肺炎球菌ワクチンは小児および成人の肺炎球菌感染を減少させたが、ワクチンに含まれない血清型（non-vaccine serotype：NVT）の有病率が相対的に増加していることが報告されている。今回、東京医科大学の宮崎治子氏らの調査から、肺炎球菌ワクチンの急速な影響および血清型置換の進行が示唆された。ペニシリン非感受性のNVTによる有病率の増加が懸念され、著者らは「最適な予防戦略を立てるために肺炎球菌血清型と薬剤感受性の継続的なモニタリングが必要」と指摘している。Journal of Infection and Chemotherapy誌オンライン版2017年2月1日号に掲載。　著者らは、肺炎球菌ワクチンの定期接種が開始された後、2014年10月～2016年5月に国内の病院で分離された肺炎球菌534株について、莢膜血清型検査および薬剤感受性試験を実施した。血清型分布および薬剤感受性は患者集団全体で評価し、また年齢と検体群および血清型群でそれぞれ比較した。　主な結果は以下のとおり。・13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）の標的となる血清型は、5歳未満の検体では14.6％、5～64歳では44.5％、65歳以上では40.2％で同定された。・23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）の標的となる血清型は、5歳未満の検体では42.4％、5～64歳では68.2％、65歳以上では63.1％で同定された。一方、PCV13のNTVまたはPPSV23のNVTで全分離株の46.8％を占めた。・NVTでは血清型35Bが最も分離頻度が高く、次に15Aで、とくに5歳未満の小児から採取された喀痰検体で15Aが多かった。・PCV13およびPPSV23の標的となる血清型3は、65歳以上および5～64歳で最も多かった。・薬剤感受性試験で、血清型35Bの88.9％がペニシリン非感受性、また81.0％がメロペネム非感受性であり、15Aの89.4％がペニシリン非感受性であった。

　日本や高齢化が急速に進行する社会において、繰り返す肺炎（recurrent pneumonia：RP）は大きな臨床的問題である。全国成人肺炎研究グループ（APSG-J）は、わが国のRP発症率と潜在的な危険因子を調査するために、成人肺炎の前向き研究を実施した。その結果、RPは肺炎による疾病負荷のかなりの割合を占めることが示唆され、RPの独立した危険因子として、肺炎既往歴、慢性の肺疾患、吸入ステロイドや催眠鎮静薬の使用、緑膿菌の検出が同定された。著者らは、高齢者におけるRPの影響を減らすために薬物使用に関して注意が必要としている。BMC pulmonary medicine誌2017年1月11日号に掲載。　2012年2月1日～2013年1月31日に日本の典型的な地域病院において、前向きに15歳以上の肺炎患者の登録を行った。患者を1年間追跡し、肺炎の再発およびRPに関連する特徴を調べた。Cox比例ハザードモデルを用いて、調整ハザード比（aHR）を算出、RPに有意に関連する危険因子を調査した。　主な結果は以下のとおり。・合計841例（年齢中央値：73歳、範囲：15～101歳）が登録され、観察は計1,048人年で追跡期間中央値は475日であった。・1回以上再発した患者は137例で、発症割合は100人年当たり13.1（95％信頼区間［CI］：11.1～15.5）であった。・多変量解析により、RPの独立した危険因子として、肺炎既往歴（aHR 1.95、95％CI：1.35～2.8）、慢性の肺疾患（aHR 1.86、同：1.24～2.78）、吸入ステロイドの使用（aHR 1.78、同：1.12～2.84）、催眠鎮静薬の使用（aHR 2.06、同：1.28～3.31）が同定された。一方、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の使用（aHR 0.22、同：0.05～0.91）はRPリスクの減少と関連していた。・緑膿菌の検出は、慢性の肺疾患による調整後も有意にRPと関連していた（aHR 2.37）。

　中等度の細気管支炎に対する高流量加温加湿鼻カニューレ酸素療法（HFWHO）は、低流量鼻カニューレ酸素療法（標準酸素療法）と比較して、酸素離脱までの時間を短縮しないことが示された。オーストラリア・John Hunter小児病院のElizabeth Kepreotes氏らが、HFWHOの有用性を検証することを目的とした第IV相無作為化非盲検比較試験の結果を報告した。細気管支炎は乳幼児で最も一般的な肺感染症であり、治療は呼吸困難や低酸素症の管理が中心となる。HFWHOの使用は増加しているが、これまで無作為化試験は行われていなかった。今回の結果について著者は、「中等度細気管支炎に対するHFWHOの早期使用は、基礎疾患の経過を緩和するものではないことを示唆するが、HFWHOには、費用が高額な集中治療を必要とする小児を減らす緊急処置としての役割があるかもしれない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2017年2月1日号掲載の報告。2歳未満の細気管支炎患児約200例で、HFWHOと標準酸素療法を比較　研究グループは、オーストラリア・ニューサウスウェールズ州にあるJohn Hunter病院救急診療部またはJohn Hunter小児病院を受診し、中等度細気管支炎と診断された24ヵ月未満の小児を、HFWHO群（空気-酸素が1対1の混合ガス、最大流量1L/kg/分、上限20L/分、FiO2上限0.6）と、標準療法群（乳児用鼻カニューレを介した100％酸素、最大流量2L/分の低流量）に1対1の割合で、封筒法を用いて無作為に割り付けた（ブロックサイズ4、出生時の妊娠週数で層別化）。　主要評価項目は、無作為化から酸素療法を離脱するまでの時間で、無作為化された全小児を対象に、主要および副次安全解析が行われた。　2012年7月16日～2015年5月1日の期間で、小児202例がHFWHO群と標準療法群に101例ずつ無作為に割り付けられた。酸素離脱までの時間に有意差はないが、HFWHOは治療失敗までの時間を遅らせる　酸素療法離脱までの時間（中央値）は、標準療法群が24時間（95％信頼区間[CI]：18～28）であったのに対して、HFWHO群は20時間（95％CI：17～34）であった（ハザード比[HR]：0.9、95％CI：0.7～1.2、log rank検定p＝0.61）。　治療の失敗（最大流量でもSpO290％未満、呼吸困難悪化など）に関しては、HFWHO群が14例（14％）で、標準療法群の33例（33％）より少なかった（p＝0.0016）。また、治療失敗児において、標準療法群と比較してHFWHO群で治療失敗までの時間の延長が認められた（HR：0.3、95％CI：0.2～0.6、p＜0.0001）。標準療法群の治療失敗児33例中20例（61％）が、HFWHOによる緊急対応で改善した。集中治療室への入室を要したのは、標準療法群12例（12％）、HFWHO群14例（14％）であった（差：－1％、95％CI：－7～16、p＝0.41）。　有害事象は4例（HFWHO群で機械の接続不良による酸素飽和度低下と回路からの結露の吸引が1例ずつ、標準療法群で酸素チューブ接続不良が2例）発生したが、いずれも試験中止には至らず、酸素吸入に関連した重大な有害事象（気胸、圧損傷、出血など）は認められなかった。

　2016年2月に、敗血症および敗血症性ショックの新しい定義（Sepsis-3）が発表された。感染症を疑った場合、ICU以外の場ではまず「意識の変容」「収縮期血圧100mmHg以下」「呼吸数22回/分以上」の3項目を評価する（qSOFA）。2項目以上を満たす場合には、続いて臓器障害の評価を行い、SOFAスコア2点以上の増加があれば敗血症と診断される。過去の後ろ向き研究において、qSOFAスコアの2点以上の増加が院内死亡率上昇と関連することが報告されていたが、前向き研究は行われていなかった。　本研究は、救急外来の敗血症患者におけるqSOFA、SOFA、SIRS、Severe Sepsisの院内死亡予測正確性を比較した多施設前向きコホート試験である。敗血症を疑う患者におけるqSOFAの院内死亡予測の感度は70％、特異度は79％であった。それぞれのスコアの院内死亡予測正確性を縦軸に真陽性率（感度）、横軸に偽陽性率（1－特異度）をとったROC curveの面積（AUROC）で比較すると、qSOFAが最も優れた予測正確性を示した（AUROC＝0.80、95％信頼区間：0.74～0.85）。　qSOFAは、意識、血圧、呼吸の3項目を評価するだけのとても簡便な指標であるが、今回の前向き研究で過去の後ろ向き研究と同等の優れた結果が得られた。重症感染症患者を見つけ出すツールとして、SIRSは感度に優れ、SIRSに乳酸値上昇を加えたSevere Sepsisは特異度に優れていたが、総合力ではqSOFAが優ったと解釈することができる。　敗血症はICUのみならず、一般病棟や救急外来などでもよくみられる疾患であり、新定義に精通することは一般内科医にとっても重要である。今回の前向き研究でqSOFAの精度が評価されたことで、さらにSepsis-3の考え方が広がっていくことが期待される。また、日本の医療現場では呼吸数を測定する習慣がない病院も見受けられるため、感染症診療における呼吸数の重要性に気付くいい機会になることを願う。

　前立腺がんの診断において、マルチパラメトリック（MP）MRIは、約4分の1の患者で不要な生検を回避するとともに、臨床的に重要でないがんの過剰診断を抑制し、重要ながんの検出率を改善することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのHashim U Ahmed氏らが行ったPROMIS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月19日号に掲載された。血清前立腺特異抗原（PSA）が高値の男性には、通常、経直腸的超音波ガイド下前立腺生検（TRUS生検）が施行されるが、出血や疼痛、感染症などの副作用の可能性がある。MP-MRIは、前立腺組織の解剖学的情報だけでなく、その体積、細胞形態、脈管組織などの特性情報をもたらすため、高リスク病変の検出や、低リスク病変の系統的な除外に役立つとのエビデンスがあり、トリアージ検査として期待を集めている。基準検査と比較する検証試験　PROMISは、MP-MRIとTRUS生検の診断精度を基準検査（前立腺テンプレートマッピング生検[TPM生検]）と比較する多施設共同ペアードコホート検証試験（英国国立衛生研究所[NIHR]などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、前立腺生検の既往歴がなく、試験開始前3ヵ月間にPSAの上昇（最高15ng/dLまで）がみられる男性とした。　被験者は、MP-MRI（1.5Tesla）による検査ののち、TRUS生検およびTPM生検を受けた。個々の検査の施行と報告は、他の検査結果を伏せた状態で行われた。臨床的に重要ながんは、Gleasonスコア≧4＋3または最大コア腫瘍長≧6mmと定義した。　2012年5月17日～2015年11月9日に、11施設に740例が登録された。723例がMP-MRIを受け、このうち580例が2つの生検を完遂し、576例が解析の対象となった。MP-MRI検査から生検までの期間中央値は38日（四分位範囲：1～111）だった。感度と陰性適中率が高い、27％で不要な生検を回避　TPM生検では、576例中408例（71％）が前立腺がんと診断され、このうち230例（40％）が臨床的に重要ながんと判定された。　臨床的に重要ながんを検出する感度は、MP-MRIが93％（95％信頼区間[CI]：88～96）と、TRUS生検の48％（42～55）に比べ有意に高かった（p＜0.0001）。一方、特異度は、MP-MRIは41％（36～46）であり、TRUS生検の96％（94～98）よりも有意に低かった（p＜0.0001）。　また、陽性適中率は、MP-MRIが51％（95％CI：46～56）であり、TRUS生検の90％（83～94）よりも低く（p＜0.0001）、陰性適中率はMP-MRIが89％（83～94）と、TRUS生検の74％（69～78）に比べ高かった（p＜0.0001）。　MP-MRIをトリアージに用いた場合、27％の患者で不要な初回生検が回避され、臨床的に重要でないがんを過剰診断する割合が5％（相対的に31％[95％CI：22～42]の低下）に抑制される可能性が示された。　また、MP-MRI所見に基づいてTRUS生検を実施した場合、全例にTRUS生検を施行する標準的な診断過程に比べ、臨床的に重要ながんの検出率が最大18％増加する可能性が示唆された。　重篤な有害事象は740例中44例（5.9％）で報告された。尿路感染症に続発した敗血症が8例にみられ、尿閉が58例に認められた。　著者は、「MP-MRIは不要なTRUS生検を回避し、診断精度を改善する可能性がある」とまとめ、「PSA高値の男性では、前立腺生検前のトリアージ検査として、MP-MRIを使用すべきと考えられる」と指摘している。

　本論文は、オセアニア地域の18万例以上のデータベースを用いた後方視的コホート研究で、結論は、感染症疑いで集中治療室（ICU）に入院した症例の院内死亡予測には「連続臓器不全評価（SOFA）スコア2点以上」が、全身性炎症反応症候群（SIRS）診断基準や迅速SOFA（qSOFA）スコアよりも有用、となっている。この研究背景は、集中治療以外の医師にとっては、ややなじみにくいかもしれないので概説する。　敗血症（Sepsis）の定義が、2016年にSepsis-3として改訂された。Sepsisは病態・症候群であり決定的診断基準が確立していないため、研究の進歩とともにその基準が改定される。SIRSという過剰炎症に引き続き、代償性抗炎症反応症候群（CARS）という免疫抑制状態が生じるなど、敗血症ではより複雑多様な変化が生じていることから、その視点を臓器障害に向ける必要性が指摘された。Sepsis-3は、15年ぶりの改定で従来と大きく変化している。その新定義は「感染症に対する制御不十分な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害」となった。1991年のSepsis-1の定義「感染によって生じたSIRS」とは大きく変化した。定義の変更は診断基準の変更を伴い、ICUにおいては「SOFAスコア計2点以上」がSepsis-3で導入された。SOFAスコアとは、呼吸・凝固・肝・血圧・中枢神経・腎の6項目を各々5段階評価し、合計点で評価する手法である。Sepsis-3は、菌血症やSIRSの有無が条件から消え、より重症度が高い患者集団すなわち旧基準の重症敗血症に限定されている。　さらに、Sepsis-3ではICUとICU以外の診断手順が異なる。ICU以外では検査やモニタリングをせずとも、ベッドサイドの観察だけで判定可能なqSOFAがスクリーニングツールに導入された。スコア2つ以上でSepsis疑いとなり、引き続きSOFAスコア評価を実施することとなる（qSOFAは、呼吸数22回/分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識障害（GCS＜15）で規定される）。この診断特異度は低いものの、外来やベッドサイドでのSepsis-3疑い検出には簡便で、多方面での普及が望まれる。なお、本論文に直接関わらないが、Septic shockとは「死亡率を増加させるのに十分に重篤な循環、細胞、代謝の異常を有する敗血症のサブセット」で、適切な輸液負荷にもかかわらず平均血圧65mmHg以上を維持するための循環薬を必要とし、かつ血清乳酸値の2mmol/L以上、と定義されている。　以上の背景を鑑みれば、文頭に記述した本論文の結論は予測された内容であろう。注意点として、Sepsisには絶対的指標がないため、Sepsis-3診断基準が何をみているのかを常に念頭に置く必要がある。また、院内死亡率は全死亡率なので死亡原因は時期によっても異なり、敗血症以外の死亡集団も含んでしまうことになるといった側面も指摘できよう。参考までに、日本集中治療医学会・日本救急医学会のホームページには日本版敗血症診療ガイドライン2016が、JAMA誌2017年1月19日号にはManagement of Sepsis and Septic Shockが公表されている。参考Howell MD, et al. JAMA. 2017 Jan 19.[Epub ahead of print]日本版敗血症診療ガイドライン2016（日本集中治療医学会/日本救急医学会）PDF

　クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）に初感染または再発し経口抗菌薬を投与された成人患者に対し、bezlotoxumabを投与することで、12週以内の再発リスクが10％以上有意に低下したことが示された。英国・Leeds General InfirmaryのMark H. Wilcox氏らが、2,655例を対象に行った第III相臨床試験の結果で、NEJM誌2017年1月26日号で発表した。安全性プロファイルはプラセボと類似していたこと、bezlotoxumabにアクトクスマブを併用投与しても、その低減効果は変わらなかったことも報告されている。30ヵ国、322ヵ所で無作為化試験　研究グループは2011～15年、30ヵ国（322ヵ所）で、C. difficileの初感染また再発に対し標準治療として経口抗菌薬を投与された成人患者2,655例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「MODIFY I・II」を行った。　被験者は、bezlotoxumab（10mg/kg）、アクトクスマブ＋bezlotoxumab（各10mg/kg）、プラセボを、それぞれ点滴静注された。なお、MODIFY I試験ではアクトクスマブ（10mg/kg）単剤投与も行ったものの、予定されていた中間解析後に中止した。　主要評価項目は、投与後12週間以内の再発した感染（最初の臨床的治癒後の初回発生）で、修正intention-to-treat集団により評価した。再発率、プラセボ群26～28％に対しbezlotoxumab単剤・併用群15～17％　その結果、両試験において、C. difficile再発率はbezlotoxumab単剤群でプラセボ群より低率だった（MODIFY I：bezlotoxumab単剤群が17％、プラセボ群が28％、補正後群間差：－10.1％、p＜0.001、MODIFY II：bezlotoxumab単剤群16％、プラセボ群26％、同：－9.9％、p＜0.001）。また、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群もプラセボ群に比べ低率だった（MODIFY I：アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が16％、補正後群間格差：－11.6％、p＜0.001、MODIFY II：同15％、同：－10.7％、p＜0.001）。　事前に設定したサブグループ解析では、再発リスクや有害アウトカムのリスクが高いサブグループの再発率は、bezlotoxumabを投与した2群でプラセボ群に比べ有意に低率だった。　初回臨床的治癒率は、bezlotoxumab単剤群が80％、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が73％、プラセボ群が80％で、初回臨床的治癒12週間以内に再発が認められない持続的治癒率は、それぞれ64％、58％、54％だった。　有害事象の発現率は3群で同程度だった。頻度が高かったのは下痢と悪心だった。

　ここ数十年で中国の糖尿病有病率が急激に上昇しているが、これまで糖尿病に関連する超過死亡の信頼し得る推定データはなかった。英国・オックスフォード大学のFiona Bragg氏らは、中国の都市部と地方から集めた成人約51.3万例を7年間前向きに追跡した研究で、糖尿病と超過死亡との関連を調査。その結果、中国において糖尿病が、心血管系に限らず幅広い疾患別死亡率増大と関連していること、また、有病者は都市部のほうが多いが、超過死亡との関連は地方のほうが強いことを明らかにした。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。30～79歳の成人51万2,869例を7年間追跡　研究グループは、糖尿病と超過死亡との関連を評価し、糖尿病関連の絶対超過死亡を、中国の都市部と地方について調べた。7年間の全国前向き調査は、中国10地域（都市部5、地方5）から30～79歳の成人51万2,869例が参加して行われた。被験者は2004年6月～2008年7月に集められ、2014年1月まで追跡を受けた。　ベースラインで糖尿病を確認（既往歴ありまたはスクリーニングにより検出）。主要評価項目は、死亡レジストリで確認した全死因死亡と疾患別死亡で、Cox回帰分析を用いて、ベースラインでの糖尿病有病者vs.非有病者の補正後死亡率比（RR）を推算・比較した。糖尿病関連死は都市部よりも地方で高い　51万2,869例は、平均年齢は51.5（SD 10.7）歳、女性は59％であった。糖尿病有病者は5.9％で、地方4.1％に対し都市部8.1％、男性5.8％に対し女性6.1％、また3.1％が既往患者で、2.8％はスクリーニングにより検出された。　フォローアップ364万人年において、死亡は2万4,909例、そのうち糖尿病有病者は3,384例であった。　非有病者と比較して糖尿病有病者は、全死因死亡率が有意に高かった（1,373 vs.646例/10万、補正後RR：2.00、95％信頼区間[CI]：1.93～2.08）。また、その率比は、都市部よりも地方で高かった（各RRは1.83[95％CI：1.73～1.94]、2.17[95％CI：2.07～2.29]）。　糖尿病を有していることで、次の疾患による死亡増大との関連が認められた。虚血性心疾患（3,287例、RR：2.40[95％CI：2.19～2.63]）、脳卒中（4,444例、1.98[1.81～2.17]）、慢性肝疾患（481例、2.32[1.76～3.06]）、感染症（425例、RR、2.29[1.76～2.99]）、肝臓がん（1,325例、1.54[1.28～1.86]）、膵臓（357例、1.84[1.35～2.51]）、女性の乳がん（217例、1.84[1.24～2.74]）、女性生殖器系（210例、1.81[1.20～2.74]）である。　また、慢性腎臓病（死亡365例）のRRは、都市部（6.83[95％CI：4.73～9.88]）と比べて地方（18.69[14.22～24.57]）のほうが高かった。　糖尿病有病者において、全死亡の10％（地方16％、都市部4％）が、糖尿病性ケトアシドーシスまたは糖尿病性昏睡（計死亡408例）が原因であることが確認または有望視された。

　治験責任医師と試験薬製造会社の経済的な関係は、臨床試験のpositiveな結果と独立の関連があることが、米国・オレゴン健康科学大学のRosa Ahn氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月17日号に掲載された。無作為化臨床試験の治験責任医師は、一般的に企業と経済的な関連がある。研究の資金源と試験結果の関連を検証する研究は多数行われているが、企業助成の影響を考慮したうえで、治験責任医師の経済的関係と研究結果の関連を検証した研究は少ないという。2013年の195試験を横断的に解析　研究グループは、研究資金源を明らかにしたうえで、治験責任医師の試験薬製造会社との個人的な経済的関係と、試験結果の関連を検証するために、無作為化対照比較試験を対象とした横断的研究を行った（本研究は、直接的な助成は受けていない）。　Medlineを検索し、2013年1月1日～12月31日に主要な臨床専門誌に掲載された、主に薬剤の効果を検討した無作為化臨床試験の論文を同定した。　positiveの定義は、試験薬の効果が、優越性試験では対照薬よりも統計学的に有意に優れる場合、非劣性試験では対照薬よりも有意に劣らない場合、多剤の優越性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目が有意に優れる場合、多剤の非劣性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目に有意な差がない場合とした。　薬剤の有効性を主要評価項目とし、経済的関係が調査可能で、仮説が明確に記述され、研究助成の情報が含まれた190編（195試験）の論文が解析の対象となった。　第III相試験が52％、企業助成試験が69％を占め、筆頭著者は米国人が38％（74/195試験）で最も多かった。専門分野は、循環器が16％、腫瘍が11％、感染症が11％、泌尿器が7％、消化器が6％の順であった。また、優越性試験が89％、二重盲検試験が75％、プラセボ対照試験は75％だった。企業と経済的関係を持つ試験の76％がpositive　治験責任医師と製薬企業との経済的関係は、132件の研究（67.7％）で認められた。治験責任医師397人のうち、231人（58％）が経済的関係を持ち、166人（42％）は持たなかった。　156人（39％）の治験責任医師が、顧問料/コンサルタント料の受領を報告しており、81人（20％）が講演料の受領、81人（20％）が不特定の経済的関係、52人（13％）が謝礼金の受領、52人（13％）が被雇用関係、52人（13％）が旅行費用の受領、41人（10％）が株式の所有、20人（5％）が試験薬関連の特許の所有を報告していた。　試験結果がpositiveであった136試験のうち103試験（76％）で、治験責任医師と試験薬の製造企業に経済的関係が認められ、negativeであった59試験で経済的関係がみられたのは29試験（49％）であった。　米国の著者は、他国の著者に比べ経済的関係を有する試験が多かった（70％ vs.49％、p＜0.001）。経済的関係と専門分野には関連はなかったが、登録試験は非登録試験よりも（70％ vs.25％、p＝0.001）、製薬企業の助成による試験は製薬企業以外の助成の試験よりも（84％ vs.31％、p＜0.001）、経済的関係がある場合が多かった。一方、優越性試験は非劣性試験よりも、経済的関係がある場合が少なかった（64％ vs.95％、p＝0.004）。実薬対照試験とプラセボ対照試験、臨床エンドポイントを用いた試験と代替エンドポイントの試験には、経済的関係に有意な差はなかった。　治験責任医師の経済的関係とpositiveな結果の非補正オッズ比（OR）は3.23（95％信頼区間[CI]：1.7～6.1）、資金源で補正したORは3.57（95％CI：1.7～7.7、p＝0.001）であり、有意な関連が認められた。　無作為化臨床試験の特性［第III相 vs.その他、症例数（4分位）、筆頭著者の出生国（米国 vs.その他）、専門分野（循環器 vs.腫瘍 vs.その他）、試験登録の有無、試験デザイン（実薬対照 vs.プラセボ対照/対照なし）、優越性試験 vs.非劣性試験、臨床エンドポイント vs.代替エンドポイント］を含めた解析を行ったところ、これらの要素は経済的関係とpositiveな結果に明確な影響を及ぼさなかった（OR：3.37：1.4～7.9、p＝0.006）。　著者は、「これらの知見は、エビデンスの基盤へのバイアスの混入の可能性を示唆する」とし、「新たな治療の開発の進展における企業と学界の協働の重要性を考慮すると、エビデンスの基盤の信頼性の確保における研究者、施策立案者、専門誌編集者の役割について、さらに考察する必要がある」と指摘している。

　ヒト化抗CD20モノクローナル抗体ocrelizumabは、一次性進行型多発性硬化症の臨床的および画像上の疾患進行を抑制することが、スペイン・バルデブロン大学病院のXavier Montalban氏らが実施したORATORIO試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年1月19日号（オンライン版2016年12月21日号）に掲載された。多発性硬化症の組織傷害のメカニズムは不明であるが、B細胞が抗原の発現や自己抗体の産生、サイトカインの分泌を介する機序に関与しており、B細胞の除去が治療に有効である可能性が示唆されている。ocrelizumabは、CD20陽性B細胞を選択的に除去するが、B細胞の再構築能および既存の液性免疫は保持されるという。治療効果をプラセボ対照比較試験で評価　ORATORIOは、一次性進行型多発性硬化症の治療におけるocrelizumabの有効性と安全性を評価する、二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較第III相試験（F. Hoffmann-La Roche社の助成による）。　対象は、年齢18～55歳、McDonald診断基準（2005年改訂版）で一次性進行型多発性硬化症と診断され、総合障害度評価尺度（EDSS）スコアが3.0～6.5（0～10、点数が高いほど機能障害が重度）、機能別障害度評価尺度の錐体路機能スコアが2（0～6、点数が高いほど機能障害が重度）以上の患者であった。　被験者は、ocrelizumab（600mg）またはプラセボを24週ごとに静脈内投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療期間は120週以上とし、事前に規定された件数の機能障害の進行イベントが発生するまで継続することとした。　主要評価項目は、time-to-event分析で12週時の機能障害進行が確定された患者の割合であった。障害進行は、ベースラインのEDSSスコアが5.5以下の患者は、ベースラインから1.0以上の上昇、5.5以上の患者は0.5以上の上昇と定義した。　2011年3月3日～2012年12月27日に732例（ITT集団）が登録され、ocrelizumab群に488例、プラセボ群には244例が割り付けられた。120週の治療に到達したのは、ocrelizumab群が402例（82％）、プラセボ群は174例（71％）であった。試験期間中央値は、それぞれ2.9年、2.8年だった。12週時進行割合：32.9％ vs.39.3％、MRI脳病変総体積：－3.4％ vs.7.4％　ベースラインの平均年齢は、ocrelizumab群が44.7±7.9歳、プラセボ群は44.4±8.3歳、女性がそれぞれ48.6％、50.8％含まれた。症状発現からの平均経過期間は6.7±4.0年、6.1±3.6年、診断からの平均経過期間は2.9±3.2年、2.8±3.3年、平均EDSSスコアは4.7±1.2、4.7±1.2だった。　12週時に機能障害進行が確定された患者の割合は、ocrelizumab群が32.9％と、プラセボ群の39.3％に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.59～0.98、p＝0.03）。　24週時に機能障害進行が確定された患者の割合は、ocrelizumab群が29.6％であり、プラセボ群の35.7％と比較して有意に優れた（HR：0.75、95％CI：0.58～0.98、p＝0.04）。　ベースラインから120週時までの、25フィート時間制限性歩行試験（T25FW）の悪化の割合は、ocrelizumab群が38.9％と、プラセボ群の55.1％よりも有意に低かった（p＝0.04）。　T2強調MRI上の脳病変の総体積は、ocrelizumab群が3.4％減少したのに対し、プラセボ群は7.4％増加した（p＜0.001）。また、脳体積は、ocrelizumab群が0.90％減少したのに対し，プラセボ群の減少は1.09％であった（p＝0.02）。　SF-36の身体機能サマリースコアの変化には、有意な差はみられなかった（補正平均変化量＝ocrelizumab群：－0.7 vs.－1.1、p＝0.60）。　ocrelizumab群は、注射部位反応（39.9％ vs.25.5％）、上気道感染症（10.9％ vs.5.9％）、口腔ヘルペス感染症（2.3％ vs.0.4％）の頻度が、プラセボ群に比べ高かった。腫瘍は、ocrelizumab群の2.3％、プラセボ群の0.8％に認められた。また、重篤な有害事象（20.4％ vs.22.2％）および重篤な感染症（6.2％ vs.5.9％）の発生率は、両群間に臨床的に有意な差はみられなかった。　著者は、「長期の安全性と有効性を明らかにするには、拡大試験による観察を要する」としている。

　感染症が疑われる救急部門受診患者に対して、迅速連続臓器不全評価（qSOFA）スコアの使用は、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準や重症敗血症基準と比較して、院内死亡の予測能に優れることが、フランス・パリ第6大学のYonathan Freund氏らによる国際前向きコホート試験の結果、示された。著者は、「所見は、最近新たに定義された敗血症と敗血症性ショックの国際基準Sepsis-3の、救急部門での使用を支持するものであった」とまとめている。Sepsis-3では、高死亡リスクの患者を識別するためSIRS基準に代わってqSOFAスコアを使用することが推奨されている。しかし、この新基準については前向きな確認が行われていない臨床設定があり、救急部門で付加価値をもたらすのかは不明であった。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。院内死亡を、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価　qSOFAの死亡予測を前向きに確認し、敗血症の新たな基準と既存の基準の有用性を比較する試験は、2016年5～6月に、フランス、スペイン、ベルギー、スイスの計30の救急部門で被験者を登録して行われた。4週の期間中に感染症が疑われ救急部門を受診した連続患者について、敗血症の既存および新定義の検体をすべて集め、退院または死亡まで追跡した。　主要評価項目は院内死亡で、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価した。qSOFAの予測能、SIRS基準と重症敗血症基準より優れる　1,088例がスクリーニングを受け、879例が解析に包含された。年齢中央値は67歳（四分位範囲：47～81歳）、女性が47％、また379例（43％）が呼吸器感染症であった。　結果、院内全死亡率は8％であった。qSOFAスコア2点未満の院内死亡率は3％に対し、同2点以上は24％で、両スコアによる院内死亡率の絶対差は21％（95％信頼区間[CI]：15～26％）であった。　qSOFAスコアの院内死亡率の予測能は、SIRS基準および重症敗血症基準よりも優れていた。受信者動作特性曲線下面積（AUROC）は、qSOFAスコア0.80（95％CI：0.74～0.85）に対し、SIRS基準および重症敗血症基準はいずれも0.65（95％CI：0.59～0.70）で、有意差が認められた（p＜0.001、増分AUROC：0.15[95％CI：0.09～0.22]）。　qSOFAスコア2点以上の院内死亡との関連ハザード比は6.2（95％CI：3.8～10.3）であった。これに対して重症敗血症基準は3.5（95％CI：2.2～5.5）であった。

　多剤耐性菌とクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）は、入院患者の死亡をもたらす医療関連感染の主要原因であるが、終末消毒（感染患者が入院していた部屋の消毒）の強化により、感染リスクが低下することが示された。米国・Duke Infection Control Outreach NetworkのDeverick J Anderson氏らが、4種の消毒法の有効性を検証するBenefits of Enhanced Terminal Room（BETR）Disinfection試験を行い報告した。先行研究で、標準消毒法に殺胞子活性を有する化学薬剤や他の殺菌技術を追加することで病院内感染リスクが低下することは示されていたが、このような強化戦略を評価した多施設無作為化試験は行われていなかった。Lancet誌オンライン版2017年1月16日号掲載の報告。4種類の終末消毒法をクラスター無作為化クロスオーバー法で比較　研究グループは、米国南東部の病院9施設で実務的クラスター無作為化クロスオーバー試験を実施した。標的とする細菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌・バンコマイシン耐性腸球菌・C. difficile・多剤耐性アシネトバクター）の感染・保菌患者が使用していた病室を患者退室後に次の4種の方法で最終的に消毒することとし、順次4種の方法を行うよう参加施設を1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、各方法をそれぞれ7ヵ月間、連続して4種を実施した。（1）標準消毒法（標準群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤、C. difficileには漂白剤を使用、（2）標準消毒法＋UV（標準＋UV群）：C. difficile以外は第4級アンモニウム消毒剤＋紫外線殺菌（UV-C）、C. difficileには漂白剤＋UV-C、（3）漂白剤（漂白剤群）、（4）漂白剤＋UV法（漂白剤＋UV群）。　主要評価項目は、消毒後の病室に次に入院した患者を曝露患者としたときの、曝露患者における全標的菌の感染率または保菌率、およびC. difficile感染率でintention-to-treat解析にて評価した。標準消毒法＋紫外線殺菌追加で、次の入室患者の感染・保菌率が低下　曝露患者は3万1,226例で、基準を満たした解析対象は2万1,395例（69％；標準群4,916例、標準＋UV群5,178例、漂白剤群5,438例、漂白剤＋UV群5,863例）であった。　標準群では、曝露期間2万2,426日中の標的菌感染・保菌者は115例、頻度は51.3/1万日であったのに対し、標準＋UV群では曝露期間2万2,389日においてそれぞれ76例、33.9/1万日であり、標準群より有意に低かった（相対リスク[RR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.036）。　一方、漂白剤群（101例、41.6/1万日、RR：0.85、95％CI：0.69～1.04、p＝0.116）、ならびに漂白剤＋UV群（131例、45.6/1万日、RR：0.91、95％CI：0.76～1.09、p＝0.303）は、標準群と有意差は認められなかった。C. difficile感染率も同様に、漂白剤のみと漂白剤＋UV-Cで差はなかった（36vs .38例、31.6/1万日 vs.30.4/1万日、RR：1.0、95％CI：0.57～1.75、p＝0.997）。

　集中治療室（ICU）に入室した感染症が疑われる成人患者について、院内死亡やICU入室（LOS）が3日以上などのアウトカムの識別能は、連続（敗血症関連）臓器不全評価（SOFA）スコアの2点以上増加の指標が、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準スコア2以上や迅速SOFA（qSOFA）2点以上の指標に比べて、予後の正確さが有意に高いことが明らかになった。オーストラリア・アルフレッド病院のEamon P Raith氏らが、感染症によるICU入室患者18万4,875例を対象とした後ろ向きコホート解析により明らかにし、JAMA誌2017年1月17日号で発表した。ICU182ヵ所の感染症疑い入室患者について、AUROCで識別能を評価　研究グループは2000～15年に、オーストラリアとニュージーランドの182ヵ所のICUに、感染症の主診断で入室した患者18万4,875例を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。入室24時間以内のSOFAスコアの2点以上増加、SIRS基準スコアが2以上、qSOFAスコアが2点以上の、アウトカムに対する識別能の優劣を検証した。識別能については、受信者動作特性曲線下面積（AUROC）で評価した。　主要評価項目は、院内死亡だった。副次的評価項目は、院内死亡または3日以上のICU入室の複合エンドポイントだった。院内死亡またはICU入室3日以上もSOFAが高い識別能　被験者の平均年齢は62.9歳（標準偏差：17.4）、女性被験者は8万2,540例（44.6％）で、最も多い診断名は細菌性肺炎で3万2,634例（17.7％）だった。　結果、院内死亡は3万4,578例（18.7％）で、同死亡または3日以上のICU入室は10万2,976例（55.7％）だった。SOFAスコアが2点以上増加した人の割合は90.1％、SIRS基準スコアが2以上は86.7％、qSOFAスコアが2点以上は54.4％だった。　院内死亡の識別能に関するAUROCは、SIRS基準が0.589、qSOFAスコアが0.607に対し、SOFAスコアは0.753と有意に高かった（p＜0.001）。　院内死亡または3日以上のICU入室に関する識別能も、SIRS基準が0.609、qSOFAスコアが0.606に対し、SOFAスコアは0.736と有意に高かった（p＜0.001）。　著者は、「結果は、ICU入室患者の死亡予測の有用性について、SIRS基準とqSOFAは限定的であることを示すものだった」と述べている。

　わが国での最近のインフルエンザとノロウイルス感染症の流行時における定点サーベイランスデータを用いた研究から、これら感染症の流行と土壌放射線が相関していることが報告された。本研究は岡山大学の井内田科子氏らによる探査的研究で、今回の結果から免疫力低下と土壌放射線による照射に潜在的な関連があることが示唆された。Epidemiology and infection誌オンライン版2017年1月16日号に掲載。　著者らは、インフルエンザとノロウイルス感染症の最近3回の流行期における定点サーベイランスデータ（20歳未満）を用いた。地理情報システム（GIS）の空間的解析手法を用い、定点発症率から流行拡大パターンをマッピングした。また、土壌中のウラン、トリウム、酸化カリウムのデータを用いて各定点での平均土壌放射線（dm）を算出、発症率を0.01μGy/h単位で調べ、発症率と平均土壌放射線との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・インフルエンザとノロウイルス感染症の流行・集団感染は、放射線被曝が比較的高い地域でみられた。・発症率と放射線量との間に正の相関が認められ、インフルエンザでは r＝0.61～0.84（p＜0.01）、ノロウイルス感染症では r＝0.61～0.72（p＜0.01）であった。・放射線被曝が0＜dm＜0.01と0.15≦dm＜0.16の地域の間には発症率の増加が認められ、インフルエンザは1.80倍（95％信頼区間：1.47～2.12）、ノロウイルス感染症は2.07倍（同：1.53～2.61）高かった。

　慢性C型肝炎に対するRG-101の第IB相二重盲検無作為化試験の結果が、オランダ・Academic Medical CenterのMeike H van der Ree氏らにより報告された。2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与は、いずれも忍容性良好であり、投与を受けた全患者28例で4週間にわたってウイルス量の低下が認められ、3例については76週にわたるウイルス量低下の持続が認められた。RG-101は、C型肝炎ウイルス（HCV）複製の重要な宿主因子であるmiR-122を拮抗するN-アセチルガラクトサミン抱合オリゴヌクレオチドをターゲットとする。Lancet誌オンライン版2017年1月10日号掲載の報告。2mg/kgまたは4mg/kgとプラセボを投与し評価　試験は、さまざまなHCV遺伝子型の患者を多施設から登録し、RG-101またはプラセボに7対1の割合で無作為に割り付けて行われた。被験者は、年齢18～65歳、男性および閉経後または子宮摘出後の女性で、HCV遺伝子型1、3または4に24週以上感染していると診断され、インターフェロンαベース未治療患者と同治療後再発患者を対象とした。複数ウイルスに感染（B型肝炎ウイルスやHIVウイルス）、非代償性肝硬変や肝細胞がん歴のある患者は除外した。無作為化はSAS procedure Proc Planを用いて独立的に非盲検下で統計家によって行われた。　試験は、第1コホートにはRG-101の2mg/kg皮下注またはプラセボを、第2コホートには4mg/kg皮下注またはプラセボをそれぞれ投与して行われた。　被験者は、無作為化後8週間のフォローアップ（全患者対象）と、最長76週間のフォローアップ（ウイルス増殖のない患者、プラセボ群への割り付け患者は除く）を受けた。試験の主要目的は、RG-101の安全性と忍容性の評価であった。2mg/kg、4mg/kgとも忍容性良好でウイルス量は持続的に低下　2014年6月4日～10月27日の間に32例が登録された。年齢中央値は52歳（IQR：49～57）、男性被験者が24例、女性は8例で、HCV遺伝子型別では1型16例、3型10例、4型6例であった。　第1コホートでは、14例がRG-101の2mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。第2コホートでは14例がRG-101の4mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。　結果、1つ以上の治療関連有害事象を報告したのは、28例中26例であった。　4週時点で、ベースラインからのウイルス量の持続的低下中央値は、2mg/kg皮下注群が4.42（IQR：3.23～5.00）log10IU/mL、4mg/kg皮下注群が5.07（IQR：4.19～5.35）log10IU/mLであった。また3例の患者については、RG-101単回投与後76週間、HCV RNAが検出されなかった。12週時点またはそれ以前のウイルス増殖は耐性出現と関連しており、HCV遺伝子の5’UTRにおけるmiR-122結合領域の代替と関わるものであった。

　妊娠24週以降にn-3系長鎖多価不飽和脂肪酸（LCPUFA）を摂取することで、出生児の持続性喘鳴または喘息、および下気道感染症のリスクが絶対値で約7％、相対的には31％低下することが明らかになった。デンマーク・コペンハーゲン大学のHans Bisgaard氏らが、妊娠中のn-3系LUPUFA摂取が出生児の持続性喘鳴または喘息リスクに及ぼす効果を検討した単施設二重盲検プラセボ対照比較試験の結果を報告した。n-3系LCPUFAの摂取不足は、喘鳴性疾患の有病率増加に寄与している可能性がある。これまで、観察研究では妊娠中のn-3系LCPUFA摂取不足と出生児の喘息・喘鳴性疾患のリスク増加との関連が示唆されていたが、無作為化比較試験は検出力が低く結果は不確かであった。NEJM誌2016年12月29日号掲載の報告。妊娠24週以降毎日魚油 vs.オリーブ油摂取、出生児695例を5年間追跡　研究グループは2008年11月～2010年11月の間に、妊娠24週の妊婦736例をn-3系LCPUFA（魚油：55％エイコサペンタエン酸[EPA]、37％ドコサヘキサエン酸[DHA]）2.4g/日を摂取する群（魚油群）と、プラセボ（オリーブ油）を摂取する対照群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ出産後1週まで毎日摂取してもらい、対象から生まれた児をコペンハーゲン小児喘息前向き研究2010（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood2010：COPSAC2010）のコホートとして5年間前向きに追跡調査した。最初の3年間は二重盲検で、その後2年間は担当医のみ盲検とした。　主要評価項目は、持続性喘鳴または喘息（満3歳に達するまでは「持続性喘鳴」、その後は「喘息」）、副次評価項目は下気道感染症、喘息増悪、湿疹、アレルギー感作などであった。　最終的に、本研究には新生児695例が登録され、95.5％が3年の二重盲検追跡期間を完遂した。持続性喘鳴・喘息リスクはオリーブ油に比べ魚油摂取で約31％低下　持続性喘鳴または喘息のリスクは、対照群23.7％に対し魚油群は16.9％（ハザード比：0.69、95％信頼区間[CI]：0.49～0.97、p＝0.035）で、相対的に30.7％低下した。事前に規定されたサブグループ解析では、無作為化時におけるEPA＋DHAの血中濃度が低い母親（下位3分の1：血液中の総脂肪酸に対する割合として4.3％未満の集団）から生まれた児で、効果が最も大きいことが示された（対照群34.1％、魚油群17.5％、ハザード比：0.46、95％CI：0.25～0.83、p＝0.011）。　副次評価項目では、n-3系LCPUFA摂取と下気道感染症のリスク低下との関連性が示唆されたが（対照群39.1％、魚油群31.7％、ハザード比：0.75、95％CI：0.58～0.98、p＝0.033）、喘息増悪、湿疹、アレルギー感作については有意な関連は認められなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

　中等度～重度の尋常性乾癬患者に対するメトトレキサート（MTX）の高用量皮下投与について、52週時点のリスクベネフィットは良好であることが、英国・マンチェスター大学のRichard B Warren氏らによる第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。中等度～重度の尋常性乾癬治療においてMTXは使用頻度の高い全身性薬物の1つだが、その使用に関する高度なエビデンスは少なく、また投与は経口に限られていた。研究グループは、高用量皮下投与の有効性評価を目的に本検討を行った。Lancet誌オンライン版2016年12月21日号掲載の報告。16週時点のPASI75達成患者の割合を評価　試験は、ドイツ、フランス、オランダ、英国の16施設で行われ、18歳以上、慢性尋常性乾癬（ベースラインから6ヵ月以上）で、現在の疾患重症度は中等度～重度の、MTX未治療患者を適格とした。　患者をコンピュータ無作為化法で2群に3対1の割合で割り付け、スタート時にMTX 17.5mg/週またはプラセボを16週間投与し、その後全患者にMTXを52週時点まで投与した（MTX-MTX vs.MTX-プラセボ）。また、8週時点の評価で、PASI50未達成の患者については、投与量を22.5mg/週まで漸増した（プラセボ群も同用量を漸増）。すべての治療群の患者には葉酸5mg/週が併用投与された。なお割付治療について、被験者、研究者共に16週まではマスキングされたが、その後はマスキングを外された。　主要有効性エンドポイントは、16週時点の評価におけるPASI75達成患者の割合。解析は修正intention-to-treat集団（NRIを含む）にて行われた。達成率プラセボ群10％に対しMTX群41％、忍容性も良好　2013年2月22日～2015年5月13日に、計120例が、MTX投与群（91例）またはプラセボ投与群（29例）に無作為に割り付けられた。　16週時点のPASI75達成率は、プラセボ群10％（3例）に対し、MTX群は41％（37例）であった（相対リスク：3.93、95％信頼区間[CI]：1.31～11.81、p＝0.0026）。　MTXの皮下投与の忍容性は概して高く、死亡および重篤感染症、悪性腫瘍または主要心血管イベントの報告はなかった。　重篤な有害事象が記録されたのは、MTXを52週間続けて投与を受けた3例（3％）の患者であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「中等度～重度の尋常性乾癬患者へMTXを使用する場合は、投与ルートおよび高用量投与の予定について検討すべきである」とまとめている。