2019年2月4日、日本アルコン株式会社は、同日正式発売となった自動プリロード眼内レンズデリバリーシステム「Clareon AutonoMe」に関する、メディアセミナーを開催した。その中で、医療法人社団ライト 理事長の荒井 宏幸氏は「国内初導入！最先端白内障治療用眼内レンズのすべて」と題して、白内障手術における術式の歩みや、眼内レンズの挿入を自動化することのメリットなどについて講演を行った。負担軽減が進む白内障手術　白内障を発症すると、水晶体が濁ってくることで光が通りにくくなり、最終的に失明に至るため、水晶体の交換が必要となる。その際、角膜を切開し、眼内レンズ（IOL）を挿入する必要があるが、IOLおよびIOLを挿入するのに用いるインジェクターの進歩に伴い、必要となる切開創の長さが年々短くなってきている。20年前は角膜を半周程度切開して、IOLを挿入する必要があったが、現在では2～3mm程度の切開創から折りたたまれたIOLを挿入する術式が主流となっており、日帰り手術の施行も可能となっている。国内初、革新的なデバイスの登場　IOLの挿入に用いるインジェクターは、これまで手動式のものしか販売されていなかった。手動式のインジェクターを使用する際には、セッシ（ピンセット）を用いて直径6mm程度のIOLをカートリッジにセットし、ネジ式のプランジャーでカートリッジから眼内にレンズを押し出して挿入する。その工程が複雑なだけでなく、セッシで直接IOLに触れる必要があるため、IOLを傷つけたり不潔にしてしまうリスクがあった。また、荒井氏は医師目線で「（手動式のインジェクターは）両手での操作が求められるため、不測の事態に対応しにくい」と語る。　一方、「Clareon AutonoMe」は自動式であり、あらかじめデバイス内にセットされた状態のレンズが、炭酸ガス駆動のプランジャーによって眼内に押し出され、挿入される。そのため、じかに触れることなくIOLを眼内に挿入することが可能だ。また、術者は片手でのIOL挿入が可能となり、「空いた手で不測の事態に備えることができる」（荒井氏）。さらに、従来の手動式のデバイスと比較して、眼内に挿入される部分が少なく感染症リスクの減少も期待できるという。医師不足、高齢化時代の切り札となるか　荒井氏は講演の中で、「術者の熟練度による差を減少させ、再現性の高い眼内IOL挿入が可能になる」と「Clareon AutonoMe」の臨床的意義を強調した。高齢化により、今後ますます白内障手術を受ける患者が増えることが予想される。そのような中、手技に関する医師間のバラつきが減少し、どの施設でも安全・確実な治療を受けられるようにすることは非常に重要となる。医師不足と高齢化が進む日本において、「Clareon AutonoMe」は白内障手術に大きな進歩をもたらす存在となるかもしれない。

　現在、欧州脳卒中協会（ESO）ガイドラインは、非外傷性の頭蓋内出血に対するルーチンな外科的介入を推奨していない。支持するエビデンスが存在しないためだという。しかし2016年に報告されたMISTIE（Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for Intracerebral Hemorrhage Evacuation）II試験を含むランダム化試験のメタ解析からは、保存的治療を上回る機能自立度改善作用が示唆されている。そのような状況下、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、頭蓋内出血例に対する、低侵襲手術を用いた血腫除去術と保存的療法の機能自立度改善作用を直接比較したランダム化試験“MISTIE III”が報告された。両治療間に改善作用の有意差は認めなかったが、血腫縮小に奏効した例では保存的治療に勝る改善作用が示唆される結果となった。7日のMain Eventセッションにて、Daniel F. Hanley氏（ジョンズ・ホプキンス大学、米国）とIssam A. Awad氏（シカゴ大学、米国）が報告した。　MISTIE III試験の対象は、発症後12～72時間で「修正Rankinスケール（mRS）≦1」、かつ「＞30mLの血腫」を認めた頭蓋内出血499例である。アジアを含む全世界74施設で登録された。平均年齢は62歳、61％が男性だった。　これら499例は、「MISTIE治療」群（250例）と「標準治療」群（249例）にランダム化された。「MISTIE治療」群では、最低限の開頭下で、CTガイドにより経カテーテル的に血腫を除去し、その後、tPA洗浄を行った。血腫除去の目標は「≦15mL」である。　追跡はオープンラベルで行われたが、有用性評価者は治療群を盲検化されていた。1年間の死亡リスクはMISTIE治療群で有意に低い　その結果、1次評価項目である「1年後mRS：0～3」の割合に、両群間で有意差は認められなかった。2次評価項目である「拡張グラスゴー転帰尺度」にも、有意差はなかった。ただし1年間の死亡リスクは、「MISTIE治療」群で有意に低くなっていた（ハザード比：0.67、95％信頼区間[CI]：0.45～0.98）。　安全性については、「30日間死亡」「72時間以内症候性脳出血」「脳感染症」のいずれも、両群間に有意差はなかった。ただし、72時間以内の無症候性脳出血は、「MISTIE治療」群で有意に多かった（32％ vs.8％、P＜0.0001）。一方、全重篤有害事象の発現数は、「MISTIE治療」群で126であり、「標準治療」群の142に比べ有意（p＝0.012）に低値となっていた。血腫除去良好群ではより良い成績を示す　さて、本試験参加医師中、試験前にMISTIE治療を経験していたのは12％にすぎなかった。そのため、血腫除去の成績には相当のバラツキが生じ、目標である「血腫≦15mL」が達成できていたのは59％（146例）のみだった。　そこで血腫を「≦15mL」まで縮小できた例のみで比較してみたところ、「1年後mRS：0～3」の割合は「MISTIE治療」群で「標準治療」群に比べ10.5％、有意（p＝0.03）に高値となっていた（オッズ比[OR]：2.02、95％CI：1.05～3.89）。　また、血腫除去率が70％以上になると「1年後mRS：0〜3」達成率が大幅に改善する傾向が認められたため、「MISTIE治療」群の「血腫除去率≧70％」例のみで検討すると、「1年後mRS：0～3」のORは2.05（95％CI：1.09～3.85）で、「標準治療」群に比べ有意に高くなっていた。　Hanley氏報告の主要結果は報告当日Lancet誌にオンライン公開され、Awad氏が担当した血腫除去成績と転帰の関係はNeurosurgery誌に掲載予定である。　本試験はNational Institute of Neurological Disorders and Stroke and Genentechから資金提供を受け行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　omadacyclineは、1日1回の静脈内または経口投与が可能な新規アミノメチルサイクリン系抗菌薬。ウクライナ・City Clinical Hospital #6, ZaporizhzhiaのRoman Stets氏らOPTIC試験の研究グループは、本薬が市中細菌性肺炎の入院患者（ICUを除く）へのempirical monotherapyにおいて、モキシフロキサシンに対し非劣性であることを示し、NEJM誌2019年2月7日号で報告した。omadacyclineは、肺組織で高濃度に達し、市中細菌性肺炎を引き起こす一般的な病原菌に対し活性を発揮するという。早期臨床効果を評価する無作為化非劣性試験　本研究は、欧州、北米、南米、中東、アフリカ、アジアの86施設が参加し、2015～17年の期間に実施された、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験である（Paratek Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、4つの症状（咳嗽、膿性痰産生、呼吸困難、胸膜痛）のうち3つ以上がみられ、2つ以上のバイタルサインの異常、1つ以上の市中細菌性肺炎に関連する臨床徴候または検査所見があり、画像所見で肺炎が確認され、Pneumonia Severity Index（PSI、クラスI～V、クラスが高いほど死亡リスクが高い）のリスクがクラスII（割り付け患者の15％以下に制限）、III、IVの患者であった。　被験者は、omadacycline群（100mgを12時間ごとに2回静脈内投与し、以降は100mgを24時間ごとに投与）またはモキシフロキサシン群（400mgを24時間ごとに静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。3日間静脈内投与を行った後、それぞれomadacycline経口投与（300mgを24時間ごと）およびモキシフロキサシン経口投与（400mgを24時間ごと）への移行を可とした。総投与期間は7～14日であった。　主要エンドポイントは、早期臨床効果（救済抗菌薬治療を受けず、72～120時間の時点で上記の4つの症状のうち2つ以上が改善し、症状が増悪せずに生存していることと定義）とされた。副次エンドポイントは、最終投与から5～10日後の投与終了後評価時の担当医評価による臨床効果（徴候または症状がそれ以上の抗菌薬治療が不要な程度にまで消失または改善することと定義）であった。非劣性マージンは、10ポイントとされた。主要・副次エンドポイントとも非劣性示す　intention-to-treat（ITT）集団として、omadacycline群に386例（年齢中央値：61歳［範囲19～97］、＞65歳：39.4％、男性：53.9％）、モキシフロキサシン群には388例（63歳［19～94］、44.3％、56.4％）が割り付けられた。　ベースライン時に、ITT集団の49.9％で市中肺炎の原因菌が同定された。M. pneumoniae（33％）の頻度が最も高く、次いでS. pneumoniae（20％）、L. pneumophila（19％）、C. pneumoniae（15％）、H. influenzae（12％）の順だった。　早期臨床効果の達成率は、omadacycline群が81.1％、モキシフロキサシン群は82.7％と、omadacyclineのモキシフロキサシンに対する非劣性が示された（差：－1.6ポイント、95％信頼区間[CI]：－7.1～3.8）。また、投与終了後評価で担当医が臨床効果ありと評価した患者の割合は、それぞれ87.6％、85.1％であり、omadacyclineの非劣性が確認された（差：2.5ポイント、95％CI：－2.4～7.4）。　投与開始後に発現した有害事象は、omadacycline群が41.1％、モキシフロキサシン群は48.5％と報告された。治療関連有害事象（治療割り付け情報を知らされていない医師が判定）は、それぞれ10.2％、17.8％に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ6.0％、6.7％にみられた。　消化器系の有害事象の頻度が最も高く（それぞれ10.2％、18.0％）、発現率の差が最も大きかったのは下痢（1.0％、8.0％）で、このうちモキシフロキサシン群の8例（2.1％）はClostridium difficile感染によるものであった。12例（8例、4例）が試験中に死亡し、すべて65歳以上の患者であった。　著者は、「本試験で得られたomadacyclineの定型および非定型呼吸器病原菌に対する抗菌スペクトルや、他の抗菌薬との交差耐性がないなどの知見は、抗菌薬耐性が増加している時代の市中細菌性肺炎の治療における本薬の潜在的な役割を示唆する」としている。

　2019年3月16日（土）に、大腸がん疾患啓発イベント「ブルーリボンキャラバン～もっと知ってほしい大腸がんのこと～」が開催される。同イベントは、大腸がんの診断・検査から外科的治療・薬物療法について広く知ってもらうことを目的に、国際的な大腸がん啓発月間である3月に毎年開催されている。会場は、東京医科歯科大学M&Dタワー 2階 鈴木章夫記念講堂で、予約申し込み不要・参加費無料。当日は、来場者全員にオリジナル冊子「もっと知ってほしい大腸がんのこと」が配布される。また、ブルーを身に着けて来場した方には粗品のプレゼントも用意されている。　開催概要は以下のとおり。【日時】2019年3月16日（土）《セミナー》　13：00～16：50《ブース展示》12：00～17：00【場所】東京医科歯科大学 M&Dタワー 2階 鈴木章夫記念講堂〒113-8519　東京都文京区湯島1-5-45【参加費】無料【予定内容】《セミナー》総合司会　中井 美穂氏（アナウンサー／認定NPO法人キャンサーネットジャパン理事）13：00～13：05　開会挨拶　　植竹 宏之氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科 科長）13：05～13：20　講演1「15分で学ぶ！大腸がんの基礎知識」　岡﨑 聡氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科）13：20～13：45　講演2「大腸がんの手術療法～開腹手術からロボット手術まで～」　絹笠 祐介氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 大腸・肛門外科 科長）13：45～14：10　講演3「大腸がんの内視鏡診断・治療、最前線！in2019」　福田 将義氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 光学医療診療部）14：10～14：30　休憩（20分）14：30～14：50　講演4「大腸がんの化学療法～満足のいく治療選択のために～」　石川 敏昭氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科）14：50～15：10　体験談「私のがん体験～25歳で大腸がんと診断されて～」　小池 善氏（大腸がん経験者）15：10～15：30　講演5「大腸がんと遺伝」　山口 達郎氏（がん・感染症センター都立駒込病院 外科・遺伝子診療科）15：30～15：55　講演6「免疫チェックポイント阻害剤～大腸がんへの挑戦～」　谷口 浩也氏（国立がん研究センター東病院 消化管内科）15：55～16：10　休憩（15分）16：10～16：45　Q＆A「Q＆Aトークセッション 質問票にお答えします！」　座長：杉原 健一氏　パネリスト：絹笠 祐介氏、福田 将義氏、石川 敏昭氏、山口 達郎氏、谷口 浩也氏、　　　　　　　小池 善氏16：45～16：50　閉会挨拶　三宅 智氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター センター長）《ブース展示》ホワイエにて、大腸がんの検査・治療に使用する機器などのブース展示を開催します。展示スペースはどなたでもご自由にご観覧いただけます。［出展協力］・東京医科歯科大学医学部附属病院 がん相談支援センター／東京都立中央図書館・東京医科歯科大学医学部附属病院 臨床栄養部／歯学部口腔保健学科・オリンパスメディカルサイエンス販売株式会社・ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社・株式会社メディコン・コヴィディエンジャパン株式会社・アミン株式会社・アルフレッサファーマ株式会社・NPO法人がんと暮らしを考える会・公益社団法人日本オストミー協会／若い女性オストメイトの会ブーケ【問い合わせ先】ブルーリボンキャンペーン事務局 認定NPO法人キャンサーネットジャパン〒113-0034 東京都文京区湯島1-10-2 御茶ノ水K&Kビル 2階TEL：03-5840-6072（平日10時～17時）FAX：03-5840-6073MAIL：info@cancernet.jp【共催】東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科東京医科歯科大学医学部附属病院 大腸・肛門外科東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター東京医科歯科大学大学院 未来がん医療プロフェッショナル養成プラン認定NPO法人キャンサーネットジャパン【後援】東京医科歯科大学医師会／東京都／文京区／東京都医師会／日本癌治療学会／日本臨床腫瘍学会／大腸癌研究会／公益社団法人日本オストミー協会／NPO法人ブレイブサークル運営委員会／認定NPO法人西日本がん研究機構詳細はこちら

悩める日常の呼吸器診療を助ける29のエビデンスと最適解呼吸器領域の日常臨床で、正論だと思われている診療の常識に対し、果たしてその診療は本当に必要なものなのか、ひょっとしたら不要ではないのかといったグレーゾーンの29テーマをピックアップして、著者独自の切り口で論を展開しています。エビデンスに基づき、終末期医療などさまざまな意見が共存するテーマについても、現状の知見やデータを提示しています。臨床現場で悩める若手呼吸器科医、内科医、ジェネラリストに向け、今後の診療において進むべき道筋を照らす1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    その呼吸器診療　本当に必要ですか？あるのかないのかエビデンス定価4,200円 + 税判型A5判頁数336頁発行2019年1月著者倉原 優Amazonでご購入の場合はこちら

　直接作用型抗ウイルス薬（direct-acting antiviral：DAA）の開発がもたらしたC型肝炎治療の大変革は、公衆衛生上の脅威としてのこの疾患の世界的な根絶に関して、国際的な関心を生み出した。これを受け2017年、世界保健機関（WHO）は、2030年までに根絶との目標を打ち出した。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAlastair Heffernan氏らは、WHOのC型肝炎ウイルス（HCV）根絶目標について現状の達成状況を調査した。Lancet誌オンライン版2019年1月28日号掲載の報告。6つのシナリオに基づく介入拡大の世界的な影響を評価　研究グループは、世界的なHCV蔓延に及ぼす公衆衛生的介入の影響を評価し、WHOの根絶目標の条件を満たしているかを検証する目的で、数学的モデルを用いた検討を行った（Wellcome Trustの助成による）。　世界190ヵ国におけるHCV蔓延の動的伝播モデルを開発した。モデルには、人口統計学的要因、注射薬物使用者（PWID）、現行の治療・予防計画の適用範囲、疾病の自然史、HCV有病率、HCVに起因する死亡のデータが組み込まれた。　HCV感染の伝播リスクを低減し、治療機会を改善し、スクリーニングを受ける機会を増やす介入拡大が、世界に及ぼす影響を推定するために、以下の6つのシナリオに基づいて評価を行った。　（1）現状維持：既存の診断・治療レベルに変化がない、（2）介入1：血液安全性と感染管理の推進、（3）介入2：PWIDの健康被害の削減（harm reduction）、（4）介入3：診断時のDAA提供、（5）介入4：診断数を増やすためのアウトリーチ・スクリーニングの実施、（6）DAA非導入：治療をペグインターフェロンと経口リバビリンに限定（DAA使用の影響の調査のため）。HCV感染削減目標、死亡削減目標の達成は2032年か　PWIDを除く人口における伝播リスクを80％削減し、健康被害削減サービスの適用範囲をPWIDの40％に拡大する介入により、2030年までに、1,410万件（95％確信区間[CrI]：1,300万～1,520万）の新たな感染が防止される可能性が示された。　また、すべての国で診断時にDAAを提供すると、肝硬変および肝がんによる64万件（95％CrI：62万～67万）の死亡が予防可能であることが示唆された。　ベースライン（2015年）と比較して、予防、スクリーニング、治療介入から成る包括的な対策は、1,510万件（95％CrI：1,380万～1,610万）の新たな感染と、150万件（140万～160万）の肝硬変および肝がんによる死亡を防止し、これにより感染率が81％（78～82）抑制され、死亡率は61％（60～62）低下すると推定された。　これは、WHOのHCV感染削減目標の80％に相当するが、死亡削減目標の65％には達しておらず、目標達成は2032年となる可能性が示された。　世界的な疾病負荷の低減は、予防介入の成功、アウトリーチ・スクリーニングの実践とともに、中国、インド、パキスタンなどの主要な高負荷国における進展に依存することが明らかとなった。　著者は、「HCVの疾病負担の削減には、すべての国において、併用治療とともに、血液安全性と感染管理の推進、PWIDの健康被害削減サービスの拡大と創設、大規模なHCVスクリーニングのさらなる改善が必要である」としている。

血友病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■概要血友病は、凝固第VIII因子（FVIII）あるいは第IX因子（FIX）の先天的な遺伝子異常により、それぞれのタンパクが量的あるいは質的な欠損・異常を来すことで出血傾向（症状）を示す疾患である1）。血友病は、古代バビロニア時代から割礼で出血死した子供が知られており、19世紀英国のヴィクトリア女王に端を発し、欧州王室へ広がった遺伝性疾患としても有名である1）。女王のひ孫にあたるロシア帝国皇帝ニコライ二世の第1皇子であり、最後の皇太子であるアレクセイ皇子は、世界で一番有名な血友病患者と言われ、その後の調査で血友病Bであったことが確認されている2）。しかし、血友病にAとBが存在することなど疾患概念が確立し、治療法も普及・進歩してきたのは20世紀になってからである。■疫学と病因血友病は、X連鎖劣性遺伝（伴性劣性遺伝）による遺伝形式を示す先天性の凝固異常症の代表的疾患である。基本的には男子にのみ発症し、血友病Aは出生男児約5,000人に1人、血友病Bは約2万5,000人に1人の発症率とされる1）。一方、約30％の患者は、家族歴が認められない突然変異による孤発例とされている1）。■分類血友病には、FVIII活性（FVIII：C）が欠乏する血友病Aと、FIX活性（FIX：C）が欠乏する血友病Bがある1）。血友病は、欠乏する凝固因子活性の程度によって重症度が分類される1）。因子活性が正常の1％未満を重症型（血友病A全体の約60％、血友病Bの約40％）、1～5％を中等症型（血友病Aの約20％、血友病Bの約30％）、5％以上40％未満を軽症型（血友病Aの約20％、血友病Bの約30％）と分類する1）。■症状血友病患者は、凝固因子が欠乏するために血液が固まりにくい。そのため、ひとたび出血すると止まりにくい。出産時に脳出血が多いのは、健常児では軽度の脳出血で済んでも、血友病児では止血が十分でないため重症化してしまうからである。乳児期は、ハイハイなどで皮下出血が生じる場合が多々あり、皮膚科や小児科を経由して診断されることもある。皮下出血程度ならば治療を必要としないことも多い。しかし、1歳以降、体重が増加し、運動量も活発になってくると下肢の関節を中心に関節内出血を来すようになる。擦り傷でかさぶたになった箇所をかきむしって再び出血を来すように、ひとたび関節出血が生じると同じ関節での出血を繰り返しやすくなる。国際血栓止血学会（ISTH）の新しい定義では、1年間に同じ関節の出血を3回以上繰り返すと「標的関節」と呼ばれるが、3回未満であれば標的関節でなくなるともされる3)。従来、重症型の血友病患者ではこの標的関節が多くなり、足首、膝、肘、股、肩などの関節障害が多く、歩行障害もかなりみられた。しかし、現在では1回目あるいは2回～数回目の出血後から血液製剤を定期的に投与し、平素から出血をさせないようにする定期補充療法が一般化されており、一昔前にみられた関節症を有する患者は少なくなってきている。中等症型～軽症型では出血回数は激減し、出血の程度も比較的軽く、成人になってからの手術の際や大けがをして初めて診断されることもある1）。■治療の歴史1960年代まで血友病の治療は輸血療法しかなく、十分な凝固因子の補充は不可能であった。1970年代になり、血漿から凝固因子成分を取り出したクリオ分画製剤が開発されたものの、溶解操作や液量も多く十分な因子の補充ができなかった1）。1970年代後半には血漿中の当該凝固因子を濃縮した製剤が開発され、使い勝手は一気に高まった。その陰で原料血漿中に含まれていたウイルスにより、C型肝炎（HCV）やHIV感染症などのいわゆる薬害を生む結果となった。当時、国内の血友病患者の約40％がHIVに感染し、約90％がHCVに感染した。クリオ製剤などの国内製剤は、HIV感染を免れたが、HCVは免れなかった1）。1983年にHIVが発見・同定された結果、1985年には製剤に加熱処理が施されるようになり、以後、製剤を経由してのHIV感染は皆無となった1）。HCVは1989年になってから同定され、1992年に信頼できる抗体検査が献血に導入されるようになり、以後、製剤由来のHCVの発生もなくなった1）。このように血友病治療の歴史は、輸血感染症との戦いの歴史でもあった。遺伝子組換え型製剤が主流となった現在でも、想定される感染症への対応がなされている1）。■予後血友病が発見された当時は治療法がなく、10歳までの死亡率も高かった。1970年代まで、重症型血友病患者の平均死亡年齢は18歳前後であった1,4)。その後、出血時の輸血療法、血漿投与などが行われるようになったが、十分な治療からは程遠い状態であった。続いて当該凝固因子成分を濃縮した製剤が開発されたが、非加熱ゆえに薬害を招くきっかけとなってしまった。このことは血友病患者の予後をさらに悪化させた。わが国におけるHIV感染血友病患者の死亡率は49％（平成28年時点のデータ）だが、欧米ではさらに多くの感染者が存在し、死亡率も60％を超えるところもある5)。罹患血友病患者においては、感染から30年を経過した現在、肝硬変の増加とともに肝臓がんが死亡原因の第1位となっている5)。1987年以後は、輸血感染症への対策が進んだほか、遺伝子組換え製剤の普及も進み、若い世代の血友病患者の予後は飛躍的に改善した。現在では、安全で有効な凝固因子製剤の供給が高まり、出血を予防する定期補充療法も普及し、血友病患者の予後は健常者と変わらなくなりつつある1）。2 診断乳児期に皮下出血が多いことで親が気付く場合も多いが、1～2歳前後に関節出血や筋肉出血を生じることから診断される場合が多い1）。皮膚科や小児科、時に整形外科が窓口となり出血傾向のスクリーニングが行われることが多い。臨床検査でAPTTの延長をみた場合には、男児であれば血友病の可能性も考え、確定診断については専門医に紹介して差し支えない。乳児期の紫斑は、母親が小児科で虐待を疑われるなど、いやな思いをすることも時にあるようだ。■検査と鑑別診断血友病の診断には、血液凝固時間のPTとAPTTがスクリーニングとして行われる。PT値が正常でAPTT値が延長している場合は、クロスミキシングテストとともにFVIII：CまたはFIX：Cを含む内因系凝固因子活性の測定を行う1）。FVIII：Cが単独で著明に低い場合は、血友病Aを強く疑うが、やはりFVIII：Cが低くなるフォン・ヴィレブランド病（VWD）を除外すべく、フォン・ヴィレブランド因子（VWF）活性を測定しておく必要がある1）。軽症型の場合には、血友病AかVWDか鑑別が難しい場合がある。FIX：Cが単独で著明に低ければ、血友病Bと診断してよい1）。新生児期では、ビタミンK欠乏症（VKD）に注意が必要である。VKDでは第II、第VII、第IX、第X因子活性が低下しており、PTとAPTTの両者がともに延長するが、ビタミンKシロップの投与により正常化することで鑑別可能である。それでも血友病が疑われる場合にはFVIII：CやFIX：Cを測定する6)。まれではあるが、とくに家族歴や基礎疾患もなく、それまで健康に生活していた高齢者や分娩後の女性などで、突然の出血症状とともにAPTTの著明な延長と著明なFVIII：Cの低下を認める「後天性血友病A」という疾患が存在する7)。後天的にFVIIIに対する自己抗体が産生されることにより活性が阻害され、出血症状を招く。100万人に1～4人のまれな疾患であるがゆえに、しばしば診断や治療に難渋することがある7)。ベセスダ法によるFVIII：Cに対するインヒビターの存在の確認が確定診断となる。■保因者への注意事項保因者には、血友病の父親をもつ「確定保因者」と、家系内に患者がいて可能性を否定できない「推定保因者」がいる。確定保因者の場合、その女性が妊娠・出産を希望する場合には、前もって十分な対応が可能であろう。推定保因者の場合にもしかるべき時期がきたら検査をすべきであろう。保因者であっても因子活性がかなり低いことがあり、幼小児期から出血傾向を示す場合もあり、製剤の投与が必要になることもあるので注意を要する。血友病児が生まれるときに、頭蓋内出血などを来す場合がある。保因者の可能性のある女性を前もって把握しておくためにも、あらためて家族歴を患者に確認しておくことが肝要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）従来は、出血したら治療するというオンデマンド、出血時補充療法が主体であった1）。欧米では1990年代後半から、安全な凝固因子製剤の使用が可能となり、出血症状を少なくすることができる定期的な製剤の投与、定期補充療法が普及してきた1）。また、先立って1980年代には自己注射による家庭内治療が一般化されてきたこともあり、わが国でも1990年代後半から定期補充療法が幅広く普及し、その実施率は年々増加してきており、現在では約70％の患者がこれを実践している5)。定期補充療法の普及によって、出血回数は減少し、健康な関節の維持が可能となって、それまでは消極的にならざるを得なかったスポーツなども行えるようになり、血友病の疾患・治療概念は大きく変わってきた。定期補充療法の進歩によって、年間出血回数を2回程度に抑制できるようになってきたが、それぞれの因子活性の半減期（FVIIIは10～12時間、FIXは20～24時間）から血友病Aでは週3回、血友病Bでは週2回の投与が推奨され、かつ必要であった1）。凝固因子製剤は、静脈注射で供給されるため、実施が困難な場合もあり、患者は常に大きな負担を強いられてきたともいえる。そこで、少しでも患者の負担を減らすべく、半減期を延長させた製剤（半減期延長型製剤：EHL製剤）の開発がなされ、FVIII製剤、FIX製剤ともにそれぞれ数社から製品化された6,8)。従来の凝固因子に免疫グロブリンのFc領域ではエフラロクトコグ アルファ（商品名：イロクテイト）、エフトレノナコグ アルファ（同：オルプロリクス）、ポリエチレングリコール（PEG）ではルリオクトコグ アルファ ペゴル（同：アディノベイト）、ダモクトコグ アルファ ペゴル（同：ジビイ）、ノナコグ ベータペゴル（同：レフィキシア）、アルブミン（Alb）ではアルブトレペノナコグ アルファ（同：イデルビオン）などを修飾・融合させることで半減期の延長を可能にした6,8)。PEGについては、凝固因子タンパクに部位特異的に付加したものやランダムに付加したものがある。付加したPEGの分子そのもののサイズも20～60kDaと各社さまざまである。また、通常はヘテロダイマーとして存在するFVIIIタンパクを1本鎖として安定化をさせたロノクトコグ アルファ（同：エイフスチラ）も使用可能となった。これらにより血友病AではFVIIIの半減期が約1.5倍に延長され、週3回が週2回へ、血友病BではFIXの半減期が4～5倍延長できたことから従来の週2回から週1回あるいは2週に1回にまで注射回数を減らすことが可能となり、かつ出血なく過ごせるようになってきた6,8)。上手に製剤を使うことで標的関節の出血回避、進展予防が可能になってきたとともに年間出血回数ゼロを目指すことも可能となってきた。■個別化治療以前は＜1％の重症型からそれ以上（1～2％以上の中等症型）に維持すれば、それだけでも出血回数を減らすことが可能ということで、定期補充療法のメニューが組まれてきた。しかし、製剤の利便性も向上し、EHL製剤の登場により最低レベル（トラフ値）もより高く維持することが可能となってきた6,8)。必要なトラフ値を日常生活において維持するのみならず、必要なとき、必要な時間に、患者の活動に合わせて因子活性のピークを作ることも可能になった。個々の患者のさまざまなライフスタイルや活動性に合わせて、いわゆるテーラーメイドの個別化治療が可能になりつつある。また、合併症としてのHIV感染症やHCVのみならず、高齢化に伴う高血圧、腎疾患や糖尿病などの生活習慣病など、個々の合併症によって出血リスクだけではなく血栓リスクも考えなければならない時代になってきている。ひとえに定期補充療法が浸透してきたためである。ただし、凝固因子製剤の半減期やクリアランスは、小児と成人では大きく異なり、個人差が大きいことも判明している1)。しっかりと見極めるためには個々の薬物動態（PK）試験が必要である。現在ではPopulation PKを用いて投与後2ポイントの採血と体重、年齢などをコンピュータに入力するだけで、個々の患者・患児のPKがシミュレートできる9)。これにより、個々の患者・患児の生活や出血状況に応じた、より適切な投与量や投与回数に負担をかけずに検討できるようになった。もちろん医療費という面でも費用対効果を高めた治療を個別に検討することも可能となってきている。■製剤の選択基本的には現在、市場に出ているすべての凝固因子製剤は、その効性や安全性において優劣はない。現在、製剤は従来型、EHL含めてFVIIIが9種類、FIXは7種類が使用可能である。遺伝子組換え製剤のシェアが大きくなってきているが、国内献血由来の血漿由来製剤もFVIII、FIXそれぞれにある。血漿由来製剤は、未知の感染症に対する危険性が理論的にゼロではないため、先進国では若い世代には遺伝子組換え製剤を推奨している国が多い。血漿由来製剤の中にあって、VWF含有FVIII製剤は、遺伝子組換え製剤よりインヒビター発生リスクが低かったとの報告もなされている10)。米国の専門家で構成される科学諮問委員会（MASAC）は、最初の50EDs（実投与日数）はVWF含有FVIII製剤を使用してインヒビターの発生を抑制し、その後、遺伝子組換え製剤にすることも1つの方法とした11)。ただ、初めて凝固因子製剤を使用する患児に対しては、従来の、あるいは新しい遺伝子組換え製剤を使用してもよいとした11)。どれを選択して治療を開始するかはリスクとベネフィットを比較して、患者と医療者が十分に相談したうえで選択すべきであろう。4 今後の展望■個々の治療薬の開発状況1）凝固因子製剤現在、凝固因子にFc、PEG、Albなどを修飾・融合させたEHL製剤の開発が進んでいることは既述した。同様に、さまざまな方法で半減期を延長すべく新規薬剤が開発途上である。シアル酸などを結合させて半減期を延長させる製剤、FVIIIがVWFの半減期に影響されることを利用し、Fc融合FVIIIタンパクにVWFのDドメインとXTENを融合させた製剤などの開発が行われている12)。rFVIIIFc-VWF（D’D3）-XTENのフェーズ1における臨床試験では、その半減期は37時間と報告され、血友病Aも1回/週の定期補充療法による出血抑制の可能性がみえてきている13)。2）抗体医薬これまでの血液製剤はいずれも静脈注射であることには変わりない。インスリンのように簡単に注射ができないかという期待に応えられそうな製剤も開発中である。ヒト化抗第IXa・第X因子バイスペシフィック抗体は、活性型第IX因子（FIXa）と第X因子（FX）を結合させることによりFX以下を活性化させ、FVIIIあるいはFVIIIに対するインヒビターが存在しても、それによらない出血抑制効果が期待できるヒト型モノクローナル抗体製剤（エミシズマブ）として開発されてきた。週1回の皮下注射で血友病Aのみならず血友病Aインヒビター患者においても、安全性と良好な出血抑制効果が報告された14,15)。臨床試験においても年間出血回数ゼロを示した患者の割合も数多く、皮下注射でありながら従来の静脈注射による製剤の定期補充療法と同等の出血抑制効果が示された。エミシズマブはへムライブラという商品名で、2018年5月にインヒビター保有血友病A患者に対して認可・承認され、続いて12月にはインヒビターを保有しない血友病A患者においてもその適応が拡大された。皮下注射で供給される本剤は1回/週、1回/2週さらには1回/4週の投与方法が選択可能であり、利便性は高いものと考えられる。いずれにおいても血中濃度を高めていくための導入期となる最初の4回は1回/週での投与が必要となる。この期間はまだ十分に出血抑制効果が得られる濃度まで達していない状況であるため、出血に注意が必要である。導入時には定期補充を併用しておくことも推奨されている。しかし、けっして年間出血回数がすべての患者においてゼロになるわけではないため、出血時にはFVIIIの補充は免れない。インヒビター保有血友病A患者におけるバイパス製剤の使用においても同様であるが、出血時の対応については、主治医や専門医とあらかじめ十分に相談しておくことが肝要であろう。血友病Bではその長い半減期を有するEHLの登場により1回/2週の定期補充により出血抑制が可能となってきた。製剤によっては、通常の使用量で週の半分以上をFIXが40％以上（もはや血友病でない状態「非血友病状態」）を維持可能になってきた。血友病Bにおいても皮下注射によるアプローチが期待され、開発されてきている。やはりヒト型モノクローナル抗体製剤である抗TFPI（Tissue Factor Pathway Inhibitor）抗体はTFPIを阻害し、TF（組織因子）によるトロンビン生成を誘導することで出血抑制効果が得られると考えられ、現在数社により日本を含む国際共同試験が行われている12)。抗TFPI抗体の対象は血友病AあるいはB、さらにはインヒビターあるなしを問わないのが特徴であり、皮下注射で供給される12)。また、同様に出血抑制効果が期待できるものに、肝細胞におけるAT（antithrombin：アンチトロンビン）の合成を、RNA干渉で阻害することで出血抑制を図るFitusiran（ALN-AT3）なども研究開発中である12)。3）遺伝子治療1999年に米国で、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた血友病Bの遺伝子治療のヒトへの臨床試験が初めて行われた15)。以来、ex vivo、in vivoを問わずさまざまなベクターを用いての研究が行われてきた15)。近年、AAVベクターによる遺伝子治療による長期にわたっての安全性と有効性が改めて確認されてきている。FVIII遺伝子（F8）はFIX遺伝子（F9）に比較して大きいため、ベクターの選択もその難しさと扱いにくさから血友病Bに比べ、遅れていた感があった。血友病BではPadua変異を挿入したF9を用いることで、より少ないベクターの量でより副作用少なく安全かつ高効率にFIXタンパクを発現するベクターを開発し、10例ほどの患者において1年経た後も30％前後のFIX:Cを維持している16-18)。1回の静脈注射で1年にわたり、出血予防に十分以上のレベルを維持していることになる。血友病AでもAAVベクターを用いてヒトにおいて良好な結果が得られており、血友病Bの臨床開発に追い着いてきている16-18)。両者ともに海外においてフェーズ 1が終了し、フェーズ 3として国際臨床試験が準備されつつあり、2019年に国内でも導入される可能性がある。5 主たる診療科血友病の診療経験が豊富な診療施設（診療科）が近くにあれば、それに越したことはない。しかし、専門施設は大都市を除くと各県に1つあるかないかである。ネットで検索をすると血友病製剤を扱う多くのメーカーが、それぞれのホームページで全国の血友病診療を行っている医療機関を紹介している。たとえ施設が遠方であっても病診連携、病病連携により専門医の意見を聞きながら診療を進めていくことも十分可能である。日本血栓止血学会では現在、血友病診療連携委員会を立ち上げ、ネットワーク化に向けて準備中である。国内においてその拠点となる施設ならびに地域の中核となる施設が決定され、これらの施設と血友病患者を診ている小規模施設とが交流を持ち、スムーズな診療と情報共有ができるようにするのが目的である。また、血友病には患者が主体となって各地域や病院単位で患者会が設けられている。入会することで大きな安心を得ることが可能であろう。困ったときに、先輩会員に相談でき、患児の場合は同世代の親に気軽に相談することができるメリットも大きい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報一般社団法人ヘモフィリア友の会全国ネットワーク（National Hemophilia Network of Japan）（血友病患者と家族の会）1）Lee CA, et al. Textbook of Hemophilia.2nd ed.USA: Wiley-Blackwell; 2010.2）Rogaev EI, et al. Science. 2009;326:817.3）Blanchette VS, et al. J Thromb Haemost. 2014;12:1935-1939.4）Franchini M, et al. J Haematol. 2010;148:522-533.5）瀧正志（監修）. 血液凝固異常症全国調査 平成28年度報告書.公益財団法人エイズ予防財団;2017. 6）Nazeef M, et al. J Blood Med. 2016;7:27-38.7）Kessler CM, et al. Eur J Haematol. 2015;95:36-44.8）Collins P, et al. Haemophilia. 2016;22:487-498.9）Iorio A, et al. JMIR Res Protoc. 2016;5:e239.10）Cannavo A, et al. Blood. 2017;129:1245-1250.11）MASAC Recommendation on SIPPET. Results and Recommendations for Treatment Products for Previously Untreated Patients with Hemophilia A. MASAC Document #243. 2016.12）Lane DA. Blood. 2017;129:10-11.13）Konkle BA, et al. Blood 2018,San Diego. 2018;132(suppl 1):636(abstract).14）Shima M, et al. N Engl J Med. 2016;374:2044-2053.15）Oldenburg J, et al. N Engl J Med. 2017;377:809-818.16）Swystun LL, et al. Circ Res. 2016;118:1443-1452.17）Doshi BS, et al. Ther Adv Hematol. 2018;9:273-293.18）Monahan PE. J Thromb Haemost. 2015;1:S151-160.公開履歴初回2017年9月12日更新2019年2月12日

【第14回】今こそ風邪診療を見直す時最近、TwitterなどのSNSで「風邪診療に抗菌薬を処方する医師はいかがなものか」みたいな論調が高まっていて、風邪診療を見直すブームがまたやってきそうな気がします。こういうのって1年おきくらいに流行がありますね。風邪に抗菌薬をやみくもに処方する医師は、ヤブといわれても仕方がない時代になりました。『かぜ診療マニュアル 第2版』山本 舜悟/編著. 日本医事新報社. 2017私が風邪診療において最も推薦している本が、この『かぜ診療マニュアル』です。群を抜いてコレ。何がなんでもコレ。絶対コレ。私の研修医時代の指導医だった山本 舜悟先生が編著をされていますが、別に山本先生をヨイショしようとかそんな意図はありません。落ち着いた立ち居振る舞いの中に熱い闘志がみなぎっている先生で、右も左もわからぬヒヨコ研修医にとってアレが一般的な医療だと思っていました。しかし、音羽病院でかなりレベルの高い診療を目の当たりにしていたことを後から知り、タイムマシンに乗って過去に戻れないものかと悔やんだものです。風邪ってエビデンスがないようで、ある程度わかっているところもあるモヤっとした疾患で、我流で診療している医師も多いと思います。しかしこの本は、どの診断・治療にエビデンスがあるのか・ないのか、という観点を示してくれており、実臨床に即座に応用できるのです。漢方薬の代表的な使い方も明記されており、私みたいな漢方素人には助かる一冊に仕上がっています。小児の風邪が別項目で記載されているため、子供も大人も診るクリニックドクターにとってはバイブルみたいな本になるんじゃないですかね、コレ。市中肺炎のことをレクチャーしてくれる指導医はいても、風邪のことをレクチャーできる指導医はなかなかいません。この本は、風邪診療のノウハウを惜しみなく出しているレクチャーが200回分くらい詰まった一冊です。なんとなく総合感冒薬やレスピラトリーキノロンを処方している医師は、これを読まなければこの先も間違った医師人生を送りかねません。この本を読んで、己の診療を見直しましょう。2013年に第1版、2017年に第2版が出ているので、2021年に第3版をぜひとも期待したいところです。『かぜ診療マニュアル 第2版』山本 舜悟/編著出版社名日本医事新報社定価本体4,000円+税サイズA5判刊行年2017年■関連記事Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャー

　関節リウマチの成人患者の日常診療では、リツキシマブ（Bリンパ球枯渇薬）およびトシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）が、アバタセプト（T細胞共刺激標的薬）に比べ2年アウトカムが良好であることが、フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが実施した前向きコホート研究で示された。これら3つの非腫瘍壊死因子（non-TNF）型生物学的製剤はいずれも関節リウマチに、プラセボに比べ優れた効能を有すると報告されているが、これらを比較した無作為化対照比較試験はなく、今後も直接比較試験が行われる可能性はほとんどないという。BMJ誌2019年1月24日号掲載の報告。3つのレジストリの関節リウマチ患者データを前向きに解析　本研究は、関節リウマチの治療における3つのnon-TNF型生物学的製剤の効果と安全性を比較する目的で、フランス・リウマチ学会と3つのレジストリに参加した研究者の協働で行われた（Bristol-Myers Squibb、Roche、Chugaiの助成による）。　解析には、2005年9月～2013年8月の期間に、フランスの53の大学および54の大学以外の臨床センターが参加するフランス・リウマチ学会の3つの患者レジストリ（AIR、ORA、REGATE）の1つに登録された関節リウマチ患者のデータを用いた。　対象は、年齢＞18歳、米国リウマチ学会の診断基準（1987年版）を満たし、重度の心血管疾患や活動性/重度の感染症、重度の免疫不全がなく、24ヵ月以上のフォローアップが行われた患者であった。　主要アウトカムは、治療成功を維持した24ヵ月時の薬剤治療継続とした。治療不成功の定義は、（1）全死因死亡、（2）試験薬の投与中止、（3）新たな生物学的製剤または従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の併用治療の開始、（4）コルチコステロイドの用量が、ベースラインと比較して、連続する2回の受診時に＞10mg/日の増量となった場合であった。　治療効果の群間差を定量化するために、治療成功維持生存期間差（life expectancy difference without failure：LEDwf、制限付き平均生存時間［restricted mean survival time：RMST］）の差）および治療成功維持生存期間比（life expectancy ratio without failure：LERwf、RMSTの比）を算出した。3つの生物学的製剤の安全性プロファイルには差がない　ベースラインの3つの生物学的製剤群の背景因子は、非重み付けコホート（3,162例）では罹患期間、がんの病歴、リウマチ因子陽性、疾患活動性、従来型DMARD併用、コルチコステロイド投与に差がみられたが、重み付けコホート（3,132例）ではバランスがとれていた。　重み付けコホートでは、24ヵ月時の治療成功維持生存率は、リツキシマブ群が68.6％、アバタセプト群が39.3％、トシリズマブ群は63.4％であった。また、治療成功維持生存期間は、それぞれ19.8、15.6、19.1ヵ月だった。　LEDwfは、リツキシマブ群がアバタセプト群に比べ4.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：3.1～5.2）長く、トシリズマブ群はアバタセプト群よりも3.5ヵ月（2.1～5.0）長かった。また、LERwfはそれぞれ1.26（1.18～1.35）および1.22（1.12～1.33）であった。　リツキシマブ群とトシリズマブ群の比較に関する不確かさ（uncertainty）は実質的なものであった（LEDwf：－0.7、95％CI：－1.9～0.5、LERwf：0.97、0.91～1.03）。　重み付けコホートでは、24ヵ月時の1つ以上の重篤な有害事象（感染症、主要有害心血管イベント［MACE］、がん、死亡）の発現率は、リツキシマブ群が14.5％、アバタセプト群が16.2％、トシリズマブ群は11.6％であった。また、重篤な有害事象を伴わない生存率は、それぞれ85.0％、83.4％、86.7％で、重篤な有害事象なしの平均生存期間は22.1、21.8、22.3ヵ月であり、3組の2群間の比較ではいずれも有意な差を認めなかった。　著者は、「リツキシマブおよびトシリズマブの高い薬剤治療継続率は、良好な安全性プロファイルよりも、むしろ高い有効性に関連すると考えられる」とし、「これらの結果は、罹患期間が長く1剤以上の生物学的製剤の投与を受けている難治性の患者に適応され、生物学的製剤未投与で罹患期間が短い患者には適応されない」と指摘している。〔2月13日　記事の一部を修正いたしました〕

第11回　風邪を予防する5ヵ条医療者向けワンポイント解説風邪やインフルエンザについての流行時期や感染経路などがニュースになる時期です。食生活への意識は、これらに対する予防効果として期待できますし、体調管理にもつながります。そこで、風邪を予防するための5つのポイントをまとめました。1）喉などの粘膜を保護するためにビタミンAを摂取するビタミンAは、体内で免疫機能、視覚、生殖、細胞情報伝達に関与している栄養素です。皮膚や粘膜の保護、健康を維持する働きがあるため、ウイルスや菌の予防に対しても効果があると考えられています。ビタミンAは2種類あり、肉や魚、乳製品、卵などに含まれるレチノールなどの既成ビタミンAと、野菜や果物などに含まれるβ−カロテンなどのプロビタミンAカロテノイドがあります。多く含まれる食品として、牛乳やチーズなどの乳製品、緑黄色野菜（色の濃い野菜：ニンジン、パセリ、ほうれん草、春菊、ブロッコリー、水菜など）があります。脂溶性ビタミンなので、「油で炒める」、「ドレッシングをかける」、「肉や魚と一緒に食べる」ことで効率的な吸収が期待できます。2）免疫を高めるためにビタミンDを摂取するビタミンDは、骨を丈夫にする働き、免疫機能を調整する働きがあり、ウイルスや菌などに対して予防効果が期待されています。ビタミンDは、サケ、イワシ、サバなどの魚類、キクラゲ、干し椎茸などのキノコ類に多く含まれます。なかでも、イワシ缶やサバ缶は手軽にとれる食品です。また、キクラゲや干し椎茸を意識して料理に加えるのも良いでしょう。ビタミンDは、太陽光に含まれる紫外線を浴びることで、皮膚で生合成されるビタミンです。しかし、最近では、日焼け止めクリーム、UVカットガラスの普及に伴い、30歳以上の約半数がビタミンD不足の状態であるという報告もあります。また、冬場は日照時間も少なくなるため、食べ物からのビタミンD摂取を意識することが大切です。3）果物や葉物野菜からビタミンCを摂取するビタミンCは、コラーゲンの生成、抗酸化作用、栄養素の吸収など様々な働きがあるため、免疫力を高め、風邪予防に対しても効果が期待されます。ただし、一度に大量摂取しても、尿へ排泄されてしまいます。こまめに摂取しましょう。ビタミンCは、レモンやオレンジ、みかんなどの果物からの摂取が一般的ですが、実は野菜に多く含まれ、赤ピーマン、かいわれ大根、カリフラワー、ミニトマト、キャベツなどに豊富に含まれます。熱に弱く、水溶性ビタミンのため、生での摂取が効率的です。ただし、オレンジジュースなどの大量摂取は、ビタミンCよりも糖の摂取過多が懸念されるので、野菜からのビタミンC摂取をすすめすると良いでしょう。4）のど飴や温かい飲み物で口の乾燥を予防する冬は、室内、野外ともに乾燥していることがほとんどです。乾燥により粘膜が乾燥すると、ウイルスや菌が侵入しやすくなるため、口腔内の保湿が重要です。口の中にのど飴などを入れておくと、唾液が出て乾燥予防になります。温かい飲み物は、水分補給によりカラダ全体の乾燥を予防するだけではなく、カラダを直接温め、胃腸の動きを活性化し、代謝を高める働きが期待できます。5）肉や魚などのタンパク質を摂取して体力を増強する免疫力を高めるためには、体力の増強が大切です。肉や魚をはじめとする動物性タンパク質は、筋肉になりやすく、日常的に意識して摂取することが大切です。大豆製品などの植物性タンパク質は、脂質が少なく、食欲がないときにも摂取しやすい良質なタンパク源です。しっかりと噛んで食べることは、胃腸への負担を減らし、消化の助けになります。また、噛むことは副交感神経を刺激します。副交感神経が優位になると、リンパ球が増え、免疫力の強化も期待できます。

　経頭蓋超音波ドプラ（TCD）で血流速度の持続的な上昇がみられるため、継続的な輸血を要する鎌状赤血球貧血（SCA）の患児では、適合同胞ドナー造血幹細胞移植（MSD-HSCT）により、標準治療に比べて1年後のTCD血流速度が有意に低下し、脳卒中リスクが軽減するとの研究結果が、フランス・Centre Hospitalier Intercommunal de CreteilのFrancoise Bernaudin氏らが実施したDREPAGREFFE試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年1月22日号に掲載された。SCA児では、TCD血流速度の上昇が脳卒中リスクと関連し、継続的な輸血によってリスクは軽減することが知られている。MSD-HSCTは多くのSCA児に治癒をもたらすとともに脳血流量を低下させるが、輸血と比較する前向き対照比較試験は行われていなかった。脳血流速度を比較する非無作為化試験　本研究は、SCA児において、MSD-HSCTと、虚血性脳卒中発症の代替指標としてのTCD血流速度との関連の評価を目的とする非盲検非無作為化対照比較介入試験（フランスAssistance Publique-Hopitaux de Parisの助成による）。　対象は、年齢15歳未満、TCDで血流速度の持続的な上昇がみられるため継続的な輸血を要し、同じ両親を持つ1人以上の非SCAのきょうだいがいるSCAの子供であった。家族は、ヒト白血球抗原（HLA）の抗体検査の実施に同意し、適合同胞ドナーが見つかった場合は移植を、適合同胞ドナーがいない場合は標準治療を施行することに同意することとした。　標準治療は、1年以上の輸血を行い、その後はhydroxyureaへの切り換えも可とした。傾向スコアマッチング法を用いて、MSD-HSCT群と標準治療群を比較した。　主要アウトカムは、1年後の、TCDで測定した8つの脳動脈における時間平均最大血流速度（time-averaged mean of maximum velocities：TAMV）とした。4項目の副次アウトカムでも有意差　患者登録は、2010年12月～2013年6月の期間にフランスの9施設で行われ、2017年1月まで3年間のフォローアップが実施された。67例（年齢中央値7.6歳、女児35例［52％］）が登録され、MSD-HSCT群に32例、標準治療群には35例が割り付けられた。傾向スコアでマッチさせた、それぞれ25例ずつの患者の解析を行った。　1年時のTAMVは、MSD-HSCT群が129.6cm/sと、標準治療群の170.4cm/sに比べ有意に低下した（差：－40.8cm/s、95％信頼区間[CI]：－62.9～－18.6、p＜0.001）。　29項目の副次アウトカムのうち25項目の解析が行われた。以下の4項目で有意差が認められ、いずれもMSD-HSCT群で良好だった。　3年時のTAMV（MSD-HSCT群112.4cm/s vs.標準治療群156.7cm/s、差：－44.3cm/s、95％CI：－71.9～－21.1、p＝0.001）、1年時の血流速度の正常化（TAMV＜170cm/s）（80.0％ vs.48.0％、32.0％、0.2～58.6％、p＝0.045）、1年時のフェリチン値（905ng/mL vs.2,529ng/mL、－1,624ng/mL、－2,370～－879、p＜0.001）、3年時のフェリチン値（382 ng/mL vs.2,170ng/mL、－1,788ng/mL、－2,570～－1,006、p＜0.001）。　MSD-HSCT群の5例で、皮膚症状のみを伴う急性の移植片対宿主病（GVHD）が観察された（Grade I：2例、Grade II：2例、Grade III：1例）。Grade II以上の急性GVHDの累積発症率は9.4％であった。静脈閉塞性疾患は認めなかった。　その他の有害事象として、痙攣を伴う可逆性後頭葉白質脳症（2例）、無症候性のサイトメガロウイルス再活性化（11例）、EBウイルス感染症（6例）、出血性膀胱炎（4例）などがみられた。　著者は、「MSD-HSCTが臨床アウトカムに及ぼす影響を評価するために、さらなる検討を要すると考えられる」としている。

　世界規模で抗菌薬が効かないAMR（薬剤耐性）をもつ細菌が増え、問題となっていることに鑑み、WHO（世界保健機関）は、2015年5月に「薬剤耐性に関するグローバル・アクション・プラン」を採択。WHO加盟国は2年以内に自国のアクション・プランを策定するよう要請された。わが国でも厚生労働省が中心となり、アクション・プランを策定し、不要な抗菌薬の使用削減に向け、さまざまな活動が行われている。　その一環として2018年11月、国立国際医療研究センター病院AMR臨床リファレンスセンターは､AMRに関して理解を深め、考えてもらう機会として、「第2回薬剤耐性（AMR）あるある川柳｣の公募を行った。全国から計1,816句の川柳の応募があり、今回厳正な審査を経て、金賞、銀賞、佳作の入選作品が決まり、公表された。　金賞　「変えていく　念のためから　明日のため」（ペンネーム：メチコ）　銀賞　「飲み薬　余り物には　福はなし」（ペンネーム：先細り人）　銀賞　「抗菌薬　正しく使い　次世代へ」（ペンネーム：かんかん）　この発表を受け同センターの大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター病院 AMR臨床リファレンスセンター センター長）は総評として、「“薬剤耐性”という言葉が、聞きなれないもの、認知も不十分ななかで、川柳を通じてAMRを多くの方に考えてもらったことを大変うれしく思う。応募作品は、昨年と比べ、“AMR”や“抗菌薬”を正しく捉えた作品、正しい知識を広めていけるような作品、AMR対策を推し進めていくという強いメッセージが込められた作品が多く見受けられた。正しい知識、医師と患者のコミュニケーション問題、強い意志、これらはいずれもAMR対策にとって大切なことと考えている。今後、“AMRや“抗菌薬の適正使用”につき、さらに多くの方々に知ってもらうため、この川柳を使って啓発を進めていきたい」と展望を語る。なお受賞者には賞状と賞品が贈られる。■参考第2回　薬剤耐性あるある川柳■関連記事診療よろず相談TV第30回　抗微生物薬適正使用の手引き第32回　「抗微生物薬適正使用の手引き」の活用法

　平成元年（1989年）に発見されたC型肝炎ウイルス（HCV）。近年、経口の直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals：DAA）が次々と発売され、C型慢性肝炎や初期の肝硬変（代償性肝硬変）の患者では高い治療効果を得られるようになったが、非代償性肝硬変を伴うHCV感染症に対する薬剤はなかった。そのような中、平成最後の今年、1月8日にエプクルーサ配合錠（一般名：ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠、以下エプクルーサ）が、「C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」に承認された。また、DAA治療失敗例に対する適応症（前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善）も取得した。ここでは、1月25日に都内で開催されたギリアド・サイエンシズ主催のメディアセミナーで、竹原 徹郎氏（大阪大学大学院医学系研究科内科学講座消化器内科学 教授）が講演した内容をお届けする。予後の悪い非代償性肝硬変で初めて高い治癒率を実現　HCV感染者は長い期間を経て、慢性肝炎から代償性肝硬変、非代償性肝硬変へと進行する。非代償性肝硬変患者の予後は悪く、海外データ（J Hepatol. 2006）では、2年生存率が代償性肝硬変患者では約90％であるのに対し、非代償性肝硬変患者では50％以下という。国内データ（厚生労働科学研究費補助金分担研究報告書）でも、Child-Pugh分類A（代償性肝硬変）では3年生存率が93.5％に対して、非代償性肝硬変であるB、Cではそれぞれ71.0％、30.7％と低い。しかし、わが国では非代償性肝硬変に対して推奨される抗ウイルス治療はなかった（C型肝炎治療ガイドラインより）。　このような状況のもと、非代償性肝硬変に対する治療薬として、わが国で初めてエプクルーサが承認された。　非代償性肝硬変患者に対する承認は、エプクルーサ単独とリバビリン併用（ともに12週間投与）を比較した国内第 3 相臨床試験（GS-US-342-4019）の結果に基づく。竹原氏は、「海外試験ではリバビリン併用が最も良好なSVR12（治療終了後12週時点の持続性ウイルス学的著効率）を達成したが、この国内試験では両者のSVR12に差がみられなかったことから、有害事象の少なさを考慮して併用なしのレジメンが承認された」と解説した。　本試験でエプクルーサ単独投与群には、年齢中央値67歳の51例が組み入れられ、うち24例はインターフェロンやリバビリン単独投与などの前治療歴を有する患者であった。主要評価項目であるSVR12は92.2％で、患者背景ごとのサブグループ解析でも高いSVR12が認められ、治療歴ありの患者で87.5％、65歳以上の患者でも96.6％であった。同氏は、「より進行した状態であるChild-Pugh分類Cの患者で若干達成率が低かったが、それでも約80％で治癒が確認されている」とその有効性を評価。有害事象は9例で認められ、主なものは発疹、皮膚および皮下組織障害、呼吸器・胸郭および縦郭障害（それぞれ2例で発現）であった。他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性例でも効果　一方、DAA治療失敗例に関しては、DAA既治療のジェノタイプ1型および2型患者を対象とした試験（GS-US-342-3921）において、リバビリン併用の24週間投与により96.7%のSVR12率を達成している。「DAA既治療失敗例は、複雑な耐性変異を有する場合が多いが、これらの患者さんでも95％以上の治癒が得られたのは非常に大きい。とくに他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性P32欠損についても、5例中4例で治癒が確認された」と同氏は話した。また有害事象に関しては、リバビリンに伴う貧血の発現が約20％でみられたが、「貧血が起こっても、薬剤の量を調整することで症状を抑えることが可能。貧血が原因で投与中止となった例はない」と話している。　最後に同氏は、「非代償性肝硬変とDAA治療失敗例という、これまでのアンメットメディカルニーズを満たす治療薬が登場したことを、広くすべての医療従事者に知ってもらい、専門医と非専門医が連携して、治療に結び付けていってほしい」とまとめた。

　2019年2月1日、厚生労働省は2019年第4週（1月21～27日）において、全国約5,000ヵ所の定点医療機関当たりのインフルエンザ患者報告数が57.09人となったことを発表した。前週の53.91人を上回り、昨年のピーク（2018年第5週）である54.33人を超え、1999年の集計開始以降、過去最多となった。2019年第4週のインフルエンザ患者数は約222.6万人　都道府県別の集計では、埼玉県（84.09）、新潟県（77.70）、千葉県（73.00）の順で最多となっている。合計31都道府県で前週より増加したが、16府県では減少がみられた。前週に続き、全都道府県で警報レベル（1週間の定点あたり報告数が30人以上または前週に警報が出ていて10人以上）を超えている。　2019年第4週に受診したインフルエンザ患者数の推計は約222.6万人（95％信頼区間：211.6～233.6万人）とされ、前週の推計値（約213.0万人）から9.6万人増加した。また、2018年第36週以降これまでの累積の推計受診者数は約764.1万人となった。　インフルエンザの入院患者数は、全国約500ヵ所の基幹定点医療機関において合計3,205例であり、全都道府県から報告されている。この結果は、昨年のピーク（2018年第3週）である2,370例を上回っているが、前週（3,363例）より全年齢層で減少している。　国内のインフルエンザウイルスの検出状況をみると、直近の5週間（2018年第52週～2019年第4週）で、AH1pdm09亜型（50％）、AH3亜型（49％）、B型（1％）の順だった。一方、昨シーズン全体で占めた割合としては、AH1pdm09亜型が24％、AH3亜型が30％、B型が46％であり、混合流行していた昨シーズンと、2019年の流行は異なる傾向の可能性がある。インフルエンザ全罹患者推計値が2018/19シーズンから変更　例年、季節性インフルエンザの流行期には、定点医療機関からの報告数に加え、週ごとのインフルエンザ全罹患者数が推計されている。従来、この全罹患者数の推計には、「医療機関の施設数」を用いていたが、医療機関の規模が適切に反映されず、推計が過大となる傾向が指摘されており、2018/19シーズンからは、「外来患者延数」を用いた推計方法に変更された。　そのため、インフルエンザ全罹患者数の推計において、2018/19シーズン以降と2017/18シーズンまでとの比較を行う場合、罹患者数に0.66（新推計方法に基づく数値への変換変数）を乗ずる必要がある。　この方法によると、昨シーズンの全罹患者推計値は約2,209万人から約1,458万人に変換される。本シーズンにおける2019年第4週現在の累積推計受診者数（約764.1万人）は、昨シーズン全体の52.4％に達する結果となる。

腹を突き破って出てきた異物 いらすとやより使用 世にもまれな異物論文です。今回は消化器系。 Yacoub W, et al.Self extrusion on an ingested foreign body: a case reportTunis Med. 2018;96:314-316.2歳の男の子が、腹部にポコっと膨らんだところがあるといって来院しました。炎症を伴っているようです。検査では、白血球とCRPがメチャメチャ上昇しており、腹部の感染症が強く疑われました。腹部超音波検査とCT検査を行ったところ、腹壁に明らかな異物があることがわかりました。外からおなかに刺さっているのではなくて、中からおなかの外に出てこようとしている。映画の『エイリアン』か!!※※知らない人、スイマセン。私は何回も見ましたが、今の若手は見たことがない人が多いみたい。さて、腹壁から飛び出そうとしていた異物は無事外科医によって取り出されました。なんと、出てきたのは、木片でした。一瞬、魚骨に見えましたが、いや、これは木だ。実は子供には発達障害があり、普段からよく木を食べていたそうです。そのため、肛門から排泄されなかった木の一部が、消化管を突き破って皮膚に出てきてしまったのかもしれません。いずれにしても、皮膚の外に向かって飛び出した異物というのは、きわめてまれな異物症例だそうです。その後、男の子がどうなったのか、論文には書いてありませんでした。もう、木を食べないでほしいですね。

　超早産児では、入院を要する感染症は疾病罹患や死亡の重大な原因とされる。英国・オックスフォード大学のJames Griffiths氏らELFIN試験の研究グループは、ウシ由来ラクトフェリンの経腸補充療法による遅発性感染症の抑制効果を検討した。その結果、期待された有効性は得られなかったことを、Lancet誌オンライン版2019年1月8日号で発表した。以前の小規模な試験により、超早産児の経腸栄養食に、牛乳から抽出された抗菌性タンパク質であるラクトフェリンを補充する方法が、感染症および関連合併症を予防する可能性が示唆されていた。予防効果を検証する大規模臨床試験　本研究は、英国の37施設が参加した大規模なプラセボ対照無作為化試験であり、以前の試験のエビデンスの妥当性および適用可能性を強化するデータの収集を目的に行われた（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　対象は、出生時在胎期間が32週未満の超早産児で、割り付け時に生後72時間以内の新生児とした。重度の先天異常、経腸栄養ができない期間が14日以上と予測される場合、生存の見込みがない場合は試験に組み入れなかった。　被験者は、ウシ由来ラクトフェリン（150mg/kg/日、最大300mg/日）またはショ糖（対照）の投与を受ける群に無作為に割り付けられ、月経後年齢（postmenstrual age）34週まで投与が継続された。保護者、医療従事者、アウトカム評価者には、割り付け情報が知らされなかった。　主要アウトカムは、微生物学的に確定または臨床的に疑われる遅発性感染症（生後72時間以降に発症）とし、相対リスクおよび95％信頼区間（CI）を算出した。遅発性感染症発生率：ラクトフェリン群29％vs.対照群31％　2014年5月～2017年9月の期間に2,203例が登録され、ラクトフェリン群に1,099例、対照群には1,104例が割り付けられ、それぞれ1,098例、1,101例が解析に含まれた。主要アウトカムの修正ITT解析には、2,182例（ラクトフェリン群：1,093例［99.5％］、対照群：1,089例［99.0％］）のデータを用いた。　遅発性感染症は、ラクトフェリン群で29％（316例）、対照群では31％（334例）に発生し、最小限の因子で補正したリスク比は0.95（95％CI：0.86～1.04、p＝0.233）と、両群間に有意な差を認めなかった。微生物学的に確定された遅発性感染症、全死因死亡、壊死性腸炎、未熟児網膜症、気管支肺異形成症などの副次アウトカムにも有意差はみられなかった。　試験期間中に、重篤な有害事象がラクトフェリン群の16例（1.5％）、対照群の10例（0.9％）にみられた。このうちラクトフェリン群の2例（原因不明の血便、壊死性腸炎によると推測される腸管穿孔後の死亡）が、試験介入に関連する可能性があると判定された。　著者は、「これらのデータは、超早産児の遅発性感染症、およびこれに関連する罹患や死亡の予防における、経腸ラクトフェリン補充のルーチンの使用を支持しない」としている。

低ホスファターゼ症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義低ホスファターゼ症は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損により引き起こされる疾患である。1948年、カナダのRathbun博士により、最初に報告された。骨X線検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査でビタミンD欠乏性くる病では血清ALP値が高値となるのに対して、本症では低下するのが特徴である。ALPの基質であるphosphoethanolamine、inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）、 pyridoxal 5'-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、まれに常染色体優性遺伝性もある。低ホスファターゼ症の中心的な病態は、骨石灰化障害であるが、ALPの活性低下が、低石灰化を引き起こす機序については、まだ完全には理解されていない。骨はI型コラーゲン・オステオカルシンなどからなる骨基質にカルシウム、リンを中心とするミネラル（骨塩）が沈着してできている。骨芽細胞より放出された基質小胞中において、カルシウム、リンは濃縮される一方で、石灰化阻害物質であるピロリン酸は分解されることで、ハイドロキシアパタイトとして結晶化した後、コラーゲン線維上に沈着する。骨基質である類骨の量が増加する疾患が、くる病・骨軟化症であり、骨端線の閉鎖以前に石灰化障害が起きた場合をくる病、閉鎖以後に起こった場合を骨軟化症と呼ぶ。したがって、本症ではALPの活性低下に伴い蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下が低石灰化の原因と考えられている。■ 疫学周産期型低ホスファターゼ症は、10万人出生に1人程度の頻度でみられるまれな疾患である。わが国で最も頻度の高い変異であるc.1559delT変異は、一般人口の480分の1の頻度でみられ、ホモ接合体となって周産期重症型として発症する確率は92万分の1であると計算される。c.1559delTのホモ接合体以外で重症型となる比率を勘案すると、重症型は15万人に1人程度の発症となる。他の病型の頻度は知られていないが、周産期型より多い可能性がある。フランスでは30万人に1人程度と少ない。一方、カナダのメノー派（Mennonites）では、創始者効果でGly334Aspという変異が2,500人に1人の頻度でホモ接合体となる。■ 病因組織非特異型ALPをコードするALPL遺伝子異常により、ALPの酵素活性が低下することにより発症する。今までに350以上の変異が報告され、登録されている（The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database）。■ 症状骨のくる病様変化が特徴的であるが、症状は多彩で、病型ごとに異なるので、次項を参照してほしい。■ 分類6病型に分類され、173例にも及ぶ本症の症例が報告されている。1）周産期重症型低ホスファターゼ症最も重症なのが、周産期型で、通常致死的である。羊水過多を伴うことが多く、出生時には、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭が認められる。全身X線検査像で、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端不整などがみられる。肺の低形成に伴う呼吸不全で生後早期に死亡することが多い。しかしながら、最近の新生児医療の進歩により、長期生存している例もある。痙攣を伴うことがあり、本症においてはALP活性低下によるPLP代謝異常が引き起こされるので、痙攣はビタミンB6依存性とされる。2）周産期軽症型低ホスファターゼ症骨変形により胎児期に診断された低ホスファターゼ症患児の中に、石灰化不良がほとんどなく、予後良好で通常の生活が営める例があり、本症の中で独立した病型として新たに確立された。日本人例ではF327L変異と本病型の相関性が高い。低身長を呈することもある。遺伝相談などにおいて、本症の致死性の判定については、この病型の存在を念頭に置くべきである。3）乳児型生後6ヵ月までに発症するタイプが乳児型である。発育は最初順調であるが、徐々に体重増加不良、筋力低下がみられ、大泉門は大きく開いている。くる病様変化は次第に明瞭となる。血清および尿中カルシウム値の上昇を伴い、腎石灰化を来す場合がある。呼吸器感染症から呼吸不全で死亡する例が多く、乳児型の予後も良好とはいえない。骨X線検査像は細い肋骨とくる病に特徴的な著しい骨幹端のカッピングがみられる。乳児型では、しばしば高カルシウム血症がみられ、そのため、多尿、腎尿路結石、体重増加不良などがみられる。頭蓋縫合の早期癒合も問題となる。4）小児型小児期に発症するタイプが小児型で、重症度はさまざまである。乳歯の早期喪失（4歳以前）を伴い、食事摂取において問題となることがある。くる病様変化のみられる骨幹端から骨幹に向かってX線透過性の舌様の突出がみられることがあり、本疾患に特徴的である。5）成人型成人になってから発症するタイプが成人型で、病的骨折、骨痛などで気付かれる。小児期にくる病や乳歯の早期喪失などの病歴を持つこともある。X線所見ではLooser zoneがみられることがある。6）歯限局型骨には症状がなく、歯に異常が限局するタイプである。乳歯の早期脱落が、多数の乳歯で起こった場合、見かけの問題に加えて機能的にも残存歯にかかる圧力がさらに他の乳歯の脱落を促進するため、小児用の義歯の装着が必要となる。■ 予後予後は病型により異なる。前項を参考にしてほしい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）骨X線検査上はくる病様変化、病的骨折がみられ、一般の血液検査では、血清ALP活性およびALPアイソザイム活性が低下する。尿中phosphoethanolamineの上昇は、尿中アミノ酸分析で証明される。これらの所見があれば、低ホスファターゼ症と診断されるが、家族歴も参考となる。通常両親は、異常遺伝子のキャリアで、血清ALP活性は中等度に低下している。さらに診断を確実にするには、遺伝子変異を検索するとよい。筆者らは厚生労働省 難治性疾患克服研究事業において、本症の診断指針を作成したので参考にしていただきたい（表）。表　低ホスファターゼ症の診断指針主症状1.骨石灰化障害骨単純X線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像2.乳歯の早期脱落（4歳未満の脱落）主検査所見1.血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意）参考症状1.ビタミンB6依存性痙攣2.四肢短縮、変形参考検査所見1.尿中ホスフォエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）2.血清ピロリン酸値の上昇3.乳児における高カルシウム血症遺伝子検査1.確定診断、病型診断のために組織非特異的ALP（ALPL）遺伝子検査を行うことが望ましい参考所見1.家族歴2.両親の血清ALP値の低下診断基準主症状1つ以上と血清ALP値低値があれば遺伝子検査を行う。参考症状、参考検査所見、参考所見があれば、より確実である。（厚生労働省 難治疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症」研究班作成）骨幹端の変化（不整像）を呈する疾患としては、ビタミンD欠乏性くる病、低リン血症性くる病、骨幹端異形成症が挙げられる。本症に特異的な臨床検査と必要に応じ遺伝子検査を行うことで診断可能である。■ 遺伝子診断ヒトのALPL遺伝子は1番染色体に位置し、50kb以上からなり、12のエクソンから構成される。変異は全エクソンにわたってみられる。多くはミスセンス変異であるが、1塩基欠失によるframe shiftおよび3塩基欠失も存在する。また、変異の位置が2つのアレルによって異なるヘテロ接合体が比較的多い。このことから、ALPL変異アレルの頻度は比較的まれではないと推定される。ただ、多くの症例で両親が変異遺伝子のキャリアであることが証明され、いわゆるde novoの変異の頻度は低いものと考えられる。本症の日本人では、310番目のフェニルアラニンがロイシンに置換されるF327Lと1559番目の塩基Tの欠失（1559delT）が比較的多くみられる。1559delTは周産期重症型との相関性が高く、F327Lは周産期軽症型に多い。酵素活性の検討では、F327Lは野生型の約70％の酵素活性が残存するのに対して、1559delTはほぼ完全に酵素活性を喪失している。常染色体優性遺伝を示す症例では、変異型TNSALPは野生型TNSALPの活性を阻害するような、いわゆる優性阻害効果を示すために発症するとされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症では、確立された根本的な治療法はまだない。ビタミンD欠乏によるくる病様変化ではないので、ビタミンD投与は適応とならない。むしろ、高カルシウム尿症および血症の増悪を来すので避けるべきである。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずビタミンB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対しては低カルシウムミルクを使用する。現在は、酵素製剤アスホターゼアルファが使用可能となったので詳細を述べる。■ 酵素補充療法最近、ALP酵素補充療法が可能となった。ALP酵素製剤は、骨への移行を良くするために（骨標的）、ALPのC末端にL-Aspが10個つながっている（D10）。D10の構造を持つために、骨への親和性が腎臓に比べて100倍程度高まっている。さらにTNSALPとD10の間にIgG1 Fc portionが挿入されている。製剤は、最初Enobia社が開発し、その後アレクシオンファーマ社に引き継がれた。疾患モデルマウスを用いた非臨床試験では骨病変の改善と、長期生存が可能となることが示された。北米では本症に対し、この高骨親和性ALP組換え蛋白質（アスホターゼ アルファ、〔商品名: ストレンジック〕）を使用した酵素補充療法の治験が行われており、良好な成績が発表された。それによると11例の周産期型および乳児型の本症患者を対象としたオープンラベルの治験で、1例は最初の酵素静注時の反応で治療に入らなかった。もう1例も、肺炎により死亡したので、9例に関し、酵素補充療法の有効性、安全性が報告された。治験薬を初回のみ経静脈投与し、その後、週3回経皮投与するという方法で行われ、血清のALP値は中央値で5,000IU/Lを超え、投与法に問題はなかった（注：これは最終的に承認された投与法ではない、下記参照）。骨X線所見による石灰化の判定では、くる病様変化が著明に改善された。さらに、国際共同治験の最終報告もなされた。アスホターゼ アルファを投与された5歳時の全生存率は84％であった。一方、本症の自然歴調査では27％であり、アスホターゼ アルファは低ホスファターゼ症全生存率を改善した。骨の石灰化障害の改善も、定量的に示された。有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などを認めたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。局所反応もわずかにみられたが、治療を中止する程ではなかった。国内外で実施された臨床試験における総投与症例71例中60例に副作用が認められ、その主なものは注射部位反応であった。わが国においても医師主導治験が行われ、国際共同治験と同様の結果であった。また、重要な注意点として、アスホターゼ アルファの投与により、カルシウムの代謝が促進されるため、低カルシウム血症が現れることがある。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミンDの補充を行う。頭蓋早期癒合症も有害事象として記載されている。アスホターゼ アルファは、ストレンジックとして、2015年8月にわが国においてアレクシオンファーマ社より世界に先駆け承認・発売され、その後、欧州、北米でも承認された。ストレンジックの効能・効果は本症で、1回1mg/kgを週6回、または1回2mg/kgを週３回、皮下投与して行う酵素補充療法である。わが国において本酵素療法の保険診療は始まっており、PMS（post-marketing survey）などを通じて、本製剤の有効性、安全性がより詳細に判明していくと思われる。4 今後の展望今後は、酵素補充療法の有効性、安全性をより長期に検討していく必要がある。また、諸外国に比べ、わが国では本症の成人例が少ないように思われる。診断に至っていないのか、実際に少ないのか、これから解明していかなければならない課題である。5 主たる診療科小児科、整形外科、歯科、産科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database（遺伝子変異のデータベースサイト；医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　低ホスファターゼ症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報低フォスファターゼ症の会（患者と患者家族向けのまとまった情報）1）大薗恵一. 日本臨牀 別冊 先天代謝異常症候群（第2版）下. 日本臨牀社;2012;20: 695-699.2）Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22:113-127.3）Ozono K, et al. J Hum Genet. 2011;56:174-176.4）Michigami T, et al. Eur J Pediatr. 2005;164:277-282.5）Whyte MP, et al. Bone. 2015;75:229-239.6）Whyte MP, et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.7）Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:334-342.8）Kitaoka T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:10-19.9）Kishnani PS, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4-17.公開履歴初回2014年12月11日更新2019年1月29日

　2016年の米国の外来診療における0～64歳（民間保険加入者）への抗菌薬処方のうち、23.2％が不適正で、28.5％は最新の診断コードに該当しないことが、米国・ミシガン大学のKao-Ping Chua氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2019年1月16日号に掲載された。国際疾病分類第9版改編版（ICD-9-CM）の診断コードおよび2015年以前のデータを使用した米国の研究では、外来患者への不適正な抗菌薬処方が広範に及ぶことが示されているが、2015年10月1日に、ICD-9-CMに替わって導入されたICD-10-CMに含まれる包括的な診断コード分類に基づく適正使用の検討は行われていなかった。約1,920万例のデータを解析　研究グループは、ICD-10-CMの包括的な診断コード分類を用いて、民間保険に加入する子供（0～17歳）および非高齢成人（18～64歳）の外来患者に処方された抗菌薬の適切性を評価する目的で横断的研究を行った（米国医療研究・品質調査機構［AHRQ］の助成による）。　解析には、Truven MarketScan Commercial Claims and Encountersのデータベースに登録された2016年の患者データ（0～64歳）を用いた。ICD-10-CMの9万1,738項目の個々の診断コードにつき、抗菌薬の使用が正当化されるかを判定する分類体系を新たに開発した。　主要アウトカムは、4つの相互排他的なカテゴリー（適正、適正の可能性あり、不適正、該当する診断コードなし）別の処方箋の割合とした。　1,920万3,264例のコホート参加者のうち、1,457万1,944例（75.9％）が成人、463万1,320例が子供（24.1％）で、993万5,791例（51.7％）が女性であった。約7例に1例で1つ以上の不適正な処方　1,545万5,834件（1,000例当たり805件の処方）の外来患者への抗菌薬処方のうち、最も使用頻度が高い抗菌薬はアジスロマイシン（293万1,242件、19.0％）であり、次いでアモキシシリン（281万8,939件、18.2％）、アモキシシリン/クラブラン酸配合剤（178万4,921件、11.6％）であった。また、91万7,140件（5.9％）がリフィル処方箋によるものだった。　2016年に、抗菌薬は762万5,438例（コホートの39.7％）に処方されていた。このうち399万5,690例（52.4％）が1回、181万5,305例（23.8％）が2回、85万2,979例（11.2％）が3回、96万1,464例（12.6％）は4回以上の処方を受けていた。平均処方数は2.0回だった。　1,545万5,834件の処方のうち、197万3,873件（12.8％）が適正、548万7,003件（35.5％）は適正の可能性あり、359万2,183件（23.2％）は不適正、440万2,775件（28.5％）は該当する診断コードはないと判定された。　不適正処方箋（359万2,183件）のうち、254万1,125件（70.7％）が診察室で作成され、22万2,804件（6.2％）は緊急外来診療施設（urgent care center）で、16万8,396件（4.7％）は救急診療部（emergency department）で記載されたものであった。　2016年に、1,920万3,264例中269万7,918例（14.1％）で1つ以上の不適正処方が行われ、そのうち子供（463万1,320例）が49万475例（10.6％）、成人（1,457万1,944例）は220万7,173例（15.2％）であった。　著者は、「2016年は、約7例に1例が、1つ以上の不適正な抗菌薬処方を受けたことになる」とまとめ、「ICD-10-CMの診断コード分類体系は、将来的に、米国の外来診療における抗菌薬の適正使用を包括的に評価する取り組みを促進する可能性があり、ICD-10の診断コードを使用する他国にも適用できると考えられる」としている。

　既治療進行非小細胞肺がん（NSCLC）におけるニボルマブの臨床的な効果予測因子の報告は多いが、ニボルマブの有効性を予測できる単一の因子を決定する十分なエビデンスはない。今回、がん・感染症センター都立駒込病院/日本医科大学の大森 美和子氏らによる前向き調査の結果、既治療進行NSCLCに対してニボルマブを受けた患者において、スタチン使用群で奏効割合が高く、治療成功期間（TTF）の延長も示された。なお、全生存期間（OS）の有意な延長は示されなかった。Molecular and Clinical Oncology誌2019年1月号に掲載。　2016～17年にニボルマブを受けた計67例の既治療進行NSCLC患者を前向きに観察調査した。臨床的因子として、年齢、性別、ECOG PS、組織型、EGFR変異、化学療法歴、喫煙状態、スタチン使用、フィブラート使用、DPP-4阻害薬使用、メトホルミン使用について検討した。統計分析はKaplan-Meier法およびリスク因子を調整したCox回帰を用いた。ニボルマブの奏効はRECIST version1.1により評価した。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は67歳（範囲：36～87歳）で、男性46例、女性21例が登録された。PS0/1は59例であった。・腺がん（41例）、扁平上皮がん（17例）、その他（9例）に分類され、EGFR変異は13例（19.4％）に認められた。・検討した臨床的因子に関して、OSで統計学的に有意な因子はなかった。・奏効割合は、スタチンを使用した患者群について統計学的に有意であった（p＝0.02）。・TTFは、スタチン使用群が未達（95％信頼区間[CI]：1.9～NR）、スタチン非使用群が4.0ヵ月（95％CI：2.0～5.4）であった（p＝0.039）。・OS中央値は、スタチン使用群が未達（95％CI：8.7～NR）、スタチン非使用群が16.5ヵ月（95％CI：7.5～NR）であった（p＝0.058）。・本研究の限界として、スタチン投与患者が少数（10例）であること、スタチン投与量と期間、末梢血中のコレステロール値が不明なこと、治療前の腫瘍細胞のPD-L1発現が不明なことが挙げられる。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、これまで「次はバベシア症です」と言ってもう1年半くらい引っ張ってきましたが（まあ私の原稿が遅いからというのもありますが）、今回ようやくバベシア症についてご紹介するときが来ましたッ！ たぶん誰も興味ないと思いますが、バベシア症についてご紹介したいと思います！次回あらためてお話しいたしますが、日本国内ではまったく関係ない感染症、というわけではありませんので、少しでも知っておくと将来役立つ可能性が無きにしもあらずですッ！バベシア症の原因は“マダニ”まずバベシア症とは何か、ということですが赤血球内に寄生するバベシア原虫によるマダニ媒介感染症です。「赤血球内に寄生する」というと、マラリア原虫が思い浮かびますが、実際臨床像もマラリアによく似ています。名前の由来は、1888年に畜牛のヘモグロビン尿症の原因を診断したハンガリー人の病理学者・微生物学者であるVictor Babesの名をとって「バベシア症」と名付けられたとのことです。「ふーん」って感じですよね。初のヒト感染症はバベシア症発見から半世紀後に、クロアチア人で脾摘された牛飼いがB. divergensに感染した事例が報告されています。その後、アメリカ合衆国のナンタケット島で健康な成人のバベシア症患者が続き、バベシア症は「ナンタケット熱」と呼ばれたということで「ナンタケット島でアウトブレイクとはなんてこっとだ（ダジャレ）！」って感じですよね。うんうん。バベシア症の流行地域と感染経路さて、バベシア症を引き起こすバベシア原虫は100種類以上いますが、ヒトに感染するのは数種類のみであるとされています。アメリカで流行しているバベシア症の原因はBabesia microtiという種類であり、ヨーロッパではB. divergensという原虫によるバベシア症が報告されています。ちなみに媒介するマダニは、アメリカではシカダニ（Ixodes scapularis）、ヨーロッパではリシヌスマダニ（Ixodes ricinus）が知られています。また、バベシア症の流行地域、原虫種類および媒介するマダニの状況はこのサイトの図の通りです。マダニを介したヒトへの感染経路は図1のように、まず、1年目の春に成虫が卵を産み、夏になると幼虫となります。幼虫がバベシア原虫に感染したげっ歯類などを吸血すると、この際に幼虫はバベシア原虫を保有するようになります。翌年の春に幼虫は若虫となり、ヒトを吸血することでヒトがバベシア症になります。あるいは秋以降に成虫となったマダニがヒトを吸血してもヒトに感染します。画像を拡大するマラリアとの鑑別方法と診療バベシア症の臨床像ですが、非常にスペクトラムが広く、無症候性寄生虫血症から超重症まで広い臨床像を呈します。重症度は主に宿主の免疫により、「脾摘や脾臓低形成が最大の重症化リスクファクター」と言われていますが、その他にも新生児、高齢者、免疫抑制薬投与患者、臓器移植患者などもリスクとなるとされます。入院が必要な重症例では、死亡率6～9％、免疫不全患者では21％と報告されています。結構怖い病気ですね。潜伏期は感染したダニに噛まれてから1～4週で、発熱、頭痛、悪寒、咽頭痛、嘔吐、眼球結膜充血、体重減少などの臨床症状がみられ、身体所見では脾腫、黄疸、肝腫大、血液検査所見では軽度～中等度の溶血性貧血、血小板減少などが認められるそうです。この辺はガチでマラリアに似ていますね。診断もマラリアと同様に末梢血のギムザ染色で診断できます。他にも抗体検査やPCR検査でも診断できるようです。図2はバベシア症患者の血液のギムザ染色像です。画像を拡大する赤血球の中に輪っかのようなものがいるのが、おわかりでしょうか。これがバベシア原虫です。1つの赤血球内に複数の原虫がいるものもあります。これまたマラリアにおけるギムザ染色像と非常によく似ていますが、（1）バベシア原虫は赤血球外にもいることがある、（2）バベシア原虫はリングフォームの大きさがバラバラで多形性である、（3）バベシア原虫にはガメトサイトがない、（4）バベシア原虫にはhemozoinがない、という点がマラリア原虫との鑑別ポイントになります。いや～マニアックですねえ。治療では、「2つあるレジメンのうちいずれかで7～10日治療する」ということになっています。1つは、ニューモシスチス肺炎の治療や予防で使用することのあるアトバコンにアジスロマイシンを加えたレジメン、2つ目はマラリアの治療薬であるキニーネにクリンダマイシンを加えたレジメンです。一般的には1つ目のレジメンの方が、副作用での中断が少ないと言われています。また、重症（寄生率10％以上、重度の貧血、多臓器不全）では血漿交換療法をすることがあります。免疫不全患者では、持続寄生虫血症や再燃が起こりうるとされ、その場合は6週間（塗抹陰性化して2週間以上）の治療が必要となります。ということで、ここまでバベシア症の一般的な知識についてご紹介してきました。「日本で診療しているぶんには、まったく関係ないな！」と思われたかもしれませんが…実は日本国内でもバベシア症に感染するリスクがあるのですッ！次回は「日本におけるバベシア症」という、個人的に激アツ、沸騰中のお話をさせていただきますッ！1）Vannier E,et al. N Engl J Med. 2012;366:2397-2407.