新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、早期予防的抗凝固療法は非投与と比較して、重大出血のイベントリスクを増大することなく30日死亡率を有意に低下することが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のChristopher T. Rentsch氏らが、4,297例の入院患者を対象に行った観察コホート試験の結果で、BMJ誌2021年2月11日号で発表した。COVID-19患者の死亡原因の一部として、静脈血栓塞栓症および動脈血栓症が報告されている。抗凝固療法は、血栓形成を予防し、抗ウイルス性および潜在的な抗炎症性作用も有し、COVID-19患者に有効であることが期待されている。今回の結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、COVID-19入院患者の初期治療として、予防的抗凝固療法の実施を推奨するガイドラインを支持する、強力なリアルワールドのエビデンスを提供するものである」と述べている。抗凝固療法歴のない4,297例を対象に観察コホート試験　研究グループは、米国退役軍人省が運営する全米医療システムに加入し、2020年3月1日～7月31日に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された入院患者で、抗凝固療法歴のない4,297例について観察コホート試験を行った。早期予防的抗凝固療法の実施と、死亡率との関連を検証した。　主要アウトカムは、30日死亡率だった。副次アウトカムは、入院死亡率、抗凝固療法の実施（血栓塞栓症など臨床的増悪の代用アウトカム）、輸血を要する出血だった。予防的抗凝固療法で輸血を要する出血リスクは増大せず　4,297例のCOVID-19入院患者のうち、入院後24時間以内に予防的抗凝固療法を行ったのは3,627例（84.4％）だった。そのうち99％超の3,600例が、ヘパリンまたはエノキサパリンの皮下投与を受けた。　入院後30日以内の死亡は622例で、うち予防的抗凝固療法群の死亡は513例だった。　inverse probability of treatment weighted解析にて、入院30日時点の累積死亡率は、予防的抗凝固療法群14.3％（95％信頼区間[CI]：13.1～15.5）、非予防的抗凝固療法群18.7％（95％CI：15.1～22.9）で、予防的抗凝固療法群の30日死亡率に関するハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.66～0.81）と27％のリスク低下が認められた。同様の関連性が、入院患者の死亡率と予防的抗凝固療法の実施についても認められた。　一方で、予防的抗凝固療法による輸血を要する出血リスク増大は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.71～1.05）。　量的バイアス分析では、同試験結果は計測されない交絡因子に対してロバストであることが示された（30日死亡率に関するe値の95％CI下限値は1.77）。感度解析でも結果は維持された。

大学病院や基幹病院は、重症患者受け入れをこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。まだ2月ですが、すっかり春めいてきました。この土日は暖かさに誘われ、街にも結構な人が出ていたようです。私自身は先週、所用があって宮城と岩手に出かけました。2月13日の地震で東北新幹線が止まっており、どうしたものかと困っていたのですが、知人から「常磐線は去年から通っているよ」と言われ、高速バスは止めて「特急ひたち」で4時間40分かけて仙台入りしました。JR常磐線は東日本大震災と東京電力の福島第一原発事故の影響を受け、昨年まで福島県の富岡駅～浪江駅間で不通になっていました。かつての不通区間を車窓から眺めたのですが、とくに双葉～浪江間は人の気配がほとんどなく、震災で崩壊したと思われる家屋がまだ数多く残っていました。10年経ったとは思えない風景が続き、言葉を失くしました。さて、今回は改めて新型コロナウイルス感染症患者の受け入れ体制について考えてみたいと思います。厚生労働省は2月16日、「新型コロナウイルス感染症の医療提供体制の整備に向けた一層の取組の推進について」と題する事務連絡を各都道府県等に発出しました。コロナ患者の受け入れについて、高度な医療を提供できる大学病院や地域の基幹病院が重症患者を、都道府県から指定を受けた「重点医療機関」は中等症患者を受け入れるなど、病院の役割分担を進めるよう、都道府県等に要請しました。とくに医療の需給が多い大都市圏を抱える都道府県では、公立・公的といった地域の中核病院の役割が重要で、こうした病院には必須の医療機能以外を他院と分担した上で新型コロナ対応を強化する、などの検討を求めました。一方、新型コロナの患者に応じていなかった回復期や療養型の病院も、中等症患者への対応を検討するよう要請しました。「大学病院を名指し」の背景第3波が落ちつき、病床に比較的余裕が出てきた今になっての事務連絡は遅過ぎる気もしますが、おそらく来るであろう「第4波」を想定してのことと考えれば納得できます。今回の事務連絡で注目されるのは、大学病院が重症患者を受け入れるよう都道府県等に要請している点です。その背景には、大学病院によって重症者の受け入れ患者数に大きな差があることなどが、マスコミや政治家などからの指摘があるようです。少し古くなりますが、2月9日の日本経済新聞朝刊は、「国立大の重症病床、コロナ活用半ば」という見出しで、国立大学病院が高度な技術を持つにもかかわらずコロナ重症患者の受け入れに活用されていない、という実態を報じています。同記事によれば、全国の重症者病床（ICU・ER・HCUの合計）は1万7,000床で、うち21%にあたる3,620床がコロナ患者用に確保されていたとのことです。これに対し、同紙の調査に回答した20の国立大学病院の重症者病床は計763床、コロナ患者用は131床と17%に留まっていました。同紙は回答のあった20病院のコロナ重症患者向け病床数も報じていますが、いろいろと話題となった旭川医大はわずか2床。緊急事態宣言下の府県の国立大としては京大が3床、患者数が最多の東京では東大が8床でした（東京医科歯科大は16床）。機敏に動く国立大病院もコロナ以外の高度医療への対応の必要性から、コロナ重症患者向け病床を抑える、という理屈はわかりますが、病床数が数床というのは気になります。国立大学病院は文部科学省管轄です。ただ、文科省から「病床を確保せよ」という命令が下されることはなく、基本的に都道府県の調整本部から依頼・要請があって対応することになります。数床しか確保していない大学病院は、何らかの理由をつけて、重症病床の確保を避けてきたとも考えられます。今回の事務連絡を機に、病床確保がスムーズに進むようになることを期待します。ちなみに、仙台にいる友人から聞いた話では、東北大学病院の場合、コロナ重症病床は5床ですが、東北大学診療所を院外に新設してドライブスルー方式のPCR検査外来に取り組んだり、軽症者等宿泊療養施設となったホテルへの医療支援（24時間オンコール対応）にも取り組んだりしているそうです。さらに東北大の医師が県の調整本部に入り、病床確保や入院調整なども担当しているとのこと。地方の国立大学病院は、各県にとっては最大規模かつ最高レベルの医療インフラと言えます。このコロナ禍の中、「うちは高度医療だから」とお高くとまらず、真に地域に役に立つ医療サービスの提供を行ってもらいたいものです。中身なし、医療関係団体の具体的方策ところで、1月に「第41回　コロナ対応病床増、感染症法改正か医療法改正か…。そこ結構大事では？」で書いた、医療関係団体の対策会議はどうなったのでしょう。日本医師会が中心となり、四病院団体協議会（日本病院会、全日本病院協会、日本医療法人協会、日本精神科病院協会）と全国自治体病院協議会と共に立ち上げた「新型コロナウイルス感染症患者受入病床確保対策会議」は2月3日、「新型コロナウイルス感染症患者の病床確保等に向けた具体的方策」を取りまとめています。それによれば、「都道府県医師会、都道府県病院団体及び支部が連携して協議会を立ち上げ、都道府県行政との間で緊密な連携を取り」、受け入れ病床の確保策として、「協議会もしくは地域医療構想調整会議等にて都道府県調整本部等と連携し、受入病床の確保を行う」とのことです。大々的に対策会議を開いたにも関わらず、具体的方策の中身はあるようでない、というのが私の感想です。地域レベルでは病床確保がどうにもならなかったので中央の皆で検討したはずなのに、結局また各地域に丸投げする格好だからです。都道府県医師会新型コロナウイルス感染症担当理事連絡協議会において、猪口 雄二副会長はこの具体的方策について「日本医師会としても支援していくので、地域の事情に応じた対応をお願いしたい」と述べたとのことです。この「具体的方策」で果たして地域の医療機関が「よし、当院も」と動くでしょうか。西日本のある県では100近い民間病院がある中、コロナの軽中等症者を受け入れているのはわずか数院、という話もあります。感染者数が減少に転じ、民間病院へのバッシングも収まったことで、コロナ病床確保のための議論も中途半端ながらとりあえず終了と考えたのだとしたら、とても残念です。今の状況のまま、もし第4波が到来したら、次のバッシングはさらに厳しいものになるでしょう。

第108回：Dr.白井COVID-19ワクチンを接種 その2参考SITC Statement on SARS-CoV-2 Vaccination and Cancer Immunotherapy

コーヒーは血中脂質を増やす～飲むならカフェストールが抜ける濾過コーヒーが賢明重要な慢性疾患や怪我の要因を見つけることを主な目的1）とする観察試験UK Biobankの被験者36万2,571人の解析でコーヒーと血中コレステロール濃度上昇の関連が改めて示されました2,3）。コーヒーをより飲んでいる人ほど総コレステロール、それに悪名高いLDLコレステロール（LDL-C）やアポリポタンパク質B（apoB）の血中濃度がより高いという結果が得られており、コーヒーの飲みすぎを長く続けると脂質に障ってやがては心血管疾患を生じやすくする恐れがあると示唆されました。コーヒーを飲むこととコレステロール上昇の関連はノルウェーの街トロムソの住人を調べたおよそ40年前の試験（Tromso Heart Study）ですでに示されています。被験者はコーヒーといえば挽いたコーヒー豆を水で煮てその上澄みを濾過せずに飲むのを主とし、UK Biobankの試験と同様にコーヒーをより多く飲んでいる人ほど血清の総コレステロールやトリグリセリド値がより高めでした4）。それから7年後の1990年には冒頭のUK Biobank試験の著者の懸念を裏付ける中年男女およそ4万人の追跡調査結果がBMJ誌に掲載されています。Tromso Heart Studyと同様にノルウェーでの試験であり、非濾過コーヒーがしばしば飲まれていた同国でのコーヒー摂取と冠動脈心疾患による死亡の関連が示されました5）。非濾過コーヒーにはコレステロールを上げるコーヒー豆成分カフェストール（cafestol）が多く含まれます。たとえば豆の粗挽きを10分以上煮出すか熱湯で煎じた上澄みの非濾過コーヒーには紙フィルター濾過コーヒーに比べて30倍多く含まれます6）。コーヒー豆のカフェストールが血清コレステロールを上げることを発見した1994年の研究報告の引用文献によると、ノルウェーの隣国フィンランドでは非濾過から濾過コーヒーへの嗜好の変化が血清コレステロール低下に一役買い、7%の心血管疾患減少をもたらしました7,8）。上述のNEJM報告の筆頭著者Dag Thelle氏が率いたごく最近の試験9）でもどうやら非濾過コーヒーの飲み過ぎは心臓に悪そうなことが示唆されています。Thelle氏等のその新たな試験ではノルウェーの20～79歳の約51万人のデータを使ってコーヒーと心血管疾患や死亡率等との関連への抽出方法の影響が調べられました。その結果、コーヒー全般と死亡や心血管疾患を生じやすくなることの関連は認められませんでしたが、コーヒーを飲む人のうち1日に濾過コーヒーを1～4杯飲む人は死亡率が最も低く、非濾過コーヒーを1日に9杯以上飲む人は逆に死亡率が最も高くなっていました。ペーパーフィルター濾過コーヒーでもコレステロールが上昇しうることが示されている10）ので過信は禁物ですが、血中脂質にできるだけ障らないようにするにはコレステロール上昇成分カフェストールが抜ける濾過コーヒーを適度に飲むのが賢明なようです2）。イスラエルでPfizerワクチン1回目接種後15～28日間のCOVID-19発症が85%減ったPfizer（ファイザー）/BioNTech（ビオンテック）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防ワクチンBNT162b2の接種が進むイスラエルの医療従事者およそ9,000人（9,109人）を調べたところ、その1回目接種後15～28日のCOVID-19発症は非接種に比べて85%少なくて済みました11,12）。接種から1～14日のCOVID-19発症も47%少なく、非接種のおよそ半分で済みました。PCR検査でのSARS-CoV-2検出率も非接種群に比べて低下しました。1回目接種から1～14日には30%、15～28日には75%低下しています。1回目接種からすぐにCOVID-19が減った今回の結果を受けて著者はワクチンや人手不足の国では2回目接種を遅らせてもよさそうだと示唆しています11）。参考1）Batty GD,et al. BMJ. 2020 Feb 12;368:m131. 2）Deja brew? Another shot for lovers of coffee / EurekAlert3）Zhou A, et al. Clin Nutr. 2021 Jan 11:S0261-5614,00014-5. [Epub ahead of print]4）Thelle DS, et al. N Engl J Med. 1983 Jun 16;308(24):1454-7.5）Tverdal A, et al. BMJ. 1990 Mar 3;300:566-9.6）Urgert R, et al. J R Soc Med. 1996 Nov;89:618-23.7）Weusten-Van der Wouw MP, et al.J. Lipid Res. 1994. 35: 721-733.8）Salonen JT, et al.Prev Med. 1987 Sep;16:647-58.9）Tverdal A, et al. Eur J Prev Cardiol. 2020 Dec;27:1986-1993. 10）Correa TA, et al. Nutrition. 2013 Jul-Aug;29:977-81.11）Amit S,Lancet. February 18, 2021. [Epub ahead of print]12）Study finds first COVID vaccine dose lowers disease risk 30% to 85% / University of Minnesota

＜先週の動き＞1.麻酔科元教授が逮捕された三重大、4年前の死亡事故も隠蔽か？2.発症から15日など、新型コロナ重症者の退院基準を新設／厚労省3.4月から非医療機関を対象に看護師の日雇い派遣が可能に4.高齢者へのワクチン接種開始、予定よりやや遅れる見込み5.コロナ禍での医師の働き方改革の進捗を報告／日医1.麻酔科元教授が逮捕された三重大、4年前の死亡事故も隠蔽か？三重大学医学部付属病院において、2017年に麻酔科医が4件の手術をかけ持ちする「並列麻酔」を行い、手術中に患者1人が死亡する医療事故が発生していたことが発覚した。並列麻酔は、医療事故のリスクが高まることなどを理由に、日本麻酔科学会が原則的に禁止している。同院の医療事故調査委員会は、並列麻酔が患者の死亡につながった遠因である可能性を言及し、今年に入ってから並列麻酔は一切行っていないとしているが、2020年までは20％前後の手術で並列麻酔が行われていたことを明らかにしている。三重大学では、臨床麻酔部の元教授らが、不正な診療報酬請求による詐欺の疑いで逮捕され、昨年から麻酔科医の退職が相次いでおり、人手の足りない手術を他病院で実施するなどで対応している。今後、再発防止策を立案するとともに、信用回復と人員確保が最優先となるだろう。（参考）【三重】三重大「並列麻酔」約1〜2割で（NHK）資格医学部附属病院における不正事案について（三重大学）2.発症から15日など、新型コロナ重症者の退院基準を新設／厚労省厚生労働省は、18日に開催された専門家会議で、新型コロナウイルスの重症者について、軽症者らとは別の退院基準を設けることを決定した。これは、人工呼吸器や体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な重症者は、他人に感染させる期間が長いと考えられるため。これまでの退院基準は、重症度にかかわらず、発症後10日間が経過し、かつ症状が軽快しており、72時間以上経過した者についてはPCR検査を実施せずに退院が可能であったが、今後は重症者に限って、発症から15日が必要だとした。近く、都道府県に通知する見込み。政府は、退院基準を満たした高齢の入院患者を介護施設が受け入れた場合、1日当たり5,000円相当の介護報酬を最大30日間加算することを決めている。全国老人保健施設協会によると、都内では36施設が、新型コロナ退院患者の受け入れ態勢をすでに整えているという。（参考）コロナ重症者の退院基準　発症から15日に　厚労省（朝日新聞）コロナ 退院基準満たした高齢患者 受け入れ施設に介護報酬加算（NHK）3.4月から非医療機関を対象に看護師の日雇い派遣が可能に厚労省は、非医療機関（老人ホームや介護施設、保育所など社会福祉施設）において、看護師らが日雇いで働けるように政令改正を決めた。これは新型コロナ流行に伴い、介護施設や障害者施設での看護師ニーズが高まる中、現状では原則禁止されている看護師らの日雇い派遣についての規制を緩和し、今年の4月以降認める方向で検討している。介護施設では、看護師の人員確保などの課題に直面しており、規制緩和によって、子育てや介護のため常勤していない「潜在看護師」の短時間労働が可能となる。なお、新型コロナウイルスワクチン接種などについては、医療行為であり、医療機関への派遣についても今回の改正対象とはならない。表：保健師・助産師・看護師・准看護師と労働者派遣の法規制（2021年2月21日時点の改正見込み）画像を拡大する（参考）看護師の日雇い派遣4月以降容認へ 厚生労働省（NHK）看護師、介護施設に日雇い派遣可能に 4月から（日本経済新聞）4.高齢者へのワクチン接種開始、予定よりやや遅れる見込み21日にNHK報道番組に出演した河野 太郎規制改革担当相は、高齢者への新型コロナウイルスのワクチン接種開始について、4月はワクチンの輸入量が比較的限られるため、接種への実施が一部後ろ倒しになることを明らかにし、今週中には新たな接種計画をまとめると発表した。また同氏は、新型コロナウイルスワクチン接種について、当初は370万人程度と推計していた医療従事者が、100万人程度増えるとの見通しを明らかにしており、3月から開始される医療従事者の2回目の接種と並行して高齢者向けの接種が開始する見込みであることも併せて言及している。（参考）高齢者ら接種「週内に大枠」　企業にワクチン休暇要請も　河野氏（時事通信）ワクチン接種、遅れる可能性　河野氏言及、供給が限定的（朝日新聞）ワクチン医療従事者接種「100万人くらい増加」　河野氏　高齢者、4月開始は変更なし（日経新聞）5.コロナ禍での医師の働き方改革の進捗を報告／日医日本医師会は、17日に開催された定例記者会見で、医師の働き方改革の進捗について、松本 吉郎常任理事が報告した。医師の働き方改革については、昨年12月に厚労省の「医師の働き方改革の推進に関する検討会」が中間取りまとめを行い、今年2月に医療法等の改正法案が閣議決定され、2024年度からの医師の働き方の新制度施行からの制度の開始に向けた準備が進んでいる。今回、現場からの質問や意見の多い、（1)医療機関がおこなうべきこと、（2）2024年度からの医師の働き方の新制度施行、（3）2024年度の新制度施行に向けて取り組むこと、（4）コロナ禍と医師の働き方、（5）宿日直の許可、（6）医師の副業・兼業の取り扱い、（7）大学病院における働き方、（8）医師の働き方制度理解といった8項目についてそれぞれ説明を行った。今後、さらに医師の働き方改革を進める上でのポイントが記されており、2024年度を前に大学病院をはじめ医療機関が取り組む課題は大きいと考えられる。（参考）医師の働き方改革の進捗状況について（日医）資料 医師の働き方改革の推進に関する検討会 中間とりまとめ（厚労省）

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の影響を強く受けた北イタリアではマンモグラフィ検診が2ヵ月間中止となった。イタリア・Azienda Ospedaliero-Universitaria di ModenaのAngela Toss氏らが、検診中断後の乳がん診断時および初期治療時の病期を調査したところ、検診中断後にリンパ節転移陽性およびStage IIIの乳がんが増加していた。ESMO Open誌オンライン版2021年2月11日号に掲載。　本研究は単施設での後ろ向き研究で、2ヵ月間のマンモグラフィ検診中断後の2020年5～7月に乳がんと診断された177例（女性174例、男性3例）の臨床病理学的特徴について、定期的に検診を実施していた2019年の同時期に乳がんと診断された223例（女性221例、男性2例）と比較した。　主な結果は以下のとおり。・2ヵ月間の検診中断により、非浸潤がんでの診断は有意に減少し（2019年17.2%→2020年6.87%、p＝0.0021）、リンパ節転移陽性（2019年12.5%→2020年23.7%、p＝0.0034）およびStage III（2019年2.2%→2020年12.5%、p＝0.0001）での診断は有意に増加した。・増殖能が高い患者群（MIB-1≧20%）では、リンパ節転移陽性は18.5％増加し（p＝0.0352）、Stage IIIは11.4％増加した（p＝0.045）。・増殖能が低い患者群（MIB-1＜20%）では、リンパ節転移陽性は変わらなかった（p＝1）が、Stage IIIは9.3％増加した（p＝0.0064）。

「ワクチン、ようやくここまで来たか」との感慨に浸っている。そう書くと多くの皆さんは新型コロナワクチンのことだと思うだろう。もちろんそれもある。だが、それよりも感慨深いのは、9価のヒトパピロ―マウイルス（HPV）ワクチン「シルガード9」が今月24日に正式に発売となることだ。ご存じのように日本では2013年4月にHPVワクチンが小学校6年生から高校1年生の女子を対象に予防接種法に基づく定期接種化されながら、それからわずか2ヵ月後の同年6月14日の厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会）で一部の接種者が訴えた接種後の疼痛などの報告を審議し、厚生労働省（以下、厚労省）が「積極的な接種勧奨の差し控え」を通達、現在に至っている。日本では定期接種化時点で、180種類以上のジェノタイプがあるHPVのうち、子宮頸がんになりやすいハイリスクな16型、18型への感染を防ぐ2価ワクチン「サーバリックス」と、この２つに加えて性感染症の尖圭コンジローマの原因である6型、11型への感染も防ぐ4価ワクチン「ガーダシル」が承認されていた。一方、海外の状況を見ると、2014年12月に4価のガーダシルに、さらに子宮頸がんハイリスクのジェノタイプである31型、33型、45型、52型、58型への感染を防ぐ9価ワクチン「ガーダシル9」がアメリカで承認され、同ワクチンは2015年6月に欧州連合（EU）とオーストラリアで承認され、現在までに全世界のうち70ヵ国以上で承認されている。今回、発売されることになるシルガード9はご覧のとおり商品名が違うだけで、ガーダシル9と同じものである。従来の2価、4価ワクチンが子宮頸がんの6～7割を防げると言われるのに対し、シルガード9では約9割の子宮頸がんが防げるといわれている。すでに日本同様の定期接種化が行われている国では、この9価ワクチンを接種するのが一般的となっている。しかし、日本での今回の発売に至るまでの道のりは異常なまでに長いものだった。すでに製薬企業側からの承認申請は2015年7月に行われていながら、まったく審議が行われない棚ざらしのまま時間が経過し、審議入りはようやく昨年4月で承認取得は昨年7月。そして発売は今年2月と実に5年7ヵ月も要した。厚労省側は表向きでは無関係と称しているものの、この背景には前述の副反応を訴える人々の一部が製薬企業や国を相手取って民事訴訟を起こしていることと無縁ではないと考えられている。もっともいま現在に至るまで「積極的な接種勧奨の差し控え」ではあっても定期接種対象であることに変わりはないわけで、国民全般への目配りが求められる中央官庁としては多方面に気を遣わねばならないのは分からないではないものの、この間の審議なき棚ざらし状態に対し私はサボタージュに等しいと考えている。さて、ただ正式にシルガード9が発売されたとしても、そこからはまた先の長いことになるかもしれない。まず、現在の積極的な接種勧奨の差し控え状態のまま定期接種のワクチンにシルガード9を加えることできるかどうかが第一関門である。すでにそれに関わる審議は昨年8月の厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会）の「ワクチン評価に関する小委員会」でスタートしている。シルガード9を順調に定期接種へ加えることができたとしても、最大にして最後の難事業である「積極的な接種勧奨の差し控え」の中止、すなわち通常の定期接種に戻すことが残されている。ただ、厚労省関係者に定期接種の正常化に関して水を向けると、「そのためにはHPVワクチンに関して国民の理解がもう一歩進むことが必要」という答えが返ってくることがほとんど。中にはより慎重な「現在進行中の民事訴訟で原告側が副反応と訴えている症状とワクチンの因果関係が否定される判決が出ること」という意見まで出てくることさえある。本連載でも触れたように、この件では副反応を訴える人たちの登場とそれを検証不十分なまま報じたメディアの責任は問われて当然である。しかし、昨今の少なくとも大手の新聞社の報道を見る範囲では、HPVワクチンに関して接種者の一部が訴える症状をワクチンの副反応と捉えて煽るような報道は皆無に等しい。そしてたとえば全国紙4紙で「HPV」で検索し、HPVワクチンに関して直接的に報じている記事を最新から2本あげると次にようになる。＜朝日新聞＞「ＨＰＶワクチン接種、男性も」（2020年12月5日）「子宮頸がん死亡4千人増と推計　阪大、ワクチン接種減で」（2020年11月4日）＜毎日新聞＞「HPVワクチンへの不安を取り除き、女性を守りたい／上」（2021年2月18日）「子宮頸がん予防、拡充目指す　元俳優の三原じゅん子副厚労相」（2020月11月19日）＜読売新聞＞「ＨＰＶワクチン、男性への使用可能に…厚労省部会が了承」（2020年12月5日）「子宮頸がんワクチン ７割前向き…大阪府内の小児科医調査」（2020年11月21日、有料読者のみ閲覧可）＜日本経済新聞＞「子宮頸がんワクチン普及に光明、日本の接種率0.3%」（2020年11月15日）「子宮頸がんワクチン　発症リスク約6割減、スウェーデン」（2020年10月19日）見出しの一覧だけでもわかるとおり、ワクチンの否定的な記事は一本もなく、実際に各記事に目を通してもHPVワクチンに否定的な内容ではない、むしろ肯定的と言ってもいい。その意味ではHPVワクチンについては空気が大きく変わっているのが現状、あと一歩とも言える。そして個人的なことを話せば、私自身がシルガード9の定期接種ワクチンへの追加と定期接種の正常化を願う、現高校2年生の女子の父親である。前々回の連載でも書いたように私はワクチンというワクチンはほぼ打ち尽くしている自称「ワクチンマニア」だが、そんな私にある時、高校1年生当時の娘が相談してきた。「あのさ、自分もさ、あのなんていうの子宮頸がんのワクチンって言うの？ 打ったほうがいいのかな？」私は娘にはHPVワクチンのことは一度も話したことはない。実はこれには明確な理由がある。別に接種させたくないわけではないし、むしろ接種させたい。ただ、それは9価ワクチン一択である。この時は娘には率直に4価ワクチンと9価ワクチンの医学的なメリットとデメリット、また現在のHPVワクチンをめぐる現状も話した。このHPVワクチンを巡る現状では、現在国内で騒がれている副反応と呼ばれる症状はこれまでの研究結果からはワクチンとの因果関係がないであろうと強く推認されるということも伝えた。そのうえで、娘には現時点であなたは定期接種対象者で4価ワクチンは無料で接種できることを話し、次の選択肢を提示した。（1）4価ワクチンを定期接種で接種してそれで終了にする（2）4価ワクチンを定期接種で接種し、9価ワクチンの承認後にそれを再接種（3）9価ワクチンの承認と定期接種組み入れを待って接種ちなみに最初にこの3つを話した段階で娘が即時に却下したのは（2）である。答えは簡単、「合計6回も注射はしたくない」ということだ。残るは（1）と（3）、娘は結構悩んでいいたが、ほぼ（3）を選びかけた。ところがこの時点で娘が私に聞いてきた。「あのさ、この9価ワクチンの承認とかが自分が高校2年生以上の時期になった場合、費用どうなるの？」おお、意外と勘が鋭い。そこでこのように説明した。「1回3万円強のワクチンを3回、合計10万円弱をお父さんが払うことになる」これには娘が絶句。ただ、私は「もし今後数年以内に9価ワクチンの承認と定期接種の組み入れ、さらには定期接種の正常化が実現すれば、高校2年生以降でも無料で受けられる可能性がある」と伝えた。なぜそう伝えたのか？ これは日本脳炎ワクチンの事例を踏まえたものである。多くの医療従事者はご存じのように定期接種である日本脳炎ワクチンでは、重篤な副反応が発生した影響で、今回のHPVワクチンのように2005年度から2009年度までの間、積極的な接種勧奨が差し控えられた。その後、製法を改良して作られたワクチンで定期接種が正常化された際、この勧奨差し控え期間中に接種対象だった児童は、補償的な措置として20歳まで定期接種として無料接種が可能という措置が取られている。私はHPVワクチンについても同様の措置が取られると可能性が高いと踏んでいる。娘にもそのように伝えた。その結果、娘は（3）を選択し、私もそれを追認した。そしてこの選択にはさらに父親として「お父さん補償措置」を追加し、娘に伝えた。それは「9価ワクチンの承認と定期接種の組み入れ、さらには定期接種の正常化が実現した段階で補償措置がなかったり、その対象外となった場合、さらにはあなたが高校2年生以降、そうした政策的決定がなされる前に自分でやはり接種したいと思った時はすべてお父さんが費用を負担して9価ワクチンを接種すること」というものである。そんなこんなで私も娘も9価ワクチンの定期接種の組み入れと定期接種の正常化を待っている。いや、もしかしたら娘は待っていないかもしれない。というのも「ワクチンは痛いからなるべくなら打ちたくない」と言っているからである。実際、今回のコロナ禍に際してインフルエンザワクチンは接種しておこうと言った私に対してギリギリまで抵抗し、自分が欲しい宝塚のDVDを買うことをインフルエンザワクチン接種の条件として提示してきたくらいである（仕方なく了承したが）。まあ、そういう私も「9価ワクチン3回で10万円弱だと、居酒屋で何回飲めるだろう」と暗算したくらいなので、娘のことは非難できない。なお、もしかしたら「娘の健康のために10万円を惜しむのか？」というご批判もあるかもしれないが、緊急事態宣言下に会員クラブに行けるほどの余裕がある一部のお偉いさんと違って、ド庶民の私にとって10万円は超大金なのでご理解いただきたい、としか答えようがないのである。

　喫煙者の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクについては、海外から相反する結果が報告されている。また、過去喫煙者と現在喫煙者では重症化リスクが異なるとの報告もある。日本人COVID-19入院患者を対象に、喫煙歴と重症度の関連を検討した結果を、1月27～29日にオンライン開催された第31回日本疫学会学術総会で、大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター長）が発表した。　解析に使われたのは、国立国際医療研究センターが中心となり日本全国の施設からCOVID-19入院症例を登録するレジストリ研究COVIREGI-JP1)のデータ。2021年1月12日時点で、872施設から2万4,017例が登録されている。このうち、日本国籍を有し、転院・転送例を除く20～89歳の患者1万853例が解析対象とされた。　重症度は入院中の治療等により0～5の6段階で定義された（重症度0：酸素投与なし、重症度1：非侵襲的な酸素投与、重症度2：ハイフロー・NIPPV、重症度3：侵襲的機械換気[ECMO以外]、重症度4：ECMO、重症度5：死亡[治療内容は問わず]）。　主な結果は以下の通り。・解析対象患者の属性は、男性6,321例、女性4,532例。20代が2,091例と最も多く、50代（1,917例）、40代（1,729例）、30代（1,534例）と続く。・喫煙歴は、［男性］現在喫煙者：1,581例（28.8％）、過去喫煙者：1,717例（31.2％）、喫煙歴なし：2,198例（40.0％）［女性］現在喫煙者：574例（15.0％）、過去喫煙者：453例（11.8％）、喫煙歴なし：2,803例（73.2％）・重症度は、［男性］0：4,655例（73.6％）、1：1,186例（18.8％）、2：132例（2.1％）、3：100例（1.6％）、4：15例（0.2％）、5：233例（3.7％）［女性］0：3,783例（83.5％）、1：598例（13.2％）、2：40例（0.9％）、3：15例（0.3％）、4：0％、5：96例（2.1％）・男女ともに年齢が上がるほど重症化リスクが高い傾向がみられた。・年齢で調整後も、女性より男性で重症化リスクが高い傾向がみられた。・心血管疾患、COPD、糖尿病、肥満などの既報にて重症化との関連が指摘されている併存疾患を有する場合、併存疾患なしの場合と比較して重症化リスクが有意に増加していた。・男性では、とくに重症度1および4/5との比較において、過去の喫煙者で重症化リスクが高まる傾向がみられた（重症度0を対照群、喫煙歴なしを基準としたオッズ比）：［重症度1（1,186例）］現在喫煙者：年齢調整後0.88（95％信頼区間：0.73～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.84（0.69～1.03）過去喫煙者：年齢調整後1.28（1.09～1.52）、年齢・併存疾患調整後1.23（1.04～1.46）［重症度2（132例）］現在喫煙者：年齢調整後0.62（0.36～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.60（0.35～1.04）過去喫煙者：年齢調整後1.14（0.76～1.71）、年齢・併存疾患調整後1.08（0.72～1.64）［重症度4/5（248例）］現在喫煙者：年齢調整後0.97（0.55～1.69）、年齢・併存疾患調整後0.88（0.48～1.62）過去喫煙者：年齢調整後1.61（1.11～2.33）、年齢・併存疾患調整後1.29（0.86～1.93）・女性では、男性でみられたような傾向はみられなかった。・現在喫煙者と比較して過去喫煙者のほうが、うっ血性心不全、脳血管障害、高血圧症、重症糖尿病などの併存疾患を有する割合が高かった。　これらの結果から、大曲氏は喫煙歴とCOVID-19重症化リスクについて、下記のように考察した：1.過去喫煙者は何らかの疾患に罹患したことで禁煙した可能性がある2.過去喫煙者は禁煙したものの、併存疾患により重症化リスクが高いのではないか3.現在喫煙者はまだこれらの疾患に罹患していないために、重症化リスクが上がらないのではないか4.現在の喫煙そのものは現在の重症化リスクとは直接関係しないが、他の疾患に罹患することで将来COVID-19に罹患した場合には重症化リスクが高まるのではないか　また、女性では過去の喫煙と重症度との間に関連がみられなかったことについて、女性では全体として喫煙者が少なく、検出力が不足していた可能性を指摘した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、患者の受診控えの傾向が続いている。アストラゼネカは日本呼吸器学会と共同で「『喘息患者の受診控え』に緊急提言 ～コロナ禍が続く中で迎える花粉飛散シーズン、どう喘息悪化を防止するか～」と題したセミナーを開催した。　この中で、 高知大学の横山 彰仁氏（呼吸器・アレルギー内科学 教授）が「喘息における継続治療の重要性～ウイルスや花粉の影響～」と題した講演を行った。この中で横山氏は、・喘息は治療継続が必要な病気。受診控えや治療中断は悪化要因となる・喘息は、ウイルス感染やタバコの煙、花粉といった刺激で症状が悪化する。今年は多くの地域で昨年より花粉飛散量が大幅に増えると予測されており、注意が必要・COVID-19を理由とした受診控えが多いが、これまでの研究では喘息はCOVID-19の罹患因子でも重症化因子でもなく1）、COVID-19悪化入院患者のうち喘息患者の割合はインフルエンザ患者よりも低い2）、とし「喘息のコントロールができていればCOVID-19を過度に恐れる必要はない」と述べた。　さらに、今後予定されるCOVID-19のワクチン接種に関し、基礎疾患を持つ人は優先接種の対象となり、厚生労働省が発表した基礎疾患の基準には「慢性呼吸器疾患」が入っている。ただし、この基準に対する意見を求められた日本アレルギー学会・日本呼吸器学会は、下記の見解を伝えたことを紹介した。・気管支喘息患者は優先接種の対象とする必要はない。ただし、1）経口ステロイド薬使用患者、2）吸入ステロイド薬使用者のうち喘息コントロールが不良である（過去1年以内の入院歴がある）患者、3）過去1年以内に2回以上の予定外外来あるいは救急外来受診歴がある患者、は対象とする。・慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、喘息患者のうちCOPD併存患者は対象とする。　続いて、慶應義塾大学の福永 興壱氏（呼吸器内科 教授）が「新型コロナウイルス流行下での喘息患者の受診状況と受診控えが喘息患者に及ぼす影響」というテーマで講演を行った。この中で福永氏はCOVID-19流行が拡大した2020年4月から10月にかけて、喘息吸入薬の処方数が激減した3）。一方で、同じ慢性疾患である糖尿病薬剤は処方数が変わっておらず3）、受診控えがさほど起きていない状況を紹介し、「喘息は症状が治まると疾患の自覚が乏しく、受診控えが起きやすいのでは」と分析した。さらに、自院での感染防止対策を紹介したうえで「治療をせずに発作を繰り返すと、リモデリングといって気管が硬化し、喘息が重症化しやすくなる。今の時期は花粉をきっかけとした重症化も多い。電話診療等を行う医療機関も増えているので、適切な受診と治療継続をしてほしい」と呼びかけた。

　国立感染症研究所が、「新型コロナワクチンについて 第1版（2021年2月12日現在）」を公開した。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチンの国内での接種開始にあたり、現在得られている知見を概要としてまとめたもの。これまで見つかっている3種類の変異株への効果についても考察されている。　本ページには、以下の内容が引用文献とともに掲載されている。・新型コロナウイルスの感染成立のメカニズムについて・日本で使用が検討されている3つの新型コロナワクチンの種類、組成、ベクターについて・海外での臨床試験における評価項目、臨床試験成績について・有効性の持続期間と今後の接種スケジュールの展望について・新規変異株に対するワクチン有効性について

　「SARS-CoV-2による感染症の予防」を効能・効果として2月14日に特例承認されたファイザーの「コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）」（商品名：コミナティ筋注）について、同日、本剤の使用に当たっての具体的な留意事項の通知が、厚生労働省から都道府県などの各衛生主管部（局）長宛に発出された。　本通知には、薬剤調製、接種時の具体的な注意点が記載されており、以下に一部抜粋する。■解凍方法・冷蔵庫（2～8℃）で解凍する場合は、解凍および希釈を5日以内に行う・室温で解凍する場合は、解凍および希釈を2時間以内に行う・解凍後は再冷凍しない■希釈方法・希釈前に室温に戻しておく・本剤のバイアルに日局生理食塩液1.8mLを加え、白色の均一な液になるまでゆっくりと転倒混和する。振り混ぜない・希釈後の液は6回接種分（1回0.3mL）を有する。デッドボリュームの少ない注射針または注射筒を使用した場合、6回分を採取することができる。標準的な注射針および注射筒等を使用した場合、6回目の接種分を採取できないことがある。1回0.3mLを採取できない場合、残量は廃棄する・希釈後の液は2～30℃で保存し、希釈後6時間以内に使用する。希釈後6時間以内に使用しなかった液は廃棄する■薬剤接種時の注意・通常、三角筋に筋肉内接種する。静脈内、皮内、皮下への接種は行わない　また本剤の適正使用として、本剤の成分に対して重度の過敏症の既往歴のある者等は予防接種を受けることが適当でないとし、本剤の成分を示している。・トジナメラン（有効成分）・［（4-ヒドロキシブチル）アザンジイル］ビス（ヘキサン-6,1-ジイル）ビス（2-ヘキシルデカン酸エステル）・2-［（ポリエチレングリコール）-2000］-N,N-ジテトラデシルアセトアミド・1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン・コレステロール・精製白糖・塩化ナトリウム・塩化カリウム・リン酸水素ナトリウム二水和物・リン酸二水素カリウム　そのほか、注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射としてあらわれる失神への対処、妊婦または妊娠している可能性のある女性への接種の考え方なども記載されている。

　小児多系統炎症性症候群（MIS-C）の初期治療は、免疫グロブリン静注療法（IVIG）とメチルプレドニゾロンの併用療法がIVIG単独と比較し有効であることが、フランス国内のサーベイランスシステムのデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果で明らかとなった。同国・パリ大学のNaim Ouldali氏らが報告した。MIS-Cは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に関連する最も重症の小児疾患で、死に至る可能性もあるが、最適な治療戦略はわかっていない。JAMA誌オンライン版2021年2月1日号掲載の報告。フランス全例調査、IVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法vs.IVIG単独の有効性を比較　2020年4月に欧州と米国で小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と関連すると思われるMIS-Cが報告されて以降、フランスではMIS-Cが疑われる症例はすべて同国の公衆衛生局に報告された。　研究グループは、このサーベイランスシステムのデータを用い、MIS-Cの初期治療としてのIVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法とIVIG単独の有効性について、傾向スコアマッチング法により後ろ向きに解析した。研究期間は2020年4月1日～2021年1月6日。　主要評価項目は、初期治療開始2日後の発熱持続、または7日以内の発熱再発で、これらを治療失敗と定義した。副次評価項目は、2次治療、血行動態補助、初期治療後の急性左心室機能不全および小児集中治療室在室期間であった。併用療法群で治療失敗リスクが有意に低い　MIS-Cが疑われる小児患者は181例で、このうち111例が世界保健機関（WHO）の定義を満たした（女児58例［52％］、年齢中央値8.6歳［四分位範囲：4.7～12.1］）。111例中5例は、併用療法およびIVIG単独療法のいずれも受けていなかった。　治療失敗は、併用療法群34例中3例（9％）、IVIG単独群72例中37例（51％）に認められた。併用療法群はIVIG単独群と比較して、治療失敗のリスク低下と関連していた（絶対リスク差：－0.28［95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.08］、オッズ比[OR]：0.25［95％CI：0.09～0.70、p＝0.008］）。　併用療法群はIVIG単独群と比較して、2次治療実施のリスクも有意に低下した（絶対リスク差：－0.22［95％CI：－0.40～－0.04］、OR：0.19［95％CI：0.06～0.61、p＝0.004］）。また、血行動態補助（同：－0.17［－0.34～－0.004］、0.21［0.06～0.76］）、初期治療後の急性左心室機能不全（－0.18［－0.35～－0.01］、0.20［0.06～0.66］）、および小児集中治療室在室期間（中央値4日vs.6日、群間日数差：－2.4、95％CI：－4.0～－0.7）についても同様であった。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンを接種すればたとえ感染しても抑えが効いてウイルスは他人を感染させるほどには増え難いらしく、他人を感染させうる人のみを見分ける抗原検査はその感染（COVID-19）の検診の有り様を一変させるかもしれません。また、2社のmRNAワクチンは変異株に対抗する中和抗体をどうやら底上げするようです。PfizerのCOVID-19ワクチンはウイルス量を抑えて感染伝播を減らしうるイスラエルでPfizer/BioNTechのCOVID-19ワクチンBNT162b2接種済みの人と非接種の人の感染の程度を比較したところ1回目接種後12～28日のウイルス量はワクチン非接種の人の4分の1ほどに抑えられており、同ワクチンはすでに裏付けられている発症予防に加えて他人を感染させ難くする効果もあると示唆されました1,2）。ウイルス量が多い人ほど他人を感染させやすいことはLancet Infectious Diseases誌に最近掲載された別の試験で示されています。SARS-CoV-2に感染した282人とそれらと密接に接触した753人を調べたその試験の結果、他人を感染させたのは3人に1人（90人；32%）のみで、ウイルス量が多い人ほど他人を感染させていました3,4）。また、咳がある人とない人の他人への感染伝播に差はありませんでした。ということはウイルス量が多い感染者に接触した人の追跡がとくに重要なようであり4）、次に紹介する試験ではウイルス量が多くて他人を感染させやすい人の同定に抗原検査が重宝しうることが示唆されています。BD社の抗原検査はCOVID-19を移しうる有症者の検出でPCR検査に勝るようだCOVID-19を他人に感染させうる患者の検出を比較した試験でベクトン・ディッキンソン（BD）社のわずか15分ほどで済む抗原検査（製品名Veritor）がウイルスのRNAを検出するPCR検査を凌ぐと示唆され5,6）、抗原検査はCOVID-19検診の有り様をやがて一変させるかもしれません7）。試験にはCOVID-19発症患者251人が参加し、気道検体の抗原検査とPCR検査が培養検査の結果とどれだけ一致するかが調べられました。培養検査は増殖しうるウイルスが採取検体に存在するかどうかを調べます5）。培養細胞でウイルスが増えれば検体に生きているウイルスが存在することを意味し、感染可能なウイルスがいたことを示唆します。一方、培養細胞でウイルス増殖がなかった検体の患者には他人に移って感染しうるほどの生存ウイルスは恐らく存在しません。試験の被験者251人のうち培養検査で陽性だったのは28人でした。PCR検査では培養検査陽性28人とその他10人を含む38人が陽性でした。PCR検査では陽性で培養検査では陽性でなかったその差し引き10人は検体採取時点で他人を感染させる心配は恐らくなかったようです。PCR検査はそれら10人の検体のウイルスRNA断片か無欠だが少量のSARS-CoV-2を検出したのしょう。PCR検査とは対照的にBD社の抗原検査の陽性判定は培養検査とより一致していました。抗原検査で陽性の27人は培養検査でも陽性で、抗原検査と培養検査の陽性判定が食い違っていたのは1人のみでした。目下のCOVID-19流行下での検査の主な目標の1つは他人を感染させうる人を同定して暫く出歩かないようにしてもらうことです5）。安価でより多くに届けうる抗原検査は日々の暮らしでのCOVID-19伝播を封じることに大いに貢献すると今回の試験主導医師の1人Charles Cooper氏は言っています5）。今回の試験と同様にPCR検査が他人を感染させそうにない人を無闇に検出してしまうことは先立つ幾つかの試験でも示唆されています8-11）。それらの試験によると発症後8日の検体のほとんどは、PCR検査ではウイルスRNAが検出されたのとは対照的に感染可能ウイルスを有していませんでした。PCR検査のように感染可能なウイルスが存在しない人を無闇に陽性判定しない抗原検査を使うことで感染者の隔離期間をより短縮できるかどうかの検討が必要と今回の試験の著者は言っています6）。また、今回の試験は有症者が対象でしたが、無症状の人の抗原検査の性能を調べる試験をBD社はすでに進めています7）。Pfizer/BioNTech やModernaのワクチンで新型コロナウイルス変異株阻止抗体を底上げしうる南アフリカで見つかって広まる心配なSARS-CoV-2変異株B.1.351（南ア変異株）に対抗する中和抗体反応をPfizer/BioNTech やModernaのワクチン1回の接種で強力に底上げしうることが感染を経た人へのそれらワクチン接種前後の血液検体比較で示されました12,13）。米国・ワシントン州シアトルのがん研究センターFred Hutchinson Cancer Research CenterのAndrew McGuire氏のチームはCOVID-19を経た10人から血液を採取し、続いてPfizer/BioNTech かModernaのワクチンの1回目接種後に再び血液を採取しました。Pfizer/BioNTech とModernaのワクチンはどちらも中国の武漢市で見つかったSARS-CoV-2元祖株（Wuhan-Hu-1）スパイクタンパク質を作るmRNAでできています。採取した血液を使ってその元祖株と南ア変異株の細胞感染を阻止する中和抗体活性を調べたところ、ワクチン接種前の時点で元祖株への中和抗体活性は弱いながらもほとんど（10人中9人）が有しており、南ア変異株への中和抗体活性を有していたのは半数の5人のみでした。ワクチン接種後には元祖株と南ア変異株への中和抗体がどちらもおよそ1,000倍上昇していました。すでに感染を経ている人へのPfizer/BioNTech やModernaのmRNAワクチン接種はたとえ1回でも有意義であり、スパイクタンパク質に対してすでに備わる抗体反応を底上げすればワクチンが目当てとするウイルスのみならず新たに出現する変異株への中和抗体も有意に増強できそうです13）。参考1）Pfizer’s COVID-19 Vaccine Reduces Viral Load: Study / TheScientist2）Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. medRxiv. February 08, 20213）What makes a person with COVID more contagious? Hint: not a cough / Nature4）Marks M,et al. Lancet Infect Dis. 2021 Feb 2:S1473-3099,30985-3. [Epub ahead of print]5）New Clinical Data Shows BD Antigen Test May Be More Selective In Detecting Infectious COVID-19 Patients Than Molecular Tests / PRNewswire6）Pekosz A, et al. Clin Infect Dis. 2021 Jan 20:ciaa1706. [Epub ahead of print]7）Antigen tests could change Covid-19 screening culture / Evaluate8）Wolfel R, et al. Nature. 2020 May;581:465-469.9）La Scola B, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Jun;39:1059-1061.10）Bullard J, et al. Clin Infect Dis. 2020 May 22:ciaa638. [Epub ahead of print]11）Repeat COVID-19 Molecular Testing: Correlation with Recovery of Infectious Virus, Molecular Assay Cycle Thresholds, and Analytical Sensitivity. medRxiv. August 06, 2020. 12）Vaccines spur antibody surge against a COVID variant / Nature13）Antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. medRxiv. February 08, 2021

　今年の花粉症シーズンはコロナ禍ということもあり、耳鼻咽喉科医だけではなく、多くの非専門医にも花粉症について再認識してもらうことが重要ではないだろうか。そこで、2020年7月に改訂第9版として発刊された『鼻アレルギー診療ガイドライン―通年性鼻炎と花粉症―2020年版』の作成委員長を務めた岡野 光博氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科耳鼻咽喉科学 教授）に鼻アレルギー診療ガイドライン2020の改訂内容やコロナ禍で注意すべき点を伺った。小児・若年層の花粉症有病率が増加、その背景とは　近年、有病率が増加傾向のアレルギー性鼻炎。その原因は未だに不明な点も多いが、日本人の生活様式の変化（マンションなど気密性の高い住居など）によるダニや昆虫の増殖、ペットの屋内飼育、花粉症産生能力が高い樹齢スギの増加などが原因で抗原量が増えているためと考えられている。　アレルギー性鼻炎のなかでも有病率の高いスギ花粉症は、「とくに20歳未満での早期発見・早期治療が重要」だと岡野は強調した。というのも、全国の耳鼻咽喉科医とその家族を対象とした疫学調査（1998年・2008年・2019年に調査）結果から、10～19歳の約半数がスギ花粉症をすでに発症していたことが明らかになり、また、経時的に見た場合にも5～9歳の小児や若年層のスギ花粉症有病率割合が増えていたからである（第2章 疫学の図2、3参照）。「鼻アレルギー診療ガイドライン2020内のグラフをみると30歳以降のスギ花粉有病率も増加しているが、増加率は若年層で著しい。とくに5～9歳の約3割は10年後にスギ花粉症を新規に発症することが確認された」と同氏は説明した。　また、同氏は「アレルギー性鼻炎は50歳まで発症させないことが重要である。小児の段階でしっかり治療を行い、発症を抑えることができれば将来的にも身体への負担が少なくなる。一方で50歳以上は新規にアレルギー性鼻炎を発症しづらいことが今回の疫学調査で確認できた」とも話した。コロナと花粉症、どちらの対策にも“鼻閉”を見逃すな　風邪とアレルギー性鼻炎との鑑別には、“鼻漏時の鼻の痒み”有無の確認が有用であるが、「新型コロナとの鑑別にも有用」だという。また、問診の際には「鼻閉症状に注意することは意義がある」とも同氏は話し、「鼻閉は口呼吸につながり、口が乾燥することで新型コロナに感染しやすい環境が整ってしまう。鼻アレルギー診療ガイドライン2020の『第4章 検査・診断』（表9.アレルギー性鼻炎症状の重症度分類）にも示されているように、鼻閉の強さを口呼吸の時間で分類しているため、この症状に注目することも肝心」と解説した。口腔アレルギー症候群も視野に診断を　食物アレルギーの一種である口腔アレルギー症候群（OAS：Oral allergy syndrome）は花粉症患者に合併することが多い疾患で、主にフルーツや野菜などの食物の摂取時に口腔・咽頭粘膜を中心に生じる即時型食物アレルギーである。このなかでもシラカンバの花粉症患者がリンゴやサクランボなどのバラ科食物に交差反応してアレルギー症状を示すのは有名な話である。しかし、「小児の場合は、親御さんがこの交差反応に関する知識を持っていないと、食わず嫌いと勘違いしてしまうため、親御さんからのヒアリングに十分注意してもらいたい」とコメントした。　このほか、鼻アレルギー診療ガイドライン2020の第4章の検査・診断の項には、日本アレルギー性鼻炎標準QOL調査票が、第5章の治療の項にはアレルギー性鼻炎の問診票や鼻アレルギー日記のテンプレートが掲載されており、日常診療に役立つツールをたくさん備えたガイドラインに仕上がっている。

　厚生労働省は、2月14日にファイザー株式会社から製造販売承認が申請されていた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンについて、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」の第14 条の3に基づく特例承認を行った。　特例承認とは同法の規定に基づき、「（1）疾病のまん延防止等のために緊急の使用が必要、（2）当該医薬品の使用以外に適切な方法がない、（3）海外で販売等が認められている」という要件を満たす医薬品につき、承認申請資料のうち臨床試験以外のものを承認後の提出としても良いなどとして特例的な承認をする制度。　本ワクチンの特例承認では、主要な国際共同第II/III相試験のデータと、本剤の日本人における安全性、忍容性および免疫原性を評価した国内第I/II相試験の主要なデータを含む包括的な科学的エビデンスに基づいている。　国際共同第II/III相試験では、2回目接種7日後から評価したSARS-CoV-2感染歴のない参加者の集団（1つ目の主要評価項目）、SARS-CoV-2感染歴のある参加者と感染歴のない参加者を含む集団（2つ目の主要評価項目）の両方において、本剤の発症予防効果は95％だった。また、国内第I/II相試験では、海外試験結果と同様の安全性および免疫原性が示された。本試験は継続中であり、安全性については最終接種から12ヵ月後まで収集し、試験結果は今後査読のある論文などで公表する予定としている。　これによりわが国でも医療従事者からCOVID-19ワクチンの接種が本格的に開始される。コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン概要販売名：コミナティ筋注一般名：コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）効能または効果：SARS-CoV-2による感染症の予防効能または効果に関連する注意：本剤の予防効果の持続期間は確立していない。用法および用量：日局生理食塩液1.8mLにて希釈し、1回0.3mLを合計2回、通常、3週間の間隔で筋肉内に接種する。用法および用量に関連する注意：・接種対象者：本剤の接種は16歳以上の者に行う。・接種間隔：1回目の接種から3週間を超えた場合には、できる限り速やかに2回目の接種を実施すること。製造販売承認取得日：2021年2月14日製造販売元：ファイザー株式会社技術提携：BIONTECH

＜先週の動き＞1.ついに始まるワクチン接種、妊婦は努力義務から除外2.集団接種と個別接種を組み合わせたワクチン実施体制を／日医3.睡眠導入剤混入事件の小林化工、116日間の業務停止処分4.見送られていた100万人以上の二次医療圏、地域医療構想が進む5.「病床機能再編支援事業」かかりつけ医の定義を求める声1.ついに始まるワクチン接種、妊婦は努力義務から除外厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会が12日に開催され、米・ファイザーと独・ビオンテックが共同開発した新型コロナウイルスワクチンを特例承認した。14日の厚労大臣による承認を経て、さっそく17日から国立病院機構など100病院の医師・看護師ら1万人以上への先行接種が実施される。その後は副反応を含めた有害事象の収集を行い、安全対策などを確立した上で、3月中旬からは全国の医療従事者、4月以降は今年度中に65歳以上となる約3,600万人の高齢者などを対象に接種が進められる。ワクチンの対象年齢である16歳以上の国民全員に接種券が送付されるが、厚労省は、妊婦については接種努力義務から除外する方針を明らかにしている。15日から、厚生労働省新型コロナワクチンコールセンターが開設された。接種時期や場所についての質問は、各市町村の相談窓口で対応することとなる。また、ファイザーは医療従事者専用サイトを開設し、情報提供している。▼厚生労働省新型コロナワクチンコールセンター電話番号：0120－761-770（フリーダイヤル）受付時間：9：00～21：00（参考）ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト＜新型コロナ＞ワクチン接種努力義務から妊婦は除外　14日正式承認、16歳以上全員に接種券送付へ（東京新聞）新型コロナ　ワクチン、きょう正式承認　厚労省、あすから相談窓口を設置（毎日新聞）2.集団接種と個別接種を組み合わせたワクチン実施体制を／日医10日、日本医師会・中川会長と今村副会長が総理官邸を訪れ、意見交換を行った。中川氏は、新型コロナワクチンの接種体制について、「地域の実情に応じ、集団接種と個別接種を組み合わせた柔軟な対応が必要であり、とくに基礎疾患のある高齢者に対しては、かかりつけ医による個別接種が望ましいケースもある」とし、国が主導する大掛かりなワクチン接種事業に全面的に協力する意向を菅総理に伝えた。今後、医師会などを通して各自治体への情報伝達が開始されるが、多くの自治体が準備に追われている状況。接種開始までの手続きの煩雑さについては、河野 太郎ワクチン担当大臣から、「新たに構築する予定の接種管理のためのデータベースについて、バーコードを読み取るのみで情報収集できるといった現場に負担のかからない仕組みとすることを考えている」と説明があった。（参考）菅総理にワクチン接種事業への全面協力を約束（日本医師会）COVID-19ワクチン接種体制の構築へ向けた提言（自民党）3.睡眠導入剤混入事件の小林化工、116日間の業務停止処分経口抗真菌薬イトラコナゾールに睡眠導入剤を混入した小林化工に対して、福井県は116日間の業務停止処分と業務改善命令を9日に通達した。国内の医薬品企業への行政処分としては過去最長となる。本事件では、イトラコナゾールを服用した人の7割近い239例が健康被害を報告しており、2例が死亡している。これまで明らかになっているのは、承認内容と異なった医薬品の製造工程や二重帳簿の作成、品質試験結果の捏造など、長期間にわたる「法令遵守への意識の欠如」だ。小林 広幸社長は、患者対応が一段落したら辞任する意向を示している。今回の事件により、不備が判明した製品の相次ぐ自主回収が行われており、安定供給の確保と信頼性の回復にはかなりの時間がかかるだろう。（参考）小林化工40年前から試験結果を捏造　製品の8割で「二重帳簿」作成（福井新聞）医薬品医療機器法違反業者に対する行政処分について（福井県）水虫治療薬に睡眠導入剤混入 小林化工に116日間の業務停止命令（NHK）4.見送られていた100万人以上の二次医療圏、地域医療構想が進む厚労省医政局は12日に「地域医療構想に関するワーキンググループ」を開催し、これまでは見送られていた、人口100万人以上の二次医療圏の地域医療構想について議論した。人口100万人以上の構想区域は、人口50万人以上100万人未満の構想区域より小さい面積の中に、約2倍の病院が存在する傾向である。よって、従来のアプローチではなく、まず各公立・公的医療機関などにおいて、周辺医療機関の診療実績や医療需要の推移など地域の実情に関する各種データも踏まえつつ、自らが担うべき役割・医療機能など具体的対応方針の妥当性について確認し、地域医療構想調整会議などであらためて議論するよう求めている。（参考）資料 人口100万人以上の構想区域に係る分析について（厚労省）人口100万人以上区域の病院再編、厚労省新たな関与せず　地域医療構想WG、「診療実績が少ない」は指定済み（CBnewsマネジメント）5.「病床機能再編支援事業」かかりつけ医の定義を求める声厚労省は、8日に社会保障審議会・医療部会を開催し、医療法の改正案（良質かつ適切な医療を効率的に提供する体制の確保を推進するための医療法等の一部を改正する法律案）などについて議論した。質・安全が確保された医療を持続可能な形で患者に提供するために、医師の働き方改革だけでなく、地域医療構想の実現に向けた医療機関の取り組みを支援するべく、2020年度から開始された「病床機能再編支援事業」について、今年度以降も国が全額を負担して継続される。一部の医療機関に外来患者が集中し、さまざまな課題が生じていることについては、外来医療機能の明確化・連携の推進を進め、患者の流れをより円滑にすることで、外来患者の待ち時間短縮や勤務医の外来負担の軽減、医師の働き方改革につなげる方針が打ち出された。これに対し、あらためて「かかりつけ医」の定義付けを行うべきという意見も出た。（参考）資料 良質かつ適切な医療を効率的に提供する体制の確保を推進するための医療法等の一部を改正する法律案の閣議決定について（厚労省）外来機能連携へ、「かかりつけ医」の定義化求める意見 社保審・医療部会（CBnewsマネジメント）

　2019年、抗菌薬のセファゾリンが原薬の異物混入等の理由から一時製造中止となり、供給不足が医療現場に大きな混乱をもたらした。これにより、原薬供給が海外の特定国とメーカーに集中している現状では、いったん不測の事態が生じれば医療現場に必須の薬剤が供給不能になる、という問題点が明らかになった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）においても、流行初期のマスク不足やワクチン確保の局面において、医薬品の国内生産の重要性が改めて注目されている。　厚生労働省はセファゾリン供給不足の事態を受け、「医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議」を立ち上げ、1）供給不安の予防、2）供給不安への早期対応、3）実際に供給不安に陥ったときの対応という側面から、対応策を検討してきた。　2021年1月、AMRアライアンス・ジャパン「抗菌薬の安定供給に向けたフォーラム」 が行われ、関係者会議の座長を務める清田 浩氏が「抗菌薬の安定供給について」と題した発表を行った。冒頭に清田氏は「公衆衛生は国防である」と訴え、国として一定のコストを割いたうえで取り組んでいくべき問題だと強調した。そして、2020年のあいだに関係者会議が議論し、まとめた活動として、安定確保にとくに配慮を要する「キードラッグ」の選定と国内生産への援助・備蓄についての提言、キードラッグの薬価維持、不採算抗菌薬の薬価引き上げ要望を紹介した。　続いて、厚生労働省の林 俊宏氏が関係者会議の提言を受けた政府側の具体的な取り組み予定を紹介。1）供給不安の予防として、製造工程の把握、製造の複数ソース化、薬価上の処理（不採算品目の薬価引き上げと基礎的医薬品の薬価維持）、2）供給不安への早期対応として、薬品安定供給に関するチェックリスト作成とメーカー各社による自己評価、供給不安事案の報告態勢の整備、3）供給不安に陥ったときの対応として、増産・出荷調整、迅速な承認審査、安定確保スキームの整備を行っていくことを紹介した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、アジスロマイシンによる治療は生存期間および臨床転帰（侵襲的人工呼吸器装着または死亡）を改善しなかったことが、無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY試験」の結果、明らかとなった。英国・オックスフォード大学のPeter W. Horby氏ら「RECOVERY試験」共同研究グループが報告した。アジスロマイシンは免疫調節作用を有していることから、COVID-19に対する治療として提案されてきたが、これまでの無作為化試験では、COVID-19の治療におけるマクロライド系抗菌薬の臨床的有益性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「COVID-19入院患者に対するアジスロマイシンの使用は、明らかに抗菌薬の適応である患者に制限されるべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年2月2日号掲載の報告。通常治療単独群とアジスロマイシン併用群で28日死亡率などを比較　RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）試験は、英国の病院176施設で進行中の無作為化非盲検対照アダプティブプラットフォーム比較試験である。研究グループは、適格基準を満たし同意が得られたCOVID-19入院患者を、通常治療群または通常治療＋アジスロマイシン（500mg 1日1回経口/静脈投与）群（以下、アジスロマイシン群）のいずれかに、ウェブシステムを用いて2対1の割合で無作為に割り付けた。投与は、10日間または退院まで（あるいはRECOVERY試験の他の治療群に割り付けられるまで）行われた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無作為化から28日間の全死因死亡率であった。なお、患者と各病院の医療スタッフは治療の割り付けに関して盲検化されていないが、本試験に関わる他のすべての関係者は、臨床転帰に関するデータについて盲検化された。28日死亡率、生存退院までの期間、28日以内の生存退院率に有意差なし　2020年4月7日～11月27日に、RECOVERY試験の登録患者1万6,442例中、9,433例（57％）が適格基準を満たし、7,763例がアジスロマイシン群および通常治療群に無作為に割り付けられた（それぞれ2,582例および5,181例）。患者の平均（±SD）年齢は65.3±15.7歳で、約3分の1（2,944例、38％）が女性であった。　全体で無作為化から28日以内に、アジスロマイシン群で561例（22％）、通常治療群で1,162例（22％）が死亡した（率比：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.07、p＝0.50）。生存退院までの期間中央値は、アジスロマイシン群10日（IQR：5～＞28）、通常治療群11日（IQR：5～＞28）で、28日以内の生存退院率はアジスロマイシン群69％（1,788/2,582例）、通常治療群68％（3,525/5,181例）で（率比：1.04、95％CI：0.98～1.10、p＝0.19）、いずれも両群間で有意差は確認されなかった。　ベースラインで侵襲的人工呼吸管理を受けていない患者で、侵襲的人工呼吸管理または死亡に至った割合も有意差はなかった（リスク比：0.95、95％CI：0.87～1.03、p＝0.24）。　なお、著者は、本無作為化試験は非盲検試験であり、ウイルス量や炎症の程度、非マクロライド系抗菌薬の使用などに関する情報、ならびに放射線学的または生理学的な転帰に関する情報が不明であることを研究の限界として挙げている。

　不織布マスク（サージカルマスク）の上から布マスクを着用することで密着度が高まり、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の予防により効果的である可能性が実験で示された。米国疾病予防管理センター（CDC）が2021年2月10日に発表した。　不織布マスクや布マスクはN95マスクと比較すると密着性が低く、マスクの端、とくに左右両端から空気が漏れる可能性 がある。そこでCDCではシミュレーション実験により、不織布マスクの効果を改善するための2つの方法を評価した。1つは上から布マスクを重ねることで、もう1つはひもに結び目、タックを作る（余分な素材を顔の近くに折込んで平らにする）ことによる密着度の向上である。咳をした場合の状況をシミュレーションし、発生者と曝露者の各組合せが評価された。　シミュレーションには、エラストマー製ヘッドフォーム（発生者と曝露者）が使用され、発生者側のマウスピースから発生されたエアロゾル（＜10μm [SARS-CoV-2の感染に最も重要であると考えられるサイズ]）に対する効果が評価された。各手法について、15分間×3回の実験が行われた。　結び目等のない不織布マスクだけを着用した場合、シミュレートされた咳からの粒子の42.0％を遮断し（標準偏差[SD]：6.70）、布製マスクだけでは44.3％を遮断した（SD：14.0）のに対し、不織布マスクの上に布製マスクを重ねた場合（二重マスク）は92.5％を遮断した（SD：1.9）。　また、発生者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合に、マスクをしていない曝露者の累積曝露量は両者がマスクをしていない場合と比較してそれぞれ82.2％（SD：0.16）および62.9％（SD：0.08）削減された。　逆に発生者がマスクをしておらず、曝露者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ83.0％（SD：0.15）および64.5％（SD：0.03）削減された。　発生者と曝露者の両者が、二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作りマスクの密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ96.4％（SD：0.02）および95.9％（SD：0.02）削減された。　CDCでは今回の結果について、実験室レベルの検討であること等の限界に触れたうえで、マスク自体の性能にかかわらず、その密着性を高めることで効率が上昇する可能性があるとしている。布の上に布、不織布マスクの上に不織布マスク、または布の上に不織布マスクなど、マスクの他の組み合わせについては検討されていないことについても指摘している。　また、小さな子どもや髭のある男性などには一般化できない可能性もあり、一部の着用者では呼吸を妨げたり、周辺視野を妨害したりする可能性があるため、注意が必要であるとしている。

レポーター紹介2021年1月15日～17日にかけてASCO-GI2021が行われた。例年、サンフランシスコで行われているシンポジウムであったが、今年は新型コロナウイルスの影響でvirtual開催となった。総論的にはPractice changingな発表はなかったものの、ASCO2020やESMO2020で発表された重要データのfollow upがなされ、evidenceがさらに補強されたように感じた。食道がん2020年は食道がんにとってpractice changingなデータが発表された年であった。1つはStage II/IIIに対する術前治療としてのCisplatin+5-FU (CF)+radiation、その後のadjuvantとしてのnivolumabの有効性を証明したCheckMate-577試験である。ASCO-GI 2021 においては、nivolumabによるadjuvantがQoLの低下を招かないことが示された（abstract#167）。Stage II/III食道がんに対する術前治療として欧米ではCF+radiationによる術前化学放射線治療が標準的であるのに対し、本邦においてはCFが標準治療である。しかし奏効率は40%と術前補助化学療法としては物足りない数字であり、すでに先鋭的な施設ではdocetaxelを加えた3剤療法であるDCFを、いわばcommunity standardとして用いている現状がある。Stage II/III食道がんに対する術前治療として果たしてDCFはCFよりも優れた治療なのか、またCF+radiationはどうなのか？という食道がんを診ている医療関係者が持つclinical questionに結論を出すべく行われてきたのが「JCOG 1109(NExT)試験」である。主要評価項目の解析は2023年に予定されているが、今回のASCO-GIでは安全性部分だけが先んじて報告された（abstract#162）。2012年12月～2018年7月に、601例が無作為化された（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。対象患者589例のうち、546例が手術を受けた（185/183/178）。CF-RTを受けた患者のリンパ節摘出数の中央値は、CFを受けた患者よりも有意に低く（49 vs.58、 p＜0.0001）、DCFを受けた患者におけるgrade2の周術期合併症の発生率は、CFを受けた患者よりも低いという結果であった（44.8% vs.56.2%、p＝0.036）。DCFおよびCF-RTを受けた患者の再手術および院内死亡の発生率はCFを受けた患者と差がなかったものの、CF-RTを受けた患者におけるグレード2の乳糜胸の発生率は、CFを受けた患者よりも高いという結果であった（5.1% vs.1.1%、ｐ＝0.032）。上述のようにstage II/III食道がんに対する術前治療として、本邦でstandardと言い切れないCF-RTを行ってnivolumabを投与するCheckMate-577をただちに日常診療に外挿すべきか、はたまたDCFを使用して良いものか、大変に混沌とした状況であり、JCOG1109試験で決着がつくことを期待したい。昨年発表されたもう一つの最重要な試験として、切除不能進行再発食道がんの1次治療としてFPに対するpembrolizumabの上乗せ効果を証明したKEYNOTE-590試験がある。今回のASCO-GIでCF+pembrolizumab群がCF群と比較して差がなかったというQoLデータが報告された（abstract#168）が、前述のabstract#167同様にpembrolizumabによる治療効果や毒性はQoLの違いには反映されなかったという結果であった。本邦における1日も早い1st lineでの承認が待たれる。現在2次治療として使用可能なnivolumabについてはATTRACTION-03試験（abstract#204）や前相試験であるATTRACTION-01試験(abstract#207)のそれぞれ3年、5年のfollow up dataが報告され、過去に報告された胃がん同様に奏効例で長期生存が得られることが示された。またATTRACTION-01試験における5年の無増悪生存割合が6.8%という驚くべき数字が報告され、いわゆるtail plateauが実証された形となった。このラインに対する注目される新たな治療開発としては2次治療におけるcamrelizumab（抗PD-1抗体）/apatinib（VEGFR-2を含むmulti kinase inhibitor）phase II試験を取り上げたい（abstract#215）。1次治療に不応となった食道扁平上皮がん46例に対して主要評価項目をORRとして治験治療が行われた。評価対象となった30例のORRは43.3％、median PFSは 4.07ヵ月（95％CI、3.75-NA）、3、6、9ヵ月時点での生存割合は82.2％、67.6％、61.5％であった。ICI+αが現在のトレンドであるが、1st lineからICIが使用可能な状況となる今後の開発の行方に注目が集まる。胃がん今年のASCO-GIの目玉の一つが、FGFR2bに対する抗体であるbemarituzumabの有効性を探索したphaseII試験（FIGHT）である（abstract#160）。学会前にすでにpositive resultとのプレスリリースがなされておりその結果に注目が集まっていた。FIGHT試験では、FGFR2b陽性の切除不能な局所進行性転移性胃もしくは胃食道接合部がん155例を、bemarituzumab+mFOLFOX6とplacebo+mFOLFOX6に無作為に割り付けた。主要評価項目はPFSであった。結果、bemarituzumab群はplacebo群と比較して、PFSを有意に延長することが示された（9.5ヵ月［ 95%CI：7.3～12.9］ vs.7.4ヵ月［95% CI：5.8～8.4］、HR：0.68［95% CI：0.44～1.04、p=0.0727］)。副次的評価項目であるORRは47% vs.37%であった。またOSについてはNR (95% CI：13.8～NR)vs. 12.9ヵ月(95% CI：9.1～15.0)であり、 p=0.0268、HR0.58 (95%CI：0.35-0.95)とbemarituzumab群で統計学的に有意に良好であったことは、過去の胃がんのphaseII試験を振り返ってみても特筆すべきである。またFGFR2bの免疫染色での強さ（IHC intensity）とbemarituzumabの治療効果が相関することも示された。注意すべき有害事象としては角膜障害と胃炎が報告された。以上のように期待の持てる結果であるが、ICIが1st lineの標準治療となる今後の開発をどうするか。さらには胃がんにおいてphaseIIで有望であった薬剤の多くがphaseIIIで成功できなかった過去がある。FGFR2bによる患者選択のassayとしてIHCが良さそうに見える結果ではあるが個人的には同じくligandを有する受容体型チロシンキナーゼであるMETに対する開発を思い出してしまう。今後の動向に注目したい。胃がんにとっても2020年は重要なデータ報告が相次いだ1年であった。特に1st lineからのICI使用を決定づけるCheckMate-648試験の結果は重要であり、胃がんに対するICI治療開発は多剤との併用にて加熱していくであろう。こういう状況下、nivolumab単剤での大規模なバイオマーカー探索を行ったJACCRO GC-08(DELIVER)試験の価値は日に日に大きくなっている。今回、本試験の目玉であるmicrobiomeに関するデータの一部が公表された（abstract#161）。training cohortおよびvalidation cohortにでは、それぞれ200例中188例、301例中257例で大規模なメタゲノム解析および臨床データが利用可能であった。nivolumab治療を行いnon-PDであった症例ではPDであった症例と比較して、より多様なmicrobiomeが観察された。今回の解析ではKEGG pathwayにて上皮細胞の細菌浸潤がnivolumabの臨床転帰（初回評価でのPD）と関連していることが示され（training cohort［p=0.057］、validation cohort［p=0.014］）、探索的解析により、両コホートにおいて、OdoribacterおよびVeillonellaがNivoに対する腫瘍反応と関連していることが示された。本試験では血液検体の採取も行われており、胃がんに対するnivolumabのバイオマーカーが今後の解析でより詳細に解明されることが期待される。ICIの開発は化学療法との併用から、分子標的薬や他のICI製剤などへの併用へと興味が移っている。LEAP005試験はpembrolizumabとmulti-tyrosine kinase inhibitorであるlenvatinibとの併用を複数のがん種コホートで検討したphase II試験である。胃がんコホートでは少なくとも2種類の前治療歴を有する症例が適格であった。ORRを主要評価項目としてlenvatinib 20mg 1日1回投与とpembrolizumab 200mg Q3W投与を、最大35サイクル（約2年間）投与するスケジュールで行われた。31例が登録され1例のCRを含む奏効例は3例でありORRは10％（95％CI：2～26）でDCRは48％（95％CI：30～67）であった。PFS中央値は2.5ヵ月（95％CI：1.8～4.2）。OS中央値は5.9ヵ月（95％CI：2.6～8.7）であった。28例（90％）に治療関連AEが発生し、そのうち13例（42％）にグレード3～5のAEが発生した。このpembrolizumab-lenvatinibの併用はLEAP試験として胃がんを含めさまざまながん種で展開されていく予定である。今年のASCO-GI2021で最も個人的に物議を醸しているのがstage III胃がんに対する術後補助化学療法としてのdocetaxel+S-1（DS） vs.S-1を検証したJACCRO-GC07試験のupdate報告である（abstract#159）。本試験は中間解析にてdocetaxel+S-1がS-1に対する優越性が証明できたため有効中止となっていた（Yoshida K et al. J Clin Oncol. 2019;37:1296-1304.）。その結果、DSはstage III胃がんに対する標準治療と位置付けられている。今回は試験計画通り最終登録後3年経過した時点でのRFS（relapse free survival）の解析を行ったものである。Stage III全体での解析では3年RFSにおいてDS群の67.7％がS-1群の57.4％を有意に上回った（HR：0.715、95％CI：0.587～0.871、p＝0.0008）。3y年OSにおいてもDS群が77.7％、S-1群が71.2％（HR：0.742、95％CI：0.596～0.925、p＝0.0076）であった。興味深いのはここからである。Stage IIIA, IIIB, IIICの3年RFSでサブグループ解析を行ったところ、Stage IIIAおよびIIICは全体集団を反映し有意にDSが勝る結果であり無再発生存曲線も一貫して開いていたが、Stage IIIBではDS群とS-1群では3年時点のRFSでこそわずかにDSが高く見えるが（66.14% vs. 61.61%）、見た目の生存曲線がほぼ重なるという現象がみられ（HR：0.881、95%CI：0.629～1.234、p=0.46）、さらにOSでは逆転したかのように見える (3年RFS：73.09% vs.77.23%、HR：0.988、95%CI：0.68～1.434、p=0.95)。サブグループ解析であり、これがDSの優越性を否定するものではないが、現時点でこの現象に対する合理的な説明はなされておらず、さらなる研究が必要である。大腸がん抗VEGF抗体や抗EGFR抗体の登場により、飛躍的に生存期間が延長した大腸がんであるが、これら薬剤の登場から10年が経過し、大きく治療体系が変わるほどの治療法の登場はないものの後方ラインの充実によって少しずつ生存期間を伸ばしてきた。こうした中、2020年大腸がんで発表されたpractice changingなデータといえばKEYNOTE-177であろう（Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.）。未治療のMSI-H大腸がんに対するpembrolizumabが標準的な化学療法よりも有意にPFSを延長しQoLを維持することが報告され、本邦でも承認を待っている状況である。今年のASCOでは追加解析としてPFS2（無作為化から次の治療ラインでの進行または死因のいずれかに該当するまでの時間）のデータが報告された（abstract#6）。32.4ヵ月（24.0～48.3ヵ月）の追跡期間にてPFS2はpembrolizumabのほうが長い傾向にあることが示された（中央値未到達 vs.23.5ヵ月［HR 0.63；95％CI：0.45～0.88］）。本試験は化学療法群のIIT症例のうち59%が後治療としてICIを受けている（crossover）が、ICIを1st lineで使用することの意義が改めて示された。MSI-Hに対するICI治療として注目されるのが、nivolumabと抗CTLA-4抗体ipilimumabの併用療法である。非ランダム化マルチコホートphaseII試験であるCheckMate142の1st line cohortにおいて、nivolumab（3mg/kg）Q2W＋low dose ipilimumab（1mg/kg）Q6Wというスケジュールでの高い治療効果（ORR 69%、24ヵ月PFS 74%、24ヵ月OS 79%）が報告されてきた。今回そのupdateとしてさまざまなサブグループでの治療成績が報告された（abstract#58）。KEYNOTE-177試験のサブグループ解析においてpembrolizumabはKRAS mutation、PS-1を苦手とする結果であったが、nivolumab+low dose ipilimumabではそのような傾向は見られなかった。どういった対象で最もこの併用療法のbenefitがあるのかが明らかになれば、今後のICI単剤もしくは併用の使い分けにおいて重要である。胃がんの項でも触れたLEAP005試験の大腸がんコホートのデータも報告された（abstract#94）。2次治療に不応となったMSS大腸がん32例がpembrolizumab-lenvatinibによる治療を受けた（年齢中央値56歳［範囲36～77歳］、男性81％、3L 91％）。初回投与からデータカットオフ（2020年4月10日）までの追跡中央値は10.6ヵ月（範囲5.9～13.1）。主要評価項目であるORRは22%（95%CI：9～40）、DCRは47%(95%CI：29～65)であった。中央値で見るとPFS、OSは2.3ヵ月（95%CI：2.0～5.2）、7.5ヵ月（95%CI：3.9～NR）であったがDuration of responseは中央値未到達であり、いったん奏効すればその効果は長期持続する傾向がうかがえた。これまであまり有望なICI治療がなかったMSS大腸がんであるが、すでにICIが承認されているLEAP005胃がんコホートと比較しても期待の持てるデータに思えた。以上、数ある今年の発表の中から、小生の独断と偏見で選んだ注目演題をレポートした。2020年ASCOやESMOでも感じたが、virtual meetingは日本にいながらにしてon timeで情報が得られるメリットがある一方で、日常診療と並行して参加しなければならないというデメリットがある。こうしたvirtual meetingがnew normalなのかもしれないが、旧人類的な小生は従来のように海外に長期出張して参加するという、日常とは空間的、時間的に隔離された条件で新しい情報に没頭するという環境を懐かしく思うし、そもそも学会とはそういうものであるべきだと考えている。ワクチン摂取によって集団免疫が獲得され、コロナが収束し、皆さんとrealにお会いして自由にdiscussionできるようになる日が1日でも早く来ることを願ってやまない。それまで元気でいましょうね！