「インフルエンザ治療の最前線」と題したメディアセミナーを都内にて開催した。本講演では、廣津 伸夫氏（廣津医院 院長）が、「抗インフルエンザウイルス薬『ゾフルーザ（一般名：バロキサビル）』の臨床経験を通じた知見」について語り、「従来の治療薬と同等の立場で選択されるべき治療薬だ」との見解を示した。既存のNA阻害薬と新規作用機序のバロキサビル　はじめに、最新のインフルエンザ治療に関する自身の研究成果が紹介された。本人・家族における過去のインフルエンザ感染既往は、ワクチン接種後の抗体価上昇に良好に影響し、ウイルスの残存時間を短縮するという。既存の抗インフルエンザウイルス薬であるノイラミニダーゼ（NA）阻害薬は、薬剤によってウイルスの残存時間への影響が異なり、ウイルス残存時間が短いNA阻害薬ほど、家族内感染率を下げたと報告された。　次に、2018年3月に発売されたバロキサビルについて解説された。バロキサビルは、新規作用機序をもつ抗インフルエンザウイルス薬であり、インフルエンザウイルス特有の酵素であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害し、ウイルスのmRNA合成を阻害することで、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する。　廣津氏は、第II相、第III相、および小児の治験から得られた、バロキサビルの利便性、抗ウイルス効果、安全性についての結果と、自ら携わった治験での臨床経験を語った。バロキサビルはインフルエンザの罹病期間を短縮する　バロキサビルの、成人および青少年（12歳以上65歳未満）の患者を対象とした国際共同第III相試験において、A型および/またはB型インフルエンザウイルス感染症患者1,064例を対象とした結果、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間の中央値は、プラセボ群（80.2時間、95％信頼区間[CI]：72.6～87.1）と比較して、バロキサビル群（53.7時間、95％CI：49.5～58.5）で有意に短かった（p＜0.0001）。　また、副次評価項目であるウイルス力価に基づくウイルス排出停止までの時間の中央値は、オセルタミビル群（72.0時間、95％CI：72.0～96.0）と比較して、バロキサビル群（24.0時間、95％CI：24.0～48.0）で有意に短く（p＜0.0001）、インフルエンザ罹患時にバロキサビルを服用すると、体内のインフルエンザウイルスが早くいなくなる可能性が示唆された。　しかし、オセルタミビルとの比較試験では、主要評価項目の基準となったインフルエンザの7症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさまたは悪寒、筋肉または関節の痛み、疲労感）の消失を基準にした罹病期間はほとんど変わらなかったが、「何よりも治療を受けた患者さんたちの『楽になった』との自覚症状の改善が印象的」と語った。低年齢の小児では、治療後に変異ウイルス発現の可能性　続けて小児（6ヵ月以上12歳未満）のA型および/またはB型インフルエンザウイルス感染症患者104例を対象とした国内第III相試験について、成人を対象とした試験と同様にインフルエンザの罹病期間の中央値を評価したところ、バロキサビル群で44.6時間（95％CI：38.9～62.5）と良好な結果が得られた。　一方で、小児では治療後にバロキサビルに対する感受性低下を示す可能性のある変異ウイルスが観察されており、低年齢（とくに5歳未満）で変異率が高くなるという報告がある。しかし、臨床効果への影響についてはまだわかっていないため、今後の検討が必要であるという旨の提言が日本感染症学会インフルエンザ委員会から出されている。これに対しては、抗体価が高いと、変異のリスクを低下させる可能性があるという治験での結果から、ワクチン接種の効果も期待できるとの見解が示された。　最後に、同氏は「インフルエンザ患者の初診時に、効果、安全性、利便性を考えたうえでの薬剤選択が必要。バロキサビルという新薬の登場で、インフルエンザ診療に新たな選択肢が増えた。バロキサビルの単回経口投与という利便性と、高い有効性と安全性から、従来の薬にとって代わる薬剤になるのではないかと思っている。ただし、変異ウイルスに関しては、今後も十分な観察・注意が必要だ」と講演を締めくくった。

　無症状の成人に対して行った頭部・全身MRI検査で発見される、潜在的に重篤な偶発的所見はどれくらいなのか。英国・エディンバラ大学のLorna M. Gibson氏らによるシステマティック・レビューとメタ解析の結果、有病率は3.9％であることが明らかにされた。そのうち悪性病変が疑われたのは約半数だが、最終的に重篤と診断される割合は偶発的所見の20.5％と相対的に少ないことが示されたという。ただし分析データが限定的で、それら病変の健康への影響はほとんど不明であった。著者は、「潜在的に重篤な偶発的所見のアウトカムをより理解でき、そうした所見をどうフィードバックするかを考えるうえで、系統的な長期追跡研究が必要だ」と述べている。偶発的所見の有病率の推定値はばらつきが大きく、多くが重篤でない偶発的所見を含んでいると考えられ、偶発的所見検出の臨床的価値は限定的である。BMJ誌2018年11月22日号掲載の報告。ランダム効果メタ解析でプール有病率を推計　研究グループは、MedlineとEmbaseの創刊～2017年4月25日を検索し、明らかに無症状の成人に対する頭部、胸部、腹部の各MRI検査または頭部・全身MRI検査における偶発的所見の有病率とタイプについて行った試験を対象に、システマティック・レビューとメタ解析を行った。　プール有病率についてはランダム効果メタ解析で、異質性についてはτ2統計量で推計した。主要評価項目は、頭部、胸部、腹部、頭部・全身MRI検査における潜在的に重篤な偶発的所見の有病率だった。潜在的に重篤な偶発的所見の約半数が悪性病変の疑い　検索において5,905試験が選択され、そのうち包含基準を満たしたのは32試験（0.5％、被験者総数2万7,643例）だった。　頭部・全身MRI検査による潜在的に重篤な偶発的所見のプール有病率は3.9％（95％信頼区間[CI]：0.4～27.1）、頭部MRI検査では1.4％（1.0～2.1）、胸部MRI検査では1.3％（0.2～8.1）、腹部MRI検査では1.9％（0.3～12.0）だった。潜在的重篤性が不確実の偶発的所見を含むと、プール有病率はいずれも増加し、それぞれ12.8％（3.9～34.3）、1.7％（1.1～2.6）、3.0％（0.8～11.3）、4.5％（1.5～12.9）だった。　なお、解析対象とした試験については、相当の異質性が認められた。　潜在的に重篤な偶発的所見のうち約半数は、悪性病変の疑いありだった（頭部：0.6％［95％CI：0.4～0.9］、胸部：0.6％［0.1～3.1］、腹部：1.3％［0.2～9.3］、頭部・全身：2.3％［0.3～15.4］）。　試験間のばらつきや、潜在的に重篤な偶発所見と関連する因子の有益なデータは、解析ソースから得られなかった。限定的データからは、潜在的に重篤な偶発的所見のうち、最終的に重篤であるとの診断に至ったものは相対的に少ないこと（48/234例、20.5％）が示された。

　多剤耐性グラム陰性桿菌（MDRGNB）感染の発生率が中等度～高度のICUにおいて、人工呼吸器装着患者に対する、クロルヘキシジン（CHX）による口腔洗浄や、選択的中咽頭除菌、選択的消化管除菌の実施は、いずれも標準的ケア（CHXによる毎日の清拭とWHO推奨手指衛生プログラム）と比べて、MDRGNBによるICU血流感染の発生率を低下させないことが示された。オランダ・ユトレヒト大学病院のBastiaan H. Wittekamp氏らが行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2018年11月27日号で発表した。CHXによる口腔洗浄、選択的中咽頭、消化管除菌を各1日4回実施　試験は2013年12月1日～2017年5月31日に、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌による血流感染が5％以上を占める、ヨーロッパ13ヵ所のICUで行われた。被験者は、人工呼吸器の24時間超の使用が予測された患者で、追跡調査は2017年9月20日まで行った。　標準ケアは、CHX2％による毎日の清拭とWHO推奨手指衛生プログラムの実施で、ベースラインとして6～14ヵ月実施した。その後、クロルヘキシジン1～2％による口腔洗浄、選択的中咽頭除菌（コリスチン、トブラマイシン、ナイスタチン入り口腔ペースト：SOD）、選択的消化管除菌（同口腔ペーストの使用と同種抗菌薬による胃腸混濁液：SDD）をそれぞれ1日4回、6ヵ月ずつ、無作為順序で行った。　主要評価項目は、各介入期間におけるMDRGNBによるICU血流感染の発生率で、副次評価項目は28日死亡率だった。ICU血流感染の発生率、28日死亡リスクともに低下せず　被験者総数は8,665例で、年齢中央値は64.1歳、うち男性は64.2％だった。ベースライン群、CHX群、SOD群、SDD群の被験者数は、それぞれ2,251例、2,108例、2,224例、2,082例だった。　試験期間中のMDRGNBによるICU血流感染は全体で144例（154件）に発生し、発生率はベースライン群が2.1％、CHX群が1.8％、SOD群1.5％、SDD群が1.2％。　絶対リスク減少は、ベースライン群と比較して、CHX群が0.3％（95％信頼区間[CI]：－0.6～1.1）、SOD群0.6％（－0.2～1.4）、SDD群が0.8％（0.1～1.6）だった。対ベースラインの補正後ハザード（HR）は、それぞれCHX群1.13（95％CI：0.68～1.88）、SOD群0.89（0.55～1.45）、SDD群0.70（0.43～1.14）だった。　また、補正前28日死亡リスクは、ベースライン群が31.9％、CHX群32.9％、SOD群32.4％、SDD群34.1％。28日死亡に関する対ベースラインの補正後オッズ比は、CHX群1.07（95％CI：0.86～1.32）、SOD群1.05（0.85～1.29）、SDD群1.03（0.80～1.32）だった。

　発症4.5時間までのrt-PA投与、主幹動脈閉塞に対する16時間までの血栓回収療法。2017年の脳卒中診療ガイドライン改訂で、６時間以内の血栓回収療法がグレードAの推奨となり、急性期脳梗塞治療の現場は変革を迫られているが、全国各地で診療体制が十分に整っているとはいえないのが現状だ。　そんな中、全国でも際立って多い血栓回収療法治療数を誇る県は四国にある。高知県だ。「脳卒中スクランブル」体制構築、禁忌例以外は全例rt-PA　日本では2016年の人口 10 万人当たりの血栓回収療法の治療件数は全国平均で6.06件と報告されている1）。しかし、海外文献では血栓回収療法は20件/10万人/年まで増えるだろう、との試算もあり、確実に治療できる体制を整えることが急務。また、治療件数の地域格差も問題視されている。　その中で高知県の取り組みは全国的に注目されている。人口10万人当たりの専門医数はさほど多いわけではないが、高知県の人口10万人当たりの同治療件数は非常に多い。つまり治療件数の増加に、同県の診療体制そのものが大きく影響していることが容易に想像できよう。　こうした高知の急性期脳梗塞治療の中心にあるのが高知医療センター。高知にはrt-PA投与および血栓回収療法を実施できる病院は５ヵ所しかなく、同医療センター脳神経外科診療科長の太田 剛史氏が主導し、2015年1月にスタートした「脳卒中スクランブル」が“躍進”の原動力になっている2）。　「脳卒中スクランブル」とは、救急隊が現場でその患者に脳卒中の疑いがあると判断した場合、「脳卒中スクランブル」を宣言し、病院側が一斉に体制を整えるもの。いわば、救急隊と院内各部の間で合意した取り決めだ。　具体的には、救急隊から連絡を受けた救急担当医は、「脳卒中スクランブル」がかかると、すぐに脳神経外科医に連絡。担当看護師、放射線技師にもただちに情報を共有し、当該脳卒中疑い患者への対応を病院を挙げて最優先する。CT撮影、検査などを迅速に行い、1分1秒を争うrt-PA投与、血栓回収療法までの時間を可能な限り圧縮するための措置だ。　救急隊に対しても当然そうした病院側の体制を事前に説明。「脳卒中疑い」の判断をしやすくするために、チェックすべき症状などを示した搬送前に確認すべき事項を記したカードを作成し、配布して啓発した。　たった、それだけのこと？と思われるかもしれないが、「このような体制が全県規模でしっかり取れている地域はまだまだ少ないようだ」と太田氏は言う。　さらに、rt-PA投与では、禁忌以外は基本的には全例投与という独自の適応基準を採用した。「日本では、rt-PA投与の適応が厳しく考えられすぎているように思う。2013年の報告だが、当時の基準の発症3時間以内に搬送された症例でも、16％にしかrt-PAが投与されていない。しかし、海外ではすでに積極的投与が推奨されているし、自験例で検証した結果、慎重投与例に投与してリスクがとくに高まることはなかった3）」（太田氏）。　「脳卒中スクランブル」導入前後で、rt-PAを投与した患者は飛躍的に伸びた。導入前2年半では、4.5時間以内に搬送された患者の32％だったのに対し、導入後の同期間では86％に達した。救急隊の協力などで4.5時間以内の搬送数そのものも35％から41％に向上した。独自ルールで血栓回収療法を迅速実施、転帰も飛躍的に向上　血栓回収療法も「脳卒中スクランブル」導入とほぼ同時に積極的に取り組み始めた。「それ以前は血栓回収療法の有効性を示すエビデンスがなかったが、ちょうど2015年2月に米国ナッシュビルで開催された国際脳卒中学会で立て続けに有効性を示す4つのRCT（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT PRIME）が発表され、よいタイミングだった」と太田氏。　rt-PA静注療法、血栓回収療法は数分単位の遅れが転帰に大きく影響するため、施行までの時間を一刻でも短縮するために、rt-PA投与の判断ではMRIではなくCTを使用、血栓回収療法の開始までの時間もできるだけ短くなるよう、さまざまな工夫を実臨床で取り入れている。それらの結果、件数は、年間20件前後から50件へと劇的に伸び、冒頭で述べたように全国的にもトップクラスといえる病院となった。　もちろんrt-PA投与、血栓回収療法の実施件数が増えても、転帰が改善していなければ意味がない。これに関しても、きわめて良好な結果が出ている。　2012年9月から2014年12月の脳卒中スクランブル導入前と2015年1月から2017年4月の導入後の治療成績を比較したところ、退院時のmRS（modified Rankin Scale）が0または１の患者は36％から59％に増加。出血などの副作用も増えておらず、死亡率も7.0％から5.7％に、わずかだが有意に減少した。「虚血性脳卒中の6割が社会復帰できているというのは、かなり喜ばしいことだと思う」と太田氏は笑顔で語る。　高知医療センターの脳神経外科は7人全員が脳神経外科専門医であり、脳血管内治療専門医は指導医である太田氏のほかに3人。地域によって状況が違うことを考慮しても、急性期脳梗塞診療に関しては、理想に近い高いパフォーマンスを示しているといえそうだ。■参考1）Ohta T, et al.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27:1844-1851. 2）https://www.jstage.jst.go.jp/article/nkc/advpub/0/advpub_oa.2018-0003/_article/-char/ja/3）https://www.jstage.jst.go.jp/article/nkc/advpub/0/advpub_oa.2018-0005/_article/-char/ja/

オリジナルニュースCV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣性：DECLARE-TIMI58／AHA(2018/11/13掲載)はじめに　SGLT2阻害薬の投与によって2型糖尿病における心血管リスクが低下することが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの2つの大規模臨床試験で示されている。それぞれ、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジン、カナグリフロジンが用いられ、心血管イベントの既往者およびハイリスク患者において、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中を総合して「主要心血管イベント」とした際に、SGLT2阻害薬を使用した患者における統計学的に有意なイベント抑制効果が確認された。さらに、副次評価項目として、アルブミン尿の進展やeGFRの低下をも抑制し、腎保護作用を示唆するデータも示された。DECLARE-TIMI58　SGLT2阻害による心血管イベントの抑制効果がクラスエフェクトであることを確認すべく、ダパグリフロジンのプラセボに対する有用性を確認すべく実施されたDECLARE-TIMI58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58）の結果が、2018年11月に米国心臓協会学術集会で公表され、NEJM誌に同時掲載された。対象となったのは1万7,160例の2型糖尿病患者で、平均年齢64歳、41％は心血管疾患の既往がある2次予防群、残りの59％は複数の心血管危険因子を有するものの心血管疾患の既往がない1次予防群である。　中央値4.2年間の追跡期間において、ダパグリフロジン群では8.8％に主要心血管イベントが発生し、プラセボ群の9.4％よりも少なかったが、統計学的には有意な差ではなかった（ハザード比：0.93、95％信頼区間：0.84～1.03）。しかし、試験開始後に追加された、心血管死または心不全による入院という複合評価項目においては、ダパグリフロジン群4.9％、プラセボ群5.8％（ハザード比：0.83、95％信頼区間：0.73～0.95）と有意な減少を認めた。とはいえ、個別の評価項目では、心血管死の頻度は2.9％と差がなく、心不全による入院の減少がダパグリフロジンで2.5％と少なかったこと（プラセボ群：3.3％、ハザード比：0.73、95％信頼区間：0.61～0.88）が複合評価での優位性を示したといえる。　副次評価項目としての、腎複合アウトカム（eGRFが40％以上低下して60mL/min/1.73m2となる末期腎不全の新規発症、腎疾患ないしは心血管疾患による死亡）の減少も確認されている。　有害事象としては、ダパグリフロジン投与群で、糖尿病ケトアシドーシス、性器感染症の頻度が高かった。リアルワールド・データとの差異　ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の心血管イベント抑止効果に関しては、リアルワールドでの観察研究としてCVD-REALおよびCVD-REAL 2のデータが公表され、SGLT2阻害薬の追加投与群はDPP-4阻害薬を追加した群に比較して、全死亡、心不全による入院、心筋梗塞、脳卒中のリスクを低下させると報告している。とくに、日本を含むアジア太平洋、中東、北米の6ヵ国を対象として実施したCVD-REAL 2では全死亡のリスクを49％も低下させる（ハザード比：0.61、95％信頼区間：0.54～0.69）ことが注目された。　RCTであるDECLARE-TIMI58の結果と、リアルワールドのデータに著しい違いがあるのはなぜであろうか？　リアルワールドのデータが過大に評価される原因としてバイアスの関与が示唆されている。ひとつは、選択バイアスである。実診療の現場で、患者の予後がはかばかしくない場合に、新たな薬剤としてSGLT2阻害薬が追加されるかどうかにはバイアスが入り込むと考えられる。また、生存・死亡に関するバイアス（immortal timeバイアス）＊の関与も示唆されており、SGLT2阻害薬が追加投与されるまでの期間が考慮されない場合の解析では、生存期間が過大に評価されてしまう（Suissa S. Diabetes Care. 2018;41:6-10.）。＊生存・死亡に関するバイアス（immortal timeバイアス）　追跡ないしは観察中に対象者が死亡しない期間をimmortal timeという。コホート研究においては登録時から薬剤の投与が開始されるまでの期間は対象者が必ず生存している。そのため、薬剤の影響を評価するときに、immortal time を含めて解析すると、解析対象の薬剤を投与した群で生存期間を長く評価してしまうというバイアスが生じる。おわりに　EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programと違い、DECLARE-TIMI58において、ダパグリフロジンの投与で主要心血管イベントが統計学的に有意な減少を示さなかったのは、対象患者における心血管イベントの既往などの差異によるのかもしれない。とはいえ、SGLT2阻害薬の心不全に対する優位な効果は薬剤のクラスエフェクトとして十分に評価される。しかし、リアルワールドのデータとの乖離が大きいことを勘案すると、リアルワールドのデータを安易に評価せず、RCTを適切に解釈し、臨床の現場に生かす姿勢が重要なのではないかと思われる。

　日本では薬局で売っている一般薬の価格が著しく高い。米国に旅行するとアスピリン、イブプロフェンなどが著しい安価で購入できる。製薬企業は革新的新薬を開発して短期間に独占的利益を得れば、その後は自社の開発品が価格競争により安価になり市場に普及し、その後さらに安全性が確立されて非処方薬の一般薬になれば著しい社会貢献をしたことになる。日本ではジェネリック、一般薬へのプロセスの壁がまだ高い。　本研究では100mgアスピリンとプラセボをバイエルが供給しているほかには企業の関与はないと記載されている。もともと安価な市販薬であっても、「50％の確率で無料で薬をくれる」試験なら私も参加してみたい。服薬遵守率は1年間の錠剤の減りで評価されている。薬が瓶で供給される国ゆえにできる方法である。アスピリンが抗血小板作用を発揮すれば重篤な出血は増える。この事実は心血管病の既往の有無に影響を受けない。アスピリンの心筋梗塞、心血管死亡予防効果は2次予防の症例にて観察され、一部の1次予防の症例でも示唆されている。しかし、本研究のように健常な高齢集団で、必ずしも追跡率が高くはない試験では差異を示すことができなかった。　元気な人が高齢になったから心血管病が心配として、市販薬を買うまでの必要はないことが示された。

第9回　ケーキを選ぶならどっち？医療者向けワンポイント解説イベントごとが重なる時期には、ケーキのような高カロリーな嗜好品を食べる機会が増えてくる方も多くいます。日常の中で、ケーキを食べる習慣がついたり、食べる回数が増えたりすることも問題ですが、「食べてはいけない」と伝えるのではなく、実際のカロリーや糖質、脂質を意識してもらうことや、食べる時のポイントを伝えましょう。患者さんの気づきへつながります。代表的なケーキをカロリーが高い順番に並べると、以下のようになります。（1）チョコレートケーキ　　　　　　　　502kcal（2）ミルクレープ　　　　　　　　　　　453kcal（3）レアチーズケーキ　　　　　　　　　418kcal（4）モンブラン　　　　　　　　　　　　386kcal（5）ショートケーキ　　　　　　　　　　349kcal（6）ジャンボプリン　　　　　　　　　　312kcal（7）チーズケーキ（スフレ風）　　　　　254kcal（8）ジャンボシュークリーム　　　　　　251kcal（参考：コージーコーナーお客様相談室　株式会社エビータ電話取材）ケーキは、砂糖、脂肪（クリームやバターなど）、小麦粉などが主原料のため、どれも高カロリーという認識を持ってもらうことが必要です。また、「チョコレートケーキや、ミルクレープなどの500kcal前後のケーキは、1個で1食分に近い（または超える）カロリーがある」、「食べる時には前後の食事でカロリーを調整するように心がけると良い」ことをお伝えします。さらに、悩んだ場合の選び方を考えてみましょう。◎ミルクレープVS.ショートケーキミルクレープは、薄いクレープ生地とクリームなので、カロリーが比較的低いように思われがちですが、実は、クレープ生地とクリームは高密度に重なっているため高カロリーです。それに比べ、ショートケーキは空気を含む軽いスポンジと生クリームで構成されるため、見た目よりも低カロリーです。そして、この8つのケーキの中では唯一、生のいちごが入るため、少量ですがビタミンやミネラルを摂取することができます。ケーキを選ぶときは、生のフルーツが入っているものを選ぶこともオススメの選択肢の1つです。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、ミルクレープです。◎チョコレートケーキVS.モンブランチョコレートケーキは、チョコレートの濃度が上がるほど、高カロリーになります。モンブランも高カロリーですが、大きさの割に、空気を含み隙間が多いので、カロリーは低めになります。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、チョコレートケーキです。ただし、チョコレートケーキの中でも、「チョコレートの濃度が低め」、「スポンジやクリームで構成されている」ことを基準に選ぶと、比較的カロリーが抑えられます。また、モンブランは生クリームよりも、栗や芋、砂糖、スポンジ生地で構成されるため、脂質よりも糖質の割合がぐっと高くなるので、糖質を気にしている方は、注意が必要です。今回ご紹介する8つのケーキの中でも糖質が一番多いのは、モンブランです。◎レアチーズケーキVS.スフレタイプのチーズケーキチーズケーキを選ぶ場合、主原料であるクリームチーズの濃度に注目します。チーズが多く、重さがありそうなもの、密度が高いものの方が高カロリーなので、ベイクドチーズケーキや濃厚なレアチーズケーキには注意が必要です。反対に、スフレタイプのものは空気の層を多く含むため、見た目よりも低カロリーです。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、レアチーズケーキです。◎プリンVS.シュークリームプリンとシュークリームで悩む場合、やはり重さと密度を比較します。牛乳、卵、砂糖、生クリームなどで構成されるプリンは、重さとともに、しっかりとした密度があります。シュークリームは、空気を含んだシュー生地にクリームが注入されているため、見た目の大きさの割には、空気の層があります。つまり、見た目の重さからも、カロリーが高いのはプリンです。高カロリーであるケーキを選ぶときの手軽なポイントは、「見た目の重さ」、「空気の層（密度）があるか」です。見た目が軽そうで密度が低いものの方が、低カロリーである確率が高くなります。「ケーキを食べたいけど、どれにしよう」と悩む患者さんには、「大きさよりも、見た目が軽そうで密度が低そうな方を選びましょう」とお伝えしてみてはいかがでしょうか？（すべてが当てはまるとは限りませんが、多くがこの判断に当てはまります。）なんとなく食べてしまうよりも、選択肢を考えてもらうことが、間食への意識づけにもつながります。

前編 Q1予想される原因菌は？Q2患者さんに確認することは？Q3　疑義照会する？しない･･･8人PRSPを想定？ 荒川隆之さん（病院）しません。経口へのスイッチングの場合、わざわざブロードスペクトルであるレボフロキサシンにする必要性は低く、クラブラン酸/アモキシシリンなどでもよい気はするのですが、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）を想定されているのかもしれません。ガイドラインを参考に 奥村雪男さん（薬局）疑義照会しないと思います。JAID/JSC感染症治療ガイド2014でdefinitive therapyとして推奨される治療に、PSSP外来治療の第二選択と、PRSP外来治療の第一選択にレボフロキサシンが記載されています。投与期間については、「症状および検査所見の改善に応じて決定する。5～7日間が目安となる」とあるので、セフトリアキソン4日間＋レボフロキサシン5日間で、不自然な日数ではないと思います。する･･･3人ガレノキサシンへの変更提案 清水直明さん（病院）発熱・呼吸器症状・食欲不振があるので、喘息発作ではなく呼吸器感染症と考えます。本来、肺炎球菌と確定しているのならば高用量ペニシリンを推奨すべきところですが、肺炎球菌の検査をしたかどうか、胸部レントゲンも撮ったかどうか不明確ですので、外来静注抗菌薬療法後のスイッチ療法としてはキノロン系抗菌薬もありだと思います。ただし、幾つかの成書から呼吸器感染症に対してはレボフロキサシンよりもガレノキサシンが有効性が高いと思いますし、特に、肺炎球菌に対してはレボフロキサシンとガレノキサシンのMICは結構異なっているので、「レボフロキサシン500mgでも特別問題ないかもしれませんが、より有効性を期待するという意味で、ジェニナック®錠 1回400mg 1日1回をお勧めします」と提案します。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与に JITHURYOUさん（病院）疑義照会します。喘鳴がなく、熱があることを考えると、喘息発作ではなく呼吸器感染症でいいと思います。食欲がない、発熱からも肺炎の可能性があると考えます。その場合、呼吸器学会の鑑別基準でいくと、1～5の項目で3項目が該当するため非定型肺炎の可能性があると思われます。喘息があることや、非定型のカバーを考えるとレボフロキサシン経口内服指示は理解できます。しかし、セフトリアキソン点滴に効果があることから非定型肺炎はカバーしなくてよいと思います。PRSPである場合は、レボフロキサシン投与もうなずけます。しかし、結核のリスクがあること、喘息の管理としてステロイド吸入やマクロライド系抗菌薬を使用していないこと、飲酒習慣などもなく耐性菌リスクが少ないのではないかと考えられるため、今回のレボフロキサシンの処方は一考した方がいいのではないかと考えました。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与（アドヒアランス考慮）を提案すると思います。細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別1.年齢60 歳未満2.基礎疾患がない、あるいは軽微3.頑固な咳嗽がある4.胸部聴診上所見が乏しい5.喀痰がない、あるいは迅速診断で原因菌らしきものがない6.末梢血白血球数が10,000/μL未満である1-6の6項目中4項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度77.9％、特異度93.0％。1-5の5項目中3項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度83.9％、特異度87.0％日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会．成人市中肺炎診療ガイドライン．東京、日本呼吸器学会、2007．Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？再受診のタイミングや他院受診時の注意 ふな3さん（薬局）必ず指示された日（3日後）から服用を開始すること食欲がなくても、食事が取れなくても、毎日必ず1錠服用すること症状が改善しても5 日分服用を続けること服薬して3日以上（＝治療開始から7日以上）経過しても症状が改善しない場合には、すぐに医療機関を再受診すること他院（喘息治療など）に通院の際は、必ずレボフロキサシンを服用中であることを伝えることしっかり飲みきることと副作用について JITHURYOUさん（病院）耐性菌が出現しないよう、しっかり飲み切ること。確率は低いですが、アキレス腱炎や痙攣、光線過敏症などに気を付けること。患者さんへの説明例 清水直明さん（病院）「薬のせいでお腹が緩くなることがあります。我慢できる程度の軽い症状ならば抗菌薬をやめれば戻るので問題ありませんが、ひどい場合には服用を中止してご連絡ください」「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬や下剤、貧血の薬（鉄剤）と一緒に服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間はそれらの摂取を避けるようにしてください」併用薬はなしとのことですが、OTCやサプリメントを服用している可能性はあり、その中に相互作用を起こすアルミニウムやマグネシウムなどが入っていることがあるので、一応伝えておきます。結核検査をしていた場合 キャンプ人さん（病院）「4日間点滴後の内服薬なので、飲み始める日にちを間違えないようにしてください」と言います。結核の検査をしていたなら、病院から検査結果の連絡があれば必ず受診するなど、そのままほったらかしにしないよう説明します。車の運転について 柏木紀久さん（薬局）3日後からの服用を理解しているかの確認と、5日間きちんと服用してもらうこと。車や機械などの運転を極力控えること。Q5　その他、気付いたことは？肺炎球菌→レボフロキサシン？ 中堅薬剤師さん（薬局）肺炎球菌にすぐレボフロキサシン、はオーバートリートメントかな、と個人的に思います。できれば、アモキシシリン5～7日の投与で十分とコメントしたいです。地域のアンチバイオグラムは？ 荒川隆之さん（病院）原因菌も肺炎球菌とされているので、通常ならレボフロキサシンではなく、クラブラン酸/アモキシシリンなどの経口の方が適しているものと考えますが、原因菌がPRSPであった場合は、レボフロキサシンでもよいのかもしれません。PRSPかどうかは尿中抗原などでは診断が付かず、培養の結果を待たなければなりません。喀痰培養などで肺炎球菌は増殖しづらく、処方の時点でPRSPだと断定はできていないものと考えます。地域のアンチバイオグラムにおいてPRSPの頻度が高い地域なのでしょうか。処方タイミング ふな3さん（薬局）4日間の点滴での容体の変化を見て、その後の抗菌薬フォローアップを決めるのが一般的だと思うので、なぜこのタイミングで処方なのかは疑問です。GWや年末年始でクローズする調剤薬局が多いタイミングだったのでしょうか。治療後の残存症状として、喘息症状の遷延や悪化があった場合、喘息治療薬も必要になる可能性があるので、やはり点滴投与後の処方が望ましいと感じます。また、出勤などは控えるように伝えられているのではと思うので、その点も確認したいです。肺炎球菌の耐性度は、ほとんどが中等度まで 奥村雪男さん（薬局）薬剤耐性対策としては可能であれば、レボフロキサシンより高用量のアモキシシリンなどのペニシリンが好ましかったのではと思います。日常診療で遭遇するほとんどの肺炎球菌はせいぜい中等度耐性（MICが1～2μg/mL）であり、高用量のペニシリンで対応可能とされています1)。処方例としては、アモキシシリン500～1,000mgの1日3～4回経口が挙げられています。感受性の結果次第ではペニシリン系を提案 児玉暁人さん（病院）セフトリアキソンで効果があるようであれば、レボフロキサシンでなくてもよいかもしれません。喀痰培養で感受性結果が分かれば、自信を持ってペニシリン系を処方できると思います。判定が早いので迅速キットでの検査だったのかもしれません。検査室がありグラム染色ができれば、その日でも肺炎球菌を想定はできますが。初日に培養を出せば4日目の点滴時には感受性結果が出るはずですので、そこで抗菌薬を決めて処方箋を出すというのでもいいのでは。検査が外注だとそうはいかないのですが。喘息の定期受診と生活指導 JITHURYOUさん（病院）喘息で併用薬なしということですが、本当に定期的な受診をしているのかは不明です。日常生活の支障がないのでしょう。しかし、発作がなくてもステロイド吸入で気道リモデリングの予防と喘息死の予防をすることは欠かせないこと、感染症が発作の引き金になるので合わせて定期受診すべきであることを伝えたいです。男性一人暮らし、ハウスダストアレルギーなので定期的な部屋の掃除なども指導したいですね。また、患者の身長体重から、BMIは17.31となります。やせ型の若い男性で気胸のリスクがあるので、咳が続き胸痛や呼吸困難などの症状があれば受診するように指導します（登山や出張などで飛行機など乗ること、楽器演奏、激しい運動などは治療が終わるまでできれば避けること）。さらに可能であれば、運動を少しずつしていき筋肉や体力をつけていき、呼吸器感染症や喘息、気胸予防をしていくように指導したいです。後日談（担当した薬剤師から）翌週、無事に回復しましたと処方箋を持って来局。咳症状が少し残っていたのでしょう、デキストロメトルファン錠15mgとカルボシステイン錠250mgを1回2 錠 1日3回　毎食後7日分を受け取って帰られました。後日談について 中堅薬剤師さん（薬局）後日談の咳が残るという主訴（おそらく感染後咳嗽）に対して、デキストロメトルファンは微妙かなあと感じました。呼吸器門前で働いてきた経験から、むやみな鎮咳剤投与は無意味ではないか、と考えるようになったからです。本当につらい咳なら、コデイン投与で間欠的にするべきですし、そもそもの治療が奏功していない可能性もあります。そんなにひどくない咳であれば、麦門冬湯でもよいと思います。1）青木眞. レジデントのための感染症診療マニュアル. 第2 版. 東京、医学書院、2008．[PharmaTribune 2017年7月号掲載]

　認知症は世界的に重要な問題となっており、そのコストは、2015年で8,180億USドルと推定されている。そして、世界で最も高齢化の進む日本において、この問題は重要である。しかし、日本における認知症の社会的コストは、あまりよくわかっていない。慶應義塾大学の佐渡 充洋氏らは、社会的視点から認知症のコストを算出するため、検討を行った。PLOS ONE誌2018年11月12日号の報告。　有病率に基づくアプローチを用いて社会的視点からコストの推定を行った。コストを推定するためのパラメータの主なデータソースは、全国データベース、医療の利用には全国の代表的な個人レベルのデータベース、介護給付費等実態調査、長期の公的な介護の利用には個人レベルの2次データに基づく全国調査、非公式の介護の費用には同介護時間の調査結果であった。得られたパラメータより認知症コストを推定するために、確率論的モデリングを用いて分析を行った。また、将来のコスト予測も行った。　主な結果は以下のとおり。・2014年の日本における認知症の社会的コストは、14兆5,000億円（標準誤差[SE]：660億円）と推定された。・この内訳は、医療費1兆9,100億円（SE：49億1,000万円）、介護費6兆4,400億円（SE：632億円）、非公式の介護の費用6兆1,600億円（SE：125億円）であった。・認知症患者1人当たりの費用は、595万円（SE：2万7,000円）であった。・総費用は、2060年に24兆3,000億円に達し、2014年の1.6倍になると推定された。　著者らは「日本における認知症の社会的コストは非常に高く、この影響を緩和するための介入が必要とされる」としている。■関連記事日本における認知症の総合的なコスト～公式統計に基づく経時分析認知症による生涯コストはどのくらい？なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか

　高齢者では6種類以上の薬を常用していることも珍しくなく、近年多剤併用（ポリファーマシー）の問題がクローズアップされている。そんななか、MSD株式会社は、「シニア世代における服薬・不眠症治療に関する実態調査」を行い、今回その結果を公表した。　今回の調査の目的は、多剤併用のリスクにつき、（服薬している）高齢者本人だけではなく、その配偶者も意識しているかどうかのほか、服薬に関する状況やリスク認識、不眠症治療薬に対する意識についても調査した。シニア世代（55歳以上）を配偶者に持つ男女3万20名に調査。多剤併用の目安とされる「6種類以上」服用は8.0％　はじめに「（配偶者が）医師から処方された治療薬を服用しているかどうか」の問いには、54.4％が「はい」と回答、また、「（配偶者が）1日に何種類の治療薬を服用しているか」の問いには、「3種類以上」が40.2％（3～5種類/6～10種類/11種類以上の合計）」と4割にのぼり、「3～5種類」が32.2％と最も多く、多剤併用の目安とされる「6種類以上（6～10種類/11種類以上の合計）」を服用している回答者は8.0％だった。　「あなたが主体となって配偶者の服薬の管理をしているか」の問いでは、回答者が女性の場合6.5％、回答者が男性の場合2.6％（196人）と、男女間で差が見られた。　また、「配偶者に不眠症状（夜なかなか寝付けない/夜中に何度も起きるなど）が見られるケースがあるか」の問いでは、「ある」が37.7％にもかかわらず、配偶者が不眠症治療薬を服用している割合は6.9％だった。多剤併用と不眠症のリスク　不眠症治療薬を服用している55歳以上の配偶者を持つ人412名を対象とした2次調査では、「『多剤併用』という言葉やリスクについて知っているか」という問いに「知らなかったと答えた人は67.7％だった。また、多剤併用に関して、言葉もしくはリスクについて知っていた回答者のなかで、「医師に相談したことがある人」は15.1％だった。　配偶者の多剤併用について、とくに不安や心配を「感じない」または「感じていなかった」人は77.4％と約8割いた一方で、医師から処方された治療薬に関して「病気やケガを治すためとはいえ、治療薬はできる限り最小限にしたい」と考える人は69.4％だった。不眠症治療薬の服用の実態　2次調査による回答で配偶者の不眠症治療薬の服用期間で、1年以上の長期服用割合は88.6％とかなりの数の患者が長期にわたり服用している現実が明らかになった。　不眠症治療薬に抱くイメージでは、「薬を飲み始めたらなかなかやめられない」（47.3％）、「薬を飲まないと、不安でますます眠れなくなる」（41.0％）、「服用期間が長くなると、効き目が悪くなる」（37.6％）などだった。また、不眠症治療薬を服用している配偶者に「足元のふらつき」が見られる割合は17.0％と、約5人に1人が経験している結果だった。　「（配偶者には）できれば不眠症治療薬に頼らずに眠ってほしい」と思っている人が88.6％いる一方で、88.3％が「きちんと眠るためには不眠症治療薬を服用することも仕方ない」とも考えていることが判明した。　不眠症治療薬の服用をやめることを夫婦で話したことがある人は51.5％にのぼるが、配偶者が服用をやめることを医師に相談したことがある人は28.9％だった。正しく薬を使うという考え方を持つことが重要　今回の多剤併用のリスク意識についての調査結果を踏まえ秋下 雅弘氏（東京大学医学部附属病院 老年病科 教授）は、「多くの人に対して『薬の適正使用』という考えを啓発する必要性を改めて感じる。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（日本老年医学会）』では、控えたい薬の中でよく使われるものとして不眠症治療薬も含まれているが、『薬を使わなくても良い』という訳ではなく、生活の質を向上させるために『正しく薬を使う』という考え方を持つことが重要。自分や家族に気になる様子がある場合、自己判断による服用の中断は避け、かかりつけのお医者さんに相談することが重要」とコメントを寄せている。　また、池上 あずさ氏（くわみず病院 院長）は、「不眠症治療では、不眠に悩む本人だけでなく、治療に寄り添う医療従事者、一緒に生活する家族の理解と協力が欠かせないが、薬の服用をやめることを医師に相談した人が3割弱となっていることから、悩まれながらも打ち明けることができていない姿が想像された。不眠症治療のゴールである『薬に頼らずと眠れる』ためにも、適切な治療を開始することが重要。正しい知識をより多くの人が持つためにも今回のような啓発活動は大切で、医療従事者からも、患者さんに伝えていきたい」とコメントを寄せた。●調査概要　対象：55歳以上の配偶者を持つ男女　3万20名　対象地域：全国　方法：インターネット調査　期間：2018年9月4日～12日

　顔の若返りに対する多血小板血漿（PRP）療法の有益性を確認した実験的な証拠はほとんどなく無作為化試験は行われていない。米国・ノースウェスタン大学のMurad Alam氏らは、光によって皮膚障害を受けた顔の皮膚のきめや血色などの外観が、PRP療法によって改善するかどうかを調査した。その結果、盲検下での患者評価ではPRP注入部位は滅菌生理食塩水の注入部位と比較して肌のきめやしわが有意に改善したものの、医師評価によるphotoaging scoresには有意差が認められなかったことが明らかになった。著者は、「参加者も評価者も、PRP療法が優れているというのは名ばかりであることがわかった」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年11月7日号掲載の報告。PRP療法群は皮膚科専門医による評価で有意差はなかった　研究グループは、2012年8月21日～2016年2月16日の期間に、シカゴにある大学病院の皮膚科専門外来において被験者と評価者を盲検下でグループ分けし、無作為化試験を実施した。対象者は、Glogauの分類でII以上のしわが両頬にある18～70歳の成人で、片方の頬にPRP、もう一方の頬に対照薬として滅菌生理食塩水を、それぞれ3mLずつ皮内注射した。　主要評価項目は、photoaging scores（サブスコア：小じわ、斑状色素沈着、肌荒れ、皮膚の血色）で、2人の皮膚科医師が盲検下で評価した。副次評価項目は、被験者の自己評価で、5段階評価の改善度（悪化、不変、軽度改善、中等度改善、有意に改善）、4段階評価の満足度（不満、少し満足、やや満足、とても満足）、被験者と評価者によって報告された有害事象であった。　PRP療法の効果を調査した主な結果は以下のとおり。・27例が登録され、解析対象は19例であった（平均年齢［±SD］：46.37±10.88歳、女性17例）。・有害事象として、発赤（18例）、腫脹（16例）、傷痕（14例）、そう痒（1例）、皮膚落屑（1例）、皮膚乾燥（1例）が報告されたが、治療との関連は否定された。12ヵ月時に報告された有害事象はなかった。・2人の皮膚科専門医によって盲検下で評価されたphotoaging scoresは、PRP療法群と対照群で有意差はなかった。また、ベースライン、2週間後、3ヵ月後および6ヵ月後のphotoaging scores（PRP vs.対照、平均［±SD］）は以下のとおり。- 小じわ1.00±0.75 vs.1.05±0.78、0.95±0.71 vs.0.95±0.71、0.95±0.71 vs.0.95±0.71、0.95±0.71 vs.0.95±0.71- 斑状色素沈着1.21±0.53 vs.1.21±0.54、1.16±0.60 vs.1.16±0.60、1.00±0.47 vs.1.11±0.46、1.16±0.69 vs.1.16±0.69- 肌荒れ0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.37±0.60 vs.0.37±0.68- 皮膚の血色1.11±0.88 vs.1.11±0.88、0.95±0.85 vs.0.95±0.85、0.58±0.61 vs.0.58±0.61、0.37±0.68 vs.0.37±0.68・単回投与後6ヵ月時点では、被験者の自己評価においてPRPで治療した頬は対照と比較し有意に改善した。自己評価スコア（平均［±SD］）は、肌のきめが2.00±1.20 vs.1.21±0.54（p＝0.02）、しわが1.74±0.99 vs.1.21±0.54（p＝0.03）であった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、今後肺がん治療の中心になっていくと思われる。それに伴い、ICIによる有害事象（irAE）の対策をさらに整備していく必要がある。滋賀県・市立長浜病院 呼吸器内科 野口 哲男氏は、症状からの逆引きによるirAEマニュアルを作成し、第59回日本肺癌学会学術集会ワークショップ6で紹介した。頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける　とくに夜間・時間外の救急外来では、患者は症状があって受診する。それはirAEにおいても同様である。あらかじめirAEの種類や症状を知っておくことで、早期発見と対処につながる。とはいえ、irAEの症状は多岐にわたり、発現パターンもさまざまである。問診で患者から診断に結びつく症状を申告するとは限らない。さらに、ICIを用いることのない診療科や研修医がirAEの初診を行うことも考えられる。このようなことから、症状から疑わしい病名を想起させ、その後の対応を調べられる、実際に即したirAEマニュアルが必要となる。　野口氏は、頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける『irAE逆引きマニュアル』を作成した。8項目は、発熱、吐き気、意識レベル低下、だるさ（倦怠感）、呼吸困難、腹痛、頭痛、手足の脱力。たとえば、発熱の場合、追加の症状聴取で呼吸困難・空咳があればILD、背部痛があれば膵炎、といったように数個の症状を組み合わせることで、可能性のあるirAEの病名が記載されている。実際、このirAE逆引きマニュアルの効果を前期研修医で検証したところ、いずれの研修医も、マニュアルを用いることで、短時間で病態を把握できることが示された。　この『irAE逆引きマニュアル』を参考に、当直医が初期検査をした上でICI処方科の待機医師に報告を行い、その後はICI処方科から専門科（１型糖尿病なら内分泌内科など）へコンサルトされる。また、電子カルテの付箋機能に「ICI投与中」「気を付ける副作用一覧」を表示するなど、他科医師およびメディカルスタッフとの連携を進めているという。　この「irAE逆引きマニュアル」は野口氏のホームページからダウンロード可能である。■参考「呼吸器ドクターＮのＨＰ」irAE逆引きマニュアル

　心血管および腎リスクが高い2型糖尿病の成人患者では、通常治療と選択的DPP-4阻害薬リナグリプチンの併用療法は、主要な心血管イベントのリスクがプラセボに対し非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCARMELINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2018年11月9日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクの増加と関連する。これまでに実施された3つのDPP-4阻害薬の臨床試験では、心血管への安全性が示されているが、これらの試験に含まれる高い心血管リスクおよび慢性腎臓病を有する患者の数は限定的だという。心血管・腎アウトカムへの影響を評価するプラセボ対照非劣性試験　研究グループは、心血管および腎イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において、心血管および腎アウトカムに及ぼすリナグリプチンの影響の評価を目的に、プラセボ対照無作為化非劣性試験を行った（Boehringer IngelheimとEli Lillyの助成による）。　対象は、HbA1cが6.5～10.0％で、高い心血管リスク（冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患の既往、微量・顕性アルブミン尿［尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）＞30mg/g］）および腎リスク（推定糸球体濾過量［eGFR］が45～75mL/分/1.73m2かつUACR＞200mg/g、またはUACRにかかわらずeGFRが15～45mL/分/1.73m2）を有する2型糖尿病患者であった。末期腎不全（ESRD）患者は除外された。　被験者は、通常治療に加え、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。臨床的必要性および参加施設のガイドラインに基づき、他の血糖降下薬およびインスリンの使用は可能とされた。　主要心血管アウトカムは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合の初回発生までの期間とした。非劣性の判定基準は、リナグリプチンのプラセボに対するハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）の上限値が1.3未満の場合とした。副次腎アウトカムは、腎不全による死亡、ESRD、eGFRのベースラインから40％以上の低下の持続とした。　2013年8月～2016年8月の期間に、27ヵ国605施設に6,991例が登録され、6,979例（リナグリプチン群3,494例、プラセボ群3,485例）が1回以上の試験薬の投与を受けた。このうち98.7％が試験を完遂した。主要心血管アウトカム：12.4％ vs.12.1％、副次腎アウトカム：9.4％ vs.8.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65.9歳、eGFRは54.6mL/分/1.73m2、UACR＞30mg/gの患者の割合は80.1％であった。57％が心血管疾患を有し、74％が腎臓病（eGFR＜60mL/分/1.73m2あるいはUACR＞300mg/gCr）であり、33％が心血管疾患と腎臓病の双方に罹患しており、15.2％はeGFR＜30mL/分/1.73m2であった。　フォローアップ期間中央値2.2年における主要心血管アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が12.4％（434/3,494例）、プラセボ群は12.1％（420/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.13（95％CI：－0.63～0.90）であり、リナグリプチン群はプラセボ群に対し非劣性であった（HR：1.02、95％CI：0.89～1.17、非劣性のp＜0.001）。優越性には、統計学的に有意な差はなかった（p＝0.74）。　副次腎アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が9.4％（327/3,494例）、プラセボ群は8.8％（306/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.22（95％CI：－0.52～0.97）であり、優越性に関して統計学的に有意な差は認めなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.22、p＝0.62）。　有害事象の発生率は、リナグリプチン群が77.2％（2,697/3,494例）、プラセボ群は78.1％（2,723/3,485例）であった。低血糖エピソードが1回以上発現した患者の割合は、それぞれ29.7％（1,036例）、29.4％（1,024例）であり、急性膵炎は0.3％（9例）、0.1％（5例）に認められた。　著者は、「本試験全体の高い主要心血管イベントの発生率（5.63/100人年）は、これまでの血糖降下薬の心血管アウトカムに関する検討の中でも最もリスクの高いコホートの1つを登録したこの試験が、2型糖尿病治療薬の心血管安全性の評価に関するFDAの必要条件に従って実施され、腎障害への臨床的影響を明らかにしたことを示すものである」としている。

オリジナルニュース急性非代償性心不全例へのARNi、ACE阻害薬よりNT-proBNP濃度が低下：PIONEER-HF／AHA(2018/11/16掲載)　今年のAHAは豊作であった。Late breakingでDECLARE試験の発表があり、そしてsacubitril/バルサルタン（ARNi：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の新たなエビデンスがこのPIONEER-HF試験1）で加わった。2014年にARNiがACE阻害薬とのRCT（PARADIGM-HF試験）2）でHFrEFの予後を改善することが示されたのは衝撃であり、1987年CONSENSUS試験3）以来王座を死守してきたACE阻害薬の牙城が崩れたかに思えた。しかし、FDAの認可基準はあくまでもRAS阻害薬を含むGDMTを4週間以上施行してなお心不全症状の残ったHFrEF患者に対するACE阻害薬またはARBからの切り替え、というものであり、de novoの患者に最初から投与することはできなかった。　このPIONEER-HF試験はタイトルを読むといかにも急性心不全に対する効果をみたような印象を受けるが、そうではない。非代償性心不全で入院した患者を対象とはするものの、血行動態を安定化させてから神経体液性因子の阻害薬を導入または増量するフェーズでARNiにするか、ACE阻害薬にするかに割り付けたものである。であるからして、亜急性期と言って良いが、NT-proBNPは入院時に4,000台後半から割り付け時には2,000台後半になっており、かなりよくコントロールされた状態での開始である。もともと8週間しか観察期間を設けておらず、短期間なのでプライマリーエンドポイントはNT-proBNPの変化率である。　今回、NT-proBNPの減少率がARNiで有意に大きかったことから、この試験としては成功であり、そのあとのことはPARADIGM-HF試験での長期予後で外挿すれば足りると考えられる。観察時間が短いことから、大半の臨床的エンドポイントは有意差がつかなかったが、重篤な複合エンドポイント（死亡、心不全再入院、VAD植込み、移植登録）は46％減少した。このようなデータを見るとACE阻害薬はいずれARNiに取って代わられるのは決定的であると感じた。この試験の骨子はサロゲートマーカーがより改善したというだけであり、それだけを見るとなぜNEJM？ なぜラストオーサーがBraunwald？と首をひねるところであるが、ACE阻害薬からの切り替えしか認められていないところを大きく変えるデータとしてのインパクトがある。　このPIONEER-HF試験の対象患者の3割はde novo患者であり、半分以上RAS阻害薬が投与されていない。すなわち、血行動態が安定したら速やかにARNiを最初から導入したほうが良いということであり、もはやACE阻害薬の出番は非常に限定的とならざるをえない。ただし、ARNiは降圧作用が強く、これまでの臨床試験では収縮期血圧100mmHg以上をエントリー基準としている。実臨床的にはこれ以下の重症例も存在するので、その場合にはACE阻害薬を少量で開始してということになるかもしれない。わが国における臨床試験はPARALLEL-HF 4）という名前ですでに開始されており、いずれ承認される見込みである。　ただ、わが国において使用する場合、用量設定がやや気にかかる。最小用量の剤型がsacubitril 24mg＋バルサルタン26mgを1日2回であり、1日量としてバルサルタンが52mgであるが、配合剤にしたことで力価が変わるようで80mg相当になるそうである。心不全患者で現状バルサルタン80mgを初期量として処方することは少ないと考えられる。もう半分量の剤型があれば使い勝手が良いと思う。また、最大用量の剤型はsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回でバルサルタン320mg相当ということであるが、わが国においてバルサルタン320mgを飲んでいる人は高血圧患者といえども皆無であると思われる。そもそも最大承認用量が160mgである。　PARALLEL-HF試験では最大用量をsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回と海外同様に設定しており、実際どの程度日本人で忍容性があったかも興味深い。いずれにせよ、長年HFrEF治療の金字塔であったCONSENSUS試験が文献的価値のみを有する日がすぐそこまで来ているようだ。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、イナビルの吸入手順を説明します。手順としては、使用開始時にアルミ包装を開封する→薬を立てて持ち、軽く叩いて薬を下に集める→薬剤1番を右にスライドさせる→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く（底の空気口をふさがないよう注意）→吸入口をしっかりくわえる（口角があかないように）→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤を定着させる→鼻からゆっくり息を吐く→呼吸を整え、薬剤2番を左にスライドさせる→もう一度、同様に吸入を行う→吸い残しがないよう、1番と2番の薬をもう一度吸入する→（10歳以上の患者さんは、2本目を吸入する）→うがいをする（口の中3回、喉の奥3回）※注意するポイント薬剤トレーは止まるまで確実にスライドさせ、そのあとは叩かないでください吸っても感じないくらい細かい粒子が気管に入っていきます正確に操作ができていれば、お薬は出ていますので心配しないでください吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいましょう

胎児へのトキソプラズマ垂直感染を抑制する抗原虫薬「スピラマイシン錠150万単位」今回は、「抗トキソプラズマ原虫薬スピラマイシン（商品名：スピラマイシン錠150万単位）」を紹介します。本剤は、妊娠中にトキソプラズマに初感染した妊婦が服用することで、胎児の先天性トキソプラズマ症の発症を抑制します。＜効能・効果＞本剤は先天性トキソプラズマ症の発症抑制の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月25日より販売されています。トキソプラズマのタンパク合成を阻害することで、増殖抑制効果を示します。＜用法・用量＞通常、妊婦に1回2錠（スピラマイシンとして300万国際単位）を1日3回経口投与します。抗体検査や問診などにより妊娠成立後のトキソプラズマ初感染が疑われる場合に使用します。＜患者さんへの指導例＞1.妊娠中に初めてトキソプラズマに感染した場合に、胎児が感染することで発症する恐れのある「先天性トキソプラズマ症」を防ぐための薬です。2.胎児への感染が確認されないうちは、分娩まで続けて服用します。3.薬によって腸内細菌のバランスが崩れると、便が緩くなったり、おなかが痛くなったりすることがあります。4.高熱、激しい腹痛を伴う血便、めまい、動悸、胸痛などの症状がありましたら、服用をやめてすぐに医師の診察を受けてください。5.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞トキソプラズマは人畜共通の寄生原虫であり、猫を終宿主としますが、豚、牛、鶏、羊、馬などのほか、食肉用の動物以外も含めて、ほぼすべての哺乳類や鳥類に感染します。ヒトへの主な感染経路としては、加熱不十分な食肉、猫の糞便や洗浄不十分な野菜などによって、トキソプラズマ原虫を経口的に摂取することが挙げられます。また、園芸などの土いじりや砂場遊びが原因になることも考えられます。通常、健康な成人がトキソプラズマに感染した場合、風邪様の症状が出現することもありますが、多くの場合は無症状のまま潜伏感染に移行します。しかし、妊婦がトキソプラズマに初感染すると、胎盤を介して胎児に感染し、先天性トキソプラズマ症を発症する可能性があります。先天性トキソプラズマ症は流産・死産の原因になったり、生まれた子供に水頭症、網脈絡膜炎による視力障害、脳内石灰化、精神・運動機能障害などといった重大な臨床症状が認められたりすることがあるため、胎児への感染を抑制する必要があります。本剤は、抗菌活性に加え、抗トキソプラズマ活性を有する16員環のマクロライド系抗菌薬で、海外の診療ガイドラインではトキソプラズマに初感染した妊婦に対し、本剤が標準的治療薬として推奨されています。しかし、わが国ではこれまでトキソプラズマを適応症として承認されている薬剤はなかったため、日本産科婦人科学会より開発の要望がなされていました。本剤の抗原虫作用はトキソプラズマに対する増殖抑制であり、感染後早期に服用を開始することで、垂直感染が約60％低下するという報告があります。ただし、殺原虫効果はないため、胎児への感染が疑われる場合には、本剤の投与・継続の適否について慎重に検討する必要があります。実際には先天性トキソプラズマ症で生まれてくる児はわずかですが、加熱不十分な食肉を食べること、素手での飼い猫の糞便の処理や土いじりは、トキソプラズマ感染を引き起こすリスクがあることを薬剤師も再認識し、妊娠中または妊娠を予定している患者さんに対して調理方法や手袋の着用、十分な手洗いなどの注意喚起を行えるとよいでしょう。