選択的セロトニン再取り込み阻害薬のフルボキサミンが、サイトカイン産生を調節するσ-1受容体を刺激することにより、軽度のCOVID-19患者の臨床的悪化を抑制する可能性が示唆された。米国セントルイス・ワシントン大学のEric J. Lenze氏らは、症状を有するCOVID-19の成人外来患者を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、フルボキサミンで治療された患者がプラセボより臨床的悪化が少なかったことを報告した。ただし、本研究はサンプルサイズが小さく観察期間が短いため、臨床効果を判断するために大規模無作為化試験が必要としている。JAMA誌2020年12月8日号に掲載。　本試験の対象は、セントルイス大都市圏（ミズーリ州とイリノイ州）に在住で、SARS-CoV-2感染が確認され7日以内にCOVID-19症状が発現し、酸素飽和度が92％以上の外来成人患者。2020年4月10日～8月5日に152例が登録され、9月19日まで追跡された。参加者は無作為にフルボキサミン100 mg（80例）またはプラセボ（72例）1日3回15日間投与に割り付けられた。主要評価項目は、無作為化後15日以内に「呼吸困難（すなわち息切れ）または息切れ/肺炎による入院」および「室内気で酸素飽和度92％未満または酸素飽和度92％以上に達するために酸素投与が必要」の両方を満たす臨床的悪化であった。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された152例（平均年齢46歳［SD：13歳］、女性109例［72％］）のうち、115例（76％）が試験を完了した。・臨床的悪化は、フルボキサミン群の80例中0例、プラセボ群72例中6例でみられた（絶対差：生存解析により8.7％、95％CI：1.8～16.4%、log-rank p＝0.009）。・フルボキサミン群で重篤な有害事象1例、他の有害事象11例、プラセボ群では重篤な有害事象6例、他の有害事象12例が報告された。

　第3次補正予算案が12月15日に閣議決定され、新型コロナウイルス感染症の感染拡大を踏まえ、医療機関に対する更なる支援策が講じられている。この中には、第2次補正予算による補助を受けた医療機関が、改めて対象となる支援策も含まれる。12月23日の日本医師会定例記者会見において、松本 吉郎常任理事が支援策の全体像を整理し、有効活用を呼び掛けた。診療・検査医療機関の感染拡大防止等の支援に100万円　都道府県の指定に基づき発熱患者等を対象とした外来体制をとる医療機関（診療・検査医療機関［仮称］）については、100万円を上限とした追加支援が決定した：［診療・検査医療機関の感染拡大防止等の支援］対象医療機関：院内等で感染拡大を防ぐための取組を行う、都道府県の指定を受けた診療・検査医療機関（仮称）※ ｢診療･検査医療機関の感染拡大防止等の支援｣または｢医療機関･薬局等の感染拡大防止等の支援｣のどちらかの補助を受けることができる（両方の補助を重複して受けることはできない）。※ 二次補正予算による｢医療機関･薬局等における感染拡大防止等の支援｣の補助を受けた医療機関も補助対象。※ 令和2年9月15日の予備費による｢インフルエンザ流行期における新型コロナウイルス感染症疑い患者を受け入れる救急･周産期･小児医療機関体制確保事業｣の感染拡大防止等の補助を受けた医療機関は対象外。補助基準額：100万円を上限として実費を補助対象経費：令和2年12月15日から令和3年3月31日までにかかる感染拡大防止対策や診療体制確保等に要する費用（従前から勤務している者および通常の医療の提供を行う者に係る人件費は除く）※ 感染拡大防止対策に要する費用に限られず、院内等での感染拡大を防ぎながら地域で求められる医療を提供するための診療体制確保等に要する費用について、幅広く対象となる。例：消毒･清掃･リネン交換等の委託、感染性廃棄物処理、個人防護具の購入、寝具リース、CTリース等医療機関･薬局等の感染拡大防止等の支援に25万円　診療・検査医療機関（仮称）以外の医療機関に対しては、病床数等に応じて以下の追加支援が行われる：［医療機関･薬局等の感染拡大防止等の支援］対象医療機関：院内等での感染拡大を防ぐための取組を行う、保険医療機関、保険薬局、指定訪問看護事業者、助産所※ ｢診療･検査医療機関の感染拡大防止等の支援｣または｢医療機関･薬局等の感染拡大防止等の支援｣のどちらかの補助を受けることができる（両方の補助を重複して受けることはできない）。※ 二次補正予算による｢医療機関･薬局等における感染拡大防止等の支援｣の補助を受けた医療機関も補助対象となる。※ 令和2年9月15日の予備費による｢インフルエンザ流行期における新型コロナウイルス感染症疑い患者を受け入れる救急･周産期･小児医療機関体制確保事業｣の感染拡大防止等の補助を受けた医療機関については、三次補正予算の｢医療機関･薬局等の感染拡大防止等の支援｣の方が補助上限額が高い場合は、差額分を補助。補助基準額：以下の額を上限として実費を補助・ 病院・有床診療所（医科・歯科） 25万円＋5万円×許可病床数・ 無床診療所（医科・歯科） 25万円・ 薬局、訪問看護事業者、助産所 20万円対象経費：令和2年12月15日から令和3年3月31日までにかかる感染拡大防止対策や診療体制確保等に要する費用（従前から勤務している者および通常の医療の提供を行う者に係る人件費は除く）※ 感染拡大防止対策に要する費用に限られず、院内等での感染拡大を防ぎながら地域で求められる医療を提供するための診療体制確保等に要する費用について、幅広く対象となる。例：消毒･清掃･リネン交換等の委託、感染性廃棄物処理、個人防護具の購入、寝具リース、CTリース等※ 看護師等が消毒･清掃･リネン交換等を行っている場合は、看護師等の負担軽減の観点から、本補助金を活用して、民間事業者に消毒･清掃･リネン交換等を委託することが可能。　小児診療や回復患者受け入れ医療機関への支援策を含め、補助内容の全体がまとめられた資料はこちら。申請に当たっての質問・相談等に対応するコールセンターについても案内されている。これまで金額の過少申請があった場合も、都道府県に相談を　12月22日には、厚生労働省から事務連絡が発出され、支援事業の対象となる費用や申請方法等についてQ&Aがまとめられた。医療機関が対象となる経費を誤認して金額を過少に申告した場合の再申請についても、「事業実施主体である都道府県に相談して、都道府県が認める場合、再申請することは差し支えない」と記載されている。

　日本医師会・松本 吉郎常任理事が、コロナ禍における今日の社会経済情報として、失業、自殺、労災認定などのデータを示しながら、日本医師会の見解を述べた。自殺者増は5ヵ月連続、失業率の上昇で今後さらに増える可能性も　まず、完全失業率（季節調整値）のデータを示し、本年10月は男3.4％、女2.7％（男女計3.1％）と、コロナ流行以前の1月（男2.4％、女2.2％、平均2.2％）と比較して高い状況にあることを説明。完全失業者のうち、「勤め先や事業の都合による離職」は45万人と、前年同月に比べ22万人増加している。割合としては男性より低い女性も、完全失業者数は「15～24歳」を除くすべての年齢階級で前年同月に比べ増加していることを示した。　月別自殺者数の推移においては、5ヵ月連続で前年を上回っており、新型コロナ流行の長期化で生活苦や家庭などの悩みが深刻化していると分析。6月の緊急事態宣言の解除後にとくに増加していることを指摘し、その要因としては、コロナ禍で浮き彫りになった女性の非正規雇用者の失業やDVの相談件数の増加などが影響している可能性があるとした。　松本氏は、今後の見通しとして、失業率が1％増えると自殺者総数が1,000～2,000人増えるとの報告もあることに触れ、「コロナ感染そのものによる死亡者数よりも、数では大きくなることが想定される。また、失業率増加の後を追って自殺者数が増加することが多いため、雇用を守ることが命を守ることにつながることの啓発、失業者対策などの十分な広報、その不安に対するメンタルヘルスの実施と長期的継続が必要」との考えを示した。医療従事者はメンタルヘルスのハイリスク、新型コロナ感染も労災請求可能　新型コロナウイルスに関する労災請求件数は、医療従事者などで1,705件(医療業では1,332件)に上っている。なお、請求に対しては、業務外で感染したことが明らかである場合を除き、原則として労災保険給付の対象とされる。厚生労働省は、集団感染が起きた事業所などは、積極的に労災申請するように求めている。　医療・介護従事者などは、従来から精神障害での労災が多いなど、メンタルヘルスの影響を受けやすいハイリスクとされており、日本医師会は、コロナ禍で過重な身体的・精神的ストレスが加わっていることに懸念を表明した。松本氏は、今後も日本医師会として、社会経済状況を鑑み、産業医の支援など、社会貢献していく姿勢を示した。

　欧米では新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンの接種が2020年12月初旬に開始され、わが国でも接種開始が期待されている。日本感染症学会では、学会会員および国民に対し、現在海外で接種が開始されているCOVID-19ワクチンの有効性と安全性に関する科学的な情報を提供し、それぞれが接種の必要性を判断する際の参考にしてもらうべく、COVID-19ワクチンに関する提言（第1版）を作成し、12月28日、学会サイトに公開した。今後、COVID-19ワクチンの国内外における状況の変化に伴い、内容を随時更新する予定という。　日本感染症学会によるCOVID-19ワクチンに関する提言には、世界におけるワクチン開発状況、各ワクチンの特徴、mRNAワクチンやウイルスベクターワクチンの作用機序、ワクチンの有効性の評価方法、3つのワクチン（ファイザー社のBNT162b2、モデルナ社のmRNA-1273、アストラゼネカ社のChAdOx1）の臨床試験における有効率、1回目および2回目接種後の有害事象、日本での優先接種対象者、接種時における注意や求められる準備などが記載されている。

　本論評（臨床編）では3種類の遺伝子ワクチン（RNA、DNA）の特徴について考察する。（1）　RNAワクチンにあってPfizer/BioNTech社のBNT162b2に関しては初期試験が終了し（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）、第III相試験の中間解析の結果が正式論文として発表された（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）。それを受け、12月2日に英国、12月11日に米国においてBNT162b2の緊急使用が承認され、医療従事者、高齢者、施設入居者などを対象としてワクチン接種が開始されている。カナダ、バーレーン、サウジアラビアでは完全使用が認可された。12月18日、Pfizer社は本邦へのワクチン導入を目指し厚労省に製造承認を申請した。　BNT162b2は、S蛋白全長の遺伝子情報（塩基配列）を自己増殖性のAlphavirus遺伝子（1本鎖RNA）に組み込み、脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入し生体細胞に導入するもので、RNAワクチンの中で最も抗体産生効率が良いと考えられている（必要な1回ワクチン量は30μgと最も少ない）。本ワクチンの問題点の1つは、－70℃±10℃という非常な低温で保存しないとワクチンの安定性を維持できないことである。BNT162b2の第III相試験は16歳以上の若年者から高齢者までを対象として、米国、アルゼンチン、ブラジル、南アフリカ共和国、ドイツ、トルコの6ヵ国で施行され（4万3,548例、対照群：2万1,728例、ワクチン群：2万1,720例）、中間報告では、2回目のワクチン接種（1回目接種後21日目）後7日目以降の中間値で3.5ヵ月間におけるコロナ感染予防有効性を報告している。ワクチンの有効性は95％であり、人種/民族、性、年齢、併存症による影響を認めなかった（高齢者でも若年者と同等の有効性）。重症化した症例が10例存在したが、対照群で9例、ワクチン接種群で1例であり、ワクチンは重症化阻止効果を有することが示唆された。副作用/有害事象の内容・頻度は他のワクチン接種時にも認められる一般的なものであり、とくに問題となるものは存在しなかった。1回目のワクチン接種から2回目のワクチン接種までの間の感染予防有効性は52％であり、1回のワクチン接種のみでも有意な感染予防効果が得られることが判明した。本第III相試験では15歳以下の若年者/小児、妊婦、免疫不全を有する患者は治験から除外されており、これらの対象におけるワクチンの効果、あるいは、有害事象については今後の検討課題である。　ワクチンの有効性が最長でも2回目のワクチン接種後3.5ヵ月で判定されており、ワクチンを年間何回接種する必要があるかを決定するためには、もっと長期間にわたる液性/細胞性免疫の持続性に規定される有効性の観察が必要である。ワクチン接種後時間が経過すれば、ワクチン接種によって惹起された液性/細胞性免疫の賦活化は減弱し、それに伴い感染予防効果も低下するはずである。それ故、現時点で報告された感染予防有効性は、あくまでもBNT162b2ワクチンの最大効果を示す値と考えなければならない。　もう一点注意すべき事項は、ワクチン有効性の判定基準である。新規感染はコロナを疑わせる臨床症状の発現（有症状）に加え、呼吸器検体におけるPCR陽性をもって定義された。すなわち、無症候性症例は有効性の判定から除外されている。PCR陽性者のうち無症候性感染者（不顕性感染者）は約30％と報告されており（Lee S, et al. JAMA Intern Med. 2020 Aug 6. [Epub ahead of print]）、社会におけるウイルス播種を考えるとき、無症候性感染に対するワクチンの予防効果に関する検討が必要である。　Pfizer/BioNTech社は、S1-RBDに関する遺伝子情報を組み込んだRNAワクチン（BNT162b1）も同時に開発していた。しかしながら、S蛋白全長の遺伝子情報を組み込んだBNT162b2のほうがウイルスの自然構造により近いこと、今後S蛋白領域で間断なく発生する自然遺伝子変異（2.5塩基/1ヵ月、Meredith LW, et al. Lancet Infect Dis. 2020;20:1263-1272.）によるワクチン能力の低下を考慮すると、BNT162b2のほうがより優れていると結論された（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450.）。（2）　Moderna社のmRNA-1273は自己非増殖性のLNP封入RNAワクチンであり、S蛋白全長に対する遺伝子情報が導入されている（1回のワクチン量は100μgでBNT162b2投与量の3.3倍、2回目のワクチンは29日目に接種）。本ワクチンは－4℃（通常の冷凍庫）保存で1ヵ月間は安定だと報告されている。本ワクチンに対する高齢者を含む初期試験が終了し（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931. , Anderson EJ, et al. N Engl J Med. 2020;383:2427-2438.）、第III相試験（COVE試験）の中間解析の結果が、12月17日、米国FDAの審査書類の一環として発表された（FDA Briefing Document）。これらの書類を審査した結果、12月18日、米国FDAはmRNA-1273の緊急使用を承認した。本論評では米国FDAが発表したデータを基に考えていく。　治験対象者は18歳以上の3万418例で、25.3％は65歳以上の高齢者であった。妊婦は対象から除外された。感染予防有効性は、2回目ワクチン接種後14日目以降中間値で9週（2.3ヵ月）までの間で判定された。非高齢者（18歳以上～65歳未満）の感染予防有効性は95.6％、高齢者（65歳以上）のそれは86.4％であった（全年齢の平均：94.1％）。これらの値はPfizer/BioNTech社のBNT162b2と同等であり、性差、年齢、人種、併存症の有無に関係なく、ほぼ一定であった。また、重症化した症例は30例存在したが、すべてが対照群で発生し、ワクチン接種群では重症化症例を認めなかった。1回目のワクチン接種から14日以内（2回目のワクチン接種前）の感染予防有効性（ワクチン1回接種の効果）は50.8％であり、やはりBNT162b2と同等であった。副作用/有害事象に関しても、ワクチン接種時に認められる一般的なものが中心で特異的なものは認められなかった。ただ、ワクチン接種群にベル麻痺が1例発生し、米国FDAはワクチン接種と無関係だとは結論できないとしている。mRNA-1273の問題点は、BNT162b2で指摘した内容がそのまま当てはまる（治験対象から外れた17歳以下の症例、妊婦に対する有効性、ワクチン接種による液性/細胞性免疫の賦活化の持続時間とそれに規定される感染予防効果の持続時間、無症候性感染に対する予防効果など）。（3）　AstraZeneca社のChAdOx1は、S蛋白の全長に対する遺伝子情報を、チンパンジーアデノウイルス（Ad）をベクターとして宿主に導入した自己非増殖性DNAワクチンである。本ワクチンに関する初期試験は高齢者を対象としたものを含め終了し（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478. , Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）、第III相試験の中間解析結果も正式の論文として発表された（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）。本ワクチンに関する第III相試験は英国、ブラジル、南アフリカ共和国において施行されたものを総合的に評価したもので、対象は18歳以上の1万1,636例（対照群：ワクチン群＝1：1）であった。　本第III相試験はStudy designに種々の問題点が存在し、その結果の解釈には注意を要する。問題点として、（1）試験施行国での2回目のワクチン接種時期が、決められた1回目ワクチン接種後4週ではなく、それからかけ離れている症例が多数存在する。（2）1回目のワクチン量が国によって異なり、標準量（SD、5×1010 viral particles）の半量（LD、2.2×1010 viral particles）を接種した対象とSD量を接種した対象が混在している。（3）対照群に投与された偽ワクチンが、生食の場合とMeningococcal group A, C, W, Y conjugate vaccine（MenACWY）の場合が混在しており、偽ワクチンの差が感染予防有効性の最終結果をどのように修飾しているのかが判断できない。以上のような問題点を有する第III相試験ではあるが、ワクチンによる感染予防有効性を見てみると（2回目ワクチン接種後14日以上経過した時点での判断）、1回目LD量のワクチン接種、2回目SD量のワクチンを接種した群（LD/SD群）での感染予防有効性は最も高く90％であった。一方、SD/SD群の有効性は62％で、LD/SD群に比べ明らかに低い値を示した。　以上の結果は、ChAdOx1の場合、SD量を2回接種したとき（SD/SD群）には、“基礎編”で考察したように、1回目のSD量ワクチン接種後ベクターとして用いたチンパンジーAdに対する抗体が高度に形成され、その結果として2回目のSD量ワクチン接種時にAdの一部が破壊され遺伝子情報の宿主への導入量が減少、S蛋白関連の液性/細胞性免疫の賦活化が低めに維持された可能性を示唆する。一方、LD/SD群では、初回ワクチン量が低いためAdに対する抗体産生量も低く、2回目のSD量ワクチンに対する負の効果が弱められたのではないかと推察される。しかしながら、LD/SD群には65歳以上の高齢者が1例も含まれておらず、LD/SD投与の優越性が高齢者においても維持されているかどうかは不明である。　副作用/有害事象に関しては、ChAdOx1の治験中に横断性脊髄炎の発症が第I～III相試験を通して3例報告されている。うち1例は偽ワクチン接種後に発生していたことなどから、ChAdOx1接種とは無関係だと結論された。しかしながら、RNAワクチンでは横断性脊髄炎は報告されておらず、ChAdOx1接種後のみに2例の横断性脊髄炎が発生した事実は看過できない問題だと考えられる。ChAdOx1に限らず、RNAワクチンの報告も数ヵ月以内の短い経過観察におけるものであること、さらには、第III相試験でも数万人程度の接種人数であり、ワクチン接種が世界的規模で始まり億単位の人に接種された場合に、頻度の低い有害事象が出現する可能性があることを踏まえ、今後の確実な経過観察の継続が必要である。　AstraZeneca社のChAdOx1に関しては、以下の諸点について再考が必要と思われる。“基礎編”で考察したように、Adをベクターとするワクチンでは2回目のワクチン接種によって誘導されるブースター効果が弱く、単回ワクチン接種で2回接種の場合と遜色ない臨床的効果が得られる可能性がある。ワクチン接種に起因する副作用/有害事象の発現を考慮すると、単回接種の可能性を追求すべきかもしれない。第III相試験の結果からは、ChAdOx1に関する至適用量（LD量かSD量か）が決定されたとは言い難い。対照群に用いる偽ワクチンの固定化、2回目のワクチン接種時期を1回目ワクチン接種4週後に確実に固定したうえで、十分な人数の高齢者を治験対象に含め、LD/LD群（ワクチン半量2回接種）、LD/SD群、SD/SD群に関する新たな第III相試験を計画してもらいたい。これらの治験データが提出されない限り、ChAdOx1を臨床的に有効なワクチンとして受け入れることは難しい。ただ、本ワクチンは2～8℃（家庭用の冷蔵庫）の保存で少なくとも6ヵ月間は安定しており、利便性の面でBNT162b2、mRNA-1273より優れている。さらに、ChAdOx1のコストはBNT162b2、mRNA-1273に比べ安価だと報告されており（コーヒー1杯分の値段とのこと）、その意味でもChAdOx1の開発を成功させてもらいたいと念願するものである。　12月11日、AstraZeneca社は、ChAdOx1（チンパンジーAd）とロシア製Sputnik V（ヒトAd26でpriming、Ad5でboost）を組み合わせた臨床治験をロシアにおいて開始すると発表した。2種類のDNAワクチンを組み合わせることによって、新型コロナに対する感染予防効果を高めることができるかどうかの検証を目的とした治験である。

無症状か軽症の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）から8ヵ月を過ぎた患者のほとんどからSARS-CoV-2のスパイクタンパク質（S）やヌクレオカプシド（N）への抗体を検出することができました1,2）。検討されたのは韓国の58人で、それらのうち7人は無症状、残り51人は軽症でした。感染から8ヵ月時点で抗N Igは53人（91％）、抗N IgGは15人（26％）、抗S IgGは50人（86％）、抗S1 IgGは40人（69%）から検出できました。中和抗体も半数を超える31人（53％）から検出できました。さらに心強いことに、遭遇したウイルスを覚えておいて次の襲来時に素早く抗体を生み出すメモリーB（Bmem）細胞の少なくとも8ヵ月間の存続もオーストラリアのMenno van Zelm氏等のチームによる別の研究で確認されています3,4）。van Zelm氏等はCOVID-19患者25人の発症後4日～8ヵ月（242日）の血液中の抗体やBmem細胞を調べました。Bmem細胞はフローサイトメトリーを利用した手法で検出されました。まず抗体はどうだったかというと、スパイクタンパク質受容体結合領域（RBD）やヌクレオカプシドタンパク質に対するIgGは減りはしたものの韓国での研究と同様に全員から検出できました。一方、抗体がすぐに減り始めたのとは対照的にそれらSARS-CoV-2タンパク質に対するBmem細胞は100～150日後まで増え続け、8ヵ月後まで安定して存続していました。抗原減少につれて減っていく抗体に比べて長い間安定なSARS-CoV-2特異的Bmem細胞は長期免疫のより確実な指標の役目を果たすようであり、van Zelm氏等が開発したフローサイトメトリーによるSARS-CoV-2特異的Bmem細胞検出法はCOVID-19感染やワクチン接種後の長期免疫記憶の判定に役立つでしょう。重症のCOVID-19患者ほど臓器や免疫系を攻撃しうる自己抗体活性が高いSARS-CoV-2感染への免疫反応はジキル博士とハイド氏のような表裏があるようで、次に備える抗体やメモリーB細胞などの有益な免疫反応を引き出す一方で異常な免疫反応を誘発することも知られつつあります5）。米国・エール大学のCOVID-19研究で名を馳せるAkiko Iwasaki（岩崎明子）氏等がCOVID-19患者194人を調べたところ重症の患者ほど臓器や免疫系を攻撃、いわば誤爆しうる自己抗体活性が高いことが示されました5,6）。感染解消に必要な免疫細胞を攻撃してしまう自己抗体もあれば中枢神経系（CNS）・心臓・肝臓・胃腸・血管・結合組織を攻撃する自己抗体も検出されました。1型インターフェロンに対する自己抗体（抗IFN-I自己抗体）はCOVID-19入院患者の5.2％に認められ、重症の患者により集中していました。抗IFN-I自己抗体を有する患者はウイルス除去に支障を来しており、どうやら抗IFN-I自己抗体があるとウイルス複製がうまく食い止められなくなるようです。また、免疫細胞・B細胞やT細胞表面のタンパク質への自己抗体はそれらの細胞の枯渇と関連することも示され、抗IFN-I自己抗体と同様にSARS-CoV-2への免疫反応を害している恐れがあります。免疫系以外への自己抗体も数多く、たとえば脳の視床下部に豊富なオレキシン受容体・HCRTR2への自己抗体がCOVID-19患者8人に認められ、HCRTR2への自己抗体が多いことは意識低下（グラスゴー昏睡尺度点数低下）と関連しました。SARS-CoV-2感染を脱した後に長く続く後遺症（Post-Covid syndrome）が18～49歳ではおよそ10人に1人、70歳を超えるとその倍の5人に1人に生じると考えられています6）。Long Covidとしても知られるそれらのCOVID-19後遺症は長く体内に居座る自己抗体によって引き起こされている恐れがあると今回の研究を岩崎氏と共に率いたAaron Ring氏は言っています。それに、自己抗体が多岐にわたることはCOVID-19に伴う雑多な病態に寄与しているようです7）。英国や南アフリカで広まるSARS-CoV-2変異株の状況（25日時点）英国で広まるSARS-CoV-2変異株B.1.1.7〔別名variant of concern（VOC）202012/01、かつての名称はvariant under investigation（VUI）202012/01〕は心配なことに他のSARS-CoV-2に比べて15歳未満の小児に感染しやすいかもしれず、流行食い止め（maintain R below 1）のために学校閉鎖が必要かもしれないとインペリアル・カレッジ・ロンドンの研究者によるひとまずの解析で示唆されました8）。更なる調査の上で英国政府諮問委員会NERVTAGは判断を下します。18日のNERVTAG議事録によるとB.1.1.7感染者915人のうち4人は再感染者とみられています9）。南アフリカでも変異株が広まっていますが、21日の世界保健機関（WHO）発表によると英国での変異株とは別物のようです10）。南アフリカでの変異株はB1.351（501Y.V2）と呼ばれ、おそらく8月の終わりから出回り始めました11）。英国の変異株は9月に出現したと示唆されています12）。23日にModerna（モデルナ）社は英国で広まる変異株へのワクチンの検討を数週間のうちに始めると発表しています13）。参考1）COVID-19: Sustained Antibody Response / PHYSICIAN'S FIRST WATCH2）Choe PG, et al. Emerg Infect Dis. 2020 Dec 22;27. 3）COVID immunity lasts up to 8 months, new data reveals / Eurekalert4）Bartley GE, et al. Sci Immunol. 2020 Dec 22; 5: eabf8891.5）Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19. medRxiv. December 19, 20206）'Autoantibodies' may be driving severe Covid cases, study shows / TheGuardian　7）Self-sabotaging antibodies are linked to severe COVID / Nature8）21 December 2020. NERVTAG/SPI-M Extraordinary meetingon SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (variant B.1.1.7) / NERVTAG9）18December2020. NERVTAG meetingon SARS-CoV-2 variant under investigation VUI-202012/01 / NERVTAG10）SARS-CoV-2 Variant - United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland / WHO11）Confirmed cases of COVID-19 variant from South Africa identified in UK / GOV.UK12）COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant / GOV.UK13）Statement on Variants of the SARS-CoV-2 Virus / moderna

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、不要不急の外出制限がされたことで、全国的に通常診療の診療控えがみられる事態となった。　こうした社会情勢下でCOVID-19は希少・難治性疾患を持つ患者、その家族にどのような影響を与えたか、希少・難治性疾患分野における全ステイクホルダーに向けたサービスの提供を目的に活動する特定非営利活動法人ASrid（アスリッド）は、全国の患者とその家族、患者団体向けに調査を行い、「COVID-19 が希少・難治性疾患の患者・家族および患者団体に与える影響に関する調査報告書（一次報告）」としてまとめ、結果を発表した（なお、分析は欠損値を除外して実施している）。患者の9割がCOVID-19を「高い脅威」と感じている1）患者・患者家族について期間：2020年10月～11月回答数と属性：有効回答数363人（患者本人：251人、家族など112人）（1）回答者の関連する疾患（上位3つ）　神経・筋（30％）、免疫（18％）、代謝・内分泌（10％）（2）回答者の関連する障害（上位3つ）　肢体不自由（40.8％）、内部障害（20.4％）、言語・聴覚障害（7.2％）2）質問と回答（質問1）COVID-19への脅威の感じ方・COVID-19に対して患者が感じる脅威（n=251）：「非常に高い脅威」（52％）、「高い脅威」（38％）、「低い脅威」（7％）「非常に低い脅威」（3％）　・COVID-19に対して家族からみた患者への脅威（n=103）：「非常に高い脅威」（72％）、「高い脅威」（24％）、「低い脅威」（3.6％）（質問2）COVID-19による主治医との面談のキャンセル（中断）/延期「延期」（33％）、「経験なし」（42％）、「関係なし」（21％）、「キャンセル」（4％）（質問3）COVID-19による検査のキャンセル（中断）/延期「延期」（33％）、「経験なし」（42％）、「関係なし」（21％）、「キャンセル」（4％）（質問4）COVID-19以降の通院頻度の変化「長くなった」（26％）、「短くなった」（5％）、「変わらない」（69％）（質問5）治療の中断/延期は患者自身・家族にとって、どの程度、生命の脅威・健康に悪影響を与えたと認識しているか・患者自身の認識：「治療中断は生命の脅威」（58.3％）、「治療中断は健康に悪影響」（74.2％）・家族の認識：「治療中断は生命の脅威」（55.8％）、「治療中断は健康に悪影響」（75％）（質問6）オンライン診療の経験の有無とその評価・オンライン診療経験の有無：「経験した」（29％）、「経験していない」（71％）・オンライン診療の評価（「経験した」と回答した95人）：「非常に役に立った」（56％）、「役に立った」（42％）、「あまり役に立っていない」（2％）（質問7）患者・家族のメンタルヘルスの課題および家族関係「よく感じた/しばしば感じた」で多かった項目は、「不満や憂鬱」、「家族との絆」、「問題への無力感」、「家族への不満」、「孤立感」の順番だった。　　患者・患者家族への調査の結果、COVID-19への脅威は強く感じているものの、診療の中断や通院機会の減少などの影響は大きくなかった。また、オンライン診療は、3割程度にしか浸透していないが、受診者の満足度は高いことがわかった。患者団体はコロナ禍の下でも工夫して情報発信1）患者団体について期間：2020年10月～11月回答数と属性：有効回答団体69団体（1）回答団体の関連する疾患（上位3つ）　神経・筋（29％）、代謝・内分泌（10％）と染色体・遺伝子変化（10％）は同数（2）回答団体の会員数（上位3つ）　1～99名（35％）、100～499名（33％）、500～999名（12％）2）質問と回答（質問1）団体収入の規模（上位3つ）50万円未満（36％）、500万円未満（29％）、1,000万円未満（17％）（質問2）団体諸活動への影響「とてもネガティブに影響/少しネガティブに影響」した事項として「総会」「交流会・講演会・相談会」、「講演・講師活動」が多く挙げられた。（質問3）COVID-19に関連した新規活動の種類（n=65）「関連情報の展開・啓発」（23団体）、「アンケートの実施」（12団体）、「webinarの実施」（4団体）、「マスク・消毒液などの配布」（4団体）、「行政への要望活動」（5団体）（質問4）COVID-19に関連した団体の活動手法（上位3つ）「講演・交流会のオンライン化」（38団体）、「会議のオンライン化」（24団体）、「総会のオンライン化」（10団体）（質問5）団体活動・運営についての懸念事項（上位3つ）「イベント開催困難」（45団体）、「会員減少」（14団体）、「オンラインツール活用困難」（10団体）（質問6）Withコロナ時代の患者団体への支援ニーズ（ニーズを満たす上位3つ）「信頼できる情報源と専門知識の提供」（64％）、「web会議システム利活用トレーニング」（60％）、「患者のメンタルサポート」（42％）　各患者団体は、COVID-19禍の中で、密を避ける工夫をし、オンラインによるイベント開催を行っていた。また、各団体は、収入などが減少する中でも、関連情報の展開や啓発などポジティブな活動をしていることが判明した。　同団体では、最終報告に向けて、さらに分析を行うとしている。

　世界的に収まる気配のない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し、英国、米国、ロシア、中国などではCOVID-19ワクチンの投与が開始された。わが国でも国産ワクチンの開発・研究が進んでいるが、その道のりは険しい。　こうした社会の動きを踏まえ、株式会社アイスタット（代表取締役社長 志賀保夫）は、12月20日に「新型コロナウイルス感染症のワクチンに関するアンケート調査」を行った。　アンケートは、業界最大規模のモニター数を誇るセルフ型アンケートツール “Freeasy”に登録している会員で20歳～79歳の全員に調査を実施したもの。同社では今後も毎月定期的に定点調査を行い、その結果を報告するとしている。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2020年12月20日対象：セルフ型アンケートツール“freeasy”の登録者300人（20～79歳）アンケート結果の概要・ワクチンの接種が日本でも開始された場合、受ける時期は「現時点では判断できない」（41.3％）が最多、次に「1ヵ月過ぎてから～3ヵ月以内」（14.7％）と続く・6ヵ月以内にワクチンを受ける理由の第1位は、「個人の感染症予防対策だけでは限界があるから」が65.0％・6ヵ月以内にワクチンを受けない理由の第1位は、「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」が57.2％・どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを接種したいかは、第1位「日本」（67.7％）、第2位「アメリカ」（27.3％）、第3位「ヨーロッパ」（22.0％）と国産のワクチン希望者が多い・ワクチンの接種を開始した国について、「早急すぎると思う」が54％で過半数を超えているアンケート結果の詳細　「COVID-19のワクチンが日本でも接種できるようになった場合、ワクチンを『受ける』『受けても良い』と思う時期はいつか」という質問では、「現時点では判断できない」の41.3％が最も多く、次に「1ヵ月過ぎてから～3ヵ月以内」が14.7％、「3ヵ月過ぎてから～6ヵ月以内」が14.0％だった。また、年代別にみると年代が高いほど接種を希望する傾向がみられた。　「ワクチンを受ける時期で、『すぐに受ける』から『6ヵ月以内』を回答した人『その理由』」（複数回答）について質問したところ、「個人の感染症予防対策だけでは限界があるから」が65.0％と最多で、次に「新型コロナウィルスの感染状況が深刻だから」（51.7％）、次に「集団の感染症予防対策にはワクチン接種が有用だから」（45.0％）との回答が続いた。社会全体を意識した動機が上位を占めた。　「ワクチンを受ける時期で、『6ヵ月以内に受けない』『期間に関わらず絶対に受けない』『現時点では判断できない』と回答した人に『その理由』」（複数回答）について質問したところ、「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」が57.2％と最多で、次に「副作用が怖いから」が50.0％、次に「ワクチンの有効性がまだ十分に検証されていないから」が36.1％、次に「臨床試験の進行が早すぎるから」が26.1％となっており、効果よりも安全性への懸念が強いことがわかった。　「COVID-19のワクチン接種に関わらず、どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを日本で接種できるのが良いと思うか」（複数回答）という質問では、「日本」が67.7％と最も多い結果だった。次に「アメリカ」（27.3％）、「ヨーロッパ」（22.0％）と続き、「わからない・決められない」も20.7％存在した。回答の結果は、日本製という安心感や日本人の体質にあったワクチンといったイメージがあると予想される。　「ワクチンの接種が開始された国について、この動きをどう思うか」という質問では、「やや早急すぎると思う」が37.7％で最も多く、「非常に」「やや」を足し合わせた「早急すぎると思う」の割合で54.0％を示した。　「政府は、現在、COVID-19ワクチンの準備を進めていますが、あなたが気になること」（複数回答）について質問したところ「安全性」が79.0％で最多であり、次に「副作用」が71.7％、つぎに「有効性」が51.7％と続いた。通常より早いペースで開発が進められているためか、多くの回答者が「安全性」を気にかけている実態が浮き彫りになった。　「（COVID-19ワクチンの接種希望の有無にかかわらず）ワクチン接種が開始されたとき、そのワクチンに不安はありますか」という質問では、「やや不安である」が51.7％で最も多く、「非常に」「やや」を足し合わせた「不安である」の割合でみると72.3％を示し、12月20日時点で、約7割の人が不安を伴うという結果だった。　「現時点で、日々増加しているCOVID-19の患者数を抑えるには、どうすればよいか」（複数回答）という質問では、「個人の予防対策の強化」「集団での予防対策の強化」が共に61.7％で最も多く、「全国的なGO TOキャンペーンの延期・中止」（43.3％）、「政府などからの不要不急の外出自粛要請・特別警報」（39.3％）と続き、「早急なワクチン接種の開始」は22.0％で、第7位だった。

＜先週の動き＞1.タスクシフトで医師労働時間の短縮計画は実現できるのか？2.医薬品メーカーに今、問われる安全性と安定供給3.コロナ禍でも着々と進められる社会保障制度改革4.マイナンバーのスマホ搭載でさらなるデータヘルス改革を目指す5.コロナに阻まれる地域医療構想の実現6.准教授の不正請求により再び問われた製薬企業の資金提供1.タスクシフトで医師労働時間の短縮計画は実現できるのか？2019年3月に取りまとめられた「医師の働き方改革に関する検討会」報告書に基づいて、2024年4月からは診療に従事する勤務医における年間の時間外・休日労働の上限は原則960時間以下とされる。2019年7月からは、実際に現場での働き方を改善するために「医師の働き方改革の推進に関する検討会」で討論されてきたが、本年12月21日に中間とりまとめが発表された。過酷な労働環境で働く医師の働き方改革の必要性から、着実に労働時間短縮の取り組みを進められるように、地域医療確保暫定特例水準（B・連携B水準）と集中的技能向上水準（C水準）の対象医療機関の指定の枠組みや、追加的健康確保措置の義務化、履行確保に係る枠組み、医師労働時間短縮計画などについて必要性が指摘されてきた。今後、地域の医療機関は2023年までに地域住民の求める救急医療を提供しつつ、医師事務補助作業員や他職種とタスクシフティングをして、医師の労働時間短縮に取り組む必要がある。（参考）医師の働き方改革の推進に関する検討会　中間とりまとめの公表について（厚労省）2.医薬品メーカーに今、問われる安全性と安定供給製薬業界において、後発品の経口抗真菌薬に通常用量を超える睡眠剤が混入し、死亡者が発生した事件は記憶に新しい。これまで厚労省は、医療費を抑制するため薬価引き下げを続けてきたが、医薬品の製造承認時に定めた製造工程を守れていないメーカーが存在し、今回のような事件が発生した。患者さんに安心して薬物治療を受けていただくためにも、再発防止が望まれる。とくに、薄利多売を求められる後発品は、原薬の調達をインドや中国といった国々に依存しているが、昨年は原薬工場のトラブルにより、セファゾリンの安定供給が途絶えるなど、医療現場に大きな影響が出たばかりだ。医療安全の観点からは、医薬品の安定供給と安全性はコスト削減を実現しながらバランスよく行われるべきである。厚労省は、2020年9月に医薬品の安定確保について取りまとめを発表しており、ワクチンも含め、国民の期待に業界が応える必要がある。（参考）医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議（取りまとめ）資料（厚労省）3.コロナ禍でも着々と進められる社会保障制度改革2020年、厚労省は、新型コロナウイルス感染症への対策を打ち出しながらも、2025年に向けた社会保障制度の改革について取り組み続けている。高齢者の自己負担増については、日本医師会から受診抑制への懸念が表明されたにもかかわらず、75才以上の後期高齢者の2割負担導入を決定した。この経緯からも、現役世代から後期高齢者支援への支出軽減というより、現行の社会保障制度を維持する目的が明らかで、一定金額以上の収入のある高齢者には負担増を求め、財政健全化を先送りせずに同時達成する「社会保障と税の一体改革」を実現するためとも言える。新型コロナ感染拡大による財政出動により、健全化の目標は遠のいたが、2025年には団塊の世代が後期高齢者となるため、高齢者医療の支出増に備えた社会保障費の支出マネジメントが、今後も政府の大きな課題となっていくと考えられる。今年の12月14日には、全世代型社会保障改革の方針（案）が取りまとめられており、少子化対策と並んで医療提供体制の改革が述べられている。今後、医療現場でもこの動きを受け止める必要がありそうだ。（参考）全世代型社会保障改革の方針（案）（首相官邸）4.マイナンバーのスマホ搭載でさらなるデータヘルス改革を目指す2020年、政府はマイナンバーの普及促進にさまざまな対策を行ってきた。1人あたり5,000円相当のポイント付与だけでなく、来年度の春から本格的にマイナンバーの利用が推進されることになる。診療所や病院についても、マイナンバー専用端末に補助金を交付し、マイナンバーによって医療機関や薬局において健康保険のオンライン資格確認が可能となる。このほか、マイナポータルを介して、処方箋データや健診データの閲覧など利用者の利便性を高め、複数医療機関での検査、医薬品の処方の重複などを防ぐなど、さらに活用促進を目指す。また、12月23日に開催された社会保障審議会医療保険部会では、マイナンバーカードをスマートフォンに搭載可能にする法改正の検討を行い、保険診療をマイナンバーカードなしでも受けられる方向性について了承を得た。今後のデータヘルス集中改革プランも明らかとなっており、医療現場でも診療情報の情報共有に利用が進むことが期待される。（参考）データヘルス改革の進捗状況等について（厚労省）健康保険証、スマホ搭載　マイナカード活用で可能に（日本経済新聞）5.コロナに阻まれる地域医療構想の実現2025年に向け、病床の機能分化・連携を進めるために、医療機能ごとに医療需要と病床の必要量を推計し、「地域医療構想」の策定を行うため2015年3月から進めてきた。二次医療圏によっては急性期病床が過剰となるため、「地域医療構想調整会議」で協議することとなっていたが、具体的には医療機関の統廃合を伴うため、進捗が遅々として進まなかった。このため厚労省は、2020年1月17日に各都道府県に対して、公立・公的医療機関の再編統合を伴う場合については、遅くとも2020年秋頃までとしていたが、今年は新型コロナウイルス感染拡大のため、延期を余儀なくされた。今年の9月には公立病院事業934億円の赤字の増加が報道されるなど、地方自治体にとっては運営が今後困難となることが予想される。政府は地域医療構想の実現のために、地域医療連携推進法人の利用や再編を支援する取り組みとして、優遇措置を来年度から開始するなど本格的なテコ入れに乗り出した。2023年度には各都道府県において第8次医療計画（2024～2029年度）の策定作業もあり、コロナの収束を待つ間もなく、議論を重ねていく必要がありそうだ。（参考）公立・公的医療機関等の具体的対応方針の再検証等について（厚労省）令和3年度厚生労働省関係税制改正について（同）6.准教授の不正請求により再び問われた製薬企業の資金提供今年も、麻酔科の元准教授が、実際には使用していない薬剤を手術中に使ったとしてカルテを改ざんし、診療報酬の不正請求を行っていたなど、製薬マネーを巡った大きな報道があった。第三者委員会を立ち上げた病院側によると、同医師は2018年から2年間で、2,800万円以上を不正請求していた。この事件発覚により、大学当局は同医師を懲戒解雇し、10月2日、津地検に刑事告発を行った。その後、12月23日に津地方検察庁から、公電磁的記録不正作出および供用の罪で起訴された。通常、奨学寄付金は製薬企業からアカデミアに対して研究助成目的に提供されるが、今回のように医薬品のプロモーション目的で提供される可能性があり、従来から行っているCOIの開示だけでなく、2020年10月12日に改定された日本製薬工業協会の「医療用医薬品等を用いた研究者主導臨床研究の支援に関する指針」に基づいて、適切に行われる必要性がある。（参考）当院における不正事案について（三重大学医学部附属病院）医療用医薬品等を用いた研究者主導臨床研究の支援に関する指針（日本製薬工業協会）

　2020年12月18日現在、新型コロナPCR確定感染者は世界全体で7,285万人、死者数は164万人（粗死亡率：2.3％）に達する。不顕性感染者を含む総感染者数はPCR陽性者数の約10倍と考えられるので（Bajema KL, et al. JAMA Intern Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）、現時点での世界総感染者数は約7.3憶人（世界総人口の約10％）と推察される。このままでは新型コロナによって人類は危機的状況に陥る可能性があり、それを阻止するためにはワクチンによる感染予防/制御が絶対的に必要である。現在、18種類のワクチンに関し第III相試験が進行中、あるいは終了している。しかしながら、12月10日、オーストラリアのQueensland大学で開発中の遺伝子ワクチンの臨床治験が中止されたことが報道された。以上の18種類のワクチンのうち、3種類の遺伝子ワクチンに関する第III相試験の中間結果が報告された（米国/ドイツ・Pfizer/BioNTech社のBNT162b2、米国・Moderna社のmRNA-1273、英国・AstraZeneca社のChAdOx1）。これらの3種類の遺伝子ワクチンは来年度上半期には本邦にも導入される予定であり、それらの基礎的/臨床的特徴を把握しておくことは、2021年の新型コロナ感染症に対する本邦での抜本的対策を構築するうえで最重要課題である。本論評（基礎編）では、遺伝子ワクチンを含めたワクチン全体の本質を理解するうえで必要な基礎的事項を整理する。次の論評（臨床編）では、来年度、本邦に導入されるであろう3種類の遺伝子ワクチンに関する臨床的意義について考察する。　新型コロナウイルスに対するワクチンは、主として下記の3種類に分類される（Abbasi J. JAMA 2020;324:1125-1127.）。1）蛋白ワクチン　全ウイルスを不活化したワクチン（Whole inactivated vaccine）、感染と関連する領域のみを精製したワクチン（Subunit or split vaccine）、遺伝子組み換え技術を駆使してウイルス侵入規定領域であるS蛋白を人工的に作成しワクチンとして用いるものが含まれる。新型コロナに対する不活化ワクチンは、中国を中心に開発が進められている（Sinovac社のCoronaVac、Sinopharm社のBBIBP-CorV）。遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンとしては、米国・Novavax社のNVX-CoV2373に関する第I/II相試験が終了し（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）、第III相試験が開始されつつある。NVX-CoV2373も本邦への導入が検討されている。NVX-CoV2373はS蛋白全長に対する遺伝子情報をナノ粒子に封入してBaculovirusに導入、そのBaculovirusを昆虫内で増殖、遺伝子組み換えS蛋白を作成し、免疫原性を増加（ブースター効果）させるアジュバント（Matrix M1）と共に接種するものである。NVX-CoV2373と同様の方法で、インフルエンザウイルスの血球凝集素（HA）を遺伝子組み換え技術を用いて作成した蛋白ワクチン（フランス・Sanofi社のFluBlok）は、米国などで接種され臨床的評価が高い。蛋白ワクチンの主たる作用は液性免疫の賦活であり、下記に述べる遺伝子ワクチンに比べ細胞性免疫の賦活は弱いと考えられている（Keech C, et al. N Engl J Med. 2020;383:2320-2332.）。　Sanofi社とGSK社は共同でS蛋白を標的とした遺伝子組み換え人工蛋白ワクチンの開発を行ってきたが、開発中の蛋白ワクチンのS蛋白に対する特異的IgG抗体産生が高齢者では有効域に達しなかったことにより、本ワクチンの開発を中止することを12月11日に発表した。今後は、新たなワクチンの開発を進めるとしている。2）DNA遺伝子ワクチン　ウイルス侵入規定領域であるS蛋白に関する遺伝子情報をDNAに組み込み宿主に導入、S蛋白を作り出したうえで、それに対する液性免疫（抗体産生）、T細胞由来の細胞性免疫を誘導するものである。このために使用されるのがアデノウイルス（Ad）をベクター（輸送媒体）とする方法である。Adは2本鎖DNAによって形成されるウイルスであり、このDNAにS蛋白を規定する遺伝子情報（塩基配列）を組み込み宿主細胞に導入する。Adとして用いられるのは、ヒトに感染病変を起こさないヒトAd5型、ヒトAd26型、チンパンジー型Adである。ヒトAdをベクターとするワクチンは、米国・Johnson & Johnson社のAd26.COV2.S、中国・CanSino社のAd5-nCoV、ロシア・Gamaleya研究所のSputnik Vなどである。チンパンジー型Adをベクターとするワクチンが、英国・AstraZeneca社のChAdOx1（Voysey M, et al. Lancet. 2020 Dec 8. [Epub ahead of print]）である。　Adをベクターとして用いるときの重要な問題点は、生体はAdを異物として認識し、それに対する特異抗体を産生することである。この抗体産生はAdの種類によらず発現する。その結果、ブースター効果を意図して投与される2回目のワクチン接種時には、遺伝子情報を封入したAdが1回目のワクチン投与時に形成された特異抗体の攻撃を受け、その一部は破壊される。その結果、Adをベクターとするワクチンでは、2回目のワクチン接種時、遺伝子情報封入Adの一部しか宿主に導入されず、ブースター効果が不十分で液性/細胞性免疫賦活化が阻害される（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。その意味で、Adをベクターとする遺伝子ワクチンは、2回目のワクチン接種の意義が薄く、単回接種を基本とするワクチンと考えるべきである。この原則にのっとって第II相試験が施行されたのが、CanSino社のヒトAd5型をベクターとしたAd5-nCoVワクチンである。Ad5-nCoVの単回接種1ヵ月後には有意な液性/細胞性免疫が惹起されることが示された（Zhu FC, et al. Lancet. 2020;396:479-488.）。一方、ヒトAd5型とAd26型をベクターとしたSputnik V（Logunov DY, et al. Lancet. 2020;396:887-897.）ならびにチンパンジーAdをベクターとしたChAdOx1（Folegatti PM, et al. Lancet. 2020;396:467-478.）においては、1回目ワクチン接種後21日目あるいは28日目に、2回目のワクチンが接種される。両ワクチンとも2回目接種後にブースター効果を認め、S蛋白に対する特異的IgG抗体はさらに上昇するが、回復期血漿中のIgG抗体価を凌駕するものではなかった。この結果は、Adをベクターとするワクチンでは2回目の接種でブースター効果は発現するものの、その程度は弱いことを意味する。RamasamyらはS蛋白に対するIgG抗体産生は、Adに対するIgG抗体価に逆比例することを証明した（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.）。　DNAワクチンのもう1つの欠点は、DNAに組み込まれた遺伝子情報は、まず細胞核内に取り込まれ、その情報がmRNAに転写される必要があることである。その後、細胞質に移行したmRNAを介する翻訳過程を経てS蛋白が産生される。すなわち、DNAワクチンでは転写と翻訳という2段階の過程を経る必要があるため、標的蛋白（S蛋白）の産生効率が悪い。3）RNA遺伝子ワクチン　S蛋白の遺伝子情報（塩基配列）をmRNAとして生体に導入し、宿主細胞内でS蛋白の合成とそれに対する液性/細胞性免疫の発現を促す。この方法だとDNAワクチンと異なり、複雑な蛋白合成経路を経ずにS蛋白が宿主細胞質で産生されるので、DNAワクチンに比べ液性/細胞性免疫発現効率が良い（外から導入したmRNAの95％が宿主細胞に取り込まれる）。しかしながら、mRNAは陰性荷電を有する大きな分子であるため、裸のままでは宿主細胞に導入することができない。この問題を解決するため、mRNAをオイル様の性状を有する脂質ナノ粒子（LNP：lipid nanoparticle）に封入して宿主細胞に導入する方法が提唱された。Pfizer/BioNTech社のBNT162b2（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 10. [Epub ahead of print]）、Moderna社のmRNA-1273（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）がこれに該当する。LNPは抗原性を有さず、生体に導入した場合、不要な免疫反応を惹起しない。さらに、LNPは免疫形成に関してアジュバント効果を発揮し、液性/細胞性免疫を上昇させると考えらえている。すなわち、LNP封入RNAワクチンでは、2回目のワクチン接種は確実なブースター効果を発揮するので、BNT162b2、mRNA-1273は2回接種を原則とするワクチンと考えてよい。これら2つのLNP封入mRNAワクチンを用いた場合には、Adをベクターとして用いるChAdOx1ワクチンなどとは異なり、2回目のワクチン接種後のS蛋白特異的IgG抗体価は回復期血漿中のそれを明確に凌駕していた（Walsh EE, et al. N Engl J Med. 2020;383:2439-2450. , Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。　遺伝子ワクチンの臨床的効果を考えるうえで重要な事項は、（1）ワクチン由来の液性/細胞性免疫が自然感染の場合に比べ質的/量的に同等のものであるか否か、（2）ワクチン接種による液性/細胞性免疫の持続時間がどの程度であるか、これらを把握することである。1）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の差異　自然感染初期にウイルスが宿主内に存在するBリンパ球細胞から分化した形質細胞を刺激し、IgGを中心とするウイルス特異的抗体を産生する（液性免疫）。この機序を担当する形質細胞の寿命は短く、感染発症後2～3週で死滅する（短命形質細胞）。しかしながら、ウイルスはCD4+-helper T細胞の一種であるTh2細胞を刺激し、Th2細胞はB細胞から形質細胞への分化を持続的に誘導する。このようにして形成されたB細胞は抗原情報を細胞内に保持し骨髄で長期に生存する（記憶B細胞）。また、このB細胞から誘導された形質細胞も生存期間が長く、IgG抗体の持続的産生を維持する（長寿形質細胞）。さらに、ウイルスはCD4+-T細胞の一種であるTh1細胞を賦活、IL-2存在下で胸腺のナイーブT細胞をCD8+-T細胞（細胞傷害性T細胞）に分化させる。CD8+-T細胞はウイルスに感染した細胞を殺傷/処理する（細胞性免疫）。新型コロナ感染症ではすべてのTh系細胞が幅広く賦活化されるが、Th1細胞の賦活が優位であると報告されている（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。感染初期に賦活化されたT細胞は1～2週間でその90％が死滅する。しかしながら、残り10％のT細胞は抗原情報を保持したまま記憶T細胞としてリンパ組織内で長期に生存する。記憶B細胞、記憶T細胞はウイルスの二次感染時に効率よく液性免疫、細胞性免疫を発現する（二次感染の予防）。　RNAワクチンによるウイルス模擬感染における液性免疫（特異的IgG抗体産生）の発現は、自然感染の場合に較べ有意に高いことが確認されている。しかしながら、T細胞系反応の全貌については、現時点で確実な報告はない。暫定的解析では、RNAワクチン接種によってTh1細胞反応は賦活されるが、Th2細胞反応はむしろ抑制されると報告された（Jackson LA, et al. N Engl J Med. 2020;383:1920-1931.）。RNAワクチン接種によってTh2細胞反応が低く維持されたことは、Th2経路の活性化と関連する抗体依存性感染増強（ADE：Antibody-dependent enhancement of infection）が発生し難いことを意味し、RNAワクチンの安全性を担保する重要な知見である。長期にわたる感染予防のためには、液性免疫に加えTh1系を中心とした細胞性免疫の持続的賦活化も重要な因子であり、今後、ワクチン接種後の細胞性免疫の動態・推移について詳細な検討が望まれる。2）自然感染とワクチンによる模擬感染における液性/細胞性免疫の持続時間　新型コロナの初回感染後に液性/細胞性免疫がどの程度の期間持続するかについての確実な報告はない。新型コロナパンデミック発生初期に出版された論文では、不顕性感染者の40％、有症状感染者の13％で、感染より2ヵ月後（回復期）にはIgG抗体価が無効域まで低下すると報告された（Long QX, et al. Nat Med. 2020;26:1200-1204.）。しかしながら、最近の論文では、S蛋白特異的IgG抗体産生、記憶B細胞、記憶T細胞（CD4+-T細胞、CD8+-T細胞）の賦活化は、感染後少なくとも8ヵ月は維持されることが報告された（Dan JM, et al. bioRxiv. 2020 Dec 18.）。Danらの結果を外挿すると、自然感染によって誘導された種々の免疫機序は、最低でも1年間は持続すると考えてよさそうである。　RNAワクチン接種後（ブースター効果を得るための2回目のワクチン接種後）における液性/細胞性免疫の持続時間に関しては、ワクチン接種後の観察期間が短く確実な結論を導き出せない。しかしながら、S蛋白の受容体結合領域（RBD）に対する特異的IgG抗体産生は、2回目のワクチン接種後少なくとも3ヵ月は持続することが確認された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 3. [Epub ahead of print]）。一方、ワクチン接種後の記憶B細胞、T細胞に由来する細胞性免疫の持続期間についての報告はない。ワクチン接種による模擬感染の液性/細胞性免疫持続時間が自然感染のそれと同等あるいはそれ以上であるならば、ワクチンによる二次感染予防効果は、ほぼ1年は持続することになり（すなわち、ワクチン接種は年1回で十分）、人類にとって大きな福音である。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　日本感染症学会と日本環境感染学会を中心に各医学会や企業・団体が連携し、感染症の予防に向けた啓発活動を行う共同プロジェクト「FUSEGU2020」は、2021年に開催が予定されるオリンピックを鑑み、注意すべき感染症と2020年の感染症流行の状況を解説するメディアセミナーを行った。　セミナーにおいて、防衛医科大学校内科学（感染症・呼吸器）教授の川名 明彦氏が「国際的マスギャザリングに向け、注意すべき感染症」と題した発表を行った。川名氏は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行を受け、その他の感染症の流行状況に大きな変化が生じている状況を紹介した。　オリンピックをはじめとした大規模イベント時にはインバウンド感染症（罹患した外国人の訪日を契機として持ち込まれた感染症）に警戒が必要となる。首都圏にとどまらず全国のホストタウンにおいても流行のリスクを踏まえ、事前の周知・対応が重要な感染症として結核・麻疹・デング熱・侵襲性髄膜炎菌感染症が挙げられた。　しかし、COVID-19拡大につれて海外との往来は制限され、東京オリンピックは延期が決定。緊急事態宣言に伴い外出自粛となり、宣言解除後もリモートワーク推進や会合自粛の流れが続いている。４月以降は訪日外国人数が例年の1,000分の1以下という極めて低い水準で推移しており、日常生活においては手洗い、マスク、換気、ソーシャルディスタンスの確保などが習慣化している。　こうした状況に伴い、今年はCOVID-19以外の主だった感染症の発症数が激減している。たとえば、インフルエンザの12月第1週の報告数は63（昨年同期：4万7,200）、流行の基準とされる定点当たりの新規患者数も0.01（同：9.52、流行開始の目安は1.0）と激減しており、冬の流行シーズンに入った現在も大規模な流行の報告はない。　ほかにも、2013年の流行時には年間1万4,344人、昨年も2,306人の感染者を出した風疹は12月第1週までの累計報告数が99人、昨年744人だった麻疹は同13人といずれも激減。人との接触機会の減少とともに、麻疹の場合は患者に訪日外国人の割合が多く、訪日者の減少が大きな要因として考えられるという。　川名氏は「患者の受診抑制による未診断、といった要因も考えられるため慎重な判断が必要だが、COVID-19感染防止対策が接触・飛沫感染を主な感染経路とするその他感染症の流行に抑制的に作用していることは間違いないだろう」と解説。一方で、淋菌感染症、性器クラミジア感染症、梅毒となった性感染症については例年と比較した発症数に大きな変化はなく、「こうした感染症には異なる予防対策が必要になるだろう」とした。

　COVID-19の治療薬候補として期待されているシクレソニドについて、肺炎のない軽症COVID-19患者90例を対象に肺炎の増悪抑制効果および安全性を検討した、全国21施設における多施設共同非盲検ランダム化第II相試験の結果、有効性が示されなかった。2020年12月23日、国立国際医療研究センターが発表した。米国含む海外にて実施されている検証的な臨床試験の結果も踏まえて判断する必要があるが、今回の研究結果からは無症状・軽症のCOVID-19患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できないとしている。　気管支喘息の治療薬である吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルベスコ）は、SARS-CoV-2に対する「抗ウイルス活性」が非臨床試験で報告されており、また国内においてCOVID-19患者3例で症状改善を認めたとの報告があることから、国立国際医療研究センターが中心となって有効性および安全性を検討するための臨床試験を厚生労働科学研究として実施した。　肺炎のない軽症COVID-19患者90例をシクレソニド吸入剤投与群と対症療法群にランダム化。主要評価項目は、胸部CT画像による入院8日目以内の肺炎増悪割合、主な副次評価項目は鼻咽頭ぬぐい液のウイルス量の変化量であった。　その結果、肺炎増悪率は、シクレソニド吸入剤投与群41例中16例（39％）、対症療法群48例中9例（19％）であり、リスク差0.20（90%信頼区間：0.05～0.36）、リスク比2.08（同：1.15～3.75）、p＝0.057であった。p値は両側有意水準10%を下回り、対症療法群と比べてシクレソニド吸入剤投与群で有意に肺炎増悪が多かった。　本剤は、厚生労働省が公開している「新型コロナウイルス感染症診療の手引き」の第4版では「日本国内で入手できる薬剤の適応外使用」のその他の薬剤例として記載されており、「現在国内において特別臨床研究が実施されているほか、観察研究に関しても実施中」と紹介されている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種の対象集団の規模は、国や地域によって著しく異なっていることを、中国・復旦大学のWei Wang氏らが記述的研究で明らかにした。著者は、「国や地域レベルでの対象集団の分布は、ワクチンの優先順位や配分を公平かつ効率的に計画することの重要性を強調している」と述べたうえで、「各国は、地域の疫学、基礎となる公衆衛生、利用可能なワクチン量の予測、直接的または間接的な有益性をもたらすワクチン接種戦略の選択などに基づいて、さまざまな戦略と配分計画を評価すべきである」とまとめている。先行研究において、COVID-19ワクチンの公正な配分を保証する倫理的な枠組みについては説明がされている。そのうちの1つは、最適化アルゴリズムを用いて異なる目的に対する最適なワクチン配分戦略をモデル化しており、人口統計、職業または高リスク集団（エッセンシャルワーカーや既往歴のある人など）を対象としたワクチン接種プログラムに関する集団規模が必要と示されていた。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。WHO加盟国194ヵ国についてワクチンの対象集団の規模を調査　研究グループは、世界保健機関（WHO）の加盟国194ヵ国について、各国の特性やワクチン接種の目的（必要不可欠な社会サービスの維持、COVID-19重症化の抑制、症候性感染症の減少、ウイルス感染の抑止）に基づいたCOVID-19ワクチン接種の対象集団の規模を評価した。　規模の推定には、職業、年齢、COVID-19重症化リスク因子、ワクチンの受け入れ、世界的なワクチン生産量で層別化された人口規模に関する国別データを使用し、これらのデータは公式ウェブサイト、メディア、学術論文などの多面的な検索より入手した。ワクチン接種の対象集団規模、目的や地域で大きく異なる　COVID-19ワクチン接種対象集団の規模は、ワクチン接種の目的や地域ごとに著しく異なった。人口構造、基礎疾患の存在、エッセンシャルワーカーの人数が、地域や国レベルでの対象集団推定の大きな変動に関与した。　とくに欧州は、エッセンシャルワーカー（6,300万人、8.9％）および基礎疾患を有する人（2万6,590万人、37.4％）の割合が最も高かった。これら2つのカテゴリーは、それぞれ社会機能の維持およびCOVID-19の重症化抑制に不可欠である。　一方、東南アジアでは、健康成人（7万7,750万人、58.9％）の割合が最も高く、市中感染の抑制が重要な目的となることが示された。　ワクチン忌避は、将来的なCOVID-19ワクチン接種プログラムに影響する可能性があるが、文献レビューに基づくと、世界の人口の68.4％（95％信頼区間[CI]：64.2～72.6％）がCOVID-19ワクチン接種を受ける意思があり、ワクチン接種を希望する成人集団は37億人（95％CI：32億～41億）と推定された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で、とくに高流量酸素療法または非侵襲的換気療法を受けている入院患者において、バリシチニブ＋レムデシビル併用はレムデシビル単独よりも回復までの時間を短縮し、臨床状態の改善を早めることが明らかになった。米国・ネブラスカ大学のAndre C. Kalil氏らが1,033例を対象に行った第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験「ACTT-2試験」の結果で、著者らは、「この組み合わせ療法は重篤な有害事象の減少と関連していた」と報告している。COVID-19は調節異常の炎症との関連が示唆されている。ヤヌスキナーゼ阻害薬であるバリシチニブとレムデシビル併用の効果については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2020年12月11日号掲載の報告。 レムデシビルにバリシチニブを14日以内追加投与　研究グループは2020年5月～7月にかけて、8ヵ国、67ヵ所の医療機関を通じて、COVID-19で入院中の成人患者を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはレムデシビル（10日以内）＋バリシチニブ（14日以内）を（併用群）、もう一方にはレムデシビル（10日以内）＋プラセボを投与した（対照群）。　主要アウトカムは、回復までの期間だった。主な副次アウトカムは、15日時点の臨床状態だった。回復までの日数中央値、併用群は7日で1日短縮　無作為化を受けた患者は計1,033例だった（併用群515例、対照群518例）。　回復までの期間中央値は、併用群7日（95％信頼区間[CI]：6～8）、対照群8日（7～9）だった（回復に関する率比：1.16、95％CI：1.01～1.32、p＝0.03）。15日時点の臨床状態の改善に関するオッズ比（OR）は、併用群が30％高かった（OR：1.3、95％CI：1.0～1.6）。　試験開始時に高流量酸素療法または非侵襲的換気療法を受けていた患者の回復までの期間中央値は、併用群10日、対照群18日だった（回復に関する率比：1.51、95％CI：1.10～2.08）。　28日死亡率は、併用群5.1％、対照群7.8％だった（ハザード比：0.65、95％CI：0.39～1.09）。重篤な有害事象の発現頻度は、併用群が対照群に比べて有意に低率だった（16.0％ vs.21.0％、群間差：－5.0ポイント、95％CI：－9.8～－0.3、p＝0.03）。また、新たな感染症の発生率も併用群が有意に低率だった（5.9％ vs.11.2％、群間差：－5.3ポイント、95％CI：－8.7～－1.9、p＝0.003）。

あらゆる飲み会が標的にされる2020年冬こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。今回が本年最後の連載となりますが、皆さん、忘年会やっていますか？私も例年より回数がぐっと減って、記者仲間や昔の友人などと街で数回飲んだだけです。最近のマイブームは、飲み屋の口開け、17時くらいから飲むことです。お店もきれいですしお客さんも少ないので、感染予防にもつながります。もっとも最近は、17時に入っても、すでにお客さんが飲んでいる店も多く、一体口開けは何時なんだ、と思うことも度々ですが…。さて、菅 義偉首相が「Go To トラベル」一斉停止を決めた12月15日の夜に、大人数の会食に参加していたことが物議を醸しました。メンバーは自民党の二階 俊博幹事長、プロ野球ソフトバンクの王 貞治球団会長、俳優の杉 良太郎氏、タレントのみの もんた氏ら総勢8人、場所は銀座の高級焼肉店です。政府や新型コロナ対策分科会が、5人以上の会食や忘年会の自粛を求めている中、全員70歳以上（72歳の菅首相が一番若い）、しかもメンバー的にも不要不急の会食とみられ、まったく申し開きができない状況でした。　翌日、菅首相は珍しく「国民の誤解を招くという意味では真摯に反省している」と謝罪しました。しかし、私を含め、国民は別に何も“誤解”などしていないわけで、その弁明は相変わらずズレたものでした（謝罪した日の夜も日本料理店とフランス料理店をはしごしたとのことです）。菅首相が謝罪した12月16日の毎日新聞は、茨城県で起きた開業医主催の飲み会によるクラスター発生を報じています。時節柄、政治家の飲み会も問題ですが、医師も同様に問題視されるようです。クラスターの原因となった、となればなおさらです。医師で開業医なのに「自営業」と公表毎日新聞によれば、ことのあらましは以下のようなものです。茨城県が11月下旬に新型コロナウイルス感染症のクラスターと認定したつくば市内の会食に、医師が10人程度参加していたことが関係者への取材で判明。参加した医師のうち少なくとも4人が感染し、その結果7つの医療機関が11月末～12月上旬に休診や診療制限などの対応をとっていた、というのです。報道によれば、会食は土浦市内で診療所を開業する男性院長が主催、11月中旬につくば市の院長自宅で「ワイン会」と称して行われました。土浦市内の医師10人程度に、同市やつくば市の会社社長なども参加する、総勢37人の大パーティーだったとのことです。そして、参加者のうち30～60代の男女17人の感染が確認され、県がクラスターと認定しました。同紙が問題にしたのは、県はクラスターの発生を公表したものの、感染者に医師がいることを明らかにしなかった点です。県は17人を「会社員」「自営業」などと公表。このうち2人は「医療従事者」としていました。医療従事者として感染が発表された2人は土浦市内の男性医師と女性医師でした。さらに会食を開催した院長と石岡市内の男性医師も感染していたことが判明しましたが、県はこの2人の職業を「自営業」としていました。2人を自営業と公表したことについて県は、「本人が『自営業』と強く希望した」と説明しました。確かに「自営業」には違いないですが、普通、医療機関の経営者に使う言葉ではないですね。それこそ、国民の誤解を招きそうです。地域で感染が拡大している時期に大人数の医師が集まって飲み会を開いたことや、医師であるにもかかわらず自営業と公表させたことなどに批判が集まり、16日、感染から回復した主催者の院長は「心よりおわび申し上げます」と陳謝の談話を出すに至っています。また、茨城県の大井川 和彦知事は20日の臨時会見で、医師の職業を自営業にしたことについて「正確性を欠いた」と述べ、発表の仕方を見直す考えを示しています。つるんで飲むことが多い医師たち私も職業柄、医師と飲む機会が多くあります。個人的な印象ですが、医師、とくに開業医は地域の開業医仲間とつるんで飲むことが多いようです。それだけ、狭い世界に生きている、ということもありますが、医師の仲間同士で、それなりの高級店（接客する女性もそれなり）で飲むほうがいろいろな意味で安全、ということも言えると思います。昔、親しかった広島の開業医は、「流川で飲むときは決まった店にしか行かない。医者だとわかると近寄って来る人間がたくさんいるので、そういったリスクを避けるためでもある」と話していました。確かに当時連れて行ってもらった店はどこも有名店、高級店ばかりでした。今回のつくばのワイン会も、そうした意味合いから、地元の名士だけで飲むべく、自宅開催にしたのかもしれません（37人もお客さんを呼べる自宅、というのも驚きですが）。しかし、いかんせん時期が悪かったですね。なお、医師の飲み会によるクラスターは岩手県でも報告されています。読売新聞などの報道によると、12月7日、盛岡市内の飲食店で約20人の医師による飲み会が開かれ、参加した医師や、この飲食店に来ていた県職員らによるクラスターが発生しました。盛岡赤十字病院では、この会食に参加した40代の男性医師が診察した患者・元患者6人が感染したとのことです。恒例だから、という理由で例年通りの忘年会、新年会を開くと、そこにはクラスターという落とし穴があるかもしれません。いったん何かが起きれば医師はとくに世間から糾弾されてしまいます。年末年始、読者の皆さんもくれぐれも気をつけてください。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミック下で報告が相次いだ「凍瘡様病変」の病態生理が明らかにされた。フランス・コートダジュール大学のThomas Hubiche氏らによる連続患者40例の前向きケースシリーズ研究の結果、ウイルス誘発型のtype I interferonopathyの症状を呈していることが示唆されたという。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年11月25日号掲載の報告。　COVID-19パンデミック下で凍瘡様病変を呈した患者コホートに関する、体系的、臨床的、組織学的および生物学的評価は、フランスのニース大学病院COVID-19学際的診療グループによって行われた。　対象患者は、皮膚生検、血管評価、生物学的解析、インターフェロンアルファ（IFN-α）の刺激と検出、および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と血清学的解析などの一般および皮膚科学的検査を受け評価された。　主な結果は以下のとおり。・全体で、凍瘡様病変を呈した連続患者40例が評価に含まれた。・患者の大半は若者で、年齢中央値は22歳（範囲：12～67歳）、男性19例、女性21例であった。臨床所見は、主に爪先での凍瘡様病変で、再現性が高かった。・水疱性および壊死性への病変進行が11例で観察され、肢端紫藍症または足趾の冷えは19例（47.5％）報告された。・COVID-19症例に適合する基準が、発症前6週間以内に11例（27.5％）で認められた。・リアルタイムPCR（rt-PCR）検査の結果は、全症例で陰性であった。・全体では12例（30％）で、SARS-CoV-2の血清学的評価が陽性であった。また、24例（60.0％）でDダイマー値の上昇が認められた。・クリオグロブリン血症およびパルボウイルスB19の血清学的評価は、検査をしたすべての患者で陰性だった。・特徴的だった主な組織学的所見は、細静脈壁の肥厚と周皮細胞過形成を伴うリンパ球性炎症および血管損傷であった。・凍瘡様病変を呈する患者集団は、軽度～重度の急性COVID-19患者と比較して、in vitroでの刺激後にIFN-α産生の有意な増加が観察された。

　ChAdOx1 nCoV-19ワクチン（AZD1222）は、英国・オックスフォード大学で開発された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン。同大学のMerryn Voysey氏らは、このワクチンに関する進行中の4つの臨床試験の第1回目の統合中間解析を行い、安全性プロファイルは容認可能なものであり、COVID-19に対し有効であることを確認した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年12月8日号に掲載された。AZD1222は、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2の細胞表面の構造蛋白である糖蛋白抗原（スパイク蛋白：nCoV-19）遺伝子を含む、チンパンジー由来の増殖能を欠失させたアデノウイルスベクター（ChAdOx1）から成る。2020年4月23日、英国で第I/II相試験（COV001）が開始され、その後、英国（COV002、第II/III相）、ブラジル（COV003、第III相）、南アフリカ共和国（COV005、第I/II相）で無作為化対照比較試験が進められている。2回接種の安全性・有効性を評価　今回の中間解析には、進行中の4つの盲検化無作為化対照比較試験のデータが含まれ、AZD1222の安全性と有効性の評価が行われた（英国研究技術革新機構［UKRI］、AstraZenecaなどの助成による）。　COV001試験の対象は年齢18～55歳の健康ボランティアであり、COV002試験ではSARS-CoV-2への曝露の可能性が高い職種も含まれた。COV003試験は、医療従事者などのウイルス曝露リスクの高い職種の登録に重点を置き、18歳以上の安定期の併存疾患を有する集団も含まれた。COV005試験にはHIV感染者も登録されたが、今回の解析には含まれず、年齢18～65歳の健康成人が対象とされた。　被験者は、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンを接種する群または対照群（髄膜炎菌A、C、W、Y結合型ワクチン［MenACWY］または生理食塩水）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。ChAdOx1 nCoV-19群は、5×1010（標準用量）のウイルス粒子を含むワクチンを2回接種され（SD/SDコホート）、英国の試験（COV001、COV002）の一部では、1回目に低用量、2回目には標準用量のワクチンが接種された（LD/SDコホート）。　主要アウトカムは、ウイルス学的に確定された症候性COVID-19とし、2回目の接種から14日以降にスワブが核酸増幅検査（NAAT）で陽性であることと、1つ以上の特定の症状（37.8℃以上の発熱、咳、息切れ、臭覚障害/味覚障害）がみられることと定義された。ワクチンの有効性は、年齢で補正した頑健ポアソン回帰モデルによる相対リスクの値を1から引いた値として算出した。データカットオフ日は2020年11月4日。ワクチン有効性：全体70.4％、SD/SD群62.1％、LD/SD群90.0％　2020年4月23日～11月4日までの期間に2万3,848例が登録され、有効性の主要中間解析には1万1,636例（英国のCOV002試験：7,548例［SD/SDコホート4,807例、LD/SDコホート2,741例］、ブラジルのCOV003試験：4,088例［すべてSD/SDコホート］）が含まれた。　全体（SD/SD＋LD/SDコホート）では、主要アウトカムの発生はChAdOx1 nCoV-19群0.5％（30/5,807例）、対照群1.7％（101/5,829例）であり、ワクチンの有効性は70.4％（95.8％信頼区間[CI]：54.8～80.6）であった。　2回とも標準用量を接種したSD/SDコホートでは、主要アウトカムの発生はChAdOx1 nCoV-19群0.6％（27/4,440例）、対照群1.6％（71/4,455例）であり、ワクチンの有効性は62.1％（95％CI：41.0～75.7）であった。また、初回は低用量で2回目は標準用量のLD/SDコホートでは、主要アウトカムの発生はそれぞれ0.2％（3/1,367例）および2.2％（30/1,374例）であり、ワクチンの有効性は90.0％（67.4～97.0）であった（p interaction＝0.010）。　初回接種後21日目以降に、COVID-19による入院が10例認められ、いずれも対照群であった。このうち2例は重症COVID-19に分類され、死亡が1例含まれた。安全性の追跡調査は7万4,341例月（中央値3.4ヵ月、IQR：1.3～4.8）で行われ、重症有害事象は168例で175件発現し、ChAdOx1 nCoV-19群が84件、対照群は91件であった。ワクチン関連の可能性もあると判定された重症有害事象は3件で、ChAdOx1 nCoV-19群、対照群、割り付けがマスクされた群それぞれ1件ずつだった。　著者は、「免疫が広く行き渡るまでは、COVID-19の管理には身体的距離（physical distancing）を取ることと新たな治療法が必要である。この間に、有効なワクチンが重症化のリスクがある集団に使用されれば、世界的流行に大きな影響を及ぼす可能性がある。ウイルスベクターワクチンChAdOx1 nCoV-19は有効であり、現在の世界的流行において疾患管理に寄与する可能性があることが、初めて示された」としている。

より感染しやすい新型コロナウイルス変異株が英国で急増英国ケント州やロンドンでの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）の増加を受けて同国の保健行政組織Public Health England（PHE）がいっそうの注意を傾けて調べたところ新たなSARS-CoV-2変異体が急速に広まっていることが判明し、VUI - 202012/01と名付けられたその変異体の感染例1,108人が先週13日までに確認されました1）。その1週間後のこの週末19日の記者会見でBoris Johnson（ボリス・ジョンソン）英国首相はロンドンやイングランド南部/東部でのCOVID-19急増は13日発表の新たな変異株のせいらしいとの見解を示しました2）。変異株感染は重病や死に至りやすいという謂われはいまのところないが、他のSARS-CoV-2感染よりも次から次にどうやら感染しやすいらしいと示唆されています。PHEが他と協力しての調査は進行中ですが、いまのところ重症度、抗体反応、ワクチン効果へのVUI - 202012/01の影響は示唆されていません3）。今年2月の遅くに南欧で見つかって今や世界で最も幅を利かせる先着のSARS-CoV-2変異株4）がスパイクタンパク質に614Gという変異を有するのに似て新参のVUI - 202012/01もスパイクタンパク質にN501Yという変異を有します。世界を席巻しているその614G変異ウイルスもVUI - 202012/01と同様に感染を広めやすいらしいことがNatureに最近発表された培養実験やハムスター実験で裏付けられています5）。その実験で614G変異ウイルスは培養気道上皮細胞や気道を模す3次元組織でより増えて居座ることができ、より感染力が高いと示唆されました。続いて614G変異株をハムスターに感染させたところ鼻の拭い液や気管で盛んに増えており、その結果は614G変異ウイルスが上気道により集まるという感染者所見に見合うものであり、どうやらより感染しやすいことを示唆しています。目下のCOVID-19予防ワクチンは614G変異ウイルスに先立つウイルス（614Dウイルス）を起源としており、614Dウイルス感染で生じる抗体が614G変異ウイルスも中和できるならワクチンは614G変異ウイルスにも通用しそうです。そこで研究者は614Dウイルスを感染させたハムスターの血清が614G変異ウイルスの細胞感染を防げるかどうかを調べました5）。その結果、血清は幸いにも614G変異ウイルスの細胞侵入や複製を防ぐ中和活性を発揮し、614G変異は目下のCOVID-19ワクチンの守備範囲にあると示唆されました4,5）。 英国で広まる新たな変異株VUI - 202012/01のCOVID-19ワクチン等の効果への影響はいまのところ示唆されていませんが、確実な答えを得る研究が進行中であると英国の最高医学責任者（CMO）・Chris Whitty氏は14日の声明で述べています6）。COVID-19の幹細胞治療remestemcel-Lの試験は残念な結果になった本連載の第6回で紹介した急性呼吸窮迫症候群（ARDS）合併COVID-19患者へのMesoblast社の間葉系幹細胞（MSC）薬remestemcel-L（レメステムセル-L）の第III相試験が途中解析され、残念ながら主要評価項目・30日間の死亡減少の達成は不可能と判断されました7）。すでに組み入れ済みの233人全員の計画に沿った検討が済むまで試験は続けられ、追跡期間最終の60日時点での人工呼吸器なしでの生存日数・生存率・集中治療日数・入院期間・心臓/神経/肺損傷の結果が後に判明します。先月の終わりにノバルティス社はCOVID-19やその他の病気に伴うARDS へのremestemcel-Lの用途の権利を得る合意を発表しています。同社は残りの試験結果をMesoblast社と共に解析し、有意義な情報を見つけ出してremestemcel-Lの今後の開発方針に役立てることを目指します。参考1）PHE investigating a novel strain of COVID-19/GOV.UK2）Prime Minister's statement on coronavirus (COVID-19): 19 December 2020 /GOV.UK 3）COVID-19 (SARS-CoV-2): information about the new virus variant/GOV.UK4）Baric RS. N Engl J Med. 2020 Dec 16. [Epub ahead of print] 5）Plante JA,et al . Nature. 2020 Oct 26.[Epub ahead of print]6）Statement from Chief Medical Officer, Professor Chris Whitty about new strain of Covid-19/GOV.UK7）Mesoblast Update on COVID-19 ARDS Trial/ Mesoblast

　各地で新型コロナ感染症の新規感染者数の増加が止まらない。7～8月にかけてのピーク時を超え、間違いなく現状は「第3波」の真っただ中にある。自治体独自の基準により「非常事態」を宣言している大阪府の状況について、CareNet.com連載執筆者の倉原 優氏（近畿中央呼吸器センター呼吸器内科）が緊急寄稿した。大阪府コロナ第3波の現状　大阪府は、現在コロナ第3波の最終局面であると信じたいくらい新規入院患者数が増えている。指定感染症として診療しているので、必然的に病床が逼迫している。政府は12月17日、向こう1年間は現行の指定感染症扱いを継続するという見通しを発表した。医療者の一部にも、「5類感染症に変えるべき」という意見もある。ただ、COVID-19を5類感染症にすることにより、複数の病院で分散して診療されるようになり、追跡されない水面下で感染者が激増するため、医療崩壊への道をたどることになるのではという懸念がある。　大阪府は現状、重症病床以外を軽症中等症病床という枠組みで運用しているが、医療施設によっては、ほぼ軽症しか診なくなっていたり、当院のようにほぼ中等症病床化していたりする施設もある。普段から高齢者を多く診ている施設には、基礎疾患がある寝たきりの症例を担当してもらい、当院のような急性期病院には少し重症寄りの症例を担当してもらおう、という暗黙の住み分けはあるかもしれない。重症化の予測は可能か　パンデミック当初から、重症化指標として、フェリチン・CRP・リンパ球数が報告されていた。軽症例が少ない当院では、6～7人に1人が重症化（高流量鼻カニュラ酸素療法[HFNC] or 気管挿管 or 死亡）しているが、後ろ向きにデータを取ると、いろいろなことが見えてきた（2020年11月までの約120人で検討）。　COVID-19患者のリンパ球絶対数は、おおむね1,000/μL前後で、重症化例で際立って低いという印象はない。圧倒的に差があるのがCRPで、非重症化症例の中央値が3.7mg/dL（IQR：1.0～7.6）、重症化症例の中央値は11.0mg/dL（IQR：7.1～15.3）だった（p＜0.001）。フェリチンも、非重症化323.1ng/mL（IQR：114.1～840.8）、重症化787.5ng/mL（IQR：699.9～1407.3）と約2倍の開きがある（p＝0.002）。これらが高い患者は、中等症病床から重症病床へ転院する可能性が高いと言える。ASTとALTについては、正常上限を10 IU/Lほど上回っていることが多く、その理由として胆管細胞にACE2があるからという説が有力だという。時に150～200 IU/L近くまで上昇しているケースがあり、そういう場合抗ウイルス薬はなかなか使いづらい印象である。また、呼吸器専門施設ということで、当院ではKL-6を多くの症例で測定しているが、非重症例250U/mL（IQR：190.8～337.8）、重症例333.5U/mL（IQR：261.0～554.1）と、重症例でII型肺胞上皮細胞の傷害が強いことがわかる（p＝0.04）。　重症化した患者さんは全例、「両肺全葉」に肺炎像があった。含気が1葉か2葉に残っていれば気管挿管は回避できるかもしれないが、全葉が侵されていると換気する肺胞がなく、呼吸不全から気管挿管に至るということである。「入院時の胸部画像検査を見たとき、医師がゾっとするほど陰影が多い」という現象は、もしかしたら重症化の一番のリスク因子かもしれない。治療と気管挿管　抗ウイルス薬については、軽症～中等症Iでファビピラビル、中等症I～重症でレムデシビルを使うことが多いが、発症早期にこれらを投与して効果があるかどうかは、臨床で実感できない。理論的には効果があると信じているが、現状「投与しない」という選択肢はほぼない状況である（投与していない施設もあると聞くが）。　SpO2が低め（94％未満）あるいはすりガラス陰影（GGO）主体のフレッシュなCOVID-19の肺炎には、デキサメタゾンを積極的に使用しているが、それが急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に進展するのを抑制しているのかどうか、これも実感があるとは言い難い。入院時に広範囲にGGOがあるシビアなARDSでは、ステロイドパルス療法を適用して、早い段階で気管挿管に踏み切っている。エアロゾルボックスの使用は、ハードウェアを介した接触感染のリスクがあるため、いまだ議論の余地がある。また、RSI（rapid sequence induction）の技術を持っている医師が院内に常時いるわけではないので、当院では呼吸器センターの強みを生かした気管支鏡を用いた気管挿管を行うことも多い。咳嗽によって術者に飛沫が飛ばないというメリットがあるが、内視鏡なので洗浄が煩雑である。　気管挿管した場合、大阪府では重症病床に転院することになる。大阪府コロナ重症センターが稼働したとはいえ、実運用ベースでの病床使用率は75％を超えているので、転院してから数日後に抜管され、再び中等症病床に戻ってくるというケースが多くなっている。今後、患者数がさらに増えてくれば、中等症病床においても重症患者を診るケースが増えることを覚悟している。【倉原 優氏プロフィール】2006年滋賀医大卒。洛和会音羽病院を経て、08年より現職。CareNet.comでは、「Dr. 倉原の“おどろき”医学論文」「Dr.倉原の“俺の本棚”」連載掲載中。