アキレス腱断裂の手術療法は、非手術療法に比べ、再断裂のリスクが有意に低いもののその差は小さく（リスク差：1.6％）、他の合併症のリスクが高い（リスク差：3.3％）ことが、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのYassine Ochen氏らの検討で示された。アキレス腱断裂は遭遇する頻度が高く、最近の研究では発生率の増加が報告されている。観察研究を含まない無作為化対照比較試験のみのメタ解析では、手術療法は非手術療法に比べ、再断裂リスクが有意に低い（リスク差：5～7％）が、他の合併症のリスクは16～21％高いとされる。BMJ誌2019年1月7日号（クリスマス特集号）掲載の報告。観察研究を加えたメタ解析　研究グループは、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法における再断裂、合併症、機能的アウトカムを比較する目的で、文献を系統的レビューし、メタ解析を行った（研究助成は受けていない）。　手術療法には低侵襲修復術、観血的修復術が、非手術療法にはキャスト固定、機能装具が含まれた。アキレス腱断裂以外の合併症は、創感染、腓腹神経損傷、深部静脈血栓症、肺塞栓症などであった。　医学関連データベース（2018年4月25日現在）を用いて、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法を比較した無作為化対照比較試験および観察研究を選出した。データの抽出は、4人のレビュアーが2人1組で、所定のデータ抽出ファイルを用いて別個に行った。アウトカムは変量効果モデルを用いて統合し、リスク差、リスク比、平均差と、その95％信頼区間（CI）を算出した。再断裂率：全体重負荷では手術が良好、加速的リハビリでは差なし　29件の研究に参加した1万5,862例が解析に含まれた。無作為化対照比較試験が10件（944例［6％］）、観察研究が19件（1万4,918［94％］）で、手術療法が9,375例、非手術療法は6,487例であった。全体の加重平均年齢は41歳（範囲：17～86）、男性が74％で、フォローアップ期間の範囲は10～95ヵ月だった。　再断裂率（29件［100％］で検討）は、手術群が2.3％と、非手術群の3.9％に比べ有意に低かった（リスク差：1.6％、リスク比：0.43、95％CI：0.31～0.60、p＜0.001、I2＝22％）。　合併症の発生率（26件［90％］で検討）は、手術群は4.9％であり、非手術群の1.6％に比し有意に高かった（リスク差：3.3％、リスク比：2.76、95％CI：1.84～4.13、p＜0.001、I2＝45％）。合併症発生率の差の主な原因は、手術群で創傷/皮膚感染症の発生率が2.8％と高いことであった（非手術群は0.02％）。非手術群で最も頻度の高い合併症は深部静脈血栓症（1.2％）だった（手術群は1.0％）。　スポーツ復帰までの平均期間（4件［14％］で検討）にはばらつきがみられ、手術群で6～9ヵ月、非手術群では6～8ヵ月の幅があり、メタ解析におけるデータの統合はできなかった。また、仕事復帰までの期間（9件［31％］で検討、そのうち6件は情報が不十分のため3件のデータを統合）にも、両群間に差を認めなかった。　全体重負荷による再断裂率は、早期（4週以内、9件［31％］で検討、リスク比：0.49、95％CI：0.26～0.93、p＝0.03、I2＝9％）および後期（5週以降、15件［52％］で検討、0.33、0.21～0.50、p＜0.001、I2＝0％）のいずれもが、手術群で有意に良好であった。　早期可動域訓練による加速的リハビリテーション時の再断裂率（6件［21％］で検討）は、手術群と非手術群に差を認めなかった（リスク比：0.60、95％CI：0.26～1.37、p＝0.23、I2＝0％）。　統合効果推定値に関して、無作為化対照比較試験と観察研究の間に差はみられなかった。　著者は、「アキレス腱断裂の管理の最終的な決定は、個々の患者に特異的な因子および共同意思決定（shared decision making）に基づいて行う必要がある」と指摘し、「本レビューは、手術療法後の客観的アウトカムの評価のメタ解析では、質の高い観察研究を加えることの潜在的な便益を強調するものである」としている。

　がん患者は静脈血栓塞栓症のリスクが高いとされる。カナダ・オタワ大学のMarc Carrier氏らAVERT試験の研究グループは、中等度～高度の静脈血栓塞栓症リスク（Khoranaスコア≧2）を有し、化学療法を開始した外来がん患者では、アピキサバンにより静脈血栓塞栓症の発生が抑制されることを示し、NEJM誌オンライン版2018年12月4日号で報告した。Khoranaスコアは静脈血栓塞栓症のリスクが高いがん患者を同定し、予防治療により便益を得ると考えられる患者の選定に役立つ可能性がある。また、直接経口抗凝固薬は、がん患者の血栓予防薬として、利便性や費用も含め、非経口薬よりも優れる可能性が示唆されている。静脈血栓塞栓症の予防におけるアピキサバンの有用性を評価　本研究は、化学療法を開始した外来がん患者の静脈血栓塞栓症の予防におけるアピキサバンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（カナダ保健研究機構およびBristol-Myers SquibbとPfizerの提携組織の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたがんまたは完全/部分寛解後に進行した既知のがんを有し、治療期間が最短でも3ヵ月の化学療法を新たに開始する患者であった。Khoranaスコア（0～6点、点数が高いほど静脈血栓塞栓症のリスクが高い）は、≧2（中等度～高度のリスク）とした。　被験者は、アピキサバン（2.5mg×2回/日）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要な有効性評価項目は180日後の静脈血栓塞栓症（近位深部静脈血栓症、肺塞栓症）の発現であり、主な安全性評価項目は大出血エピソードとした。　2014年2月～2018年4月の期間に、カナダの13施設で574例（アピキサバン群291例、プラセボ群283例）が無作為割り付けの対象となり、563例（288例、275例）が修正intention-to-treat解析に含まれた。静脈血栓塞栓症の発生率はアピキサバン群が有意に低い　全体の平均年齢は61歳、女性が58.2％であった。がん種は多い順に、婦人科がん（25.8％）、リンパ腫（25.3％）、膵がん（13.6％）であった。転移病変を有する固形がんの患者が、アピキサバン群に73例、プラセボ群には67例含まれた。治療期間中央値はそれぞれ157日、155日、追跡期間中央値は両群とも183日だった。　追跡期間中の静脈血栓塞栓症の発生率は、アピキサバン群が4.2％（12/288例）と、プラセボ群の10.2％（28/275例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.41、95％信頼区間[CI]：0.26～0.65、p＜0.001）。治療期間中の静脈血栓塞栓症の発生率は、それぞれ1.0％（3例）、7.3％（20例）であり、アピキサバン群で有意に低かった（0.14、0.05～0.42）。　一方、大出血エピソードの発生率は、アピキサバン群は3.5％（10/288例）であり、プラセボ群の1.8％（5/275例）に比し有意に高かった（HR：2.00、95％CI：1.01～3.95、p＝0.046）。治療期間中の大出血の発生率は、それぞれ2.1％（6例）、1.1％（3例）であり、有意差は認めなかった（1.89、0.39～9.24）。　死亡率はアピキサバン群が12.2％（35例）、プラセボ群は9.8％（27例）であった（HR：1.29、95％CI：0.98～1.71）。死亡した62例中54例（87％）の死因は、がんまたはがんの進行に関連していた。　著者は、「全生存に差がないのは、最も一般的な死因である進行がんの患者が多かったという事実を反映している可能性がある。静脈血栓塞栓症の予防が死亡率の低減に結びつくのが理想だが、この課題に取り組むには、異なるデザインの、より大規模な試験を要するだろう」としている。

　本研究は、冠動脈疾患の心不全、洞調律患者に対するリバーロキサバンの効果を検証する二重盲検の多施設ランダム化比較試験である。プラセボ群とリバーロキサバン2.5mgを1日2回投与群の2群に分け、主要アウトカムは全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントである。なぜ洞調律の冠動脈疾患の心不全例にリバーロキサバンを投与するのか、という疑問をまず持たれると思う。リバーロキサバンは非弁膜症性の心房細動の脳梗塞予防、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の予防・治療薬である。本研究の背景には慢性心不全増悪後に心不全の再入院や死亡を起こすことが多く、その原因としてトロンビン関連の経路により惹起された、炎症や内皮機能不全や動脈・静脈血栓症が考えられると記載されている。思い切った仮説を検証しに行ったものである。確かに重症心不全例は心房細動や深部静脈血栓症を合併しやすく、本研究では登録時に心房細動例は除外されたものの、その後に発症した隠れ心房細動例には、若干の効果があるかもしれない。　5,022例の患者がランダム化され、フォローアップの中央値は21.1ヵ月であった。結果は、主要アウトカムの1年あたりの発症率は、リバーロキサバン群で25.0％、プラセボ群で26.2％で、有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。本研究では冠動脈疾患患者が対象で、93.1％の患者が抗血小板薬を内服し、34.8％の患者は2剤の抗血小板薬を内服していた。当然、出血性の合併症が危惧される。結果、致死的な大出血は両群間で差がなかったが、ISTHによる大出血がリバーロキサバン群でプラセボ群よりも多かった（年間発症率2.04％ vs.1.21％、HR：1.68、95％CI：1.18～2.39、p＝0.003）。また、プロトコールからの脱落率はリバーロキサバン群で年間あたり16.3％、プラセボ群で13.6％。理由の内訳は出血イベントがリバーロキサバン群で多かった。　本研究の結果はある意味予想どおりのnegative studyである。それを研究者が正直に発表すること、そしてnegative studyであっても雑誌がしっかり評価し公表することはきわめて大事である。ただ本研究の仮説、冠動脈疾患で洞調律の慢性心不全に抗凝固療法が有効か、これが検証すべき仮説だったかどうか、皆さんはどう感じられるだろうか。

　静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高い内科疾患による入院患者に対し、退院後45日間のリバーロキサバン投与はプラセボと比較して、大出血の発生率は低かったが、症候性VTEおよびVTEに起因する死亡リスクを有意に低下させることはなかった。米国・Northwell Health at Lenox Hill HospitalのAlex C. Spyropoulos氏らが、リバーロキサバンの退院後VTE予防効果を検証した多施設共同無作為化二重盲検試験「MARINER試験」の結果を報告した。内科疾患で入院した患者には退院後のVTEリスクが残るが、こうした患者における血栓予防療法の延長が果たす役割については議論の的になっていた。NEJM誌オンライン版2018年8月26日号掲載の報告。VTE高リスク内科疾患入院患者、約1万2,000例を対象に検討　研究グループは、2014年6月～2018年1月に36ヵ国671施設において、VTE高リスク（修正IMPROVE VTEリスクスコアが4以上、または2～3かつ血漿Dダイマーが施設基準値上限の2倍以上）で、内科疾患（左室駆出率45％以下の心不全、急性呼吸不全または慢性閉塞性肺疾患の増悪、急性虚血性脳卒中、あるいは急性感染症またはリウマチ疾患を含む炎症性疾患）により3～10日間入院した40歳以上の患者1万2,024例を対象に試験を行った。被験者は、退院時にリバーロキサバン群（10mgを1日1回45日間、ただし投与量は腎不全で調整）またはプラセボ群に、無作為に1対1の割合で割り付けられた。　主要有効性評価項目は、症候性VTE（深部静脈血栓症または非致死性肺塞栓症）もしくはVTEに起因する死亡の複合アウトカム。主な安全性評価項目は大出血であった。症候性VTEまたはVTE関連死の発生に有意差なし　無作為化された1万2,024例のうち、1万2,019例がintention-to-treat解析に組み込まれた。　複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群0.83％（50/6,007例）、プラセボ群1.10％（66/6,012例）で、リバーロキサバンの優越性は示されなかった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.52～1.09、p＝0.14）。事前に定義された副次評価項目である症候性非致死性VTEの発生率は、リバーロキサバン群0.18％、プラセボ群0.42％であった（HR：0.44、95％CI：0.22～0.89）。　大出血は、リバーロキサバン群で5,982例中17例（0.28％）、プラセボ群で5,980例中9例（0.15％）に認めた（HR：1.88、95％CI：0.84～4.23）。　なお、本試験は、イベントの発生が少ないため試験途中で目標症例数1万2,000例にプロトコールが変更されたが、それでもイベント数は必要とした161例に達せず、登録中止となっている。

　下肢静脈瘤と診断された成人患者では、深部静脈血栓症（DVT）のリスクが有意に高いことが明らかにされた。下肢静脈瘤は一般的にみられるが、重大な健康リスクと関連することはまれである。「下肢静脈瘤を放置しておいて、悪いことは起きますか？」　普段、下肢静脈瘤の血管内焼灼術をしている私たち血管外科医にとって、外来でよく受ける質問である。その度に、「大丈夫です。肺梗塞になる人はほとんどいません」　と答えている。　対照群には未診断の下肢静脈瘤を有する患者が含まれている可能性があること、下肢静脈瘤の重症度については調べていないことなどを考慮しても、下肢静脈瘤患者21万人と対照21万人を比較した結果であることから、DVTの頻度は数倍高い可能性がある。調べてみると、同様の結果の先行研究もある。しかし、もしこれが事実だとしても一次性下肢静脈瘤の患者に予防的内服、弾性ストッキング継続が望ましいとは思えない。なぜなら、下肢静脈瘤の有病率は、30歳以上の女性で20～30％と高頻度な疾患だからだ。　血管外科医としてさらなる興味は、静脈瘤の治療をすればDVTのリスクが下げられるか？ という点である。ぜひ、前向き研究の結果が知りたいものだ。

　経口ステロイド薬は多岐にわたる疾患に使われていて、多くの疾患の治療に必須の薬剤であることに疑いの余地はありません。しかし、長期服用した場合の有害事象もよく知られているところです。では、経口ステロイド薬を短期服用した場合はどうなのでしょうか？ 私は、短期服用した場合の有害事象はそれほど多くはないだろう、となんとなく思っていたのですが、その認識を改める契機となった研究を紹介します。Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study.Waljee AK ,et al. BMJ. 2017;357:j1415.この研究は、2012～14年にかけて、医療保険に加入している18～64歳の米国人154万8,945例の記録を分析したものです。そのうち32万7,452例（21.1％）が何らかの病気に対して少なくとも1回以上、短期的にステロイド薬を服用していました。論文内では30日未満を短期と定義し、30日～5ヵ月にわたり追跡調査を行っています。5分の1の人が、3年間で1回は経口ステロイド薬を使用していたというのは、本邦とは使用の感覚が少し違うのかもしれません。組み入れられている患者の条件は次のとおりでした。・平均年齢：服用群45.5±11.6歳、非服用群44.1±12.2歳・服用期間：平均6日間（四分位範囲：6～12日）、7日以上服用は47.4％（15万5,171例）・基礎疾患や過去1年以内のステロイド使用歴なし・prednisone当量の服用量：中央値20mg/日（四分位範囲：17.5～36.8mg/日）、40mg/日以上は23.4％（7万6,701例）・主な服用理由：上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、下気道疾患（これら5症状が全体の約半数）アウトカムとして服用開始30日以内および31～90日の敗血症、深部静脈血栓症、骨折リスクを評価しています。平均6日間服用で敗血症、深部静脈血栓症、骨折リスクが上昇ステロイド薬服用群で1,000人・年当たりの発生頻度がもっとも高かったのは骨折（21.4件）、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）です。下記の表のように、5～30日目の非服用群の自然発生リスクと比較して、服用群の敗血症リスクは5.30倍、静脈血栓症リスクは3.33倍、骨折リスクが1.87倍という結果で、いずれも統計学的に有意差があります。1日20mg以下という比較的低用量であっても有意差は保持されていますが、高用量になるほどリスクが増加する傾向にあります。リスク上昇傾向は31～90日後には下がるものの、それでも服用者総計の敗血症は2.91倍、静脈血栓塞栓症は1.44倍、骨折は1.40倍と有意差は保持されています。相対的な数値ですので実臨床上の感覚としては大幅に増えるというほどのものではないかもしれませんが、一定の認識は持っておいたほうがよさそうです。ちなみに、40mg以上服用の5～30日の発症率比が20～39mg/日よりも低く出ているものもありますが、症例数が少なく信頼区間の幅が極めて広いため、これをもってして20～39mg/日よりリスクが低いとは言い切れません。また、31～90日目の有害事象発症率比はやはり高用量になるほど大きい傾向にあります。画像を拡大するステロイド薬の服用理由別のリスク評価はどうなのでしょうか？ ステロイド薬の服用に至った理由は呼吸器系症状か筋骨格系症状かによらず、ステロイド薬服用群では各リスクが上昇する傾向が示唆されています。筋骨格系症状で服用した群の発症率比がやや多いようですが、単純に服用量が多かったという可能性も考えられます。画像を拡大するなお、年齢別、性別、人種別でのリスク評価では、おおむね年齢が高いほどリスクが上がる傾向があるようですが、人種差や性差はさほど見られませんでした。本研究の結果をもって、実際の処方提案などの介入方法を変えるという類のものではなさそうですが、経口ステロイド薬の有害事象のモニタリングは服用が短期間、低用量であっても相応の注意をもって行ったほうがよさそうです。Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study.Waljee AK ,et al. BMJ. 2017;12;357:j1415.

　静脈疾患は、下腿の潰瘍形成の最も一般的な原因である。英国・ケンブリッジ大学病院のManjit S. Gohel氏らは、表在静脈逆流への早期の静脈内焼灼術は待機的な静脈内焼灼術に比べ、静脈性下腿潰瘍の治癒を迅速化し、潰瘍のない期間を延長することを示した（EVRA試験）。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年4月24日号に掲載された。圧迫療法は、静脈性潰瘍の治癒を改善するものの、静脈高血圧の根本原因を治療するものではない。表在静脈逆流の治療は潰瘍の再発率を低下させるが、表在静脈逆流への早期静脈内焼灼術が、潰瘍の治癒に及ぼす効果は明らかにされていない。早期静脈内治療の役割を評価　EVRA試験は、静脈性下腿潰瘍患者への圧迫療法の補助療法としての、表在静脈逆流への早期静脈内治療の役割を評価する多施設共同無作為化対照比較試験である（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年10月～2016年9月の期間に、英国の20施設に450例の静脈性下腿潰瘍患者が登録された。参加者は、圧迫療法を受け、無作為割り付け後2週間以内に表在静脈逆流への早期静脈内焼灼術を受ける群（早期介入群：224例）、または圧迫療法を受け、潰瘍が治癒後あるいは治癒しない場合は無作為化割り付け後6ヵ月時に、待機的に静脈内焼灼術を考慮する群（待機的介入群：226例）に割り付けられた。　主要アウトカムは、潰瘍が治癒するまでの期間とした。副次アウトカムは、24週時の潰瘍治癒率、1年時の潰瘍再発率および潰瘍がない期間の長さ（無潰瘍期間）、患者報告による健康関連QOLであった。潰瘍治癒までの期間：56日 vs.82日、無潰瘍期間：306日 vs.278日　ベースラインの平均年齢は、早期介入群が67.0±15.5歳、待機的介入群は68.9±14.0歳で、女性はそれぞれ43.3％、46.9％であった。静脈性下腿潰瘍の治癒に影響を及ぼすと考えられる潰瘍の持続期間や大きさ、深部静脈血栓症の既往歴は両群でほぼ同様だった。　早期介入群は、待機的介入群に比べ潰瘍治癒までの期間が短く、潰瘍治癒を達成した患者が多かった（潰瘍治癒のハザード比[HR]：1.38、95％信頼区間[CI]：1.13～1.68、p＝0.001）。潰瘍治癒までの期間中央値は、早期介入群が56日（95％CI：49～66）、待機的介入群は82日（69～92）だった。　24週時の潰瘍治癒率は、早期介入群が85.6％、待機的介入群は76.3％であった。事後解析における12週時の潰瘍治癒率は、それぞれ63.5％、51.6％であった。また、全体の1年以内の潰瘍治癒率は89.7％（404/450例）で、早期介入群は93.8％（210/224例）、待機的介入群は85.8％（194/226例）であり、群間差は8.0ポイント（95％CI：2.3～13.5）だった。　1年以内に潰瘍治癒を達成した404例のうち、フォローアップ期間終了前に再発した患者の割合は、早期介入群が11.4％（24/210例）、待機的介入群は16.5％（32/194例）であった（再発率の群間差：0.08イベント/人年、95％CI：－0.02～0.18）。また、1年時の無潰瘍期間中央値は、306日（IQR：240～328）、278日（175～324）だった（p＝0.002）。　疾患特異的QOLを評価するAberdeen Varicose Vein Questionnaireのスコアでは、明確な差はないものの、全般に早期介入群で低く、良好な傾向がみられた。EQ-5D-5Lにも、明らかな差は認めなかった。また、静脈内焼灼術の手技に関連する最も頻度の高い合併症は、疼痛および深部静脈血栓症であった。　著者は、「静脈内治療を早期に行えば、潰瘍がより迅速に治癒することが示された」とまとめ、「このベネフィットは、質の高い圧迫療法の有無にかかわらず観察され、これは両群とも治癒率が良好であったことの説明となる可能性がある。また、有効性が高い圧迫療法は無作為化試験以外では一般的ではないと考えられ、リアルワールドでは治癒までにもっと長い期間を要する。したがって、早期静脈内治療による潰瘍治癒の改善効果は、実臨床のほうが本試験よりも高い可能性がある」と考察を加えている。

麻雀がもたらした悲劇的な1例 いらすとやより使用 私は医学生の頃、三度の飯より麻雀が好きというくらい麻雀を打っていました。も、も、も、も、もちろん、お金なんて1円も賭けていない、健康麻雀ですよッ！麻雀は現在では全自動卓が当たり前になっていますが、安くても数十万円するあんな大きなモノが学生に買えるはずがなく、仲間内では“手積み”でプレイするのが一般的でしょう。金持ちの同級生は自動麻雀卓を買っていましたが。 Zhang GS, et al.Mah-Jong-related deep vein thrombosis.Lancet. 2010;375:2214.かの有名なLancetに、麻雀の論文があることをご存じでしょうか。これは、麻雀の本場である中国から投稿された短報です。2009年、左下肢痛を訴えた40歳女性が来院しました。下肢は赤くパンパンに腫脹していました。問診してみると、どうやら彼女は連続8時間も麻雀に興じており、なんとその間ほとんど水分を摂らなかったというのです。下肢エコーを見てみると、見事なドデカイ深部静脈血栓症があるではありませんか。経口避妊薬を常用しており、もともと多少なりとも血栓症があったのかもしれませんが、8時間に及ぶ死闘が引き金になったのは確かなようです。あまりにひどかったので、入院して低分子ヘパリンで治療が施されました。その後、リハビリなどを経て、無事2ヵ月後に退院したそうです。麻雀は、全自動卓でないと、1局あたり1時間に及ぶこともあります。その間、足を動かさずにじっとしているわけですから、ほとんどエコノミークラス症候群と同じ状況です。麻雀の対局中は、立ち上がって対戦者の手牌をのぞき込むわけにはいきませんので、ふくらはぎを揉んだり足を動かしたり、工夫をしないといけないかもしれませんね。熱中して、水分を摂るのを忘れないようにしたいです。ちなみに長時間の麻雀は痙攣のリスクもあると報告されています。てんかんの既往がある人は注意したほうがよいかもしれません1）。というわけで、麻雀に熱中している医学生・医師諸君、気を付けたまえ！1）An D, et al. Epilepsy Behav. 2015;53:117-119.

　肺血栓塞栓症が疑わしい場合、d-dimerなどの血液検査に加え、本邦ではCT検査で肺血管から下肢静脈までをスキャンする肺静脈血栓症・深部静脈血栓症スクリーニングが普及しているが、一方で、本来不要な検査の実施が少なからず行われている実情がある。そのような状況において本論文については一読の価値があると思われる。今回取り上げる論文においては、低リスクの救急部門受診患者における肺血栓塞栓症の除外基準を導入することで血栓塞栓症イベントが抑制されるか否かについて検討した、PROPER研究の報告である。　肺血栓塞栓症を除外するための基準（PERC：pulmonary embolism rule-out criteria）、これは8つの項目（酸素飽和度94％以下、心拍数100/分以上、年齢50歳以上、片側の下腿浮腫、血痰、最近の外傷または手術歴、過去の肺血栓塞栓症または深部静脈血栓症の既往、エストロゲン補充療法の有無）からなるが、その安全性についてランダム化比較試験での検討が今まで施行されていなかった。この研究ではPERC基準を用いて肺血栓塞栓症を除外することの有用性を前向きに検討するものであり、PERC基準で該当項目がなければそれ以上のwork-upは施行せず、1つでも該当項目があればd-dimer、CTアンギオグラフィ、血流シンチグラムといった検査を施行するというものであり、対照群は初めからwork-upするということでの比較検討がなされた。　主要エンドポイントは初期診断がなされず、3ヵ月の追跡期間の間の血栓塞栓症発症とし、副次的エンドポイントとしてCTアンギオグラフィ施行率、救急部門の滞在期間の中央値、入院率とされた。平均年齢44歳、51％が女性という背景の1,916例について、PERCガイダンス群962例、対照群954例が割り付けられた。1,749例が試験を完遂し、初期段階ではPERC群で14例1.5％、対照群で26例2.7％、p＝0.052であった。経過観察後の血栓塞栓症はPERC群で1例、対照群で0例であった。CTアンギオグラフィ施行率はPERC群で13％、対照群で23％と統計的有意差をもってPERC群で少なかった（p＜0.001）。PERC群において救急部門滞在時間が短く（中央値：4時間36分vs.5時間14分）、かつ入院率が低かった（13％ vs.16％）。肺血栓塞栓症が疑われるが非常に低リスクの患者においては、3ヵ月を超えてフォローしたところPERCガイド治療は従来の治療法に比較して血栓塞栓症の発症において非劣性を示し、PERC基準をガイドとすることの安全性を支持する結果となった。　PERC基準は、過去に欧州でその有用性が検証された試験があり、基準陰性にもかかわらず肺血栓塞栓症発症が思いのほか多かったことがあったとされるが、少なくとも今回の検討により非常にリスクが少ない集団においてPERC基準で該当項目の有無を評価することの安全面が確認されたこともあり、日常診療における意思決定の一助になるものと思われる。その経済効果などについての検討を含め、今後のさらなる検討が期待される。

　下肢静脈瘤と診断された成人患者では、深部静脈血栓症（DVT）のリスクが有意に高いことが明らかにされた。肺塞栓症（PE）と末梢動脈疾患（PAD）については、潜在的交絡因子のためはっきりしなかったという。台湾・桃園長庚紀念医院のShyue-Luen Chang氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。下肢静脈瘤は一般的にみられるが、重大な健康リスクと関連することはまれである。一方、DVT、PE、PADも血管疾患であるが、全身に重大な影響を及ぼす。これまで下肢静脈瘤とDVT、PE、PADとの関連性はほとんど知られていなかった。著者は、「下肢静脈瘤とDVTとの関連が、因果関係によるのか、あるいは共通のリスク因子があるのかについて、今後さらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA誌2018年2月27日号掲載の報告。下肢静脈瘤患者約21万人について下肢静脈瘤群などの発症を比較　研究グループは、台湾の国民健康保険プログラムの請求データを用いて、後ろ向きコホート研究を実施した。2001年1月1日～2013年12月31日の間に下肢静脈瘤と診断された20歳以上の患者21万2,984例（平均［±SD］年齢54.5±16.0歳、女性69.3％）を登録し、傾向スコアを用いてマッチングした下肢静脈瘤を有しない患者（DVT、PE、PADの既往歴がある患者は除く）を対照群（21万2,984例、平均年齢54.3±15.6歳、女性70.3％）として、下肢静脈瘤の有無によるDVT、PE、PADの発症率を比較した。　追跡終了日は2014年12月31日。Cox比例ハザードモデルを用いて、対照群に対する相対ハザードを推定した。下肢静脈瘤群は対照群に比べ深部静脈血栓症のリスクが5.3倍　追跡期間中央値は、下肢静脈瘤群ではDVTに関して7.5年、PE 7.8年、PAD 7.3年、対照群ではそれぞれ7.6年、7.7年、7.4年であった。　下肢静脈瘤群では対照群と比較して、いずれも発症頻度（/1,000人年）が高く、DVTは6.55 vs.1.23（1万360例 vs.1,980例、絶対リスク差[ARD]：5.32、95％信頼区間[CI]：5.18～5.46）、PEは0.48 vs.0.28（793例 vs.451例、ARD：0.20、95％CI：0.16～0.24）、PADは10.73 vs.6.22（1万6,615例 vs.9,709例、ARD：4.51、95％CI：4.31～4.71）であった。対照群に対する下肢静脈瘤群のハザード比は、DVTが5.30（95％CI：5.05～5.56）、PEが1.73（95％CI：1.54～1.94）、PADが1.72（95％CI：1.68～1.77）であった。　なお、著者は、観察研究であるため因果関係は結論付けられないこと、下肢静脈瘤群の対照群には未診断の下肢静脈瘤を有する患者が含まれている可能性があること、下肢静脈瘤の重症度については調べていないことなどを、研究の限界として挙げている。

　股関節および膝関節の人工関節全置換術（THA/TKA）後にリバーロキサバンの短期投与を受けた患者では、その後アスピリンに切り替えても、リバーロキサバンを継続した場合と比較して、症候性静脈血栓塞栓症（VTE）の予防効果に差はないことが、カナダ・ダルハウジー大学のDavid R. Anderson氏らが行ったEPCAT II試験で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2018年2月22日号に掲載された。アスピリンは、安価で、副作用プロファイルが十分に確立されており、THA/TKA後のVTE（近位深部静脈血栓症、肺塞栓症）の予防効果を有する可能性が臨床試験やメタ解析で示されているが、退院後の延長投与の予防効果を直接経口抗凝固薬と比較した試験は、これまで行われていなかった。アスピリンへの切り替えの有用性を無作為化試験で評価　EPCAT II試験は、THA/TKA施行後のVTEの予防として、リバーロキサバンの短期投与を受けた患者において、アスピリンの延長投与の有効性と安全性を評価する二重盲検無作為化対照比較試験である（カナダ保健研究機構の助成による）。　待機的に、片側の初回または再置換（revision）THA/TKAを受ける患者が、術後5日までリバーロキサバン（10mg、1日1回）の投与を受けた後、アスピリン（81mg/日）へ切り替える群またはリバーロキサバンを継続する群にランダムに割り付けられた。TKA例は9日間、THA例は30日間の投与が行われ、追跡期間は90日であった。　有効性の主要アウトカムは症候性VTEであり、安全性の主要アウトカムは出血性合併症（大出血、大出血ではないが臨床的に問題となる出血）であった。VTE発生率：0.64％ vs.0.70％、非劣性を確認　2013年1月～2016年4月の期間に、カナダにある15の大学関連医療センターに3,424例（THA：1,804例、TKA：1,620例）が登録され、アスピリン切り替え群に1,707例（THA：902例、TKA：805例）、リバーロキサバン継続群には1,717例（THA：902例、TKA：815例）が割り付けられた。　全体の平均年齢は62.8歳、47.8％が男性であった。初回手術例が90％以上を占め、術後の平均入院期間は3.5日だった。　VTEの発生率は、切り替え群が0.64％（11/1,707例）と、継続群の0.70％（12/1,717例）に比べ優越性は認めなかったが、非劣性が確認された（群間差：0.06ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.55～0.66、優越性：p＝0.84、非劣性：p＜0.001）。　大出血の発生率は、切り替え群が0.47％（8例）、継続群は0.29％（5例）であり（群間差：0.18ポイント、95％CI：－0.65～0.29、p＝0.42）、大出血ではないが臨床的に問題となる出血の発生率は、それぞれ1.29％（22例）、0.99％（17例）であった（群間差：0.30ポイント、95％CI：－1.07～0.47、p＝0.43）。　著者は、「症候性VTEの発生率は両群とも低く、ほぼ同じであった」とまとめ、「いくつかの限界はあるが、これらの知見は臨床的に重要である。本試験は規模が大きく、アスピリンのリバーロキサバンに対する非劣性を示すに十分な検出力を持っている」としている。

　急性近位深部静脈血栓症の患者692例を、抗凝固療法単独と抗凝固療法＋薬理機械的カテーテル血栓溶解療法（以下、カテーテル血栓溶解療法）に無作為に割り付けて追跡した。　フォローアップ中6～24ヵ月の血栓後症候群の発生について、両群間で有意差はなかった。（カテーテル血栓溶解療法群47％、抗凝固療法単独群48％、p＝0.56）。一方で、カテーテル血栓溶解療法群では、10日以内の大出血イベントがより多かった（1.7％ vs.0.3％、p＝0.049）。フォローアップ24ヵ月間の全体でみた静脈血栓塞栓症の再発は、両群間で有意差はなかった（12％ vs.8％、p＝0.09）。　中等症～重症の血栓後症候群の発生は、カテーテル血栓溶解療法群18％に対し、抗凝固療法単独群は24％であった（p＝0.04）。また、血栓後症候群の重症度スコア（Villalta scores）は、フォローアップ6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月いずれの時点の評価でも、対照群よりカテーテル血栓溶解療法群が有意に低かった（各評価時点におけるスコアの比較のp＜0.01）。しかし、ベースラインから24ヵ月までのQOLの改善に関して、両群間で有意差はなかった。　急性近位深部静脈血栓症を発症した患者において、抗凝固療法にカテーテル血栓溶解療法を追加しても、血栓後症候群のリスクは低下せず、大出血リスクは高まることが示された。血栓後症候群は静脈弁破壊と内皮細胞障害で生じると考えられる。CaVenT研究では、カテーテル血栓溶解療法の有益性が示されたが、本研究では有益性はなく出血性イベントが増加した。　静脈弁破壊と内皮細胞障害が生じない内に血栓がなくなれば、血栓後症候群は発症しないであろう。　従って、効果は近位深部静脈血栓症発症から治療開始までの時間に依存していると思う。本研究の対象は、"急性"近位深部静脈血栓症と一括りにしている多施設研究であることが有益性を証明できなかった一因であろう。

　急性近位深部静脈血栓症を発症した患者において、抗凝固療法に薬理機械的カテーテル血栓溶解療法（以下、薬理機械的血栓溶解療法）を追加しても、血栓後症候群のリスクは低下せず、大出血リスクは高まることが、米国・セントルイス・ワシントン大学のSuresh Vedantham氏らによる無作為化試験の結果で示された。近位深部静脈血栓症を発症した患者は、抗凝固療法を行っても血栓後症候群を呈する頻度が高い。研究グループは、薬理機械的血栓溶解療法は血栓を速やかに除去し、血栓後症候群のリスクを低減すると仮定し検証試験を行った。NEJM誌2017年12月7日号掲載の報告。抗凝固療法単独群と比較し、血栓後症候群の発生を評価　試験は、急性近位深部静脈血栓症の患者692例を対象とし、抗凝固療法単独（対照群）または抗凝固療法＋薬理機械的血栓溶解療法（ステント併用ありまたはなしで、カテーテルまたはデバイスを介して遺伝子組換え組織プラスミノーゲンアクチベータを送達し、血栓を吸引または破砕する）に無作為に割り付けて追跡した。　主要アウトカムは、フォローアップ中6～24ヵ月の血栓後症候群の発生であった。血栓後症候群のリスクは低下せず、大出血リスクは増大　主要アウトカムの発生について、両群間で有意差はなかった。発生率は、薬理機械的血栓溶解療法併用群47％、対照群48％であった（リスク比[RR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.82～1.11、p＝0.56）。一方で、薬理機械的血栓溶解療法併用群では、10日以内の大出血イベントがより多かった（1.7％ vs.0.3％、RR：6.18［95％CI：0.78～49.2］、p＝0.049）。フォローアップ24ヵ月間の全体でみた静脈血栓塞栓症の再発は、両群間で有意差はなかった（12％ vs.8％、p＝0.09）。　中等症～重症の血栓後症候群の発生は、薬理機械的血栓溶解療法併用群18％に対し、対照群は24％であった（RR：0.73、95％CI：0.54～0.98、p＝0.04）。また、血栓後症候群の重症度スコア（Villalta scores）は、フォローアップ6ヵ月、12ヵ月、18ヵ月、24ヵ月いずれの時点の評価でも、対照群より薬理機械的血栓溶解療法併用群が有意に低かった（各評価時点におけるスコアの比較のp＜0.01）。しかし、ベースラインから24ヵ月までのQOLの改善に関して、両群間で有意差はなかった。■「深部静脈血栓症」関連記事下肢静脈瘤で深部静脈血栓症のリスク約5倍／JAMA

　大腿骨骨折手術を受けた成人患者において、待機時間が長いと30日死亡およびその他の合併症のリスクが増大することが明らかにされた。カナダ・トロント大学のDaniel Pincus氏らによる住民ベースの後ろ向きコホート試験の結果で、待機時間24時間が、リスクが高まる閾値と定義される可能性が示唆されたという。世界中で、大腿骨骨折手術の待機時間は死亡と関連しており、ケアの質の指標として用いられているが、合併症に結び付く待機時間については議論の的となっていた。JAMA誌2017年11月28日号掲載の報告。オンタリオ州72病院で手術を受けた4万2,230例について分析　研究グループは、合併症リスクが増大する前に大腿骨骨折手術を行うべき至適な時間帯を特定するために、住民ベースの待機時間データを用いて検討を行った。　2009年4月1日～2014年3月31日に、カナダ・オンタリオ州の72病院で同手術を受けた成人を対象とした。待機時間でみた各合併症の発生率を、リスク補正後の制限3次スプラインモデルで描出し、合併症が増大し始めた変曲点（時間）を用いて、手術実施が早期と定義されるのか、待機的と定義されるのかを調べた。また、この定義の頑健さを評価するために、傾向スコアで適合した早期手術群と待機的手術群でアウトカムの比較を（％でみた絶対リスク差［％RD］を95％信頼区間［CI］とともに用いて）行った。　待機時間は、病院到着から手術までの時間と定義。主要アウトカムは、30日以内の死亡率で、副次アウトカムは、死亡またはその他の内科的な合併症（心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、肺炎）の複合などであった。　試験適格基準を満たした大腿骨骨折患者は4万2,230例。平均年齢（SD）80.1（10.7）歳、女性が70.5％であった。30日死亡率、合併症発生率ともに、24時間を過ぎてから手術を受けた群で有意に高率　30日時点の死亡率は、全体で7.0％であった。　待機時間が24時間より長い場合、考えられる合併症リスクはいずれも増大が認められた。　30日死亡リスクは、24時間を過ぎてから手術を受けた待機的手術群（1万3,731例）が、傾向スコアで適合した24時間以内に手術を受けた早期手術群（1万3,731例）と比較して有意に高かった。死亡件数はそれぞれ898例（6.5％）vs.790例（5.8％）で、％RDは0.79（95％CI：0.23～1.35、p＝0.006）であった。また、合併症複合アウトカムの発生も待機的手術群が有意に高く、1,680件（12.2％）vs.1,383件（10.1％）、％RDは2.16（95％CI：1.43～2.89、p＜0.001）であった。

　本研究は、抗Xa薬リバーロキサバンの冠動脈疾患患者に対する心血管イベントの2次予防効果を検証した二重盲検試験である。2万7,395例の安定した冠動脈疾患患者を対象とし、リバーロキサバン2.5mg 1日2回＋アスピリン100mgの併用群、リバーロキサバン5mg 1日2回単剤群、アスピリン100mg単剤群の3群に無作為割り付けした。主要評価項目は心血管死、脳卒中、心筋梗塞の複合エンドポイントで、平均23ヵ月の追跡期間である。　結果、主要評価項目の発生は、リバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群よりも少なかった（4.1％ vs.5.4％、ハザード比0.76、p＜0.001）。しかし、大出血の頻度はリバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群より多かった（3.1％ vs.1.9％、ハザード比1.70、p＜0.001）。ただし、脳出血や致死的な出血の頻度は変わらなかった。リバーロキサバン単剤群とアスピリン単剤群との比較では、主要評価項目は変わらなかったが、大出血はリバーロキサバン単剤群で多かったという。試験は主要評価項目において、リバーロキサバン・アスピリン併用群が一貫して優位であり、早期中止された。　抗Xa薬、抗トロンビン薬といった新規経口抗凝固薬は心房細動や深部静脈血栓症に対する抗凝固療法薬として広く使用されているが、冠動脈疾患に対する効果も検証されている。アピキサバンのAPPRAISE-2、リバーロキサバンのATLAS ACS-TIMI 51や最近報告されたダビガトランのRE-DUAL PCIなどの報告があり、後2者では肯定的な結果が得られている。本研究の特徴は安定した冠動脈疾患が対象で、心房細動の有無を問わないという点で、リバーロキサバン・アスピリン併用群のアスピリン群に対する有用性が明らかとなった。冠動脈疾患に対しても、抗Xa薬は有用と考えていいだろう。ただし、リバーロキサバン単剤群は5mg 1日2回、併用群のリバーロキサバンは2.5mg 1日2回という用法・用量で、これらはいずれも心房細動に対するそれとは異なる。　心房細動に対する用法・用量は、欧米では20mg 1日1回（減量時15mg 1日1回）、本邦では15mg 1日1回（減量時10mg 1日1回）であり、本研究では低用量を分服している。それでも、本研究のリバーロキサバン単剤群はアスピリン群よりも大出血の頻度が高かった。本研究はリバーロキサバン・アスピリン併用群でアスピリン群よりも、心血管死、脳卒中、心筋梗塞の頻度が少なかったが、サブグループ解析の結果では、その優位性は75歳以上の患者、体重60kg以下の患者では認めなかった。ワルファリンとは異なり、用量調節不要というのが新規経口抗凝固薬の利点であるが、用法・用量の設定が大事だということがわかる。　欧米人と日本人を比較すると、平均で約20kgの体重差がある。少なくとも本研究で用いられた用量は本邦で用いることはできないだろうし、本邦における検討が必要であろう。また、本研究では主要エンドポイントに致命的な出血や有症状の主要臓器の出血を加えたネットクリニカルベネフィットも併用群で頻度が少なかったと報告している。通常ネットクリニカルベネフィットの算出には症状によって重み付けし、たとえば脳出血は1.5倍や2倍として計算することがあるが、本研究では単純に頻度が比べられている。高齢者、低体重など出血が危惧される患者で本当にベネフィットがあるかどうか検証が必要である。

　原因不明の潜因性脳梗塞を発症した成人患者において、卵円孔開存（PFO）閉鎖術群は薬物療法単独群より脳梗塞の再発が低率であったことが、980例を登録して行われた多施設共同無作為化非盲検試験「RESPECT試験」の、延長追跡期間中（中央値5.9年）の解析で示された。PFO閉鎖術の無作為化試験での主要解析は、平均2～4年の期間をベースに行われている。RESPECT試験も、追跡期間中央値2.1年時点で主要解析が行われ、PFO閉鎖術群で脳梗塞の再発率が低かったことが示されたが、有意なベネフィットは示されなかった（N Engl J Med. 2013;368:1092-1100.）。RESPECT研究グループは、長期的な影響を探索的に評価するため、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey L. Saver氏らが延長フォローアップデータの解析を行った。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。追跡期間中央値5.9年のアウトカムを評価　RESPECT試験は米国とカナダの69施設で、2003年8月23日～2011年12月28日に潜因性脳梗塞を発症した18～60歳の患者980例（平均年齢45.9歳）を登録して行われた。被験者は、PFO閉鎖術を受ける群（499例）または薬物療法（アスピリン、ワルファリン、クロピドグレル、アスピリン＋ジピリダモール徐放薬）のみを受ける群（481例）に無作為に割り付けられ追跡を受けた。　主要有効性エンドポイントは、無作為化後の非致死的脳梗塞・致死的脳梗塞・早期死亡の複合で、エンドポイントイベントの判定は盲検下で行われた。　研究グループは、2016年5月31日時点で延長フォローアップのデータベースをロックし解析を行った。追跡期間中央値は5.9年（四分位範囲：4.2～8.0）。脱落率が薬物療法群で高く（33.3％ vs.20.8％）、安全性フォローアップの期間中央値は、2群間で有意な差があった（PFO閉鎖術群3,141患者年vs.薬物療法群2,669患者年、p＜0.001）。主要複合エンドポイントのハザード比0.55、原因不明の脳梗塞再発は0.38　有効性解析には、PFO閉鎖術群3,080患者年、薬物療法群2,608患者年が包含された。intention-to-treat集団において、脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群18例、薬物療法群28例で、発症率（100患者年当たり）は、それぞれ0.58、1.07であった（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.31～0.999、log-rank検定のp＝0.046）。また、原因不明の脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群10例、薬物療法群23例であった（HR：0.38、95％CI：0.18～0.79、p＝0.007）。　安全性の解析では、重篤有害事象の総発現率は、PFO閉鎖術群40.3％、薬物療法群36.0％であった（p＝0.17）が、個別にみると、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症と深部静脈血栓症を含む）の発現頻度が、PFO閉鎖術群が薬物療法群よりも高かった。肺塞栓症のHRは3.48（95％CI：0.98～12.34、p＝0.04）、深部静脈血栓症のHRは4.44（95％CI：0.52～38.05、p＝0.14）であった。

　YEARSと呼ばれる新たな肺塞栓症疑い例の診断アルゴリズムは、肺塞栓症を安全に除外し、年齢を問わず、さまざまなサブグループに一貫してCT肺アンギオグラフィ（CTPA）の施行数を減少させることが、オランダ・ライデン大学医療センターのTom van der Hulle氏らが行ったYEARS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年5月23日号に掲載された。妥当性が確認されている肺塞栓症疑い例の診断アルゴリズムは、正確に使用されないことが多く、便益は一部の患者に限られるため、CTPAの濫用を招いているという。YEARSの、発症時の鑑別的なDダイマーのカットオフ値が組み込まれた臨床的意思決定基準は、迅速性や実地臨床への適合性を有し、あらゆる年齢でCTPA施行数を減少させるために開発された。3項目とDダイマー値から成る簡便なアルゴリズム　本研究は、新たに開発された急性肺塞栓症疑い例の簡便な診断アルゴリズムであるYEARSを前向きに評価する多施設共同コホート試験であり、オランダの12施設の参加の下、2013年10月5日～2015年7月9日に実施された（各参加施設の助成を受けた）。　YEARSの臨床的意思決定基準は、3つの項目（深部静脈血栓症の臨床徴候、喀血、肺塞栓症が最も可能性の高い診断名）とDダイマー値から成り、肺塞栓症疑い例はこれらの同時評価によって管理された。3項目が1つも当てはまらずDダイマー値＜1,000ng/mLの患者と、3項目のうち1つ以上が確認されDダイマー値＜500ng/mLの患者は、肺塞栓症の診断から除外した。これ以外の患者はCTPAの適用と判定した。　主要評価項目は、診断戦略の安全性に関するもので、肺塞栓症除外から3ヵ月間に発生した静脈血栓塞栓症のイベント数とし、per-protocol解析を行った。副次評価項目は診断戦略の有効性に関するもので、Wells診断アルゴリズムと比較した必要なCTPAの施行数とし、intention-to-diagnose解析を行った。CTPA数が14％減少、より簡便で効果的な診断管理　肺塞栓症疑いの3,465例（平均年齢53［SD 18］歳、女性62％、外来患者86％）がYEARSアルゴリズムによる管理を受けた。ベースライン時に456例（13％）で肺塞栓症が検出された（3項目が1つもなかった1,743例のうち55例［3.2％］、1つ以上を認めた1,722例のうち401例［23％］）。　ベースライン時に肺塞栓症が除外され、治療が行われなかった2,946例（85％）のうち、3ヵ月間に18例（0.61％、95％信頼区間[CI]：0.36～0.96）が症候性静脈血栓塞栓症と診断され、このうち6例（0.20％、0.07～0.44）が致死的肺塞栓症であった。　CTPA非適用例の割合は、YEARSアルゴリズムが48％（1,651例）であり、Wells基準とDダイマー値の固定閾値＜500ng/mLを用いた標準的診断アルゴリズムを用いた場合の34％（1,174例）に比べ、14％（95％CI：12～16）の差があった。　YEARSアルゴリズムによるCTPA非適用例（1,629例）のうち、3ヵ月間に7例（0.43％、95％CI：0.17～0.88）が静脈血栓塞栓症を発症し、このうち2例（0.12％、0.01～0.44）が致死的肺塞栓症であった。また、YEARSアルゴリズムでCTPA適用と判定され、CTPAで肺塞栓症が除外された1,317例では、3ヵ月間に11例（0.84、0.47～1.5）が症候性静脈血栓塞栓症を発症し、4例（0.30％、0.12～0.78）が致死的肺塞栓症であった。　著者は、「全年齢を通じたCTPA施行数の14％の減少は、肺塞栓症疑い例の不要な放射線被曝の回避における大きな前進である。また、YEARSは、標準的な診断アルゴリズム（Christopher Studyアルゴリズムなど）に比べ、診断管理がより簡便で効果的なアルゴリズムであることが示された」としている。

第20回 米国の電子カルテ事情日本でも電子カルテが一般的になっていますが、米国では電子カルテのことをElectrical Medical Record (EMR)と言います。今回は、米国におけるEMR事情について書いてみたいと思います。米国のEMRの特徴の1つとして、どこからでもアクセスできるというのが挙げられます。「今日は疲れたから、残りのカルテは家で書きます」といった感じで、インターネットで世界中のどこからでも電子カルテにアクセスできます。実際、私も帰国時に日本から米国の患者に処方したり、カルテをフォローしたりすることがあります。日本でも電子カルテが登場して久しいですが、インターネットを介して患者のカルテにアクセスするのはまだ一般的でないかもしれません。Medscapeのリポートによると、2016年の段階で91%の医師が電子カルテを使用しており、これは2012年の74%から比べても大幅な増加です。その中でも、41%と圧倒的なシェアを誇るのがEPICというシステムです。ほかのEMRと比べても、EPICはuser friendlyで使いやすく、日常臨床を強力にサポートしてくれます。私のいるカリフォルニア大学アーバイン校では、現在はEPICと異なるシステムを使っていますが、評判が悪いため、来年EPICに移行します。乱立していたEMRの会社も徐々に淘汰され、数社に絞られてきているようです。また、同じEMRシステムを使うと、異なる病院間でも情報が共有できるといったサービスもあります。以前いたオハイオ州のシンシナティーという町にはEPIC everywhereというシステムがあり、EPICを使っているシンシナティー市内すべての病院の情報が共有されていました。ほかの病院の情報に簡単にアクセスできると、無駄な検査を減らすことができます。EMRは、入院時に必要なオーダーを入れないとオーダーを完了できないシステムになっています。例えば、深部静脈血栓症（DVT）予防は、入院時に必須のオーダーセットに入っているため、オーダーせずに患者を入院させようとすると、ブロックサインが現れ、入院させることが難しくなっています。このようなシステムは日本の電子カルテにもあると思います。また、代表的なEMRのシステムには、ガイドラインに準じたクリニカルパスが組み込まれています。　主なものとしては、敗血症ショックセット、糖尿病ケトアシドーシス（DKA）セット、急性冠動脈症候群（ACS）セットなどが挙げられます。例えばACSで入院すると、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、スタチン、β遮断薬をクリック1つで選択するだけですから、確かに処方し忘れなどは減ります。オーダーセットは非常に楽ですし、DKAなどは勝手に治療が進んでいき、うまくいけば入院時のワンオーダーで、ほぼ退院まで辿り着けるかもしれません。しかしながら、一方で医者が状況に応じて考えなければいけないことが減り、時には危険なことも起こります。患者の状態は、1人ずつ異なりますから、tailor madeな治療が必要になります。実際、DKAで入院した患者がDKAオーダーセットによる多量の生理食塩水で心不全を起こすというようなことは、何度も見てきました。このほか、EMRで問題となっているのは、いわゆる“copy and paste”です。デフォルトのカルテでは、正常の身体所見が自動的に表示されます。注意を怠ると、重度の弁膜症患者にもかかわらず「雑音がない」とか、心房細動なのに脈拍が“regular”などといった不適切な記載となります。実際に、このようなことはしょっちゅう見受けられます。他人のカルテをコピーすることも日常茶飯事なので、4日前に投与が終わったはずの抗生剤が、カルテの記載でいつまでも続いているということもあります。Medscapeの調査でも66%の医者が“copy and paste”を日常的に（時々から常に）使用しているとのことでした。外来でのEMRは、Review of System、服薬の情報、予防接種（インフルエンザ、肺炎球菌）、スクリーニング（大腸ファイバーなど）などをすべて入力しなければ、カルテを終了（診察を終了）できなくなっています。こうした項目を入力しないと医療点数（診療費）に関わってくるからです。その結果、EMRに追われてしまい、患者を見ないでひたすらコンピューターの画面を見て診療しているような状況に陥りがちです。こうなると、自分がEMRを操作しているのか、EMRに操作されているのかわからなくなります。いろいろな問題がありますが、EMRは日々進歩している印象があります。使い勝手は良いのですが、最終的には医者自身が頭を使わければ患者に不利益が被ることもあるため、注意が必要です。

　6～12ヵ月間の抗凝固薬投与を完了した静脈血栓塞栓症（VTE）患者において、リバーロキサバンの治療用量（20mg）または予防用量（10mg）はいずれも、アスピリンと比較し、出血リスクを増加させることなく再発リスクを有意に低下させることが認められた。31ヵ国244施設で実施された無作為化二重盲検第III相試験「EINSTEIN CHOICE」の結果を、カナダ・マックマスター大学のJeffrey I Weitz氏らが報告した。抗凝固療法の長期継続はVTEの再発予防に有効であるが、出血リスクの増加が懸念されることから、6～12ヵ月以上の抗凝固療法には抵抗感も強い。長期治療時の出血リスクを減少するため、低用量の抗凝固薬あるいはアスピリンの使用が試みられているが、どれが効果的かはこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2017年3月18日号掲載の報告。リバーロキサバン2用量とアスピリンの有効性および安全性を比較　研究グループは、2014年3月～2016年3月に、ワルファリンまたは直接経口抗凝固薬（DOAC）による6～12ヵ月の治療を完了した18歳以上のVTE患者3,396例を、リバーロキサバン20mg、10mgまたはアスピリン100mgの各投与群（いずれも1日1回）に1対1対1の割合で無作為に割り付け、12ヵ月間投与した。　有効性の主要評価項目は、致死的または非致死的な症候性再発性VTE、安全性の主要評価項目は大出血（2g/dL以上のヘモグロビン低下、2単位以上の赤血球輸血または致死的）とした。解析にはCox比例ハザードモデルを使用し、診断（深部静脈血栓症/肺塞栓症）で層別化も行った。リバーロキサバンで症候性再発性VTEの相対リスクが約70％減少　3,365例がintention-to-treat解析に組み込まれた（治療期間中央値351日）。　致死的/非致死的症候性再発性VTEの発生は、リバーロキサバン20mg群が1,107例中17例（1.5％）、リバーロキサバン10mg群が1,127例中13例（1.2％）、一方、アスピリン群では1,131例中50例（4.4％）であった（リバーロキサバン20mg群 vs.アスピリン群のハザード比[HR]：0.34、95％信頼区間[CI]：0.20～0.59／リバーロキサバン10mg群 vs.アスピリン群のHR：0.26、95％CI：0.14～0.47、いずれもp＜0.001）。　大出血の発生率は、リバーロキサバン20mg群0.5％、リバーロキサバン10mg群0.4％、アスピリン群0.3％、重大ではないが臨床的に問題となる出血はそれぞれ2.7％、2.0％および1.8％であった。有害事象の発生率は3群すべてにおいて同程度であった。　本研究では、治療用量での抗凝固薬長期投与を必要とする患者は除外されていた。また、試験期間が最大12ヵ月と短かった。著者は「より長期にわたる継続投与の有益性を検証するさらなる試験が必要である」とまとめている。

　静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症と肺塞栓症）に対するスタチンの予防効果が示唆されているが、明確なエビデンスはない。英国ブリストル大学のSetor K Kunutsor氏らは観察コホート研究と無作為化比較試験（RCT）の系統的レビューおよびメタ解析を行ったところ、静脈血栓塞栓症の1次予防にスタチンが有益であることが示唆された。また、スタチンによって効果に差があることも示された。Lancet Haematology誌オンライン版2017年1月12日号に掲載。　スタチンと静脈血栓塞栓症との関連を報告した研究について、MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Libraryのデータベース、2016年7月18日までに出版された研究の参考文献のマニュアル検索、研究者との電子メールのやりとりから特定した。スタチン使用と成人の静脈血栓塞栓症/深部静脈血栓症/肺塞栓症との関連を調べた観察コホート研究、スタチン治療の効果をプラセボ投与や無治療と比較し、静脈血栓塞栓症/深部静脈血栓症/肺塞栓症の転帰に関するデータを収集している介入試験を特定した。なお、スタチンの効果を他のスタチンや脂質低下薬と比較した試験は除外した。ランダム効果モデルを用いて試験特異的な相対リスク（RR）を統合し、研究レベルによってグループ分けした。　主な結果は以下のとおり。・13のコホート研究（314万8,259例）、スタチン治療をプラセボもしくは無治療と比較した23のRCT（11万8,464例）の36試験を適格とした。・観察研究において、スタチン使用群を不使用群と比較した場合の静脈血栓塞栓症の統合RRは0.75（95％CI：0.65～0.87、p＜0.0001）で、この関連性は研究レベルによってグループ分けされた場合でも同様であった。・RCTにおいて、スタチン治療をプラセボもしくは無治療と比較した場合の静脈血栓塞栓症のRRは0.85（95％CI：0.73～0.99、p＝0.038）であった。・サブグループ解析では、ロスバスタチンが他のスタチンと比べ静脈血栓塞栓症リスクが最も低く（RR：0.57、95％CI：0.42～0.75、p＝0.015）、スタチンの効果がスタチンによって有意に異なることが示された。・肺塞栓症へのスタチンの効果についてはエビデンスが得られなかった。・深部静脈血栓症のエンドポイントのリスクは、スタチン使用が不使用に比べて有意に低下した（RR：0.77、95％CI：0.69～0.86、p＜0.0001）。