留置1年後における生体吸収性エベロリムス溶出スキャフォールド（BVS、Absorb）の有害事象の発現状況は、コバルトクロム合金製エベロリムス溶出ステント（CoCr-EES、Xience）とほぼ同等との研究結果が、米国・コロンビア大学のGregg W Stone氏らによってLancet誌オンライン版2016年1月26日号で報告された。BVSは、薬剤溶出金属製ステントに比べ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の長期的なアウトカムを改善する可能性が指摘されているが、これらのデバイスの1年後の安全性や有効性は知られていない。4つの直接比較試験のデータを統合解析　研究グループは、留置1年後のBVSの相対的なリスクとベネフィットの特徴を明らかにするために、CoCr-EESと比較した4つの無作為化非劣性試験（ABSORB II、ABSORB Japan、ABSORB China、ABSORB III）のメタ解析を行った（Abbott Vascular社の助成による）。　4試験全体で、北米、欧州、アジア太平洋地域の301施設が参加し、安定冠動脈疾患および安定化した急性冠症候群の3,389例が登録された。BVS群に2,164例、CoCr-EES群には1,225例が割り付けられた。　主要評価項目は、患者指向の複合エンドポイント（全死因死亡、全心筋梗塞、全再血行再建術）およびデバイス指向の標的病変不全の複合エンドポイント（心臓死、標的血管関連心筋梗塞、虚血による標的病変再血行再建術）であった。　年齢中央値は両群とも63歳、男性はBVS群が73％、CoCr-EES群は72％であった。全体で、糖尿病を有する患者が約30％、不安定狭心症または直近の心筋梗塞が約31％にみられ、約3分の2の患者がAHA/ACC分類のB2またはC型、4分の1強が中等度～重度の石灰化、おおよそ3分の1が分枝部の病変だった。2試験のデータを追加しても治療効果に変化なし　3,355例（99％）が、1年間のフォローアップを完遂した。　患者指向複合エンドポイントの発生率は、BVS群が11.9％、CoCr-EES群は10.6％であり、両群間に有意な差はなかった（相対リスク[RR]：1.09、95％信頼区間[CI]：0.89～1.34、p＝0.38）。　デバイス指向複合エンドポイントは、BVS群の6.6％、CoCr-EES群の5.2％に発生したが、やはり有意差はみられなかった（RR：1.22、95％CI：0.91～1.64、p＝0.17）。　標的血管関連心筋梗塞は、BVS群が5.1％と、CoCr-EES群の3.3％に比べ有意に高頻度であった（RR：1.45、95％CI：1.02～2.07、p＝0.04）。これには、BVS群で、有意差はないものの周術期心筋梗塞が多く、デバイス血栓症（definite/probable）の頻度も高い傾向にあったこと（RR：2.09、95％CI：0.92～4.75、p＝0.08）が寄与している可能性がある。　全死因死亡（p＝0.80）、心臓死（p＝0.74）、全心筋梗塞（p＝0.08）、虚血による標的病変再血行再建術（p＝0.56）、全再血行再建術（p＝0.89）のいずれもが、両群間に差を認めなかった。　これらの結果は、ベースラインの背景因子の不均衡を多変量で補正しても同様であり、ほとんどのサブグループで一貫していた。　また、これら4試験に、フォローアップ期間が1年に満たない2つの試験（EVERBIO II［9ヵ月］、TROFI II［6ヵ月、ST上昇心筋梗塞患者のみ登録］）のデータを加えて事後的な感度分析を行ったが、治療効果に変化はなかった。　著者は、「BVSの1年後の患者指向およびデバイス指向の有害事象の発現状況は、CoCr-EESと変わらなかった」とまとめ、「第1世代のBVSは、多くの施術者がいまだ最適な留置術の方法を学んでいる最中で、CoCr-EESはステント血栓症が最も少ない薬剤溶出金属製ステントであることから、本研究のエビデンスは全体として、BVSの留置1年後の安全性と有効性を支持するものである」としている。

　80歳以上の非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）または不安定狭心症の高齢患者に対して、侵襲的な治療は保存的治療よりも複合イベントを減少し、治療戦略の選択肢として優れることが、ノルウェー・オスロ大学のNicolai Tegn氏らが行った、非盲検無作為化試験の結果、明らかにされた。ただし戦略の有効性は、年齢の上昇（クレアチニンおよび効果修飾を補正後）とともに漸減する。出血性合併症については戦略間で差はなかったという。80歳以上のNSTEMIおよび不安定狭心症は入院要因として頻度が高いが、至適戦略に関する同集団対象の臨床試験は少なく、またガイドラインに則した治療が行われているかも不明であった。研究グループは、早期の侵襲的治療 vs.保存的治療を比較し、どちらの戦略がベネフィットをもたらすのかを調べた。Lancet誌オンライン版2016年1月12日号掲載の報告。心筋梗塞・緊急血行再建術の必要性・脳卒中・全死因死亡の複合アウトカムを評価　試験は、ノルウェー東南部の16病院に入院した患者457例を対象とし、侵襲的治療群（早期に冠動脈造影検査を行い即時にPCI、CABGを評価、および至適薬物療法について評価、229例、平均年齢84.7歳）または保存的治療群（至適薬物療法についてのみ評価、228例、84.9歳）に無作為に割り付け追跡評価した。　主要アウトカムは、心筋梗塞・緊急血行再建術の必要性・脳卒中・全死因死亡の複合で、評価は2010年12月10日～14年11月18日に行われた。途中、侵襲的治療群5例、保存的治療群1例が試験中断となったが、解析はintention-to-treatにて行った。侵襲的治療群のハザード比0.53、出血性合併症は同程度　被験者を募集した2010年12月10日～14年2月21日のフォローアップ中（中央値1.53年）に、主要アウトカムは、侵襲的治療群93/229例（40.6％）、保存的治療群140/228例（61.4％）が報告された（ハザード比[HR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.41～0.69、p＝0.0001）。　主要複合アウトカムを項目別にみると、発生に関するHRは心筋梗塞0.52（95％CI：0.35～0.76、p＝0.0010）、緊急血行再建術の必要性0.19（0.07～0.52、p＝0.0010）、脳卒中0.60（0.25～1.46、p＝0.2650）、全死因死亡0.89（0.62～1.28、p＝0.5340）であった。　出血に関して、侵襲的治療群で重大出血4例（1.7％）、軽度出血23例（10.0％）、保存的治療群でそれぞれ4例（1.8％）、16例（7.0％）が認められた。大半は消化管での発生であった。　結果の傾向は、性別、2型糖尿病、クレアチニン血中濃度（103μmol/L以上）、ワルファリン使用、90歳超で層別化した場合も変わらなかったが、クレアチニン値について交絡作用と90歳超での効果修飾がみられた。また多変量Cox分析で、クレアチニン値と年齢で調節した侵襲的治療戦略の効果を調べた結果、侵襲的治療戦略と年齢間には有意な相互作用があり（p＝0.009）、侵襲的治療の有効性は年齢の上昇とともに減弱することが示された。

このところ血栓吸引療法の旗色がよろしくない。　（1）急性心筋梗塞では冠動脈内でプラークが破裂し、血栓を形成する　（2）その血栓はバルーンやステントを行う前に吸引しておいたほうが良さそうだ　（3）実際、小規模のランダム化試験ではうまくいった（TAPAS試験）この三段論法で、とくに日本のカテーテルインターベンション（PCI）の現場では広く行われてきた。自分たちでもKiCSという関東一円の多施設共同PCIレジストリで集計してみたところ、ST上昇心筋梗塞症例に対するPCIの実に65.4％で血栓吸引が行われていた1）。ただ、2年ほど前にヨーロッパよりレジストリベースのRCT（レジストリに登録するとほぼ自動的にランダム化される）であるTASTE試験（北欧諸国）の結果が公表され、30日でまったく予後に差が認められなかった2）。これに続き、国際共同TOTAL試験（全世界20ヵ国）でも180日予後に差が認められず3）、これはにっちもさっちもいかないというところで、今回発表されたのが最後のTOTAL試験の長期フォロー結果（1年間）である。実は、TASTE試験やTOTAL試験の短期の結果をみたときに、遠位塞栓やST偏位など、血栓吸引で「改善した」というSurrogate項目（代理項目：メインの試験のターゲットではなかったが、臨床的に有用と考えられる項目）もあるにはあった。よって、長い期間追跡すれば血栓吸引の良さが検出されるのではないかと期待されたのであるが、その結果は下図のとおりであった。これほど見事に一致したカプランマイヤー曲線はそうみることはできない。ハザード比[HR] 1.00というのもドンピシャリである。この結果を踏まえて思うことは、この試験のinvestigatorたちがきわめて見事にランダム化を成し遂げたということであり、そのうえでやはり血栓吸引には明確な予後改善効果は認められない、ということである。論文の中には種々のサブグループ解析の結果も記載されているが、これも見事にハザード比1.0を軸にトーテムポールを形成している（下図）。図　サブグループ解析のForest Plot。赤線部がハザード比1.0を軸とした「トーテムポール」であり、とくに血栓吸引療法が有効性を示したサブグループがないことを示している。 これを踏まえてどう考えるか？ ルーチンの血栓吸引療法の使用には引導が何重にも渡されており、自分としては現状の使用は少し行き過ぎているのではないかと思う。循環器内科ではしばしば病気が「見え過ぎる」ために、医師が手を出し過ぎてしまうことが起こる（アレとか、コレとか）。血栓吸引も、これは吸い出しておいたほうが良いだろうと現場判断で動くこともあるだろうが、65％の使用率というのは高い。自分たちの解析でも、STEMIよりもNSTEMI（非ST上昇心筋梗塞）、NSTEMIよりもUA（不安定狭心症）で血栓吸引の成績は（さらに）悪く、根本的に見直さなければならない時期に来ているように思える。

　2型糖尿病で急性冠症候群（ACS）を発症した患者に対し、GLP-1受容体作動薬リキシセナチド（商品名：リキスミア）を追加投与しても通常治療のみの場合と比べて、主要心血管イベントやその他重篤有害事象の発生率について有意な変化はみられなかった。米国ハーバード・メディカル・スクールのMarc A. Pfeffer氏らによる6,068例を対象とした多施設共同無作為化プラセボ対照試験ELIXAの結果、報告された。リキシセナチドなどGLP-1受容体作動薬は多くの国で2型糖尿病患者への血糖降下薬として承認されているが、これまで大規模な心血管アウトカム試験の報告はなかった。NEJM誌2015年12月3日号掲載の報告。49ヵ国で6,068例を対象に無作為化プラセボ対照試験　試験は2010年7月9日～13年8月2日に、49ヵ国で6,068例の患者を登録して行われた。被験者は、2型糖尿病で、無作為化前180日以内に心筋梗塞または不安定狭心症で入院歴のある患者で、通常治療に追加してリキシセナチドまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付け、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性（ハザード比の95％信頼区間上限値を1.3と定義）と優越性（同1.0と定義）を評価した。　主要エンドポイントは、心血管死・心筋梗塞・脳卒中・不安定狭心症による入院の複合であった。　両群の被験者特性は類似しており、リキシセナチド群（3,034例）は平均年齢59歳、65歳以上被験者比率33.1％、女性30.4％、糖尿病罹病期間9.2年、HbA1c値7.7％、BMI 30.1、喫煙者11.7％、指標ACS以前の心筋梗塞歴22.1％、無作為化時の病歴は高血圧75.6％、PCI 67.6％、心不全22.5％など。また収縮期血圧129mmHg、LDL-C値78.8mg/dL、確認されたACSイベントはSTEMIが44.5％、非STEMI 38.4％、不安定狭心症16.9％、ACSから無作為化までの期間は71.8日などの特性を有していた。主要心血管イベントの発生、プラセボに対する優越性は認められず　追跡期間は中央値25ヵ月であった。主要エンドポイントの発生は、リキシセナチド群406例（13.4％）、プラセボ群399例（13.2％）で（ハザード比[HR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.89～1.17）、リキシセナチドのプラセボに対する非劣性は確認されたが（p＜0.001）、優越性は認められなかった（p＝0.81）。また両群間で、追加エンドポイント指標の心不全による入院（リキシセナチド群のHR：0.96、95％CI：0.75～1.23）、全死因死亡（同：0.94、0.78～1.13）についても有意差は示されなかった。　一方で、リキシセナチドはプラセボと比べて、重篤有害事象の発生は高率ではなかった（20.6％ vs.22.1％）。また重症低血糖、膵炎、膵腫瘍、アレルギー反応の発生率もプラセボと変わらなかった。

臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、日本の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しているNPO法人です。本企画『CLEAR！ジャーナル四天王』では、CareNet.comで報道された海外医学ニュース『ジャーナル四天王』に対し、鋭い視点で解説します。コメント総数は約450本（2015年11月時点）。今年掲載された150本以上のコメントの中から、アクセス数の多かった解説記事のトップ30を発表します。1位高齢者では、NOACよりもワルファリンが適していることを証明した貴重なデータ（解説：桑島 巖氏）(2015/5/20)2位LancetとNEJM、同じデータで割れる解釈； Door-to-Balloon はどこへ向かうか？（解説：香坂 俊氏）(2015/1/9)3位FINGER試験：もしあなたが、本当に認知症を予防したいなら・・・（解説：岡村 毅氏）(2015/3/20)4位降圧は「The faster the better（速やかなほど、よし）」へ（解説：桑島 巖氏）(2015/4/3)5位MRIが役に立たないという論文が出てしまいましたが…（解説：岡村 毅氏）(2015/7/22)6位DAPT試験を再考、より長期間（30ヵ月）のDAPTは必要か？（解説：中川 義久氏）(2015/1/8)7位やはり優れたワルファリン！（解説：後藤 信哉氏）(2015/8/19)8位ヘパリンブリッジに意味はあるのか？（解説：後藤 信哉氏）(2015/7/8)9位市中肺炎患者に対するステロイド投与は症状が安定するまでの期間を短くすることができるか？（解説：小金丸 博氏）(2015/2/18)10位CKD合併糖尿病患者では降圧治療は生命予後を改善しない？（解説：浦 信行氏）(2015/6/9)11位ワルファリン出血の急速止血に新たな選択肢？（解説：後藤 信哉氏）(2015/4/6)12位SPRINT試験：厳格な降圧が心血管発症を予防、しかし血圧測定環境が違うことに注意！（解説：桑島 巖氏）(2015/11/13)13位なんと！血糖降下薬RCT論文の1/3は製薬会社社員とお抱え医師が作成（解説：桑島 巖氏）(2015/7/14)14位COSIRA試験：血管を開けるのか？それとも、閉じるのか？ 狭心症治療に新たな選択肢（解説：香坂 俊氏）(2015/3/27)15位SORT OUT VI試験：薬剤溶出性ステント留置は成熟した標準治療となった！（解説：平山 篤志氏）(2015/2/10)16位心血管リスクと関係があるのはHDL-C濃度ではなくその引き抜き能（解説：興梠 貴英氏）(2015/1/21)17位SPRINT試験：75歳以上の後期高齢者でも収縮期血圧120mmHg未満が目標？（解説：浦 信行氏）(2015/11/18)18位鼻腔から集中治療を行える時代へ：ハイフロー鼻腔酸素療法（解説：倉原 優氏）(2015/6/3)19位働き過ぎは、脳卒中のリスク！（解説：桑島 巖氏）(2015/8/31)20位CLEAN試験：血管内カテーテル挿入時の皮膚消毒はクロルヘキシジン・アルコール（解説：小金丸 博氏）(2015/10/30)21位IMPROVE－IT試験：LDL-コレステロールは低ければ低いほど良い！（解説：平山 篤志氏）(2015/6/22)22位なぜ心房細動ばかりが特別扱い？（解説：後藤 信哉氏）(2015/10/5)23位LDL-コレステロール低下で心血管イベントをどこまで減少させられるか？（解説：平山 篤志氏）(2015/4/21)24位EMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人氏）(2015/10/1)25位DPP-4阻害薬の副作用としての心不全－アログリプチンは安全か…（解説：吉岡 成人氏）(2015/4/14)26位食後血糖の上昇が低い低glycemic index（GI）の代謝指標への影響（解説：吉岡 成人氏）(2015/1/6)27位抗うつ薬、どれを使う？ 選択によって転帰は変わる？（解説：岡村 毅氏）(2015/3/3)28位治療抵抗性高血圧の切り札は、これか？～ROX Couplerの挑戦！（解説：石上 友章氏）(2015/2/20)29位デブと呼んでごめんね！ DEB改めDCB、君は立派だ（解説：中川 義久氏）(2015/9/30)30位問診と自己申告で全死亡が予測できる？（解説：桑島 巖氏）(2015/7/6)今回ご紹介しました「CLEAR!ジャーナル四天王」とは他にも、人気のランキングはこちらをどうぞ

　米国における2009～14年の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の施行動向を調べた結果、非急性PCIの不適切施行は26.2％から13.3％に有意に減少していたことが、イェール大学医学部のNihar R. Desai氏らによる調査の結果、明らかにされた。一方で、非急性PCIの不適切施行率の病院間のばらつきは、2014年時点でも5.9％～22.9％にわたっており解消されていなかった。本検討は、2009年にリリースされたAppropriate Use Criteria for Coronary Revascularizationを踏まえて、PCI施行の動向を初めて調査した結果だという。JAMA誌2015年11月17日号掲載の報告。2009～14年の全米766病院、270万例のPCI施行例を分析　Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularizationは、米国心臓病学会（ACC）と米国心臓協会（AHA）、その他関連専門学会が、PCIのクリティカルな評価と患者選択の改善を目的にリリースしたものである。　研究グループは、同基準導入後の米国におけるPCI施行数、患者選択、施行の適切さについて、2009年7月1日～14年12月31日のNational Cardiovascular Data Registry CathPCIレジストリデータを基に分析し調べた。　主要評価項目は、2012年版 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularizationの評価で不適切な非急性PCIと分類された施行割合で、患者および病院単位で評価した。　分析には、総計766病院、270万例のPCI施行データが組み込まれた。このうち、76.3％が急性PCI例、14.8％が非急性PCI例であった。病院間のばらつきは変わらず　年間のPCI全施行数は、2010年53万8,076例から14年は45万6,507例と減少していた。このうち急性PCIの年間施行数は、2010年37万7,540例、14年も37万4,543とほぼ変わらなかったが、非急性PCIは8万9,704例から5万9,375例へと有意に減少していた（p＜0.001）。　非急性PCIを受けた患者についてみると、重度の狭心症での施行率が有意に上昇しており（カナダ心臓血管学会分類III/IVの狭心症が2010年15.8％、14年38.4％）、PCI施行前の抗狭心症薬服用（2剤以上服用が2010年22.3％、14年35.1％）、非侵襲検査で認められた高リスク症例（22.2％、33.2％）の割合も、それぞれ有意に上昇していた（すべてのp＜0.001）。多枝冠動脈疾患の施行割合も、わずかだが有意に増えていた（43.7％、47.5％、p＜0.001）。　また、非急性PCI不適切施行例の割合は、2010年26.2％（95％信頼区間[CI]：25.8～26.6）から14年は13.3％（同：13.1～13.6）に、施行数でみると2万1,781例から7,921例に減少していた。　病院単位でみた非急性PCI不適切施行例の割合は、2009年中央値25.8％であったのに対し14年は同12.6％と減少していた。ただし病院間のばらつきは変わっておらず、2009年の分布範囲は16.7％～37.1％、14年は5.9％～22.9％であった。

　安定虚血性心疾患患者の初期管理において、至適な薬物療法に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を併用しても、薬物療法単独に比べ長期的な生存率に差はないことが、米国・ニューヨーク退役軍人省健康管理ネットワークのSteven P Sedlis氏らが行ったCOURAGE試験の拡張調査で確認された。PCIは、ST上昇急性心筋梗塞患者の生存率を向上させ、非ST上昇心筋梗塞患者の長期生存を改善して早期および晩期の心イベントを低減することが示されている。一方、安定虚血性心疾患患者では、PCIは狭心症を軽減し、心筋虚血の領域を減少させるが、生存の改善を示した臨床試験はないという。NEJM誌2015年11月12日号掲載の報告。最長15年の追跡期間の拡張調査で生存率を評価　COURAGE試験では、1999年6月～2004年1月に、安定虚血性心疾患患者2,287例が、至適な薬物療法のみを行う群（薬物療法群）または至適薬物療法＋PCIを施行する群（PCI群）に無作為に割り付けられた。　追跡期間中央値4.6年の時点で、全死因死亡と非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの発生率は、PCI群が19.0％、薬物療法群は18.5％であり、両群間に差を認めなかった（ハザード[HR]：1.05、95％信頼区間[CI]：0.87～1.27、p＝0.62）（Boden WE, et al. N Engl J Med 2007; 356: 1503-1516）。　研究グループは今回、本試験の拡張調査を行い、最長15年追跡した患者の死亡率を報告した（VA Cooperative Studies Programの助成による）。　米国退役軍人省（VA）の医療施設およびVA以外の米国のいくつかの施設で本試験に参加した患者から、社会保障番号の使用許可を得て、元の試験の終了以降の生存を追跡した。　VAの全国的なCorporate Data Warehouseおよび全米死亡記録（National Death Index）を検索して、生存情報および全死因死亡の日付のデータを収集した。生存率はKaplan–Meier法で算出し、ベースラインの背景因子の群間の有意差はCox比例ハザードモデルを用いて補正した。全体の死亡率：PCI群25％、薬物療法群24％　拡張調査の生存情報は、1,211例（元の患者集団の53％）で得られた（PCI群：613例、薬物療法群：598例）。全体の患者の追跡期間中央値は6.2年（範囲：0～15）であり、生存の追跡の許可が得られた施設の患者の追跡期間中央値は11.9年（範囲：0～15）であった。　全体で2,287例中561例が死亡し、死亡率は25％であった。このうち、元の試験の追跡期間中の死亡が180例、拡張調査の追跡期間中は381例であった。　治療群別の死亡率は、PCI群が25％（284/1,149例）、薬物療法群は24％（277/1,138例）であり、未補正HRは0.98（95％CI：0.83～1.15、p＝0.77）、補正HRは1.03（95％CI：0.83～1.21、p＝0.76）であった。　拡張調査期間の死亡率はPCI群が41％（253/613例）、薬物療法群は42％（253/598例）であり、未補正HRは0.95（95％CI：0.79～1.13、p＝0.53）であった。　拡張調査の有無、年齢（60歳以下、60歳超）、喫煙歴の有無、性別など11項目のサブグループ解析では、両群間に有意な差を認めたものはなかった。　著者は、「最長15年間の拡張追跡調査において、安定虚血性心疾患患者の初期治療戦略として、PCI＋薬物療法と薬物療法単独の間に生存率の差を認めなかった」とまとめ、「これは、糖尿病と安定虚血性心疾患の双方を有する2,368例を5.3年間追跡したBARI 2D試験（PCI、CABG）の全死因死亡の結果と一致する」と指摘している。

高血圧とタバコの関係 高血圧治療の目的は 動脈硬化を進めないこと、動脈硬化によって生じる脳卒中や、狭心症・心筋梗塞を予防することにあります。 喫煙は動脈硬化を促進します。高血圧治療禁 煙 高血圧治療と禁煙は、動脈硬化を予防するという点で共通しています。動脈硬化の予防高血圧治療中の方こそ、禁煙が大事です！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　胸痛を主訴に救急外来を受診する患者は多い。心血管疾患ばかりでなく、食道炎や胸膜炎、気胸、整形外科的疾患など、さまざまな原因があるが、急性心筋梗塞や不安定狭心症といった急性冠症候群は、治療の遅れが予後を大きく左右するため、正確かつ迅速な診断が求められる。翌朝精査のため再来院するように指示していったん帰宅させたところ、自宅で心肺停止で発見されたという事例を耳にすることもある。そのため、循環器を専門にしていない医師でも、胸部症状を主訴に来院した患者において、急性冠症候群を診断することはきわめて重要である。　心電図で特徴点な変化が検出できれば、急性冠症候群の診断は容易である。しかし、問診上は急性冠症候群が疑われるものの決定的な心電図所見が得られず、判断に悩むことをしばしば経験する。問診、心電図、心エコ―などによって急性冠症候群を正確に診断するには熟練を要する。　そこで、急性冠症候群の存在を数値で表示するバイオマーカーは有用である。白血球数、CPK、CPK-MB、AST、CRP、LDHなどの古典的なマーカーに加えて、最近では、心筋トロポニンや心筋ミオシン軽鎖、ミオグロビン、心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP）などが開発されてきた。発症の比較的早期から上昇するものや、全血で迅速に診断できる簡便な判定キットも登場して汎用されているものもある。しかし、感度、特異度は十分でなく、バイオマーカーがたとえ陰性でも、急性冠症候群を完全に否定できないのが現状である。急性冠症候群が疑われる場合は、念のため入院させて経過観察するのが無難である。各種のガイドラインでも、急性冠症候群が疑われた場合は、大部分の患者を入院させて心筋トロポニン値の推移を観察することが勧められている。　しかし、「その多くの場合は無駄な入院であり、患者と医療経済に大きな負担になっている」と本論文の筆者らは主張している。そこで、本研究では、胸痛を主訴に救急外来を受診した患者を対象に高感度トロポニンIを測定して、陰性であれは急性冠症候群が否定でき帰宅させて良いかどうかを検証した。高感度心筋トロポニンI値が5ng/L未満だった患者では、30日以内に心筋梗塞や心臓死を来した割合はわずか0.4％で、急性冠症候群を除外できる確率（陰性適中率）は99.6％ときわめて高くなった。　筆者らは、このトロポニンIが5ng/L未満であれば救急外来から帰宅させることができ、無駄な入院を減らし医療費削減につながると主張している。しかし、偽性陰性があってはいけない。いくら陰性適中率がきわめて高いといっても100％でなければ問題である。実際、本研究ではトロポニンIが5ng/L未満で帰宅させられた患者2,905例のうち、0.4％である12例が30日以内に心筋梗塞または心臓死を発症したという。10例は心電図などで心筋梗塞が確定診断でき、2例は心停止で来院して救命できなかったという。　急性冠症候群に対して、陰性適中率が非常に高い検査法が開発された意義は大きいと思うが、高感度心筋トロポニンIを測定して低ければ、安心して帰宅させることができるということは決してないと思う。問診と各種検査を駆使して総合的に診断し、特異度が低くなったとしても、感度を100％に近づけ、助けられる急性冠症候群患者をすべて救命できる体制作りが必要と思う。

　第2世代の薬剤溶出生体吸収性金属スキャフォールド（DREAMS 2G）は、冠動脈デノボ病変の治療デバイスとして施行可能であり、良好な安全性と性能を有することが、ドイツLukaskrankenhaus GmbHのMichael Haude氏らが実施したBIOSOLVE-II試験で示された。生体吸収性スキャフォールドは、従来の非吸収性の金属ベース薬剤溶出ステントの限界の克服を目的にデザインされ、現時点で市販されているのはポリマースキャフォールドのみである。これに代わるデバイスとして、金属スキャフォールドの開発が進められており、第1世代のマグネシウムスキャフォールドは、安全性は良好であるものの、性能が従来の薬剤溶出ステントに及ばないことが報告されている。Lancet誌オンライン版2015年10月12日号掲載の報告。狭心症、無症候性虚血に対する有用性をヒトで初めて検証　BIOSOLVE-II試験は、症候性の冠動脈デノボ病変における第2世代のシロリムス溶出生体吸収性マグネシウムスキャフォールドであるDREAMS 2Gの安全性と性能をヒトで初めて検証する多施設共同非無作為化試験（Biotronik AG社の助成による）。　対象は、年齢19～79歳の安定狭心症、不安定狭心症、無症候性虚血で、対照血管径が2.2～3.7mm、最大2個のデノボ病変（病変長21mm以下、狭窄率50～99％）を有する患者であった。　フォローアップは、デバイス留置後1、6、12、24、36ヵ月に行われ、6ヵ月時には冠動脈造影が実施された。一部の患者では、血管内超音波、光干渉断層法、血管運動（vasomotion）の評価も行われた。全例に、6ヵ月以上の抗血小板薬の2剤併用治療が推奨された。　主要評価項目は、6ヵ月時のセグメント内の晩期損失内腔径とした。副次評価項目は、標的病変不全（心臓死、標的血管の心筋梗塞、CABG、標的病変の血行再建術）およびスキャフォールド血栓症であった。　2013年10月8日～2015年5月22日までに、8ヵ国（ベルギー、ブラジル、デンマーク、ドイツ、シンガポール、スペイン、スイス、オランダ）の13のPCI施設に123例（冠動脈標的病変123個）が登録された。晩期損失内腔径が改善、スキャフォールド血栓症は認めず　ベースラインの背景因子は、平均年齢65.2±10.3歳、男性が63％で、対照血管径は2.68±0.40mm、病変長は12.61±4.53mmであった。標的血管は、左前下行枝が38％、左回旋枝が24％、右冠動脈が37％だった。　3例がフォローアップできず、そのうち2例はデバイスの留置が不能であった。　6ヵ月時の平均セグメント内晩期損失内腔径は0.27±0.37mmであり、スキャフォールド内晩期損失内腔径は0.44±0.36mmであった。血管運動の評価が行われた25例中20例（80％）で、有意な血管の収縮（p＝0.014）および拡張（p＜0.001）が確認された。　血管内超音波では、スキャフォールド領域は留置直後が6.24±1.15mm2で、6ヵ月時も6.21±1.22mm2に保持されており（平均差：－0.03mm2、95％信頼区間[CI]：－0.29～0.23、p＝0.803）、新生内皮過形成領域は小さかった（0.08±0.09mm2）。また、光干渉断層法では、冠動脈内に腫瘤性病変は認めなかった。　6ヵ月時に標的病変不全が4例（3％）に認められ、心臓死が1例、標的血管の心筋梗塞が1例、標的病変の血行再建術が2例であった。スキャフォールド血栓症はみられなかった。　著者は、「先行デバイス（DREAMS 1G）に比べ晩期損失内腔径が改善し、良好な安全性プロファイルは保持されていた」とまとめ、「閉塞性冠動脈疾患の治療において、DREAMS 2Gは現行の生体吸収性ポリマースキャフォールドに代わる選択肢となる可能性がある」と指摘している。

　エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールド（BVS）の有用性を検討した大規模な多施設共同無作為化試験の結果が報告された。非複雑性閉塞性冠動脈疾患（CAD）患者2,008例を対象に、エベロリムス溶出コバルトクロム合金ステントと比較した試験ABSORB IIIの結果、1年時点の標的病変不全の発生に関する非劣性が確認された。米国・クリーブランドクリニックのStephen G. Ellis氏らが報告した。金属製の薬剤溶出ステント埋設したCAD患者においては、有害事象として遅発性の標的病変不全が報告されている。金属製のステントフレームが血管壁に存在し続けることが関連している可能性があり、長期転帰を改善するためBVSが開発された。NEJM誌オンライン版2015年10月12日号掲載の報告。薬剤溶出金属ステントと安全性、有効性を比較　ABSORB III試験は、多施設共同単盲検実治療対照試験で、CAD患者に対するBVS（Absorb）の安全性と有効性を、薬剤溶出ステント（Xience）との比較において検討した。2013年3月19日～14年4月3日に、米国とオーストラリア202施設で1万3,789例について適格性の評価を行い、193施設2,008例の安定または不安定狭心症患者を、2対1の割合で無作為に2群に割り付けた（Absorb群1,322例、Xience群686例）。　主要エンドポイントは、1年時点の標的病変不全（心臓死、標的血管領域の心筋梗塞、虚血による標的病変血行再建）で、非劣性と優越性の両者を評価した。1年時点の標的病変不全発生について非劣性を確認　1年時点の評価対象者は、1,989例（99.1％）であった。両群の入院中または30日時点での抗血小板薬2剤併用療法の使用について有意な差はなかった。1年時点では、Xience群と比べてAbsorb群は、クロピドグレルの使用頻度は低く、プラスグレルの使用頻度が高かった。　結果、主要エンドポイントの発生は、Absorb群7.8％、Xience群6.1％であった（両群差：1.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.5～3.9、非劣性p＝0.007、優越性p＝0.16）。　項目別にみると、心臓死Absorb群0.6％、Xience群0.1％（それぞれp＝0.29）、標的血管心筋梗塞6.0％、4.6％（それぞれp＝0.18）、虚血による標的病変血行再建3.0％、2.5％（それぞれp＝0.50）であった。　1年間のデバイス血栓症の発生は、Absorb群1.5％、Xience群0.7％であった（p＝0.13）。

　この結果をみて真っ先に連想したのは、高血圧治療薬で、利尿薬がCa拮抗薬、ACE阻害薬、α遮断薬などよりも優れた心血管合併症予防効果を証明したALLHAT試験である。利尿作用が心不全悪化を防いだために全体を有利に導き、心疾患合併症例における利尿薬の強さをみせた試験であった。　EMPA-REG試験でも、利尿作用を有するSGLT2阻害薬が虚血性心疾患で心機能が低下した症例での心不全死を抑制したと考えやすい。しかし、心血管死の内訳をみると必ずしもそうではないようである。心不全の悪化による死亡は10％前後にすぎず、心臓突然死や心原性ショックも広い意味での心不全死と捉えると40％を占めることになり、本剤の利尿作用の貢献も考えられる。しかし、｢その他の心血管死｣とはどのような内容なのかが明らかでない限り、エンパグリフロジンがどのような機序で心血管死を減らしたのかを推定するのは難しい。　しかし、本試験で重要なことは、致死的、非致死的を含めた心筋梗塞と脳卒中発症はいずれも抑制されていないことである。不安定狭心症は急性心筋梗塞と同等の病態であり、なぜこれを3エンドポイントから外したか不明だが、これを加えた4エンドポイントとすると有意性は消失する。したがって、本試験はSGLT2阻害薬の優位性を証明できなかったという解釈もできる。本試験の対象は、すでに高度な冠動脈疾患、脳血管障害、ASOを有していて循環器専門医に治療を受けているような糖尿病患者であり、実質的には2次予防効果を検証した試験での結果である。試験開始時に、すでにACE阻害薬/ARBが80％、β遮断薬が65％、利尿薬が43％、Ca拮抗薬が33％に処方されている。糖尿病治療にしてもメトホルミンが74％、インスリン治療が48％、SU薬も42％が処方されており、さらにスタチン薬81％、アスピリンが82％にも処方されており、かつ高度肥満という、専門病院レベルの合併症を持つ高度な治療抵抗性の患者を対象にしている。　このことから、一般診療で診る、単に高血圧や高脂血症などを合併した糖尿病症例に対する有用性が示されたわけではない。　本試験における、エンパグリフロジンの主要エンドポイント抑制効果は、利尿作用に加えて、HbA1cを平均7.5～8.1％に下げた血糖降下作用、そして体重減少、血圧降下利尿作用というSGLT2阻害薬が有する薬理学的な利点が、肥満を伴う超高リスク糖尿病例で理想的に反映された結果として、心血管死を予防したと考えるほうが自然であろうと考える。臨床試験という究極の適正使用だからこそ、本剤の特性がメリットに作用したのであろう。　本試験を日常診療に活用する点で注意しておくことは、1.本試験はすでに冠動脈疾患、脳血管障害の既往があり、近々心不全や突然死が発症する可能性が高い、きわめて超高リスクの糖尿病例を対象としており、診療所やクリニックでは診療する一般の糖尿病患者とは異なる点。2.本試験の結果は、臨床試験という究極の適正使用の診療下で行われた結果である点。3.心筋梗塞、脳卒中の再発予防には効果がなく、不安定狭心症を主要エンドポイントに追加すると有意性は消失してしまう点。したがって、従来の糖尿病治療薬同様、血糖降下治療に大血管疾患の発症予防効果は期待できないという結果を皮肉にも支持する結果となっている。　本試験が、高度の心血管合併症をすでに有している肥満の治療抵抗性の糖尿病症例の治療にとって、福音となるエビデンスであることは否定しないが、この結果を十分に批判的吟味することなく、一般臨床医に喧伝されることは大きな危険性をはらんでいるといえよう。本薬の基本的な抗糖尿病効果は利尿という点にあり、とくに口渇を訴えにくい高齢者では、脱水という重大な副作用と表裏一体であることは常に念頭に置くべきである。企業の節度ある適正な広報を願うばかりである。関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）リンゴのもたらした福音～EMPA-REG OUTCOME試験～（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）

　心血管イベントを主要アウトカムとするEMPA-REG OUTCOMEの試験結果が、2015年9月17日の欧州糖尿病学会（EASD2015、スウェーデン・ストックホルム）で発表され、New England Journal of Medicine誌のオンライン版に同時掲載された。日本国内で使用できる6種類のSGLT2阻害薬の中で、最も遅れて市場に登場したエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）の驚くべきデータであり、大きな話題を呼んでいる。 EMPA-REG OUTCOME試験　心血管イベントの既往がある成人の2型糖尿病患者で、BMI 45以下、eGFR 30mL/分/1.73m2以上の患者を対象として、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが心血管イベントに及ぼす影響を検討した試験である。北米、中南米、オーストラリア、ニュージーランド、ヨーロッパ、アフリカ、アジアの世界各地からの患者を登録し、プラセボ群、エンパグリフロジン10mg群、25mg群の3群にランダムに割り付けて実施された。主要アウトカム（primary outcome）として3つの複合心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の初発までの期間）、重要2次アウトカム（key secondary outcome）には、主要アウトカムに不安定狭心症による入院までの期間を加えた4つの複合心血管イベントを総合したのものを設定して実施された。3年間の観察期間で心血管死、全死亡が有意に減少　2010年から2013年までに7,028例が登録され、7,020例（平均63.1歳、男性72％、白人72％、アジア人22％、レニン・アンジオテンシン系阻害薬使用者81％、利尿薬使用者43％、スタチン使用者77％）が解析の対象となっている（プラセボ群2,333例、エンパグリフロジン群4,687例であり、10mg投与患者と25mg投与患者のデータが合算されている）。　中央値3.1年の観察期間における主要アウトカムはプラセボ群282例（12.1％）、エンパグリフロジン群490例（10.5％）であり、エンパグリフロジン群で有意な減少が確認された［ハザード比（HR）0.86、95％信頼区間：0.74～0.99、p＝0.04］。また、重要2次アウトカムについては、プラセボ群333例（14.3％）、エンパグリフロジン群599例（12.8％）と有意差はないもの（HR：0.89、95％信頼区間：0.78～1.01、p＝0.08）減少傾向にあることが確認された。わずか3年間の観察期間において、糖尿病治療薬の使用によって心血管死、全死亡が減少したことは驚くべきことであり、にわかには信じがたい（“too good to be true”）試験結果といえる。死亡率は減少しても個別のアウトカムとして、心筋梗塞は減少しない　個別のアウトカムについては、心血管死（HR：0.62、95％信頼区間：0.49～0.77、 p＜0.001）、全死亡（HR：0.68、95％信頼区間：0.57～0.82、p＜0.001）、心不全による入院（HR：0.65、95％信頼区間：0.50～0.85、p＝0.002）について有意差が認められている。しかし、脳卒中については、非致死性脳卒中のみならず、致死性の脳卒中を含めた場合でも、ハザード比は1.24（95％信頼区間：0.92～1.67、 p＝0.16）、1.18（95％信頼区間：0.89～1.56、 p＝0.26）であり、統計学的には有意ではないものの増加する可能性を否定しえない。さらには、症候性の心筋梗塞（非致死性、致死性）、無症候性の心筋梗塞についてもHRはそれぞれ、0.87（95％信頼区間：0.70～1.09、p＝0.22）、1.28（95％信頼区間：0.70～2.33、p＝0.42）であり、心筋梗塞の減少が死亡率の減少に結び付くわけではない。サブグループ解析では高齢者、アジア人で有用性が高い傾向　主要アウトカムについてのサブグループ解析では、高齢者（65歳以上、p＝0.01）、アジア人（p＝0.09）、HbA1c 8.5％未満（p＝0.01）、BMI 30未満（p＝0.06）の群での有益性が高いと考えられた。併用薬剤に関しては、利尿薬の有無で主要アウトカムに差はなく（p＝0.72）、ACE-IやARBの併用に関しても差はなかった（p＝0.49）。eGFRについても60mL/分/1.73m2未満、60～90 mL/分/1.73m2未満、90mL/分/1.73m2以上の3群間で差異は認めなかった（p＝0.20）。 EMPA-REG OUTCOMEの結果はなぜもたらされたのか…　心血管イベントの既往がある2型糖尿病に、3年間SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンを投与すると、死亡率が32％減少する（NNT：38/3年間）。心血管死も心不全による入院も有意に減少する。しかし、症候性の心筋梗塞は減少せず、無症候性の心筋梗塞や脳卒中は増加するかもしれない…。　EMPA-REG OUTCOMEの試験期間中、薬剤投与群ではHbA1cで約0.4～0.6％の低下が認められた。しかし、死亡の減少がわずかな血糖コントロールの改善とは考えられず、むしろ、SGLT2阻害薬による「体液量の減少」による「心不全の管理」が奏効した症例が一定の割合であったためなのではないかと思われる。　SGLT2阻害薬は近位尿細管に存在するSGLT2を選択的に阻害することで、尿糖の排泄量を増加させ、血糖値を降下させる薬剤である。浸透圧利尿により短期的にはレニン・アンギオテンシン・アルドステロン（RAS）系が活性化される。しかし、SGLT2はグルコースとNaを1：1で再吸収するため、SGLT2の阻害はNaの再吸収を低下させ、遠位尿細管に到達するNaClを増加させる。レニンはmacula densaに達するClが減少することでその分泌が刺激されるため、Clの増加はレニンの分泌を刺激しない可能性が想定される。腎臓におけるレニン活性には、浸透圧利尿による脱水とmacula densaにおけるCl濃度の双方が影響するため、SGLT2阻害薬がRAS系に及ぼす影響は短期投与と長期投与では異なり、個体差もあるのかもしれない。さらにSGLT2阻害薬は tubuloglomerular feedback（TGF）を回復させ、糸球体過剰濾過を改善させるとの報告もある。　Na代謝を介して循環血液量と血管抵抗性を調節することで血圧を規定しているRAS系、さらには、腎臓へ対しての複雑なSGLT2阻害薬の作用を明らかにすることが、EMPA-REG OUTCOME試験の結果を理解するための重要なポイントになるのかもしれない。【お知らせ】本コメントの公開当初、コメントの一部に「有意ではないが脳卒中と無症候性心筋梗塞は増加傾向」との表現がありました。「増加傾向」という表現を、“増加”と誤解された読者もおられましたので、より正確性を期すために、その部分について表現の変更をJ-CLEARからコメンテーターにお願いいたしました。（10月19日）臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR）理事長 桑島 巌関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：リンゴのもたらした福音（解説：住谷 哲 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　リンゴを手に取ったために、アダムとイブは楽園から追放された。ニュートンは、リンゴが木から落ちるのを見て万有引力の法則を発見した。どうやら、リンゴは人類にとって大きな変化をもたらす契機であるらしい。今回報告されたEMPA-REG OUTCOME試験の結果も、現行の2型糖尿病薬物療法に変革をもたらすだろう。　優れた臨床試験は、設定された疑問に明確な解答を与えるだけではなく、より多くの疑問を提出するものであるが、この点においても本試験はきわめて優れた試験といえる。本試験は、FDAが新たな血糖降下薬の認可に際して求めている心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial：CVOT）の一環として行われた。SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントリスクを増加しないか、増加しないならば減少させるか、が本試験に設定された疑問である。短期間で結果を出すために、対象患者は、ほぼ100％が心血管疾患を有する2型糖尿病患者が選択された。かつ、心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対する標準治療に加えて、プラセボとエンパグリフロジンが投与された。その結果、3年間の治療により心血管死が38％減少し、さらに、総死亡が32％減少する驚くべき結果となった。しかし、奇妙なことに、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中には有意な減少が認められず、心不全による入院の減少が、心血管死ならびに総死亡の減少と密接に関連していることを示唆する結果であった。さらに、心血管死の減少は、治療開始3ヵ月後にはすでに認められていることから、血糖、血圧、体重、内臓脂肪量などのmetabolic parameterの改善のみによっては説明できないことも明らかになった。つまり、インスリン非依存性に血糖を降下させるエンパグリフロジンが、血糖降下作用とは無関係に患者の予後を大きく改善したことになる。この結果の意味するところを、われわれはじっくりと咀嚼する必要があるだろう。　エンパグリフロジンが心血管死を減少させたメカニズムは何か？ これが本試験の提出した最大の疑問である。残念ながら本試験は、この疑問に解答を与えるようにはデザインされておらず、新たなexplanatory studyが必要となろう。科学史における多くの偉大な発見は、瞥見すると突然もたらされたようにみえるが、実際はそこに至るまでに多くの知見が集積されており、そこに最後の一歩が加えられたものがほとんどである。したがって本試験の結果も、これまでに蓄積された科学的知見の文脈において理解される必要がある。ニュートンも、過去の多くの巨人達の肩の上に立ったからこそ、はるか遠くを見通せたのである。この点において、われわれは糖尿病と心不全との関係を再認識する必要がある。　糖尿病と心不全との関係は古くから知られているが、従来の糖尿病治療に関する臨床試験においては、システマティックに評価されてきたとは言い難い1)。これは、FDAの規定する3-point MACE（Major adverse cardiac event：心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）および4-point MACE（3-point MACEに不安定狭心症による入院を加えたもの）に、心不全による入院が含まれていないことから明らかである。糖尿病と心不全との関係は病態生理学的にも血糖降下薬との関係においても複雑であり、かつ現時点でも不明な点が多く、ここに詳述することはできない（興味ある読者は文献2)を参照されたい）。血糖降下薬については、唯一メトホルミンが3万4,000例の観察研究のメタ解析から心不全患者の総死亡を抑制する可能性のあることが報告されているだけである3)。　本試験においては、ベースラインですでに心不全と診断されていた患者が約10％含まれていたが、平均年齢が60歳以上であること、すべての患者が心血管病を有していること、糖尿病罹病期間が10年以上の患者が半数を占めること、約半数の患者にインスリンが投与されていたことから、多くの潜在性心不全患者または左室機能不全（収縮不全または拡張不全）患者が含まれていた可能性が高い。筆者が考えるに、これらの患者に対して、エンパグリフロジンによる浸透圧利尿が心不全の増悪による入院を減少させたと考えるのが現時点での最も単純な推論であろう。これは、軽症心不全患者に対するエプレレノン（選択的アルドステロン拮抗薬）の有用性を検討したEMPHASIS-HF試験4)において、総死亡の減少が治療開始3ヵ月後の早期から認められている点からも支持されると思われる。興味深いことに、ベースラインで約40％の患者がすでに利尿薬を投与されており、エンパグリフロジンには既存の利尿薬とは異なる作用がある可能性も否定できない。　本試験の結果から、エンパグリフロジンは2型糖尿病薬物療法の第1選択薬となりうるだろうか？ 筆者の答えは否である。EBMのStep4は「得られた情報の患者への適用」とされている。Step1-3は情報の吟味であるが、本論文の内的妥当性internal validityにはほとんど問題がない。しいて言えば、研究資金が製薬会社によって提供されている点であろう。したがって、この論文の結果はきわめて高い確率で正しい。ただし、本論文のpatient populationにおいて正しいのであって、明日外来で目前の診察室の椅子に座っている患者にそのまま適用できるかはまったく別である。つまり、外的妥当性applicabilityの問題である。そこでは医療者であるわれわれの技量が問われる。その意味において、本論文は糖尿病診療におけるEBMを考えるうえでの格好の教材だろう。　薬剤の作用は多くの交互作用のうえに成立する。そこで注意すべきは、本試験が心血管病の既往を有する2型糖尿病患者における2次予防試験であることである。2次予防で有益性の確立した治療法が1次予防においては有益でないことは、心血管イベント予防におけるアスピリンを考えると理解しやすい。心血管イベント発症絶対リスクの小さい1次予防患者群においては、消化管出血などの不利益が心血管イベント抑制に対する有益性を相殺してしまうためである。同様に、心不全発症絶対リスクの小さい1次予防患者においては、性器感染症やvolume depletionなどの不利益が、心不全発症抑制に対する有益性を相殺してしまう可能性は十分に考えられる。さらに、エンパグリフロジンの長期安全性については現時点ではまったく未知である。　薬剤間の交互作用については、メトホルミン、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬、β遮断薬、スタチン、アスピリンなどの標準治療に追加することで、エンパグリフロジンの作用が発揮されている可能性があり、本試験の結果がエンパグリフロジン単剤での作用であるか否かは不明である。それを証明するためには、同様の患者群においてエンパグリフロジン単剤での試験を実施することが必要であるが、その実現可能性は倫理的な観点からもほとんどないと思われる。　糖尿病治療における基礎治療薬（cornerstone）に求められるのは、（1）確実な血糖降下作用、（2）低血糖を生じない、（3）体重を増加しない、（4）真のアウトカムを改善する、（5）長期の安全性が担保されている、（6）安価である、と筆者は考えている。現時点で、このすべての要件を満たすのはメトホルミンのみであり、これが多くのガイドラインでメトホルミンが基礎治療薬に位置付けられている理由である。本試験においても、約75％の患者はベースラインでメトホルミンが投与されており、エンパグリフロジンの総死亡抑制効果は、前述したメトホルミンの持つ心不全患者における総死亡抑制効果との相乗作用であった可能性は否定できない。　ADA/EASDの高血糖管理ガイドライン2015では、メトホルミンに追加する薬剤として6種類の薬剤が横並びで提示されている。メトホルミン以外に、総死亡を減少させるエビデンスのある薬剤のないのがその理由である。最近の大規模臨床試験の結果から、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬およびGLP-1受容体作動薬）の心血管イベント抑制作用は、残念ながら期待できないと思われる。本試験の結果から、心血管イベント、とりわけ心不全発症のハイリスク2型糖尿病患者に対して、エンパグリフロジンがメトホルミンに追加する有用な選択肢としてガイドラインに記載される可能性は十分にある。EMPA-REG OUTCOME試験は、2型糖尿病患者の予後を改善するために実施された多くの大規模臨床試験が期待した成果を出せずにいる中で、ようやく届いたgood newsであろう。参考文献はこちら1）McMurray JJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:843-851.2）Gilbert RE, et al. Lancet. 2015;385:2107-2117.3）Eurich DT, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:395-402.4）Zannad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:11-21.関連コメントEMPA-REG OUTCOME試験：試験の概要とその結果が投げかけるもの（解説：吉岡 成人 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：SGLT2阻害薬はこれまでの糖尿病治療薬と何が違うのか？（解説：小川 大輔 氏）EMPA-REG OUTCOME試験：それでも安易な処方は禁物（解説：桑島 巌 氏）

　心血管ハイリスク2型糖尿病患者に対して、標準治療へのエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）の追加投与は、主要複合心血管系アウトカムおよび全死因死亡を低下したことが、カナダ・トロント大学のBernard Zinman氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。エンパグリフロジンは、新規クラスのナトリウム依存性グルコース共輸送担体2（SGLT2）阻害薬。これまで、心血管ハイリスク2型糖尿病患者への上乗せ治療効果については検討されていなかった。NEJM誌オンライン版2015年9月17日号掲載の報告。エンパグリフロジンの上乗せ治療効果を対プラセボで検証　試験は、標準治療を受ける心血管ハイリスク2型糖尿病患者において、エンパグリフロジンの上乗せ治療による心血管系疾患の罹患および死亡への効果を、プラセボと比較することを目的としたものであった。　検討は、患者を、エンパグリフロジン10mgまたは25mg、プラセボを投与（いずれも1日1回）する群に無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合とし、エンパグリフロジンのプール群 vs.プラセボ群で解析を行った。　また、キー副次複合アウトカムは、主要複合アウトカムの各項目と不安定狭心症による入院とし評価を行った。主要アウトカム発生のハザード比0.86　2010年9月～13年4月に7,028例が無作為化を受け、7,020例（プールエンパグリフロジン群4,687例、プラセボ群2,333例）が主要解析に包含された。観察期間の中央値は3.1年。　主要アウトカムの発生は、エンパグリフロジン群490/4,687例（10.5％）、プラセボ群282/2,333例（12.1％）で、ハザード比（HR）は0.86（95.02％信頼区間[CI]：0.74～0.99、優越性p＝0.04）であった。　両群間で、心筋梗塞（4.8％ vs.5.4％）、脳卒中（3.5％ vs.3.0％）については有意な差は認められなかったが、心血管死は、エンパグリフロジン群で有意に減少し（3.7％ vs.5.9％、相対リスク38％減少、p＜0.001）、また、心不全による入院（2.7％ vs.4.1％、相対リスク35％減少、p＝0.002）、全死因死亡（5.7％ vs.8.3％、相対リスク32％減少、p＜0.001）についても有意に減少した。　キー副次アウトカムについては、有意差は認められなかった（12.8％ vs.14.3％、HR：0.89、95.02％CI：0.78～1.01、優越性p＝0.08）。　有害事象については、エンパグリフロジン群で生殖器感染症の増大がみられたが、その他の有害事象の増大は報告されなかった。

　急性ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者に対するプライマリ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）前のシクロスポリン静注投与は、1年後の臨床的アウトカム改善には結び付かず、有害な左室リモデリングを予防しないことを、フランス・Arnaud de Villeneuve大学付属病院のThien-Tri Cung氏らが、多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、報告した。先行研究により、PCI前のシクロスポリン投与により、再灌流傷害の軽減および心筋梗塞のサイズ縮小が期待されていた。NEJM誌2015年9月10日号（オンライン版2015年8月30日号）掲載の報告より。3ヵ国42施設で970例を対象に二重盲検プラセボ対照無作為化試験　試験は2011年4月～2014年2月に、3ヵ国42施設で970例を登録して行われた。被験者は、責任冠動脈が完全閉塞しており発症後12時間以内にプライマリPCIを受けた急性前壁STEMI患者で、PCI前にシクロスポリン静注（2.5mg/kg体重）投与もしくはプラセボ投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、1年時点で評価した全死因死亡、初回入院中の心不全の悪化、心不全による再入院、有害な左室リモデリング（左室拡張終末期容積が15％超増加）の複合であった。1年時点の複合アウトカム発生オッズ比、シクロスポリン群が1.04　試験薬の投与を受け1年時点の主要アウトカム評価を受けたのは、シクロスポリン群395例、プラセボ群396例であった。　主要アウトカムの発生率は、シクロスポリン群59.0％、プラセボ群58.1％であり、シクロスポリン群のオッズ比は1.04（95％信頼区間[CI]：0.78～1.39、p＝0.77）であった。　主要アウトカムの評価項目を個別にみても、また再梗塞、不安定狭心症、脳卒中などその他のイベント発生についても、シクロスポリンの抑制効果は認められなかった。オッズ比は、全死因死亡1.09（7.1％ vs.6.6％、p＝0.76）、心不全悪化または再入院1.01（22.8％ vs.22.7％、p＝0.97）、有害な左室リモデリング1.09（42.8％ vs.40.7％、p＝0.53）、心筋梗塞再発0.59（2.3％ vs.3.8％、p＝0.22）、心原性ショック1.09（6.6％ vs.6.1％、p＝0.77）、脳卒中0.58（1.8％ vs.3.0％、p＝0.25）などだった。　安全性プロファイルについては、治療群間で有意な差はみられなかった。

【トロポニンのAMIでの役割】トロポニンは急性心筋梗塞（AMI）の考え方を根底から変えた。AMIの診断にあたって、以前は 症状 と 心電図 と バイオマーカー がきっちりと三権分立しており 三つのうち二つが当てはまればAMIと診断する とされていた（WHO基準）。ただ、トロポニンが出てきてからは、その高い感度と特異度のため、陽性ならAMI、陰性なら違う という、誠に味気のない基準に変わってしまった（別に悪いことではないのだが）。さて、虚血性心疾患の領域で、AMIと双璧を成すのが安定狭心症であるが、この2つの疾患には以下のような決定的な違いがある：【急性心筋梗塞】　薄いプラークが破裂して血栓を形成する（青丸部）。　　　　　　　　　その血栓が100％かそれに近い血流の阻害をもたらすため、　　　　　　　　　その先の心筋が壊死し、トロポニンが血流に漏れる。【安定狭心症】　　分厚い動脈硬化による物理的な冠動脈の狭窄を来す（緑丸部）。　　　　　　　　　ただ、狭窄の度合いは50～75％程度のことが多く、　　　　　　　　　安静時の血流は保たれる。　　　　　　　　　つまり、基本的に負荷をかけないと症状や心電図変化は出現せず、　　　　　　　　　トロポニンが漏れることも「ない」。この違いを踏まえて、安定狭心症は、最近では安定型虚血性心疾患（stable ischemic heart disease；SIHD）と呼ばれることが多くなっている。このSIHDでは心筋の壊死や障害が平時（安静時）に起こることはないとされていたので、そのマネジメントにトロポニンを役立てようという発想はこれまであまりなかった。【トロポニンのSIHDでの役割】ここにトロポニン計測技術の進歩が一石を投じた。今回の研究で対象となったのはBARI-2Dという有名な臨床試験に登録された2,285例のSIHD症例の血液サンプルである。ちなみに、BARI-2Dは糖尿病合併SIHD患者（二枝・三枝病変のみ）に対して、PCIやCABG等の再灌流療法を用いるか、あるいはそのまま薬物療法を続けるかでランダム化を行った試験である（結果はPrimary Endpointで差はなかった）。論文によるとそのサンプルが試験終了後も−80°Cで保存されており、今回 Roche社の協力により高感度トロポニンの測定を行うことが可能となったとのことである。この高感度トロポニンは従来のアッセイと異なり、3ng/L までの計測が可能であり、健常人の99パーセンタイル値は14ng/Lとされている（健常人の99％がこの数値以下）。さて、この試験の結果であるが、実に39.3％のSIHD症例で上昇（14ng/L値以上）を呈したとのことである。これは驚くべき結果で、SIHDの安定期でも微量のトロポニンの漏れがかなりの頻度でみられた ということになる。その機序はいまのところ明確ではないが（この論文でもほとんど論じられていない）、SIHDへの考え方を少々修正する必要があるのかもしれない。たとえば、この39％の症例では微小血管レベルでは高度な狭窄が起きているのかもしれないし、その結果として微小な心筋障害が持続的に起こっていることも考えられる。【トロポニン陽性例でカテかバイパス？】結果の説明に話を戻す。この後でBARI-2DのInvestigatorたちは、予後との関連をみており、トロポニン上昇例は（そうでない例と比較し）イベントの発生が2倍以上多かった（5年間で27.1％［上昇していない例は12.9％］）。これが糖尿病や冠動脈病変の重症度と独立した現象であることも統計的に検証されている。そして最後に、この研究で最も注目を集めた点であるが、トロポニン上昇例でPCIやCABGを行えば予後を改善できるのか？という疑問に対する解析もなされている（BARI-2DがPCI/CABG 対 薬物療法のランダム化試験であったことを思い出してほしい）。残念ながらトロポニン上昇例に限ったとしてもPCIやCABGの明確な予後改善効果は認められず（ハザード比：0.96、95％CI：0.74～1.25）、こうしたハイリスク群であったとしても「狭いところを広げれば解決する」ということでは なさそう である。【まとめ】この研究は 従来からのSIHDの概念を広げる ものである。SIHDの中で少なくない割合で微量のトロポニンの上昇がみられ、それはこれまで危険因子とされていた糖尿病や冠動脈疾患の重症度そのものと関係ないところで起こっている。そして、このトロポニン上昇例の長期予後は悪く、何か良くないことが起こっているのは間違いないのだが、残念ながらPCIやCABGといった従来からの循環器内科領域の最大の武器がこれを改善するわけではない。今後その病態生理を解明して治療につなげていく必要があるだろう。なお、このBARI-2D試験でのトロポニンの上昇の話は、従来からの測定法では検出できないレベルの話であり、高感度のアッセイだから定量が可能であったということは再度強調させていただきたい。

1 疾患概要■ 概念・定義巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis：GCA）は、大動脈とその分枝の中～大型動脈に起こる肉芽腫性血管炎である。頸動脈の頭蓋外の動脈（とくに側頭動脈）が好発部位のため、以前は、側頭動脈炎（temporal arteritis：TA）といわれた。発症年齢の多くは50歳より高齢であり、しばしばリウマチ性多発筋痛症（PMR）を合併する。1890年HunchingtonらがTAの症例を報告し、1931年にHortonらがTAの臨床像や病理学的特徴を発表したことからTAとしての古い臨床概念が確立し、また、TAは“Horton’s disease”とも呼ばれてきた。その後1941年Gilmoreが病理学上、巨細胞を認めることから“giant cell chronic arteritis”の名称が提唱された。この報告により「巨細胞性動脈炎（GCA）」の概念が確立された。GCAは側頭動脈にも病変を認めるが、GCAのすべての症例が側頭動脈を傷害するものではない。また、他の血管炎であっても側頭動脈を障害することがある。このためTAよりもGCAの名称を使用することが推奨されている。■ 疫学　1997年の厚生省研究班の疫学調査の報告は、TA（GCA）の患者は人口10万人当たり、690人（95％CI：400～980）しか存在せず、50歳以上では1.48人（95％CI： 0.86～2.10）である。人口10万人当たりの50歳以上の住民のGCA発症率は、米国で200人、スペインで60人であり、わが国ではTA（GCA）は少ない。このときの本邦のTA（GCA）の臨床症状は欧米の症例と比べ、PMRは28.2％（欧米40～80％）、顎跛行は14.8％（8～50％）、失明は6.5％（15～27％）、脳梗塞は12.1％（27.4％）と重篤な症状はやや少ない傾向であった。米国カリフォルニア州での報告では、コーカシアンは31症例に対して、アジア人は1例しか検出されなかった。中国やアラブ民族でもGCAはまれである。スカンジナビアや北欧出身の家系に多いことが知られている。■ 病因病因は不明であるが、環境因子よりも遺伝因子が強く関与するものと考えられる。GCAと関連が深い遺伝子は、HLA-DRB1*0401、HLA-DRB1*0404が報告され、約60％のGCA症例においてどちらかの遺伝子を有する。わが国の一般人口にはこの2つの遺伝子保持者は少ないため、GCAが少ないことが推定される。■ 症状全身の炎症によって起こる症状と、個別の血管が詰まって起こる症状の2つに分けられる。 1）全身炎症症状発熱、倦怠感、易疲労感、体重減少、筋肉痛、関節痛などの非特異的な全身症状を伴うので、高齢者の鑑別診断には注意を要する。2）血管症状（1）頸部動脈：片側の頭痛、これまでに経験したことがないタイプの頭痛、食べ物を噛んでいるうちに、顎が痛くなって噛み続けられなくなる（間歇性下顎痛：jaw claudication）、側頭動脈の圧痛や拍動頸部痛、下顎痛、舌潰瘍など。（2）眼動脈：複視、片側（両側）の視力低下・失明など。（3）脳動脈：めまい、半身の麻痺、脳梗塞など。（4）大動脈：背部痛、解離性大動脈瘤など。（5）鎖骨下動脈：脈が触れにくい、血圧に左右差、腕の痛みなど。（6）冠動脈：狭心症、胸部痛、心筋梗塞など。（7）大腿・下腿動脈：間歇性跛行、下腿潰瘍など。3）合併症約30％にPMRを合併する。高齢者に起こる急性発症型の両側性の頸・肩、腰の硬直感、疼痛を示す。■ 分類側頭動脈や頭蓋内動脈の血管炎を呈する従来の側頭動脈炎を“Cranial GCA”、大型動脈に病変が認められるGCAを“Large-vessel GCA”とする分類法が提唱されている。大動脈を侵襲するGCAは、以前、高安動脈炎の高齢化発症として報告されていた経緯がある。GCA全体では“Cranial GCA”が75％である。“Large-vessel GCA”の中では、大動脈を罹患する型が57％、大腿動脈を罹患する型が43％と報告されている（図）。画像を拡大する■ 予後1998年の厚生省全国疫学調査では、治癒・軽快例は87.9％であり、生命予後は不良ではない。しかし、下記のように患者のQOLを著しく阻害する合併症がある。1）各血管の虚血による後遺症：失明（約10％）、脳梗塞、心筋梗塞など。2）大動脈瘤、その他の動脈瘤：解離・破裂の危険性に注意を要する。3）治療関連合併症：活動性制御に難渋する例では、ステロイドなどの免疫抑制療法を反復せねばならず、治療関連合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）で臓器や関連の合併症にてQOLが不良になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1990年米国リウマチ学会分類基準に準じる。5項目のうち3項目を満足する場合、GCAと分類する（感度93.5、特異度91.2％）。厚生労働省の特定疾患個人調査票（2015年1月）は、この基準にほぼ準拠している。5項目のうち3項目を満足する場合に、GCAと診断される（表1）。画像を拡大する■ 検査1）血液検査炎症データ：白血球増加、赤沈亢進、CRP上昇、症候性貧血など。CRP赤沈は疾患活動性を反映する。2）眼底検査必須である。虚血性視神経症では、視神経乳頭の虚血性混濁浮腫と、網膜の綿花様白斑（軟性白斑）を認める。3）動脈生検適応：大量ステロイドなどのリスクの高い免疫抑制治療の適応を決めるために、病理学的検討を行うべきである。ただし、進行性の視力障害など、臨床経過から治療を急ぐべきと判断される場合は、ステロイド治療開始を優先し、側頭動脈生検が治療開始の後でもかまわない。側頭動脈生検の実際：症状が強いほうの側頭動脈を局所麻酔下で2cm以上切除する。0.5mmの連続切片を観察する。病理組織像：中型・大型動脈における（1）肉芽腫性動脈炎（炎症細胞浸潤＋多核巨細胞＋壊死像）、（2）中膜と内膜を画する内弾性板の破壊、（3）著明な内膜肥厚、（4）進行期には内腔の血栓性閉塞を認める。病変は分節状に分布する（skip lesion）。動脈生検で巨細胞を認めないこともある。4）画像検査（1）血管エコー：側頭動脈周囲の“dark halo”（浮腫性変化）はGCAに特異的である。（2）MRアンギオグラフィー（MRA）：非侵襲的である。頭蓋領域および頭蓋領域外の中型・大型動脈の評価が可能である。（3）造影CT/3D-CT：解像度でMRAに優る。全身の血管の評価が可能である。3次元構築により病変の把握が容易である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（4）血管造影：最も解像度が高いが、侵襲的である。高齢者・腎機能低下者には注意すること。（5）PET-CT（2015年1月現在、保険適用なし）：質的検査である。血管壁への18FDGの取り込みは、血管の炎症を反映する。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。5）心エコー・心電図など：心合併症のスクリーニングを要する。■ 鑑別診断1）高安動脈炎（Takayasu arteritis：TAK）欧米では高安動脈炎とGCAを1つのスペクトラムの中にある疾患で、発症年齢の約50歳という違いだけで分類するという考えが提案されている。しかし、両疾患の臨床的特徴は、高安動脈炎がより若年発症で、女性の比率が高く（約1：9）、肺動脈病変・腎動脈病変・大動脈の狭窄病変が高頻度にみられ、PMRの合併はみられず、潰瘍性大腸炎の合併が多く、HLA-B*52と関連する。また、受診時年齢と真の発症年齢に開きがある症例もあるので注意を要する。現時点では発症年齢のみで分けるのではなく、それぞれGCAとTAKは1990年米国リウマチ学会分類基準を参考にすることになる。2）動脈硬化症動脈硬化症は、各動脈の閉塞・虚血を来しうる。しかし、新規頭痛、顎跛行、血液炎症データなどの臨床的特徴が異なる。GCAと動脈硬化症は共存しうる。3）感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒細菌学的検査などの感染症の検索を十分に行う。4）膠原病に合併する大動脈炎など（表2）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の目標は、（1）全身炎症症状の改善、（2）臓器不全の抑制、（3）血管病変の進展抑制である。ステロイド（PSL）は強い抗炎症作用を有し、GCAにおいて最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。■ 急性期ステロイド初期量：PSL 1mg/kg/日が標準とされるが、症状・合併症に応じて適切な投与量を選択すること。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、下記のように推奨されている。とくに、高齢者には圧迫骨折合併に注意する必要がある。1）眼症状・中枢神経症状・脳神経症状がない場合：PSL 30～40 mg/日。2）上記のいずれかがある場合：PSL 1mg/kg/日。■ 慢性期ステロイド漸減：初期量のステロイドにより症状・所見の改善を認めたら、初期量をトータルで2～4週間継続したのちに、症状・赤沈・CRPなどを指標として、ステロイドを漸減する。2006～2007年度の診療ガイドラインにおける漸減速度を示す。1）PSL換算20mg/日以上のとき：2週ごとに10mgずつ漸減する。2）PSL換算10～20mg/日のとき：2週ごとに2.5mgずつ漸減する。3）PSL換算10mg/日以下のとき：4週ごとに1mgずつ、維持量まで漸減する。重症例や活動性マーカーが遷延する例では、もう少しゆっくり漸減する。■ 寛解期ステロイド維持量：維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。2006～2007年度の診療ガイドラインでは、GCAへのステロイド維持量はPSL換算10mg/日以下とし、通常、ステロイドは中止できるとされている。しかし、GCAの再燃例がみられる場合もあり、GCAに合併するPMRはステロイド減量により再燃しやすい。■ 増悪期ステロイドの再増量：再燃を認めたら、通常、ステロイドを再増量する。標的となる臓器病変、血管病変の進展度、炎症所見の強度を検討し、（1）初期量でやり直す、（2）50％増量、（3）わずかな増量から選択する。免疫抑制薬併用の適応：免疫抑制薬はステロイドとの併用によって相乗効果を発揮するため、下記の場合に免疫抑制薬をステロイドと併用する。1）ステロイド効果が不十分な場合2）易再燃性によりステロイド減量が困難な場合免疫抑制薬の種類：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミドなど。■ 経過中に注意すべき合併症予後に関わる虚血性視神経症、脳動脈病変、冠動脈病変、大動脈瘤などに注意する。1）抗血小板薬脳心血管病変を伴うGCA患者の病変進展の予防目的で抗血小板薬が用いられる。少量アスピリンがGCA患者の脳血管イベントおよび失明のリスクを低下させたという報告がある。禁忌事項がない限り併用する。2）血管内治療/血管外科手術（1）各動脈の高度狭窄ないし閉塞により、重度の虚血症状を来す場合、血管内治療によるステント術か、バイパスグラフトなどによる血管外科手術が適応となる。（2）大動脈瘤やその他の動脈瘤に破裂・解離の危険がある場合も、血管外科手術の適応となる。4 今後の展望関節リウマチに保険適用がある生物学的製剤を、GCAに応用する試みがなされている（2015年1月現在、保険適用なし）。米国GiACTA試験（トシリズマブ）、米国AGATA試験（アバタセプト）などの治験が行われている。わが国では、トシリズマブの大型血管炎に対する治験が進行している。5 主たる診療科リウマチ科・膠原病内科、循環器内科、眼科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）今日の臨床サポート　巨細胞性動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）J-STAGE（日本臨床免疫学会会誌）　巨細胞性動脈炎（医療従事者向けのまとまった情報）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（GCAについては1285～1288参照）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Grayson PC, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1329-1334.3）Maksimowicz-Mckinnon k,et al. Medicine. 2009;88:221-226.4）Luqmani R. Curr Opin Cardiol. 2012;27:578-584.5）Kermani TA, et al. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:38-42.

　2013年11月、米国心臓病学会（ACC）と米国心臓協会（AHA）は、脂質異常症におけるスタチン治療の新ガイドラインを発表した。米国・ハーバード公衆衛生大学院のAnkur Pandya氏らは、心血管疾患（CVD）の1次予防における本ガイドラインの費用対効果プロフィールの検証を行った。新ガイドラインでは、LDLコレステロールの目標値を設定せず、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の10年リスク（≧7.5％）をスタチン治療導入の指標としているが、リスク判定に使用されるPooled Cohort Equationsは過大評価を引き起こす可能性があるため、実臨床で閾値の幅を広げた場合などに、不要な治療による甚大なコスト増大やスタチン誘発性糖尿病のリスク上昇の懸念があるという。JAMA誌2015年7月14日号掲載の報告。マイクロシミュレーション・モデルでQALYの増分コストを評価　研究グループは、米国人における10年ASCVDリスクの至適な閾値を確立するために、ACC/AHAガイドラインの費用対効果分析を行った（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］の助成による）。ガイドラインの他の要素は、一切変更しないこととした。　仮想的な100万人の成人（40～75歳）の生涯健康アウトカムおよびCVD関連コストを予測するマイクロシミュレーション・モデルを開発した。モデルのパラメータのデータソースには、国民健康栄養調査（NHANES）、スタチンのベネフィットや治療に関する臨床試験およびメタ解析などが含まれた。　これらを用いて、ASCVDイベント（致死的/非致死的な心筋梗塞、狭心症、心停止、脳卒中）の予防効果および質調整生存年（QALY）の増分コストを算出した。費用対効果は許容範囲内、リスク閾値を広げても基準満たす　ACC/AHAガイドラインの推奨閾値である10年ASCVDリスク≧7.5％では、成人の48％でスタチン治療が適切と判定され、10年ASCVDリスク≧10％と比較した1QALY当たりの増分費用対効果比（ICER）は3万7,000ドルであった。これは、一般に使用される費用対効果の閾値である5～10万ドル/QALYを下回っていた。　リスクの閾値をさらに緩めると、10年ASCVDリスク≧4.0％（成人の61％でスタチン治療が適切と判定）のICERは8万1,000ドル/QALY、≧3.0％（同67％）のICERは14万ドル/QALYであり、それぞれの費用対効果の閾値である10万ドル/QALYおよび15万ドル/QALYを満たしていた。　40～75歳の成人1億1,540万人において、10年ASCVDリスクの閾値を≧7.5％から≧3.0％へ転換すると、さらに16万1,560件のCVDイベントが回避されると推算された。また、これらの費用対効果の結果は、スタチンの毎日の服薬、価格、スタチン誘発性糖尿病のリスクに関連した効用値の損失（disutility）の変化に対し感受性を示した。　確率論的感度分析では、10年ASCVDリスクの至適な閾値が≦7.5％となる確率は、費用対効果の閾値が一般的に使用される10万ドル/QALYの場合は99％以上であり、5万ドル/QALYでは86％以上であった。また、費用対効果の閾値が10万ドル/QALYの場合に、10年ASCVDリスクの至適な閾値が≦5.0％となる確率は93％以上であった。　著者は、「ACC/AHAコレステロール治療ガイドラインで推奨されているスタチン治療導入の閾値である10年ASCVDリスク≧7.5％の費用対効果プロフィール（ICER：3万7,000ドル/QALY）は許容範囲内であったが、これを≧4.0％、≧3.0％に緩めても、費用対効果の閾値はそれぞれの基準値である10万ドル/QALYおよび15万ドル/QALYを満たし、毎日の服薬に関する患者の好みや価格の変動、糖尿病のリスクに感受性を示した」とまとめている。

われわれはどうも昔から「見えてしまう」とそれを治療せずにはいられないようである。古いところでは乳がんに対する拡大郭清術、新しいところでは安定狭心症に対するステント治療などがそれに当たるだろうか。現在では、いずれの手技もごく限られたハイリスク症例だけに行われるようになっている（ハズである）。そこに、今回下大静脈フィルター（IVC Filter）が加わった、というのは言い過ぎだろうか？抗凝固に加えてFilterを入れることは、「一応、念のためにね」といったadjunctive（補助的）な位置付けで広く行われてきた。Filterを入れて悪いこともなさそうだし、最近は回収できるようにもなっている。だから「いっちょやっとくか」という発想はいかにも自然だ。ただ、以前よりFilterのルーチン使用には警鐘が鳴らされるようになってきている。確かに初代のPREPIC試験では、Filterに急性期PE（肺塞栓症）の予防効果がみられた（12日以内、対象はDVT［深部静脈血栓症］患者）1）。しかし、2年、8年と長期的にみていくとDVTの発症が増え（おそらくはFilterの目詰りが原因）、トータルでみるとFilterを入れても入れなくても予後に大きな影響がないことが示されている2）。そして、PREPIC試験の2代目の試験がデザインされた3）。今回は、短期的に回収可能なFilterを入れるか入れないかというところでランダム化されている（対象はハイリスクPE患者）。試験の結果をみてみると、Filterの留置に伴う合併症の発生率は低く（＜2％）、しかも90％以上の症例できちんと3ヵ月以内に回収されている。しかし、それでもFilterの留置によるPEの再発予防効果はみられなかった（6ヵ月）。どうもPEやDVTといった静脈系の血栓性疾患に対する物理的な治療法は分が悪いようである。現段階でのDVTやPEに対するマネジメントの中心は抗凝固療法であり、たとえハイリスク症例であったとしてもルーチンのFilter使用は推奨されない。Filter使用の適応として現在でも残っているのは抗凝固禁忌例（例：最近手術や脳出血を経験した症例）であるが、その根拠は観察研究からの「結果的にPE再発の率が低かった」というところに留まり、いまだRCTは行われていない。ここがおそらく最後の砦であり、今後議論がクローズアップされていくものと思われる。