【第6回】DPP-4阻害薬による治療のキホン―DPP-4阻害薬の長期投与の安全性について教えてください。 最初のDPP-4阻害薬が海外で臨床使用されるようになってから約10年、国内で使用されるようになってから約7年が経過し、今では国内外で多くの糖尿病患者さんに使われています。しかし、古くから使われているSU薬やビグアナイド（BG）薬などに比べると使用期間が長くないため、長期投与の安全性について懸念される先生方も多いと思います。 DPP-4阻害薬については、心不全による入院リスクの増加が指摘されており、それを受け、1万4,671例の心血管疾患のある2型糖尿病患者さんを対象に、通常治療へのシタグリプチン追加の心血管に対する安全性を検討した多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験「TECOS（Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after treatment with Sitagliptin）」が行われました1）。その結果、追跡期間中央値3年（四分位範囲2.3～3.8年）で、主要評価項目である心血管疾患死、非致死的心筋梗塞（MI）、非致死的脳卒中、不安定狭心症による入院の複合エンドポイントにおいて非劣性が示されており、これら有害事象のリスク上昇はみられなかったという結論に至っています※。また、類薬でも心血管に対する安全性を検討した試験が報告されています2）。 ※本試験でのシタグリプチン投与量は「100mg/日（30mL/分/1.73m2≦eGFR＜50mL/分/1.73m2例は50mg/日）」となっており、国内での用法・用量は「通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。」です。 しかし、DPP-4阻害薬は、インスリン分泌を促進する消化管ホルモンであるGIPおよびGLP-1を分解し不活性化するDPP-4を阻害することで血糖値を下げる薬剤で、DPP-4は、免疫応答調節に関与するCD26などの活性化T細胞をはじめとし、さまざまな器官の細胞に存在するため、GIPおよびGLP-1以外の物質やホルモンなどに影響を及ぼす可能性があると考えられています。そのため、さらに長期的な安全性については、より多くの実臨床における使用成績が蓄積されることで、現時点で確認されていない有害事象を含め、わかってくることと思います。―DPP-4阻害薬の膵臓がんとの関連について教えてください。 DPP-4阻害薬の膵疾患との関連については以前より議論されており、さまざまな解析が行われ、多くの専門家がそれらを考察していますが、現在のところ、膵臓に対する安全性として、米国糖尿病学会（ADA）および欧州糖尿病学会（EASD）、国際糖尿病連合（IDF）は、情報が十分でないため、DPP-4阻害薬による治療に関する推奨事項を修正するには至らないという合同声明を発表しています3）。 国内では、保険会社の医療費支払い申請のデータベースを基に、DPP-4阻害薬における急性膵炎の発症を検討した後ろ向き解析で、急性膵炎のリスクを高めないという報告もありますが4）、現時点で、膵炎や膵臓がんなどへのDPP-4阻害薬の関与について、十分な症例数で、十分な期間、前向きに検討した試験はありません。しかし最近、インクレチン関連薬（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、CNODES試験5）で確認されました。CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン関連薬とその膵がんリスクの関連を検証した国際的な他施設共同コホート研究であり、カナダ、米国、英国の6施設が参加し2007年1月1日～2013年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2384例が解析の対象となりました。DPP-4阻害薬では、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬ではエキセナチド、リラグルチドが含まれました。SU薬と比較したインクレチン関連薬の膵がん発症の補正ハザード比［HR］は、1.02（95%信頼区間［CI］: 0.84～1.23）であり、有意な差を認めませんでした。また、SU薬と比べて、DPP-4阻害薬（補正HR: 1.02、95%CI: 0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（補正HR:1.13、95%CI：0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等でした。治療開始後の期間についても、インクレチン関連薬の膵がんリスクに有意な影響はありませんでした。この論文では、インクレチン関連薬に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要はあるものの、今回の知見によりインクレチン関連薬の安全性が再確認された、と結論付けています。 DPP-4阻害薬の中には、重要な基本的注意として「急性膵炎が現れることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐などの初期症状が現れた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること」とされているものもあります。なお、糖尿病患者さんでは、健康成人に比べて急性膵炎や膵がんの発症率が高いので6）、DPP-4阻害薬使用の有無にかかわらず、注意して観察する必要があります。―1日1回、1日2回、週1回の製剤はどのような基準で選べばよいのか、教えてください。 投与回数はアドヒアランスに影響しますので、まずは患者さんの服薬状況やライフスタイルによって選ぶとよいと思います。アドヒアランスは効果に反映します。毎日きちんと服薬できているような患者さんでは問題ありませんが、仕事が忙しく、どうしても飲み忘れてしまうという患者さんや、勤務時間がバラバラだったり、夜勤などもあって、服薬が習慣化できないような患者さんでは、1日2回より1日1回、1日1回よりは週1回のほうが飲み忘れが少なくなるかもしれません。―DPP-4阻害薬の各薬剤間に大きな違いはあるのでしょうか。どのように使い分けをすべきか、教えてください。 DPP-4阻害薬の使い分けについては、第2回　薬物療法のキホン（総論）―同グループ内での薬剤の選択、使い分けを教えてください。をご覧ください。1）Green JB, et al. N Engl J Med. 2015;373:232-242.2）Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.3）Egan AG, et al. N Engl J Med. 2014;370:794-797.4）Yabe D, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:430-434.5）Azoulay L, et al. BMJ. 2016;352:i581.6）Ben Q, et al. Eur J Cancer. 201;47:1928-1937.

【はじめに：非ST上昇ACSに対する治療法の変遷】　現在日本の循環器専門施設において、非ST上昇といえどACS患者に冠動脈造影（必要ならPCIやCABG）を行わないところはまずないであろう。しかし、FRISC-II試験が登録された1990年代後半には、その是非は賛否両論だった。　血行再建術が成熟していなかった影響も大きいが、不安定狭心症を対象としたVA studyや非Q波心筋梗塞・不安定狭心症で比較したVANQWISH・TIMI-IIIB試験では、早期侵襲的治療群（侵襲群）の非侵襲的治療群（非侵襲群）に対する優位性は示せなかった。　FRISC-II試験は、侵襲群の優位性を示した最初のランダム化試験で、TACTICS-TIMI18・RITA-3・ISAR-COOLなどがこれに続き、最新のガイドラインにも反映されている。その優位性はACS再発による再入院にとどまらず、死亡・心筋梗塞といった重大イベント抑制に及び、patient riskが高いサブグループほど絶対リスクの差が大きい。また、原則的にそうしたhigh risk群ほど早い介入が望まれる。【FRISC-II試験と本論文について】　FRISC-II試験は、1996～98年に登録された。当然ベアメタルステントの時代である。侵襲群において、その後の一連の試験に比して、冠動脈造影まで要した時間は最も長く（中央値96時間）、ステントやスタチン併用が最も少ない。一方、非侵襲群からのクロスオーバーは最も少なく（14％）、これが侵襲群の優位性を際立たせ、血行再建の遅れによるマイナス面を相殺したと考えられる。総死亡＋非致死性心筋梗塞を1次エンドポイントとして、6ヵ月・1年・2年・5年の結果が報告されている。　そして、本論文は15 年の集大成である。　15年間に血行再建術が施行された患者は82％ vs.58％だったが、最終的な心臓死の割合は14.5％ vs.16.3％（p＝0.292）で有意差がなかった。　総じて、侵襲群では当初の3～4年間、心臓死や心筋梗塞発症が抑制されたものの、5年後には予後に関するアドバンテージは消失4）、新たな心筋梗塞発症も以降平行線を辿っている。つまり、急性期積極的血行再建の賞味期限は3～4年ということらしい。【15年経つ、15年観る、ということ】　誰が決めたか知らないが、循環器系の（も？）大規模臨床試験の観察期間は長くて5年である。企業主導であろうが医師主導であろうが、多くの症例を厳密にfollow-upする努力・モチベーション・予算は5年が限界なのかもしれない。また、その頃には別なテーマやデバイスが浮上し、人々の興味も次へとシフトする。　つまり、本論文で特筆すべきはその観察期間の長さである。さらにデータ回収率が高く、生死および死因に関する情報は99％、イベントに関する情報も89％の症例で確認されている。それを裏支えしているのは、スカンジナビア諸国で行われている公衆衛生の登録制度である。個人識別番号と疾病・負傷、入退院、死亡（死因）、処方薬などのさまざまな医療情報をリンクさせ、それを関係者で共有することにより、人・金・施設などの限られた資源を有効活用し、包括的で質の高い医療を目指そうという国家的プロジェクトである。　FRISC-II試験の登録症例の年齢（中央値）は66歳、スカンジナビア諸国の平均寿命は78～81歳。つまり、15年というのは半数の患者が平均寿命に達する期間である。割り付けられた介入の影響がどんどん薄まっていき、原疾患たる冠動脈疾患や心疾患、さらには高齢者故の心臓以外の疾患により予後やQOLが損なわれていくのは当然である。逆にいえば、平均寿命まで追跡することによって、その介入が患者の一生にどう関わるかを判定しようという壮大な視点が垣間みえる。　ノルディックモデルと称される社会民主主義的福祉レジームによる制度的再配分福祉を整備するスカンジナビア諸国では、高い租税率を代償として国営に近い形で医療が遂行されている。だからこそ可能になった登録制度を、医療制度・文化の異なる他国に当てはめるのは現実的ではないが、一方日本の現状を顧みると、個人情報保護の高い壁と相次ぐ医療不信により大規模臨床試験の未来はあまり明るくはない。　対象疾患のリスクで異なるであろうが、大規模臨床試験の適切な観察期間はどのくらいなのか？ ガイドラインで示される治療介入が長期的にみて本当に有効なのか？ またその賞味期限はどの程度なのか？　―今後さらに発信されるであろうスカンジナビアからの情報を、遠くからしっかり見守りたいと思う。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師お待たせしました。早速、血圧を測りましょう。（血圧測定後）…血圧がちょっと高いですね。 患者いや、だいぶ待たされましたから（早口で）。 医師それは、申し訳ありませんでした。ここに興味深いデータがあります。 患者（大声で）それは何ですか？ 医師せっかちな人は、そうでない人に比べ2倍以上、狭心症や心筋梗塞になりやすいんだそうです。 患者えっ、そうなんですか（過剰な反応）。 医師そうなんです。ちょっと、チェックしてみましょうか？ （チェック表を確認、採点） 患者8点ですね。 医師完璧に心筋梗塞になりやすい性格ですね。 患者この性格、どうしようもないんですよね。 医師性格はなかなか変わりませんが、行動は変えることができますよ。●ポイント性格ではなく、行動パターンは変えることができることを説明します●参考資料1）Rosenman RH, et al. JAMA. 1975;233:872-877.2）Ikeda A, et al. Int J Epidemiol. 2008;37:1395-1405.

　Absorb生体吸収性冠動脈スキャフォールド（Bioresorbable vascular scaffold：BVS、Abbott Vascular社）の1年超の臨床結果が、JACC: Cardiovascular Intervention誌 2016年9月号に発表された。ABSORB II、ABSORB JAPANなどの複数の試験によって、実現性と安全性が証明されているが、中長期の臨床結果に関する報告が限られているうえ、先行研究は比較的単純な冠動脈病変のみを対象としていた。医師主導型前向き単一施設単群試験　この試験は、医師主導型の前向き単一施設単群試験で、石灰化や完全閉塞、長病変、小血管径のような日常臨床でみられる病変に対するBVSの有用性を評価した。冠動脈へのインターベンションの既往がない新規の狭窄による非ST上昇型心筋梗塞、安定または不安定狭心症、無症候性虚血を対象とした。手技に関連した中長期的な臨床結果を評価した。主要評価項目を、心臓関連死亡、心筋梗塞、標的冠動脈病変の再灌流療法で定義された主要心血管イベントの発生とした。249例の335冠動脈病変が対象、平均追跡期間622日　2012年9月～2015年1月までに249例の患者の335冠動脈病変が組み込まれた。患者1人当たりのスキャフォールドの数は1.79±1.15であった。IVUSなどの侵襲的な画像診断を39％に用いている。ACC/AHA分類のタイプB2/C病変（複雑病変）が38.1％に認められ、冠動脈病変の平均病変長が22.16±13.79mmであった。ステント留置後の初期獲得径は1.39±0.59mm、平均追跡期間は622日（四分位範囲：376～734）であった。18ヵ月での主要心血管イベント、確定したステント血栓症は6.8％と1.9％　Kaplan-Meier法による18ヵ月時点の主要心血管イベント発生率が6.8％であった。18ヵ月時点の心臓死、心筋梗塞および標的冠動脈病変に対する再灌流療法施行の割合はそれぞれ1.8％、5.2％および4.0％であった。確定診断されたスキャフォールドに関連した18ヵ月時点の血栓症の割合は1.9％であった。報告者らは、複雑な患者および冠動脈病変に対するBVS留置後の有害事象発生率が、追跡期間が長期となっても許容できる程度であった一方で、早期の血栓症は確認されなかったという結論を示している。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

【第4回】チアゾリジン薬による治療のキホン―チアゾリジン薬はどのような患者に適しているのでしょうか。 チアゾリジン薬は、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化を促進させ、アディポネクチン※を分泌する小型脂肪細胞の増加や大型脂肪細胞のアポトーシス（細胞死）を惹起したり、脂肪細胞への脂肪酸の取り込み増加により、骨格筋や肝に取り込まれる脂肪酸の量を減少させることなどにより、末梢組織でのインスリン感受性を高め、インスリン抵抗性を改善して、血糖を低下させます。そのため、インスリン抵抗性のある肥満患者が適しています（BMI≧24、あるいは空腹時血中インスリン値≧5μU/mL）1）。 チアゾリジン薬では、循環血液量の増加による浮腫や心不全に注意する必要があります。浮腫は女性で多いことが報告されているため、女性では最小用量の15mg（1日1回）から開始します1）。副作用は効果の裏返しともいえます。チアゾリジン薬の市販後調査でも、女性のほうが本剤の感受性が強いことが報告されています。2）,3）。女性のほうが効果が出やすいので、15mgでも浮腫が出るようであれば、減量しながらみていきます。 また、海外で、女性でチアゾリジン薬による骨折リスクが報告されていますので4）、骨粗鬆症や、閉経後の女性では注意が必要です。 私のこれまでの臨床経験から、チアゾリジン薬では明らかに効果が出る患者さん（レスポンダー）がいると感じています。そのため、そういった患者さんでは、効果と安全性のバランスをみながら、適宜増減を考慮し、治療を進めていくとよいと思います。 ※脂肪細胞から分泌される生理活性物質（アディポサイトカイン）で、骨格筋や肝における脂肪酸の燃焼と糖の取り込みを促進し、インスリン感受性を増強させる5）。また、マウスにおける動脈硬化の抑制や、アディポネクチン欠損マウスにおける血管の炎症性内膜肥厚の亢進が示されていることから、動脈硬化抑制作用を持つと考えられている6,7）。―どの程度の心疾患既往者であれば使用してよいのでしょうか。 チアゾリジン薬は心不全および心不全既往例では禁忌で、心不全発症の恐れのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患などの心疾患患者さんには慎重投与です1）。つまり、心不全以外の既往症であれば投与できますが、心疾患既往例では、心不全のリスクが高いことを念頭に置き、投与中は、浮腫や急激な体重増加、息切れや動悸といった心不全の症状がないかどうか、十分注意します。患者さんにも、あらかじめ、これら異常がみられた場合には、すぐに受診するよう伝えます。 また、定期的に血中BNP値や心電図、胸部X線検査などでモニタリングするとよいでしょう。とくに、心室で合成され、血中を循環する心臓ホルモンであるBNP（脳性ナトリウム利尿ペプチド；Brain Natriuretic Peptide）は、心室への負荷の程度を反映する生化学的マーカーで、広く臨床現場で使用されています。「慢性心不全治療ガイドライン（2010年改訂版）」では、心不全の所見に加え、BNP＞100pg/mLであれば、心不全を想定して検査を進めるとされています8）。心不全のリスクが高い患者さんでは、BNP値を測定し、上昇してくるようであれば、診察時には毎回検査するなど、注意が必要です。―膀胱がんの危険性について教えてください。 海外の研究で、ピオグリタゾンを投与した患者さんで膀胱がん発生リスクが増加する恐れがあり、投与期間が長くなるとリスクの増加傾向があることが示されています9）。そのため、膀胱がん治療中の患者さんには投与を避けることとされています1）。また、「膀胱がん既往例には、薬剤の有効性および危険性を十分に勘案したうえで、投与の可否を慎重に判断する」となっていますが1）、私は膀胱がん既往例に対しては、ピオグリタゾン以外の選択肢がない場合にしか用いていません。 ピオグリタゾンの膀胱がんのリスクについては、海外でリスクが増加する恐れがあるという報告があることを患者さんに伝え、投与期間が長くなってきたら、定期的な尿検査を行うなど、注意する必要があります。また、投与終了後も継続して、十分観察します。―浮腫・体重増加がみられる女性患者への対応を教えてください。 前述したように、女性は効果がある反面、浮腫が出現しやすいため、“むくみが出る可能性がある”こと、“塩分摂取量にはとくに注意する必要がある”ことを事前に伝えます。体重増加がみられれば、それが浮腫によるものなのか（急激な体重増加、手足のむくみ、息苦しさ、動機など）、あるいは生活習慣の乱れによる体重増加なのかを見極め、浮腫の場合には、心不全でないことを確認したうえで、浮腫に対する対応として、塩分制限や利尿剤投与などの対応を検討します。 チアゾリジン薬では、小型脂肪細胞が増加し、大型脂肪細胞のアポトーシスが惹起されることでインスリン抵抗性を改善する働きがあるとお話ししましたが、小型脂肪細胞が治療前より増加するため、過食などによる体重増加にも注意する必要があります。実際に、チアゾリジン薬を投与された2型糖尿病患者さんでは、内臓脂肪は減少するものの、皮下脂肪が増加することがわかっています10）。1）アクトス製品添付文書（2015年3月改訂）2）医薬品インタビューフォーム　アクトス錠15・30,アクトスOD錠15・30（2015年11月改訂）.p533）Kawamori R, et al.　Diab.Res.Clin.Pract.　76（2007）229-235.4）Habib ZA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:592-600.5）Shindo T, et al. Nat Med. 2002;8:856-863.6）Kubota N, et al. 2002;277:25863-25866.7）Yamauchi T, et al. J Biol Chem. 2003;278:2461-2468.8）日本循環器学会ほか.慢性心不全治療ガイドライン(2010年改訂版).In:循環器病の診断と治療に関するガイドライン(2009年度合同研究班報告).9）Lewis JD, et al. Diabetes Care. 2011;34:916-922.10）Miyazaki Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2784-2791.

　胸痛患者の評価方法にはさまざまな選択肢があり、最適な評価に関して議論が分かれる。そのうえ、冠動脈造影を実施しても、冠動脈狭窄が認められないという結果に終わることが多い。　CT血管造影（CTA）を用いた血流予備量比（FFR）の測定（FFRCT）は、冠動脈造影の際に実施する侵襲的なFFRに対して感度・特異度ともに高く、有用性が指摘されている。PLATFORM（Prospective Longitudinal Trial of FFRCT: Outcome and Resource Impacts）試験では、FFRCTを前向きに適応した結果、冠動脈造影が予定されていた患者群で、予定されていた冠動脈造影の60%をキャンセルすることができた。また、冠動脈造影で狭窄の認められなかった症例の割合が73%から12%に減少し（無駄な冠動脈造影が減少した）、冠動脈造影予定群の90日間の費用が有意に低かった。　Duke University School of MedicineのPamela S. Douglas氏らは、PLATFORM試験の12ヵ月までの追跡結果をまとめ、FFRCTを用いた場合の1年後の臨床的、経済的転帰およびQOLを評価した。欧州11施設が参加した前向き連続コホート研究で、Journal of the American College of Cardiology誌2016年8月号に発表された。584例の新規発症狭心症患者を連続して登録　584例の患者を担当医の評価によって冠動脈造影予定群と非侵襲的検査予定群に割り付けた後、さらに各群を予定された検査（侵襲的冠動脈造影または非侵襲的検査）とCTAに割り付けた。CTAに割り付けた場合、冠動脈造影予定群では全員、非侵襲的検査予定群ではCTAで30%以上の狭窄が認められた場合、予定された検査の前にFFRCTを実施した。　584例中581例（99.5%）が1年間の追跡を完了した。評価項目を主要心イベント（MACE：死亡、心筋梗塞、予定外の再灌流療法）、総医療費およびQOLとした。冠動脈造影予定群では、FFRCT群の医療費が33%安い　平均年齢は61歳、検査前の冠動脈疾患保有の確率は平均で49%であった。1年後の時点でMACEの発生はまれであり、冠動脈造影予定群の従来ケア群、FFRCT群で各2例、非侵襲的検査予定群では従来ケア群の1例でMACEが発生した。冠動脈造影予定群では、FFRCT群の平均医療費が従来ケア群と比べて33%安かった（FFRCT：8,127ドル vs. 従来ケア：1万2,145ドル、p＜0.0001）。非侵襲的検査予定群では、FFRCTの費用をゼロとした場合の平均医療費に差がみられなかったが（FFRCT：3,049ドル vs. 従来ケア：2,579ドル、p＝0.82）、FFR CTとCTAの費用を同等とするとFFRCT群が高かった。CTAとFFRCTに基づく治療、臨床成績とQOLが同等でコスト安　安定狭心症で冠動脈造影を予定している患者に対するCTAと選択的FFRCTに基づく治療は、1年後のフォローアップ時、結果として冠動脈に狭窄が認められない冠動脈造影を有意に減らし、臨床成績、QOLも同等でかつ医療費も安いという結果が示された。報告者らはその一方で、非侵襲的検査が予定された患者では臨床での心イベントの頻度が低いため、医療費やQOLの比較が難しく、大規模な試験が必要であるという結論を示している。

　DPP-4阻害薬による糖尿病治療の動脈硬化への効果を検証したPROLOGUE研究の結果が、7月15日に都内でプレス向けに発表された。DPP-4阻害薬投与群（n＝222）と通常治療群（n＝220）とで頸動脈内膜中膜複合体厚（IMT）を比較したところ、総頸動脈の平均IMTの変化率に、両群間で有意差は認められないという結果が示された。IMT計測数では国内最大規模の研究　はじめに、研究代表の野出 孝一氏（佐賀大学医学部循環器内科 教授）が研究の概要を説明。糖尿病患者の60％が心血管障害で死亡するといわれる中、本研究では動脈硬化進展に対してDPP-4阻害薬シタグリプチンがどのような効果を示すかを研究した。主要評価項目は総頸動脈の平均IMT変化率であり、本研究はIMT計測では国内最大規模の研究となる。国内48施設の協力を得て、2型糖尿病患者463例を登録し、シタグリプチン群と通常治療群に割り付け、2年にわたり研究が続けられた。その結果、IMTは両群間に有意差がなく、シタグリプチンを通常治療に追加することによる動脈硬化進展抑制効果は証明されなかった。ただし、シタグリプチン群では低血糖発生リスクの低下、HbA1cの改善には一定の効果がみられた。両群に有意差なし　続いて研究の詳細について、田中 敦史氏（佐賀大学医学部循環器内科）が説明を行った。今回の研究目的・デザインとしては、30歳以上の2型糖尿病の患者で、HbA1cが6.2～9.4％の患者をシタグリプチン投与群と通常治療（シタグリプチン以外の経口糖尿病治療薬）群に分け、24ヵ月後の両群のIMTを測定。動脈硬化進展に対するシタグリプチンの効果を比較検討した。　主な患者背景は、男女比でシタグリプチン群（男146・女76）に対し、通常治療群（男151・女69）。平均年齢でシタグリプチン群69.2歳に対し、通常治療群69.5歳。平均BMIでシタグリプチン群25.3に対し、通常治療群24.9。平均HbA1cでシタグリプチン群、通常治療群ともに6.96。開始時の平均IMTでシタグリプチン群0.829mmに対し、通常治療群0.835mmとなっている。　結果を見てみると12ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.825mm、通常治療群で0.828mmだった。そして、24ヵ月後の平均IMTは、シタグリプチン群で0.827mm、通常治療群で0.841mmとシタグリプチン群のほうがやや緩やかな下降であったが、統計的な有意差は認められなかった。　副次的なものとして、今回の研究ではHbA1cの値を6.2％未満に向けて厳格に治療したこともあり、両群で治療薬の増量を行った結果、シタグリプチン群では平均HbA1c 6.56％（－0.4％）、通常治療群で6.72％（－0.24％）とシタグリプチン群のほうが有意差をもってHbA1cを低下させていた。また、有害事象について、低血糖がシタグリプチン群0例だったのに対し、通常治療群では7例が報告された。その他、心不全、狭心症などの循環器系はシタグリプチン群では14例、通常治療群では8例が報告された（これは患者さんの元々の素因が関係すると推定されている）。　まとめとして、「今回の研究では、総頸動脈平均IMTの24ヵ月後の変化率には、シタグリプチン群と通常治療群の間には有意差は認められなかった。ただし、シタグリプチン治療群のほうがHbA1cを有意に低下させたほか、同群では低血糖を認めなかったが、通常治療群では低血糖を7例認めた。今後もサブ解析などで分析結果を報告していきたい」と説明を終えた。

　ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のTobias Kurth氏らは、約12万例の女性を対象とした20年以上に及ぶ前向きコホート研究を解析し、女性の片頭痛と心血管死を含む心血管疾患イベントとの間に一貫した関連が認められたことを報告した（BMJ誌オンライン版2016年5月31日号掲載の報告）。NHS IIの女性約12万例を、20年にわたって追跡　研究グループは、米国看護師健康調査II（Nurses' Health Study II：NHS II）に参加した、ベースライン時に狭心症および心血管疾患のない25～42歳の女性看護師11万5,541例を対象に、1989年～2011年6月まで追跡調査を行った（累積追跡率90％以上）。主要評価項目は、主要心血管疾患（心筋梗塞・脳卒中・致死的心血管疾患の複合エンドポイント）、副次評価項目は心筋梗塞、脳卒中、狭心症/冠動脈血行再建術および心血管死の個々のイベントとした。主要心血管疾患のリスクは1.5倍、心血管死のリスクは1.37倍　11万5,541例のうち、医師により片頭痛と診断されたと報告した女性は1万7,531例（15.2％）で、20年間の追跡期間中に、1,329件の主要心血管疾患イベントが発生し、223例の女性が心血管疾患で死亡した。潜在的交絡因子の補正後、片頭痛を有する女性では片頭痛のない女性と比較し、主要心血管疾患（ハザード比[HR]：1.50、95％信頼区間[CI]：1.33～1.69）、心筋梗塞（同：1.39、1.18～1.64）、脳卒中（1.62、1.37～1.92）、狭心症/冠動脈再建術（1.73、1.29～2.32）のリスクが増加していた。さらに、片頭痛は心血管死の有意なリスク増大とも関連していた（HR：1.37、95％CI：1.02～1.83）。また、サブグループ解析（年齢［＜50歳/≧50歳］、喫煙歴［現在喫煙中/過去に喫煙歴あり/なし］、高血圧［あり/なし］、閉経後ホルモン療法［現在治療中/現在治療なし］、経口避妊薬使用［現在使用/現在使用なし］）でも、類似の結果であった。女性においては、片頭痛は心血管疾患の重要なリスク因子　片頭痛は虚血性脳卒中のリスク増加と関連していることは知られていたが、冠動脈イベントや心血管死との関連はほとんど示されていなかった。著者らは、「今後、片頭痛患者の将来の心血管疾患リスクを低下させる予防的戦略を明らかにするため、さらなる研究が必要である」としている。　なお、著者らは今回の結果について、医師による片頭痛の診断が自己報告に基づくものであること、片頭痛の前兆が不明であり、対象がすべて看護師であることなど、他の女性集団に対する一般化には限界があることを付け加えている。今後は、本邦の女性集団においても、片頭痛が同様の生物学的機序によって心血管疾患のリスクを増大させるかどうかを検討する必要がある。

アミオダロンの登場10年以上前にさかのぼるが、アミオダロンが心肺蘇生の現場に登場したときは画期的であった。何しろエビデンスのエの字もなかった心肺蘇生の領域で、自分が知る限りでは初めての本格的ランダム化試験が行われたのだ。その試験の名前はALIVEといった（NEJM誌2002年掲載）。当時、心室細動（VF）や無脈性心室頻拍（pulseless VT）といった致死性不整脈には、種々様々な薬剤が使用されていた。主要なものとしては、昔からあったリドカイン、I群抗不整脈薬の雄ブレチリウム（現在米国では製造中止）、さらに抗狭心症薬からくら替えしてきたアミオダロンなどが選択肢として存在したが、ALIVE試験ではこのうちリドカインとアミオダロンが比較された。その結果はといえば、アミオダロンのほうが、蘇生されて病院に到達する率が抜群によく出たため（22.8％ vs.12.0％）、これ以降ACLSのプロトコルにも採用され、アミオ（アミオダロンの米国での通称）は、救急医や循環器内科医にとってなじみ深い抗不整脈薬となった。ただ、ALIVEは300例程度の試験であったため、退院時の生死に関しては明確な結論が得られないままとなっていた（どちらの群でも80％以上の患者さんが最終的には死亡された）。アミオダロンの退場（？）前置きが長くなったが、今回のRCTはその「生存退院」というところにターゲットを合わせ、ALIVEのおおよそ10倍の規模で行われた臨床試験である（n＝3,026）。さらに、アミオダロン、リドカインに加えて、ご丁寧に生理食塩水を使うコントロール群まで設定されるという徹底ぶりである。結果についての詳細は他稿（院外心停止に対するアミオダロン vs.リドカイン vs.プラセボ／NEJM）に譲るが、驚くべきことにアミオダロン群とリドカイン群の間に生存退院率の差は認められず（絶対値の差が0.7％、p＝0.70）、さらに2つの薬剤投与群とコントロール群との差もわずかなものであった［アミオダロン群との差が3.2％（p＝0.08）、リドカイン群との差が2.6％（p＝0.16）］。この結果は衝撃的なものであり、今後アミオダロンのガイドライン上での扱いがどうなるか注目される（おそらく、今ほど絶対的な地位にとどまることはなかろうかと思われる）。よくわからないところよくわからないのが、アミオダロンとリドカインの2剤共「目撃されていた（witnessed）」心肺停止例に限れば、優れた効果を発揮できていた、というところだ。目撃者のいなかった心肺停止例は、いくらVFやVTといった波形を呈していたとしても、薬剤を使用するタイミングを逸してしまっていたということなのか？ あるいは、きちんとバイスタンダーによる蘇生行為が行われていなければ、こうした薬剤は効果を発揮できないのか？自分はしばらくはアミオダロンを使い続けるつもりでいる。ただ、アミオダロンは有害事象（血圧の低下や徐脈）もある程度想定しなくてはならない薬剤なので（注）、もしもこちらをリドカインに切り替えて支障がないというのであれば、それは助かる。さらに、「目撃された」心肺停止例という群を別枠で考えなくてはならないかということについては、現場視点から考えると難しいのではないかと思う。このあたり、今後議論が深まっていくのではないだろうか？注）今回の試験でも、アミオダロン群では5％程度の症例で一時的なペーシングが必要となっている。

　女性においては、片頭痛は心血管疾患の重要なリスク因子と考えるべきであるという。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のTobias Kurth氏らが、20年以上追跡した前向きコホート研究の米国看護師健康調査II（Nurses' Health Study II：NHS II）のデータを解析し、片頭痛と心血管イベントとの間に一貫した関連が認められたことを踏まえて報告した。片頭痛は虚血性脳卒中のリスク増加と関連していることは知られていたが、冠動脈イベントや心血管死との関連はほとんど示されていなかった。著者は、「今後、片頭痛患者の将来の心血管疾患リスクを低下させる予防的戦略を明らかにするため、さらなる研究が必要である」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年5月31日号掲載の報告。NHS IIの女性約12万例を、20年にわたって追跡　研究グループは、NHS IIに参加した、ベースライン時に狭心症および心血管疾患のない25～42歳の女性看護師11万5,541例を対象に、1989年～2011年6月まで追跡調査を行った（累積追跡率90％以上）。　主要評価項目は、主要心血管疾患（心筋梗塞・脳卒中・致死的心血管疾患の複合エンドポイント）、副次評価項目は心筋梗塞、脳卒中、狭心症/冠動脈血行再建術および心血管死の個々のイベントとした。片頭痛のある女性、主要心血管疾患のリスクは1.5倍　11万5,541例のうち、片頭痛と診断されたと報告した女性は1万7,531例（15.2％）で、20年間の追跡期間中の主要心血管疾患の発生は1,329件であり、223例が心血管疾患で死亡した。　潜在的交絡因子の補正後、片頭痛を有する女性では片頭痛のない女性と比較し、主要心血管疾患（ハザード比[HR]：1.50、95％信頼区間[CI]：1.33～1.69）、心筋梗塞（同：1.39、1.18～1.64）、脳卒中（1.62、1.37～1.92）、狭心症/冠動脈再建術（1.73、1.29～2.32）のリスクが増加していた。さらに、片頭痛と心血管疾患死リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.37、95％CI：1.02～1.83）。　サブグループ解析（年齢［＜50歳/≧50歳］、喫煙歴［現在喫煙中/過去に喫煙歴あり/まったくなし］、高血圧［あり/なし］、閉経後ホルモン療法［現在治療中/現在治療を行っていない］、経口避妊薬使用［現在使用/現在使用していない］）でも、類似の結果であった。　なお、著者は今回の結果について、医師による片頭痛の診断は自己報告に基づくものであること、前駆症状が不明であり、試験対象がすべて看護師であるなど、限定的なものであることを付け加えている。

第10回　血液 第11回　神経第12回　循環器 第13回　総合内科／救急（※正誤表） 日本内科学会の認定内科医試験を受験する先生方、必見です。出題基準ランクAの疾患を中心に各領域の予想問題を作成、出題意図と関連知識を解説していく“完全対策”DVDができました（全4巻）。講師は、若手育成に定評があり数々の資格試験を突破してきた、聖マリア病院の長門直先生。総合内科専門医試験を受ける先生方にとっては、基礎固め、総復習に最適。これを見れば、勉強するポイント、頻出のトピックがわかります！第10回　血液 治療のアップデートが頻繁な血液領域は、必ず出題されるところが決まっています。そこを落とさないようにすることが得点を上げるカギです。AMLとALLの分類・検査・治療の比較や血栓性血小板減少性紫斑病の5徴など、頻出のポイントをしっかり押さえて試験に臨んでください。第11回　神経神経領域では、似た症状を持つ疾患でも使う薬剤や検査が異なる場合がよくあり、出題のポイントになることが多いようです。また、試験に出題されそうな箇所をまとめた脳卒中治療ガイドライン2009と2015の改訂点についても、しっかり確認してください。第12回　循環器 各疾患の検査所見に関する出題が多い循環器領域。中でも、弁膜症、心筋症、狭心症、心筋梗塞などの代表的な心疾患については、しっかりと整理をしておく必要があります。必ず出題されるポイントを押さえて、試験に挑んでください。第13回　総合内科／救急 最終回の総合内科／救急は、出題数は少ないですが、とくに確率統計に関する計算は毎年のように出題されているので必ず得点できるようにしておきましょう。また、心肺蘇生ガイドライン2010から2015への変更点についてもよく確認しておいてください。

　心血管リスクを有する中等度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、吸入ステロイド薬/長時間作用性β2刺激薬配合剤のフルチカゾンフランカルボン酸エステル（FF）/ビランテロール（VI）（商品名：レルベア）1日1回吸入は、プラセボと比較し統計学的な有意差はなかったものの死亡や心血管系イベントの発現リスクを低下させ、忍容性は良好であった。英国・南マンチェスター大学病院のJorgen Vestbo氏らが、43ヵ国1,368施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験（Study to Understand Mortality and Morbidity：SUMMIT）の結果、報告した。COPD患者は心血管疾患（CVD）を併発することが多いが、こうした患者に対する治療方針の決定に関して、これまで十分なエビデンスがなかった。Lancet誌2016年4月30日号掲載の報告。心血管リスクを有する中等度COPD患者約1万6,500例で検証　SUMMIT試験の対象は、40～80歳、気管支拡張薬投与後の予測FEV150～70％、1秒率70％未満（FEV1/FVC＜0.7）、喫煙歴（10pack/year以上）、修正MRC（mMRC）息切れスケールスコア2以上の、CVDの既往歴またはリスクを有するCOPD患者であった。FF 100㎍＋VI 25㎍（FF/VI）群、FF 100㎍（FF）群、VI 25㎍（VI）群、プラセボ群の4群に1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、すべての治療群でエリプタ吸入器を用い1日1回吸入した。　主要評価項目は、全死因死亡、副次的評価項目は治療期間中のFEV1低下率および心血管複合エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、一過性脳虚血発作）であった。　2011年1月24日～2014年3月12日に1万6,590例が無作為化され、このうち試験薬を1回以上使用した1万6,568例が安全性解析対象集団に、またGCP違反の施設を除いた1万6,485例（FF/VI群4,121例、FF群4,135例、VI群4,118例、プラセボ群4,111例）が有効性解析対象集団となった。追跡期間は最長4年、投与期間は中央値1.8年であった。全死因死亡リスクはFF/VI群で12％低下するも、統計学的有意差はなし　試験期間中の全死亡リスクは、プラセボ群と比較しいずれの治療群も差はなかった。FF/VI群のHRは0.88（95％信頼区間[CI]：0.74～1.04）で相対リスク減少率は12％（p＝0.137）、FF群のHRは0.91（同：0.77～1.08、p＝0.284）、VI群のHRは0.96（同：0.81～1.14、p＝0.655）であった。　FEV1低下率は、プラセボ群と比較しFF/VI群およびFF群で減少した（プラセボ群との差；FI/VI群：8mL/年［95％CI：1～15］、FF群：8mL/年［95％CI：1～14］、VI群：－2mL/年［95％CI：－8～5］）。　心血管複合エンドポイントの発現リスクは、プラセボ群とほぼ同等であった（FF/VI群：HR 0.93［95％CI：0.75～1.14］、FF群：HR 0.90［95％CI：0.72～1.11］、VI群：0.99［95％CI：0.80～1.22］）。　中等度～重度増悪の発現率は、すべての治療群でプラセボ群より減少した。　有害事象については、肺炎や心血管系有害事象の増加は認められなかった（肺炎の発現率：FF/VI群6％、FF群5％、VI群4％、プラセボ群5％／心血管系有害事象の発現率：FF/VI群18％、FF群17％、VI群17％、プラセボ群17％）。

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。SGLT2阻害薬は、新しい作用機序を有する2型糖尿病薬で、現在は6成分7製剤が臨床使用されている。　Recommendationでは、75歳以上の高齢者への投与を慎重投与とするほか、65歳以上でも老年症候群の患者には同様としている、また、利尿薬との併用については、「推奨されない」から「脱水に注意する」に変更された。そのほか、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くともケトアシドーシスの可能性を考慮し、血中ケトン体の確認を推奨している。　今回の改訂は、1年9ヵ月ぶりの改訂となるが、その間に報告された副作用情報や高齢者（65歳以上）に投与する場合の全例特定使用成績調査による、高齢者糖尿病における副作用や有害事象の発生率や注意点について、一定のデータが得られたことから、改訂されたものである。　本委員会では、「これらの情報をさらに広く共有することにより、副作用や有害事象が可能な限り防止され、適正使用が推進されるよう、Recommendationをアップデートする」と表明している。Recommendation1）インスリンやSU薬などインスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2）75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する。3）脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬の併用の場合にはとくに脱水に注意する。4）発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5）全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性があるので、血中ケトン体を確認すること。6）本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。7）尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。副作用の事例と対策（抜粋）重症低血糖　重症低血糖の発生では、インスリン併用例が多く、SU薬などのインスリン分泌促進薬との併用が次いでいる。DPP-4阻害薬の重症低血糖の場合にSU薬との併用が多かったことに比し、本剤ではインスリンとの併用例が多いという特徴がある。SGLT2阻害薬による糖毒性改善などによりインスリンの効きが急に良くなり低血糖が起こっている可能性がある。このように、インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者へのSGLT2阻害薬の追加は、重症低血糖を起こす恐れがあり、あらかじめインスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討することが必要である。また、これらの低血糖は、比較的若年者にも生じていることに注意すべきである。　インスリン製剤と併用する場合には、低血糖に万全の注意を払い、インスリンをあらかじめ相当量減量して行うべきである。また、SU薬にSGLT2阻害薬を併用する場合には、DPP-4阻害薬の場合に準じて、以下のとおりSU薬の減量を検討することが必要である。　・グリメピリド2mg/日を超えて使用している患者は2mg/日以下に減じる　・グリベンクラミド1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25mg/日以下に減じる　・グリクラジド40mg/日を超えて使用している患者は40mg/日以下に減じるケトアシドーシス　インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因となっている。血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性がある。とくに、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には血中ケトン体を確認する。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシスの発現に厳重な注意が必要である。同時に、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者に対するSGLT2阻害薬投与開始やSGLT2阻害薬投与時の口渇に伴う清涼飲料水多飲は、ケトアシドーシスを発症させうることにいっそうの注意が必要である。脱水・脳梗塞など　循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されている。脳梗塞発症者の年齢は50～80代である。脳梗塞はSGLT2阻害薬投与後数週間以内に起こることが大部分で、調査された例ではヘマトクリットの著明な上昇を認める場合があり、SGLT2阻害薬による脱水との関連が疑われる。また、SGLT2阻害薬投与後に心筋梗塞・狭心症も報告されている。SGLT2阻害薬投与により通常体液量が減少するので、適度な水分補給を行うよう指導すること、脱水が脳梗塞など血栓・塞栓症の発現に至りうることに改めて注意を喚起する。75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合や利尿薬併用患者などの体液量減少を起こしやすい患者に対するSGLT2阻害薬投与は、注意して慎重に行う、とくに投与の初期には体液量減少に対する十分な観察と適切な水分補給を必ず行い、投与中はその注意を継続する。脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も報告されている。また、脱水や脳梗塞は高齢者以外でも認められているので、非高齢者であっても十分な注意が必要である。脱水に対する注意は、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬する。この点を患者にもあらかじめよく教育する。また、脱水がビグアナイド薬による乳酸アシドーシスの重大な危険因子であることに鑑み、ビグアナイド薬使用患者にSGLT2阻害薬を併用する場合には、脱水と乳酸アシドーシスに対する十分な注意を払う必要がある（「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」）。皮膚症状　皮膚症状は掻痒症、薬疹、発疹、皮疹、紅斑などが副作用として多数例報告されているが、非重篤のものが大半を占める。すべての種類のSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。皮膚症状が全身に及んでいるなど症状の重症度やステロイド治療がなされたことなどから重篤と判定されたものも報告されている。皮膚症状はSGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症している。SGLT2阻害薬投与に際しては、投与日を含め投与後早期より十分な注意が必要である。あるSGLT2阻害薬で皮疹を生じた症例で、別のSGLT2阻害薬に変更しても皮疹が生じる可能性があるため、SGLT2阻害薬以外の薬剤への変更を考慮する。いずれにせよ皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要である。とくに粘膜（眼結膜、口唇、外陰部）に皮疹（発赤、びらん）を認めた場合には、スティーブンス・ジョンソン症候群などの重症薬疹の可能性があり、可及的速やかに皮膚科医にコンサルトするべきである。尿路・性器感染症　治験時よりSGLT2阻害薬使用との関連が認められている。これまで、多数例の尿路感染症、性器感染症が報告されている。尿路感染症は腎盂腎炎、膀胱炎など、性器感染症は外陰部膣カンジダ症などである。全体として、女性に多いが男性でも報告されている。投与開始から2、3日および1週間以内に起こる例もあれば2ヵ月程度経って起こる例もある。腎盂腎炎など重篤な尿路感染症も引き続き報告されている。尿路感染・性器感染については、質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること、発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすることが重要である。　本委員会では、SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「特定使用成績調査の結果、75歳以上では安全性への一定の留意が必要と思われる結果であった。本薬剤は適応やエビデンスを十分に考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また本Recommendationを十分に踏まえて、適正使用されるべきである」と注意を喚起している。「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

　通常勤務（日勤・準夜勤）に加え月3回以上の夜勤シフト（ルーティン夜勤シフト）勤務に従事する女性看護師は、夜勤シフト従事歴のない人と比べて冠動脈性心疾患（CHD）イベントのリスク増大がみられ、同従事歴が長いほど、リスクは高まることが明らかにされた。米国ハーバード・メディカル・スクールのCeline Vetter氏らが、大規模前向きコホート研究「Nurses’ Health Studies」（看護師健康調査：NHS）の結果を分析した結果で、JAMA誌2016年4月26日号で発表した。勤務シフトとCHDの関連を検討した先行前向き研究では、相反する結果が報告されており、また追跡期間も短期のものだった。約19万の女性看護師を24年超追跡　研究グループは、試験開始時点で健康な女性看護師18万9,158例について、24年超追跡し、ルーティン夜勤シフト勤務とCHDイベントリスクの関連について検証した。被験者のうち、1988～2012年に実施したNHSの被験者は7万3,623例、1989～2013年に実施したNHS2の被験者は11万5,535例だった。　主要評価項目はCHDの発生で、非致死的心筋梗塞、CHD死、血管造影により確認された狭心症、冠動脈バイパス術（CABG）、ステント留置、血管形成術などを含んだ。　被験者のベースライン時の平均年齢は、NHSコホートが54.5歳、NHS2コホートが34.8歳だった。ルーティン夜勤シフト従事歴10年以上でCHDリスクは約1.2倍に　結果、追跡期間中に発生したCHDイベントは、NHSが7,303件、NHS2が3,519件だった。　多変量補正Cox比例ハザードモデルで分析した結果、両コホートにおいて、ベースライン時のルーティン夜勤シフトの従事年数が長いほど、CHDイベントリスクの増大が認められた。　具体的にNHSコホートでは、ベースライン時のルーティン夜勤シフト従事歴が5～9年の看護師は、同従事歴がない人と比べて、追跡期間中のCHDイベントに関するハザード比が1.12（95％信頼区間[CI]：1.02～1.22）だった。また、同従事歴が10年以上になると、同ハザード比は1.18（同：1.10～1.26）だった（傾向のp＜0.001）。　またNHSコホートについて、追跡期間前半のほうが、追跡期間後半に比べ、ルーティン夜勤シフト従事とCHDイベントリスクの関連性が強く、同シフト従事中止からの時間が経過するほど同リスクは減少することが示唆された（交互作用p＝0.02）。　NHS2コホートでも、ルーティン夜勤シフト中止からの経過期間が長いほど、CHDイベントリスクの減少がみられた（傾向p＜0.001）。

　2016年3月19日、宮城県仙台市にて開催された第80回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Clinical Trials/Cohort Studies III」にて、長時間作用型ニフェジピンの薬剤溶出ステント（DES）留置後の冠動脈に対する保護効果を検討した無作為化前向き試験“NOVEL study”の結果が、東北大学 循環器内科学の圓谷 隆治氏より発表された。　同氏の研究グループはこれまでに、第1世代のDESによる冠動脈過収縮反応を、長時間作用型ニフェジピンの慢性投与が抑制することが動物実験で示されたことを報告している。本試験では、現在主に臨床で使用されている第2世代のDESであるエベロリムス溶出ステントを用いて、ヒトにおける同様の効果について検討された。　対象は、左冠動脈へのDES留置を予定している146例の安定狭心症患者であった。被験者を、スタチン、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、アスピリン、クロピドグレルによる一般的な薬物治療を実施する対照群と、それらに長時間作用型ニフェジピンを追加投与する群に無作為に割り付けた。ニフェジピン群57例および対照群53例に対し、ステント留置から8～10ヵ月後、冠動脈造影のフォローアップ検査を実施し、アセチルコリン負荷試験による冠動脈の収縮反応の確認が行われた。　その結果、冠動脈過収縮反応は、非治療血管に比べ、ステントの遠位部において顕著であった（p＜0.001）。また、対照群と比較して、ニフェジピン投与群においてその反応は有意に抑制された（p＜0.01）。さらには、血液検査により、炎症反応に関してもニフェジピン群のみにおいて改善が認められた（p＜0.05）。　圓谷氏は、本試験の対象患者は、基礎疾患などのベースライン時の特徴から、比較的高リスクであったことを説明した。そのような患者においては、血管に対するストレスが減少したとされる第2世代のDESを用いた場合でも、血管の異常反応である過収縮が認められ、それに対して長時間作用型のニフェジピンの抗炎症作用が有益な効果に関連していることを述べた。　同発表のコメンテーターである岐阜大学 循環病態学・呼吸病態学・第二内科の西垣 和彦氏は、ニフェジピンの抗炎症作用が「クラスエフェクトとしてほかのカルシウム拮抗薬にもあるのか」、また、「ステントを留置した患者の長期予後へどのような影響を及ぼすのか」、という2点が、今後のさらなる研究で明らかになることに期待を寄せた。

　サノフィ株式会社は3月10日、LDLコレステロールとそのリスクに関するプレスセミナーを都内で開催し、山下 静也氏（りんくう総合医療センター 病院長）が、「LDLコレステロールの本当の怖さ リスクと知ることの重要性」と題して講演を行った。また、欧州動脈硬化学会が実施したコレステロールに関する国際意識調査を基に、日本とEU 11ヵ国の比較分析を行った結果1)を、同社の宇野 希世子氏が発表した。LDLコレステロール管理が不十分な日本の現状　高LDLコレステロール（LDL-C）血症は、狭心症や心筋梗塞などの心血管病の発症を促進させるリスク因子である。食生活の欧米化により、日本人の血清コレステロール値は年々増加しており、山下氏は、脳・心血管系イベントが今後さらに増える可能性が高いと言う。しかし、日本の現状としては、管理目標値に到達していない患者が多く、心血管系高リスク患者の約3割はLDL-C管理が不十分であるといわれている。いまだ診断率の低い家族性高コレステロール血症　山下氏は、家族性高コレステロール血症（FH）の診断率の低さについても警鐘を鳴らす。肝臓の細胞表面にあるLDL受容体というタンパクの機能に障害があり、血液中のLDL-Cの量が増加する遺伝性の疾患であるFHは、遺伝的背景のない高LDL-C血症と比べて動脈硬化の進展が著しく早いため、より早期から厳格なLDL-C値の管理が必要になる。　日本におけるFH患者数は、ヘテロ接合型で30～70万人、ホモ接合型で120～700人といわれるが、診断率はいまだ低く、日本での診断率は推定患者数の1％以下にとどまるという。これはFHが実地医家の間で十分認知されていないことが原因となっている可能性が大きい、と山下氏は指摘する。認知度の向上が今後の課題　高LDL-C血症は自覚症状がないため、心筋梗塞や脳梗塞による突然死を引き起こす可能性がある。心血管病のリスク低下のために今日からできることとして、まずは自分のLDL-C値、LDL-C目標値を知ることが重要である、と山下氏は述べた。　同セミナーで発表された、日本とEU 11ヵ国のコレステロールに関する意識調査の結果によると、日本人の心血管病に対する問題意識、当事者意識はともにEUと比べて低く、コレステロールに関する知識も不足していることが明らかになったという。とくに、心血管病が日本人の死因第2位であるにもかかわらず、「個人的に最も心配している疾患または健康上の問題」という質問（複数回答）に対して、心血管病（心疾患または脳卒中）を挙げた日本人は21％と、EU（39％）の約半数であった。FHという遺伝性疾患が隠れている場合もあることから、自分の問題としてコレステロールの怖さを捉え、理解することの重要性を宇野氏は訴えた。　心血管病予防のために、LDL-Cに対するリスクの認知度の向上が、今後の課題のようだ。

　新たに開発された生体吸収性ステント（BVS：bioresorbable vascular scaffold）と、現時点で最も優れた臨床成績を示している金属製薬剤溶出性ステント（DES：metallic drug-eluting stent）の1つであるXienceステントを比較した、4つの無作為化比較試験の1年時成績のメタ解析が報告された。症例数の合計は、BVSが2,164症例、Xienceが1,225症例である。　結果は、患者についての複合エンドポイントもデバイス（ステント）についての複合エンドポイントも、群間で有意差を認めなかったというものであった。　論文内でも述べられているが、大規模な長期の臨床試験の結果によって、この新しく開発されたデバイスであるBVSが、従来のDESに比べて本当に優れているか否かを示すには、まだまだ長い時間が必要である。しかし、それまでの間、この新しいデバイスを使い続けるためには、1年時のエビデンスとして、BVSの使用によって患者の予後を悪化させていないことを示す必要があるとの考えから、この解析が行われている。　しかし、1年時の成績から必ずしも長期の予後を予測できないことは、CypherステントとEndeavorステントの比較試験の結果が、1年時と5年時でまったく逆になったことからも明らかである。そのことをわかっていながらも、形だけでもエビデンスと呼べるものをつくらないといけない、現在の過度なエビデンス依存状態がみえる。1年時のBVSの成績がXienceよりも優れていようが劣っていようが、5年あるいはそれ以上の長期の成績において、どちらが優れた結果を示すことになるのかは神のみぞ知る問題である。もし、少しでも長期成績を予測しようと思うのであれば、このような統計データではなく、病理やイメージングを用いた研究の結果を、もっと詳細に議論するべきではないだろうか。　しかも、主なエンドポイントとして設定される複合エンドポイントは、通常、試験の目的（今回の場合「BVSが劣っていないこと」）を示しやすいように工夫されているものである。その主なエンドポイントに差がなかったことを第1に主張している論文の表現法にも、この目的がにじみ出ていると感じる。しかし結果としては、標的血管関連心筋梗塞の発症頻度が有意差をもってBVSで高くなっていて、有意差には至っていないが、ステント血栓症が高頻度となっていることが指摘されている。BVSで手技時間が有意に長く、手技成功率が有意に低くなっていることも重要である。また、無作為化試験のメタ解析でありながら、背景因子にかなりの偏りが存在することも問題と思われる。　本解析の結果から出るメッセージは、「成績に差がなかったからBVSを使い続けることは問題ないですよ」といったお墨付きではなく、「BVSによる心筋梗塞の発症増加が認められ、手技成功率も低いので、広く使われればXienceを使うよりも患者の予後を悪化させる可能性がある」といった、注意喚起の内容とすべきではないだろうか。もちろん、金属が体内に残らないことから生じるメリットも想定される新しい技術であり、長期成績については長期の大規模試験の結果が出るまでは誰にもわからないので、「BVSを使うべきではない」とまではいうべきではないが、その真逆の「1年時点ではまったく劣っていなかった」というのは、やはり違和感を覚える。この解析もいずれ結果の詳細は忘れ去られて、結論のみが独り歩きしてしまうことになるのであろうから、結論にどの結果を強調するかは、非常に重要であると思われる。逆に、さまざまな大規模試験の結論が独り歩きしている中で、その結論のみを鵜呑みにしない態度も重要である。蛇足かもしれないが、COURAGE試験の結論として指摘される「安定狭心症患者には、十分な薬物療法をすれば、必ずしも冠動脈形成術をしなくてもよい」という考えも、鵜呑みにすべきでないエビデンスの1つと著者は考えている。

　慢性完全閉塞（CTO）に対する経皮的冠動脈形成術（PCI）の成功率は、術者の経験の蓄積、デバイスや手技の改善により向上している。とくに薬剤溶出ステント（DES）の登場によって、ベアメタルステントに比べて再狭窄発生や再灌流療法の再施行が減少し、複雑なCTOに対するPCI施行が容易になった。これまでにも、CTOに対する再灌流療法によって、症状の改善、左室駆出率の改善、バイパス術の減少などが報告されているが、生命予後の改善に関しては一定した結果が得られていない。韓国のグループが、DESのみを用いたPCIによる研究結果をJACC Cardiovascular Interventions 誌オンライン版2016年2月25日号で発表した。CTOレジストリを使用し、nativeの冠動脈に対するCTO患者1,173例を解析　2003～14年に登録された、nativeの冠動脈（血行再建を受けていない）にCTO病変を有する患者1,173例が解析の対象となった。すべてのPCI成功患者においてDESが使用された（1,004例、85.6%）。主要安全性評価項目は、CTO-PCI成功群と非成功群間の全死亡および死亡とQ波心筋梗塞発生の複合。主要有効性評価項目は、標的血管の再灌流とバイパス手術の発生であった。4.6年のフォローアップ、全死亡および死亡と心筋梗塞の発生率もCTO-PCI成功群と不成功群で有意差なし　フォローアップ期間の中央値は4.6年で、患者の平均年齢は60歳、82.7%が男性であった。全死亡率および死亡と心筋梗塞の複合発生率いずれにおいても、調整リスクはCTO-PCI成功群と非成功群で同等であった（HR：1.04、95%CI：0.53～2.04、p＝0.92とHR：1.05、95%CI：0.56～1.94、p＝0.89）。CTO以外の冠動脈への完全再灌流が行われた879例の全死亡および死亡と心筋梗塞発生の複合リスクも、CTO-PCI成功患者と不成功患者とで違いは認められなかった。この結果は、患者がCTOを含めた多枝病変を持っている場合、もしくはCTO単独病変の場合のいずれにおいても同様であった。CTO-PCI不成功群では再灌流、バイパス術の施行率が有意に高い　PCI後のフォローアップにおいて、CTO-PCI成功群では95.2%が無症候であったのに対し、CTO-PCI不成功群では半数以上が何らかの狭心症症状を訴えていた。標的血管の再灌流療法とバイパス術の施行率は、CTO-PCI不成功群で有意に高かった（HR：0.15、95%CI ：0.10～0.25、p

　冠動脈完全血行再建術の非ST上昇心筋梗塞患者（以下、NSTEMI）における役割はいまだ明らかにはなっていない。この研究では、多枝冠動脈病変を有するNSTEMI患者に対する、単段階経皮的冠動脈インターベンション（以下、1S-PCI）と多段階の経皮的冠動脈インターベンション（以下、MS-PCI）という、2種類の冠動脈完全血行再建戦略の心血管・脳血管主要有害イベントの長期的結果を比較した。SMILE（Impact of Different Treatment in Multivessel Non ST Elevation Myocardial Infarction Patients：One Stage Versus Multistaged Percutaneous Coronary Intervention）試験として、Journal of the American College of Cardiology誌2016年1月26日号の掲載報告。　584例の患者が、1S-PCI群とMS-PCI群に1：1の比で無作為に割り付けられた。主要評価項目は主要心血管イベントと主要脳血管イベントの発生率で、1年時の心臓死、死亡、再梗塞、不安定狭心症による再入院、標的血管の冠動脈再血行再建術、脳卒中だった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の発生率は1S-PCI群で有意に低かった（13.63％ vs.23.19％、HR：0.549、95％CI：0.363～0.828、p＝0.004）。・1年時の標的血管再血行再建術はMS-PCI群で有意に高かった（8.33％ vs.15.20％、HR：0.522、95％CI：0.310～0.878、p＝0.01）。・心臓死および心筋梗塞に限り解析すると、2群間に有意な差は認められなかった。　多枝病変を有するNSTEMI患者に対する心血管および脳血管の主要有害イベントの発生に関しては、単段階PCIによる冠動脈完全血行再建術が多段階のPCIに比べ優れていた。