米国・国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）とModerna（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）が共同で開発中の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）mRNAワクチン「mRNA-1273」について、56歳以上の高齢者を対象にした第I相臨床試験の結果が明らかにされた。米国・エモリー大学のEvan J. Anderson氏らによる検討で、主な有害事象は軽度～中等度であり、2回接種後全例で中和抗体が検出。抗体結合・中和抗体力価は100μg用量群が25μg用量群よりも高値であることが示された。mRNA-1273については、すでに18～55歳を対象にした第I相臨床試験で安全性と被験者全例で中和抗体が検出されたことが報告されている。今回の結果を踏まえて著者は、「第III相臨床試験では100μg用量を用いることが支持された」と述べている。NEJM誌オンライン版2020年9月29日号掲載の報告。25μgまたは100μgを28日間隔で2回投与　研究グループは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の疾患発症と死亡の増加が高齢者で多く認められることから、高齢者でウイルス感染を予防するワクチン候補の検討が重要であるとして本試験を行った。　試験は第I相の用量漸増非盲検試験。検討したmRNA-1273は、健康な成人の安定化融合前SARS-CoV-2スパイクタンパク質（S-2P）をエンコードする。　試験は高齢者40例を包含するよう拡大され、また被験者は年齢群（56～70歳または71歳以上）で層別化された。全被験者は28日間隔で、25μgまたは100μgの2つの用量のワクチンを順次接種されるよう割り付けられた。抗S-2P GMT、100μg群は25μg群よりも高値　試験期間中の有害事象は、主に軽度～中等度で、疲労感、寒気、頭痛、筋肉痛、注射部位の痛みなどの頻度が高かった。こうした有害事象は用量依存に認められ、2回目の接種後に発生率が高かった。　結合抗体反応は、初回接種後に急激に増大した。25μg群では、57日までの抗S-2P幾何平均抗体価（GMT）が、56～70歳群で32万3,945、71歳以上で112万8,391だった。また、100μg群のGMTはそれぞれ、118万3,066と363万8,522だった。　2回目を接種後、複数の方法によって全被験者で血清中和抗体が検出された。　結合抗体反応や中和抗体反応は、すでに公表された18～55歳を対象に行った試験結果と類似しており、また、回復患者の血清を用いた血清療法を受けた対照群の同中央値を上回っていた。なおワクチンは、1型ヘルパーT細胞が関与する強力なCD4サイトカイン反応を誘発したことが認められた。

トランプ入院、世界の医療現場にも影響こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末は、高尾山にハイキングに行って来ました。599ｍの低山ですが、NHKの人気番組「ブラタモリ」でも紹介された東京有数の観光地です。たまたま先週の「ブラタモリ」は「日本の山スペシャル」で、2016年放送の高尾山の回のダイジェストを放送していたのですが、こうした番組を観ても実際に登っても、その魅力がよくわからない不思議な山です。いつもとても混んでいますが、先週も激混みで、登山道は夏の富士山並みに長い行列ができていました。印象的だったのは高齢者（60～70代）の登山者が目立っていたことです。コロナ禍で、北アルプスや南アルプス、あるいは八ヶ岳や奥秩父といった山は高齢者登山者が激減しています。勢い、日帰りで登れる高尾山などの低山の人気が高まっているようです。しかし、標高599ｍと言っても山は山。谷沿いの6号路などは足を踏み外すと危ない場所もあります。高齢者は山での事故率が高く、今後、高尾山での遭難や事故が増えそうで心配です。さて、今回は日本の医療現場から少し離れ、世界の医療現場にも影響を及ぼしかねない、米国のドナルド・トランプ大統領が新型コロナウイルス感染で受けたとされる治療法について、少し考えてみたいと思います。「コンパッショネート・ユース」で未承認の抗体医薬投与トランプ米大統領は2日未明（現地時間）にツイッターで、自分自身とメラニア夫人が新型ウイルス陽性となったことを発表。同日に、首都ワシントン郊外のウォルター・リード陸軍医療センターに入院しました。CNNなどの米メディアをはじめ、日本でも各紙がトランプ大統領の容態やホワイトハウスで発生したクラスターの状況を逐一伝え、5日の退院後も報道合戦は続いています。それらの報道を読んで気になったのは、トランプ大統領が投与されている治療薬です。10月3日付のCNNは、トランプ大統領が2日、米国のバイオテクノロジー企業リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Regeneron Pharmaceuticals）社が開発した未承認の抗体医薬8gの投与を受けたとホワイトハウスが公表した、と報じました。リジェネロン社も同治療薬を提供したことを確認。大統領の主治医から未承認薬の人道的使用を認める、いわゆる「コンパッショネート・ユース」の要請があったと明らかにした、とのことです。トランプ大統領の治療薬としては、その後、レムデシビル、デキサメタゾンの投与も明らかになっていますが、未承認の抗体医薬をまず使った、というところがなかなかに興味深い点です。また、大統領といえども「勝手に使わせろ」と薬の提供を求めたのではなく、米国のコンパッショネート・ユースの制度に則った点も面白いです。もっとも、米国において未承認薬のコンパッショネート・ユースが例外的に認められるのは、ほかの代替療法では効果が得られなかった場合とされており、トランプ大統領への投与を「ゴリ押しだ」との批判も上がっているようです。「血漿療法」よりも有望と判断かさて、トランプ大統領に使われたリジェネロンの抗体医薬は「REGN-COV2」という名称で開発中の薬です。2種のモノクローナル抗体を組み合わせた薬のため「Antibody Cocktail（抗体カクテル）」とも呼ばれています。ワクチンはヒトの体に抗体をつくらせて感染予防や重症化予防の効果をもたらすものですが、抗体医薬とは、抗体そのものを投与して疾患を治療するものです。同様の考え方に基づいて、新型コロナウイルス感染症から回復した患者から提供された血液から、血漿を調製して患者に投与する「回復期患者血漿療法」も、重篤な患者に対する緊急措置として米国などで行われてはいますが、現時点で明確な有効性は実証されていません。ちなみに米国では、2020年8月、新型コロナウイルス感染症の重症患者を対象に、血漿療法の緊急使用許可（Emergency Use Authorization：EUA）が降りています。メイヨー・クリニックが主導した臨床試験（非盲検）が「有効性がある可能性がある」と米食品医薬品局（FDA）が判断した結果です。しかし、これをトランプ大統領が「FDAのお墨付きを得た」「死亡率を35％低下させる」などと絶賛、その後データ解釈の誤りなども発覚し、物議を醸したこともありました。そのトランプ大統領が自ら絶賛した血漿療法ではなく、未承認の抗体医薬を選んだのはご愛嬌とも言えます。主治医チームの「血漿療法より有望」との判断が働いたためでしょう。 2つのモノクローナル抗体をカクテルに「REGN-COV2」は、回復者由来の抗体や、遺伝子操作でヒトと同様の免疫系を持つようにしたマウスにウイルスを免役して得られた抗体から、実験で新型コロナウイルスの中和に最も効果があった２つの抗体を選出し、組み合わせた薬剤だと報道されています。なお、２つの抗体をカクテルにした理由としては、ウイルス変異への対応に効果的だからのようです。同薬についてリジェネロン社は６月に臨床試験を開始。9月29日には、非入院患者275人を対象に行った臨床試験の結果を発表し、「同治療薬の安全性が確認され、ウイルスレベルの低減や症状の改善に効果があったとみられる」としています。感染前に投与する予防薬としても期待「REGN-COV2」以外にも、新型コロナウイルスの中和抗体の抗体医薬の開発は全世界で進められています。感染初期に投与して発症や重症化を防ぐ治療薬としてのみならず、ワクチンのように感染前に投与する予防薬としても期待されているようです。実際、「REGN-COV2」に先駆けて研究が進む米国イーライリリー社の抗体医薬「LY-CoV555」は、NIHの主導でナーシングホームの入所者と医療従事者を対象にした二重盲検の第III相臨床試験が進んでいます 。同試験では、主要評価項目として、新型コロナウイルスに感染した割合が設定されており、高リスクの高齢者を対象に感染を減らせるかどうかを評価するとしています。なお、「LY-CoV555」は、米国で最初にCOVID-19から回復した回復期患者の血中から抗体遺伝子をクローニングし、わずか3カ月で作成にこぎ着けた中和抗体で、こちらはカクテルではありません。高価な抗体医薬は予防的に使えるか？トランプ大統領の容態については、「快方に向かっている」との報道があった一方で、「高齢で肥満なので依然楽観できない」との見立てもありましたが、10月5日に強行退院してしまいました。医療チームにはウォルター・リード陸軍医療センターだけではなく、ジョンズ・ホプキンス大学のなど複数の医療機関の医師も入っており（医師団の記者会見ではジョンズ・ホプキンス大学の医師も話していました）、世界最高レベルの治療が行われたことは確かです。ここで気になるのは、入院初期に投与された「REGN-COV2」の役割です。仮に、抗体医薬投与が 非常に効果的だった、ということになれば、感染初期や予防的に投与する薬として大きな脚光を浴びるでしょう。しかし、抗体医薬は非常に高価なため、予防的に多くの人に投与する場合には、財政的な問題が浮上してきます。また、保険適用にならず、富裕層だけが自費で使用するという形になれば、医療格差が指摘されるかもしれません。もっとも、抗体医薬の効果の持続期間によって何度も打ち続けることになりそうで、それはそれで大変そうです。70歳以上入院時重症例の死亡率は20.8%大統領選を気にしてか、トランプ大統領の入院はわずか3泊4日でした。今後、果たして、残り少ない大統領選の最前線に立ち、合併症なくあの独特の弁舌を復活させることができるでしょうか。ちなみに、日本の国立国際医療研究センター・国際感染症センターの研究グループは9月30日、新型コロナウイルス感染症で入院した患者の死亡率を、2020年6月5日までの第1波の入院症例と、治療法が固まってきた2020年6月6日以降の第2波の入院症例に分けて公表しました。それによると、トランプ大統領が当てはまる、6月6日以降の「70歳以上入院時重症例（入院時酸素投与、SpO2 94％以下に該当と仮定）」の死亡率は20.8%です。これはそこそこ高い数字です。高齢者登山と同様、タフなトランプ大統領といえども、楽観は禁物でしょう。

　新型コロナウイルス感染症の影響により、今年には入って急増したのがオンライン（Web）上で行われる学会だ。感染流行初期の2、3月は開催中止に追い込まれる学会が多かったが、4月以降からオンラインへのシフトが本格化し、秋以降もオンライン上のみ開催、もしくは現地開催とのハイブリッド形式を採用する学会が大半となっている。　ケアネットでは、会員医師に協力いただき、オンライン学会への参加経験の有無や、参加した感想をアンケート形式で聞いた。2020年8月13日～19日に1,000名を対象にオンライン学会への参加経験の有無を聞き、「参加経験あり」の回答者に参加学会や満足度、感想を聞いた。半数以上が「参加経験有」と回答　「オンライン学会への参加経験あり」と回答したのは1,000名中556名。アンケートを実施した8月中旬時点で回答者の半数以上がオンライン学会へ参加した経験があった。参加経験者に絞った設問では、参加者が多かったのは日本内科学会、日本循環器学会、日本外科学会の順となった。オンライン化で気軽に参加できることも影響したのか、参加学会は海外学会も含めて多岐にわたり、計50以上の名前が挙がった。満足度は「10点満点中6.7点」　続いて参加したオンライン学会に対する満足度を「10点満点」で聞いた質問では、回答者の平均は6.7点となった。8点とした回答者が135名（24.2％）と最も多く、概ね満足した参加者が多かったようだ。参加者が5名以上いた学会のうち、日本内分泌学会（8.6点）、日本医学放射線学会（8.3点）、日本整形外科学会（7.9点）の順に満足度が高かった。一方、「0点」とした回答者は13名（2.3％）で、その全員が同じ学会の参加者だった。該当学会は当日の通信環境が悪く、サイトに接続できなかった参加者が多数いたことが低評価の要因となったようだ。よい点「移動時間がない」、悪い点「ライブ感がない」　参加者にオンライン学会のよかった点、悪かった点を聞いた設問（複数回答可）では、よい点は「移動時間がかからなかった」（356名・64.0％）が最も多く、「移動宿泊費がかからなかった・学会費が安くなった」（266名・47.8％）、「都合のよい時間に何回でも視聴できた」（260名・46.7％）が続いた。一方、悪かった点では「ライブ感がなく、参加した感覚に乏しかった」（159名・28.5％）、「現地の観光や飲食の楽しみがなくなった」（146名・26.2％）、「ほかの参加者とのコミュニケーションの機会が失われた」（138名・24.8％）、「通信環境・配信環境に難があった」（101名・18.1％）といった回答が続いた。しかし、「よかった点はない」との回答者が15名（2.6％）だったのに対し、「悪かった点はない」との回答者は72名（12.9％）と、オンライン学会に対して好意的な参加者が多いことが伺われる。「コロナにかかわらず、来年もオンライン希望」が6割以上　参加者の高い満足度の裏付けとして、「COVID-19の蔓延状況にかかわらず、来年以降も完全オンライン開催を希望しますか？」との設問に対し、「希望する」「どちらかといえば希望する」の回答者はあわせて64％となり、自由回答欄には「オンライン化の流れは変えられない」「来年以降もハイブリッド開催が主流になりそう」といった声が多く寄せられた。学会側は通信環境などの基本的な部分を整備しつつ、オンラインでのライブ感の醸成や参加者同士のコミュニケーション手段の用意など、ウィズコロナ時代の学会像を試行錯誤しながらつくる時代に入ったようだ。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。急増するオンライン学会、参加者の満足度は？

　10月1日より、ロタウイルス胃腸炎のワクチンが定期接種となった。これに先立ってMSDが主催したプレスセミナーにおいて、日本大学の森岡 一朗氏（小児科学系小児科学分野）が疾患の特性やワクチン接種時の注意点について解説した。　ロタウイルス胃腸炎は冬の終わりから春にかけて流行する急性疾患で、下痢、嘔吐、発熱などの症状を引き起こす。ロタウイルスワクチンが導入される前は、国内で毎年約80万人が罹患し、7～8万人が入院し1）、数名が死亡していた。感染するのは5歳までの乳幼児が中心だが、5歳までの入院を要する下痢症に占める割合は42～58％と推計される2）。最近では5歳以上の幼児の感染が増加しており、10～20代の感染報告もある。糞口感染し、感染力が非常に強いことが特徴で、先進国においても乳幼児下痢症の主要原因であり、院内感染や保育所等での集団感染の報告例も多い。感染した場合、抗ウイルス薬などの治療法はなく、経口補液や点滴などの対症療法が中心となる。　ほとんどの乳幼児が2歳までに1度は感染するが、1回の感染では完全な予防免疫は得られないため、ワクチンが有効な感染・重症化予防策となる。ロタウイルスワクチンは2011年から導入されているが、これまで任意接種だったため、計2～3万円の費用がかかっていた。今回の定期接種化の対象は2020年8月1日以降に生まれた子で、指定期間内に接種すれば全額が補助される。ロタウイルスワクチンには1価と5価の2種類があり、1価は2回、5価は3回接種となるが、効果に差はない。　ロタウイルスワクチンの副反応として腸重積症の増加が懸念されてきたが、厚生科学審議会がロタウイルスワクチン導入前後の国内における5歳未満の腸重積症入院例を調査し、ワクチン導入後の腸重積症の増加のリスクよりもロタウイルス胃腸炎の予防のベネフィットが上回るとして、今回の定期接種化に踏み切った。定期接種化によって接種率のさらなる向上が見込まれる。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の手の内はまだまだ出尽くしていないようで、またもや思ってもみない奥の手・鎮痛作用を米国アリゾナ大学のRajesh Khanna氏率いるチームが発見し、その仕組みを明らかにしました1,2）。すでに広く知られているようにSARS-CoV-2は手持ちのスパイクタンパク質とヒト細胞膜のACE2受容体の連結を介して感染を確立します。biorxivに最近掲載された2つの査読前報告3,4）でスパイクタンパク質は別の受容体・ニューロピリン1（NRP1）の細胞外領域b1b2にも結合し、その結合も細胞感染を助けていると示唆されました。NRP1のb1b2領域は生来のリガンド・VEGF-Aの結合領域でもあります。VEGF-AがNRP1に結合して生じる信号伝達は神経を過度に興奮させて、痛みを誘発します。アリゾナ大学チームの今回の研究の結果、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はそのVEGF-A信号伝達を遮断し、VEGF-Aによる痛みをすっかり解消することがラット実験で確認されました。がん治療を目的に開発されたb1b2領域遮断化合物EG002295）もスパイクタンパク質と同様の鎮痛作用があることも示され、さらに研究を進めれば、乱用が問題となっているオピオイドに代わるNRP1標的鎮痛薬を生み出せそうです。アリゾナ大学のチームは天然成分を起源とするNRP1標的鎮痛薬の設計にすでに取り組んでいます1）。米国疾病管理センター（CDC）の先月9月10日時点の情報では新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の40%は無症状で、発症前の元気な人が感染の半分（50%）を広めていると推定されています6）。SARS-CoV-2に感染しても具合いが悪くならず平気なことに今回判明したスパイクタンパク質の鎮痛作用がもしかすると寄与しているかもしれません1）。参考1）Pain relief caused by SARS-CoV-2 infection may help explain COVID-19 spread / Eurekalert2）Moutal A, et al. Pain. 2020 Oct 1. [Epub ahead of print]3）Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system. bioRxiv.（最新版；July 15, 2020）4）Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. June 05, 20205）Jarvis A, et al. J Med Chem. 2010 Mar 11;53:2215-26.6）COVID-19 Pandemic Planning Scenarios / CDC

　2020年1～6月における日本の超過死亡は、過去3年に比べて少ないことが、厚生労働省研究班の推計で明らかになった。今年の上半期は、世界的に新型コロナウイルスの発生および感染拡大があり、超過死亡にかかわる重要なファクターと見られたが、推計値ではコロナ流行前を大きく下回った。2020年1～6月の日本の超過死亡は2つのアルゴリズムで例年を大きく下回る　本調査では、2020年1～6月、例年の死亡数を基に推定される死亡数（予測死亡数の点推定）およびその95％片側予測区間（上限）と、実際の死亡数（観測死亡数）との差のレンジを週別、都道府県別に推計。データ分析には、米国疾病予防管理センター（CDC）のFarringtonアルゴリズムおよび欧州死亡率モニターのEuroMOMOアルゴリズムの2つを使用している。　日本全国の超過死亡の積算は、Farringtonアルゴリズムで191～4,577人、EuroMOMOアルゴリズムでは319～7,467人だった。これを過去3年の同時期と比べると、Farringtonアルゴリズムで最大1万4,779～2万6,890人、EuroMOMOアルゴリズムでは最大1万7,316～2万862人となっており、いずれの分析方法でも2020年の超過死亡は例年を大きく下回っていた。　2020年1～6月に日本で最も多くの超過死亡が確認されたのは4月だった（Farringtonアルゴリズム：174～2,598人、EuroMOMOアルゴリズム：298～4,216人）。両アルゴリズムにおいて、期間中に予測死亡数の上限を超える観測死亡数を認める週が検出されたのは10都府県（栃木、群馬、埼玉、千葉、東京、富山、愛知、大阪、奈良、徳島）、いずれか一方で検出されたのは4県（茨城、静岡、香川、福岡）だった。　研究班は、今回観察された超過死亡は新型コロナウイルスを直接の原因とする死亡の総和ではなく、外出自粛等に伴う病院不受診や生活習慣の変化に伴う持病の悪化による死亡や、例年より減少している可能性があるとされる交通事故死など、新型コロナウイルスの感染拡大による間接的な影響も含まれていることに注意すべきとしている。その上で、「報告の遅れや、介入、社会人口学的・経済的状況が異なるため、必ずしも直接比較はできないが、日本のすべての死因を含む超過死亡は、おおよそ同時期の欧米における超過死亡よりも相対的に小さい（絶対数や対人口比）可能性がある」としている。

＜先週の動き＞1.公立病院事業934億円の赤字、前年度からさらに増加／総務省2.医師の労働時間短縮、派遣医師の引き上げ防止など対策案が進む3.新型コロナワクチン接種、全国民に努力義務で無料実施へ4.2021年度予算編成、新型コロナ対策を含めた効率的な予算配分へ5.上手な医療のかかり方アワード、今年も開催／厚労省1.公立病院事業934億円の赤字、前年度からさらに増加／総務省総務省は、9月30日に発表した2019年度の地方公営企業決算の概要の中で、公立病院事業の赤字が934億円に上ることを明らかにした。地方公営企業など全体の総収支は7,472億円の黒字で、前年（2018年）度に比べ5,107億円（40.6％）減少しているものの、引き続き黒字であった。病院事業は、地方公営企業など全体の決算規模では5兆8,450億円と3割以上の規模を占めているが、赤字額は前年度840億円から934億円と増加が見られ、さらに累積欠損金の金額では1兆9,907億円と、過去5年にわたって増加していることが明らかとなり、経営の健全化が求められている。（参考）令和元年度地方公営企業決算の概要（総務省）2.医師の労働時間短縮、派遣医師の引き上げ防止など対策案が進む厚生労働省は、9月30日に開催された「医師の働き方改革の推進に関する検討会」において、医師の労働時間短縮などに関する大臣指針を策定した。2035年度末を目途に（B）水準（年間1,860時間）を解消するために、「すべての（B）水準対象医師が到達することを目指すべき時間外労働（休日労働を含む）の上限時間数の目標値」を3年ごとに設定して、医師の時間外労働短縮に取り組むことが提案され、了承された。また医師の副業・兼業問題では、大学病院・地域医療支援病院について、地域医療提供体制の確保の観点から、大学医局からの要請で医師を派遣するなど、派遣元が（A）水準を適用した場合、時間外・休日労働時間を（B）水準まで可能とすることで、派遣医師の引き上げを防止する方向性が了承された。今後、関連する法改正を行い、告示される見込み。（参考）副業・兼業を行う医師に関する地域医療総合確保暫定特例水準の適用について（厚労省）医師の労働時間短縮等に関する大臣指針について（同）第9回医師の働き方改革の推進に関する検討会 資料（同）3.新型コロナワクチン接種、全国民に努力義務で無料実施へ厚労省は2日に開催された「厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会」において、新型コロナウイルスワクチンについて、接種を原則として努力義務とし、全国民を対象に無料で実施する方針を決めた。すでに9月8日の閣議決定にて、ワクチン購入の費用は国費で賄うことが承認されており、米ファイザーや英アストラゼネカとの間でワクチン供給について合意している。今月下旬に招集予定の臨時国会において、関連法案を提出し法案成立後、承認後の接種実施体制構築に取り組む。（参考）第17回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会　資料（厚労省）4.2021年度予算編成、新型コロナ対策を含めた効率的な予算配分へ財務大臣の諮問機関「財政制度等審議会・財政制度分科会」が1日に開催され、2021年度政府予算の編成を開始した。9月30日に締め切られた国の来年度予算案の概算要求では、新型コロナ対策のため、各省庁からは予算額が不明のまま項目のみの事項要求が相次いだことを考慮し、より効率的な予算配分に取り組む方針を明らかにした。また麻生 太郎財務相は、現役世代が減少して高齢者が増えても、社会保障制度を借金なしに維持できるように見直す必要性を指摘した。（参考）財政制度分科会（令和2年10月1日開催）資料一覧（財務省）5.上手な医療のかかり方アワード、今年も開催／厚労省厚労省は、2019年度から医師・医療従事者の負担軽減や突然の病気や怪我への対応などを目的に、「上手な医療のかかり方プロジェクト」を推進・啓発している。今年も「いのちをまもり、医療をまもる」有用な取り組みを表彰し、全国で共有するために『第2回 上手な医療のかかり方アワード』を開催することとなった。去年はブラザー工業のような企業や健康保険組合のほか、飯塚病院や横須賀市立うわまち病院などが行った地域住民に対する取り組みが表彰されている。第2回アワードの応募は今年の11月30日（金）まで。（参考）第2回「上手な医療のかかり方アワード」開催（厚労省）上手な医療のかかり方.jp

解説「G004 点滴注射の手技料」では、下記の3つに分かれています。（1）6歳未満の乳幼児に対する1日の注射薬剤総量が100mL以上の場合に「1」（2）6歳以上で1日の注射薬剤総量が500mL以上の場合に「2」（3）注射薬剤総量が6歳未満で100mL未満または6歳以上で500mL未満の場合には「3」以上のように、それぞれに応じた区分を算定します。この場合、同日に静脈内注射を行っている場合は、注射薬剤に含めて総量を計算します。事例は、6歳以上の患者（40歳）であって、実日数が2日あり、同日再診が2回ありますので計4回受診されています。注射薬剤に目を向けると、250mLを3本、200mLを1本算定されています。静脈内注射はありませんでした。どのように組み合わせても1日当たり注射薬剤総量は、500mL以上が1回、500mL未満が1回です。500mLに満たない場合は、点滴注射区分「3」の算定が妥当となるため、点滴注射手技料2（1日分の注射料が500mL以上の場合）1回分が、同手技料3（入院中の患者以外の患者に限る）に査定となったものです。レセプトコンピュータでは、修正入力を行った場合に、注射薬剤総量と一致しない手技料区分が入力できてしまいます。とくに、事例のように、1日2回以上の点滴を行う場合や、同日に造影剤点滴注入などが行われている場合に、誤った手技料を入力してしまう場合がありますので注意が必要です。

　北海道大学大学院医学研究院の豊嶋 崇徳教授ら研究グループは、9月29日の記者会見で、新型コロナウイルスのPCR検査について、約2,000例の症例で唾液と鼻咽頭スワブの診断精度を比較した結果、いずれも感度は約90％、特異度は両者とも99.9％だったと発表した。PCR検査を巡っては、唾液による検査が簡便かつ医療従事者の感染リスク防止の観点で有用と考えらえるが、感度は未知数であり、鼻咽頭スワブでも70％程度と見られていた。今回の結果は、従来の見立てを大きく上回り、PCR検査の信頼性を裏付ける形となった。研究をまとめた論文は、Clinical Infectious Diseases誌2020年9月25日号に掲載された。　本研究では、国際便での空港検疫および保健所での濃厚接触者で、無症状の1,924例について、唾液および鼻咽頭スワブを採取し、PCR検査を実施した。その結果、陽性例が唾液で48例、鼻咽頭スワブで46例確認され、感度は唾液で92％（95％信頼区間［CI］：83～97％）、鼻咽頭スワブで86％（95％CI:77～93％）、特異度は両者共に99．9％超であった。また、陽性例のウイルス量は両者で同等に検出されたという。　研究グループは、従来不明瞭であったPCR検査の精度が、唾液と鼻咽頭スワブいずれも高い信頼性に基づくものであることが本結果により実証されたと同時に、鼻咽頭スワブの採取よりも安全かつ簡便で、採取者の感染リスクや被採取者の不快感も少ない自己唾液採取が、スクリーニング検査の標準法として推奨できると結論付けている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）により入院が必要となる統合失調症患者の特徴やアウトカムに関する情報は限られている。フランス・エクス＝マルセイユ大学のG. Fond氏らは、COVID-19に罹患した統合失調症患者の臨床的特徴およびアウトカムを明らかにするため、統合失調症でない感染者との比較検討を行った。L'Encephale誌オンライン版2020年7月30日号の報告。　本検討は、南フランス・マルセイユの4つの公的支援急性期医療病院に入院したCOVID-19患者の症例対照研究として実施した。入院を必要とするCOVID-19患者は、鼻咽頭サンプルのPCR検査および/または胸部CTの陽性結果で確認した。主要アウトカムは院内死亡率とし、副次的アウトカムはICU入室とした。　主な結果は以下のとおり。・対象感染者数は、1,092例であった。・院内死亡率は、全体で9.0％であった。・COVID-19に罹患した統合失調症患者は、統合失調症でない感染者と比較し、死亡率が高かった（26.7％ vs.8.7％、p＝0.039）。このことは、年齢、性別、喫煙状況、肥満、合併症で調整した後の多変量解析でも確認された（調整オッズ比：4.36、95％CI：1.09～17.44、p＝0.038）。・COVID-19に罹患した統合失調症患者は、統合失調症でない感染者と比較し、ICU入室率が低かった。・COVID-19に罹患した統合失調症患者の63.6％は、施設に入所しており、死亡した患者は、すべて施設に入所していた。また、これらの患者は、がんや呼吸器疾患の合併症を有する割合が高かった。　著者らは「COVID-19に罹患した患者の中で、統合失調症患者の適切な評価がなされていない可能性が示唆された。統合失調症患者では、COVID-19による死亡リスクが高く、身体合併症などの有無を確認する必要がある」としている。

終わりの見えない新型コロナウイルス感染症の蔓延。現在、われわれができる対策は、3密の回避、手洗いの励行、マスクの着用という極めてプリミティブなものばかりだ。これまで本連載で書いてきたように治療薬もまだ決定打と言えるものがなく、ワクチンも開発が進んできたとはいえ、先行きはまだ不透明である。医療従事者の中にも、またそれを見守る周囲の中にまだまだ閉塞感が充満しているだろうと思う。そんな最中、私はあるニュースに接し、勝手ながら個人的に光明を感じている。そのニュースとは世界で初めてHIVを克服したとされ「ベルリンの患者」と称されたティモシー・レイ・ブラウン氏の訃報である。他人の訃報を喜んでいるわけではない。今回ブラウン氏の訃報に接することで、「あのHIVも一部は克服ができていた」という忘却の彼方にあった事実を改めて思い出したからである。そしてこの訃報をきっかけに思い出したHIV克服にやや興奮してしまうのは、私がこの病気を長らく取材してきたからかもしれない。私が専門紙記者となったのは1994年である。そしてこの年、駆け出しの記者としていきなり国際学会の取材という重荷を負わされた。それが横浜市で開催された第10回国際エイズ会議である。当時はHIV感染症の治療は逆転写酵素阻害薬が3製品しかなく、薬剤耐性により治療選択肢は早々に尽き、最終的にはエイズを発症して亡くなる「死の病」の時代だった。また今でもHIV感染者に対する差別が根強いことは、昨年判決が下されたHIV感染者内定取り消し訴訟でも明らかだが、当時はそれ以上の偏見・差別が蔓延しており、感染者のプライバシーに配慮するとの観点から国際エイズ会議では感染者向けのセッションは報道関係者立ち入り禁止。当該セッション中の部屋に一歩でも立ち入った場合は記者証没収という厳しい措置が敷かれていた。これに加え日本の場合、当時のHIV感染者の多くが非加熱血液製剤を介して感染した、いわゆる「薬害エイズ」の被害者である血友病患者だったことも、この病気の負のイメージを増幅させていた。その結果、国内のHIV専門医は、一部の感染症専門医を除くと、もともとの感染原因を作った血友病専門医が多くを占めた。当時話を聞いたHIV感染血友病患者が「自分の住む地域では、そもそも血友病の専門医が限られているので、感染させた主治医であっても離れることはできず、同時に彼がHIVの主治医。正直言うと、主治医の前で顔では笑っていても腹の底には押し込めた恨みが充満しているよ」と語ったことが忘れられない。そして横浜での国際エイズ会議の翌年である1995年に、アメリカで新たな抗HIV薬としてプロテアーゼ阻害薬のサキナビルが上市。そこから後続の治療薬が相次いで登場すると、現在のHAART療法と呼ばれる多剤併用療法につながっていく。ちょうどこの頃、HIVの逆転写酵素阻害薬の開発者でもあり、当時は米・国立がん研究所内科療法部門レトロウイルス感染症部長だった満屋 裕明氏（後に熊本大学医学部第二内科教授）が日本感染症学会の講演で、「今やHIV感染症はコントロール可能な慢性感染症になりつつある」と語った時は、個人的にはややフライング的な発言ではと思ったものの、実際に今ではそのようになった。そして今回訃報が報じられたブラウン氏のように、血液がんの治療で行われる造血幹細胞移植によってHIVを克服した2例目が、昨年3月に科学誌ネイチャーで報告されている。HIV発見から10年強、医学は敗北を続けたものの、そこからは徐々に巻き返し、現在ではほぼコントロール下に置いたと言ってもいい状態まで達成している。現在、新型コロナの治療薬が抗ウイルス薬のレムデシビル、抗炎症薬のデキサメタゾンのみで、ここに前回紹介したようなアビガン、アクテムラが今後加わっていくことになるだろうが、まだ「いずれも決定打」とは言えない。ただ、この状況は2割打者同士の切磋琢磨から3割打者が登場する前夜の状況、過去のHIV治療で見れば逆転写酵素阻害薬3製品時代と同じなのかもしれないと、ふと思ったりもする。どうしても記者という性分は物事を悲観的に捉えすぎるきらいがある。しかし、あのHIVに苦戦していた当時から考えれば、医学も創薬技術も大きく進歩している。やや感傷的過ぎるかもしれないが、COVID-19もある臨界点を超えれば、思ったよりも早く共存可能なレベルに制御されてくるかもしれないとも考え始めている。まあ、逆にそう考えてしまうほど、自分も閉塞感に満ち満ちた状態で事態を眺めているからかもしれないが。

　新型コロナウイルス感染症流行の長期化に伴い、マスクを着けることが日常化している。マスク装着時に気になるのが自分の口臭の問題だ。乳酸菌食品メーカーであるオハヨーバイオテクノロジーズは「マスクの中の“臭い”気になりませんか？」と題したプレス資料の中で、口臭の原因と対策について解説している。マスク装着時の口臭対策は着用直前の口腔ケア　口臭の原因は、大きく分けて２つ。1つ目は「体」に原因がある場合で、消化不良や肝機能低下、糖尿病などが考えられる。2つ目は「口の中」に原因がある場合で、歯や舌の汚れや虫歯、歯周病などが要因となる。口臭のうち8割以上が口の中に原因があるとされ、とくに舌の上が白くなる舌苔の増加と歯周病菌による歯茎の炎症やメチルメルカプタンの発生による口臭が代表的な要因だ。　オハヨーバイオテクノロジーズの研究に協力する歯科医・日本大学客員教授の若林 健史氏は、「マスクの装着が常態化したことによって通常時よりも話す機会・時間が少なくなると口周りの動きが減る。それによって唾液の分泌が減少し、口内の循環が減ることで、悪玉菌が留まりやすくなって口内環境が悪化しやすくなる。マスクをしながらの会話は口呼吸になりやすいので口内に乾燥が起こることも考えられる」と述べる。　マスク着用時の口臭対策としては、「マスクを着用する直前に口腔ケアを徹底することが効果的。とくに舌苔を取り除き、増殖を抑制することが大切になる。舌ブラシで舌をきれいにし、歯ブラシ、歯間ブラシでブラッシングを徹底、さらに洗口液でうがいを行うとよい」（若林氏）。加えて、マスク着用の直前に匂いのきついものを食べないようにする、口内環境を整える良質な乳酸菌を食品などから摂り入れることも手軽にできるマスク着用時の口臭対策という。　医療者として、受診患者や入院患者の口臭に気づいた場合はどうすればよいか。「院内や関係医療機関の歯科衛生士を紹介して欲しい。入れ歯をしている方であれば、入れ歯の手入れを食事のすぐあとに徹底して行うことが効果的。口臭は原因によって対処方法が異なるので、専門家に相談することを薦めていただきたい」と若林氏はアドバイスする。　口臭対策品の広告等において、「日本人は欧米人に比べて口臭を持つ人が多い」とされることがあるが、「日本人の歯周疾患の保有率は上昇しているが1）、他国と比べて有意に多いというデータはない」（若林氏）という。多くの場合、口臭の原因は口内にあるため、ブレスケア製品でごまかすのではなく、しっかりとした歯磨きと舌ブラシでのケアがマスク着用時の口臭対策の基本になるという。

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）の第3回として、「日本脳炎」を取り上げる。日本脳炎とは1）日本脳炎とは日本脳炎は、宿主であるブタから蚊（主にコガタアカイエカ）が媒介する日本脳炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症である。日本脳炎ウイルスに感染したヒトのうち、症候を来す日本脳炎の発症は100～1,000人に1人程度とまれである。しかし、重症化することが多く、致命率は20～40％であり、小児や高齢者ではその危険性がさらに高くなる。生存した場合でも45～70％に神経学的後遺症が残るとされている1）。日本脳炎は発症しても有効な治療方法がなく重症化のリスクも高いため、蚊に刺されないための対策とともにワクチン接種による予防が重要となる。2）疫学日本脳炎ウイルスはアジアの多くの国におけるウイルス性脳炎の主要な原因であり、毎年約68,000人が発症し、約13,600～20,400人が死亡していると推計されている。東南アジアから西太平洋地域にかけての流行地域では、30億人以上が感染リスクにさらされている（図1）2）。図1　日本脳炎感染リスク地域2）画像を拡大するわが国でも以前は小児や高齢者に多くみられていたが、定期接種化を含めたワクチン接種の推進や蚊に刺される機会が減少したことなどから、患者数が減少傾向となり近年では年間数例程度にとどまっている（図2）3）。しかし、日本脳炎ウイルスを保有するブタは西日本を中心に広い地域で確認されており（図3）4）、感染リスクは依然として無くなっていないことから、予防接種の徹底が重要である。図2　日本脳炎患者報告数の推移（報告年別）3）画像を拡大する図3　ブタの日本脳炎ウイルス感染状況（2018）4）画像を拡大するワクチンの概要日本脳炎ワクチンの概要を表に示す5）。日本脳炎ワクチンは、日本脳炎感染リスクを75～95％減少することができる非常に効果の高いワクチンである。わが国では1954年より接種が始まり、1995年より定期接種として実施されるようになった。従来、マウス脳由来のワクチンが用いられていたが、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）発症との因果関係が危惧されるとの理由から、2005年5月より定期接種の積極性勧奨差し控えという対応がなされることとなった。2009年6月より乾燥細胞培養日本脳炎ワクチンが用いられるようになり、2010年4月より積極的勧奨が再開されている。また、2016年4月からは、それまで定期接種として実施されていなかった北海道においても、定期接種が行われるようになった。表　日本脳炎ワクチン5）画像を拡大する接種スケジュール1）定期接種日本脳炎ワクチンの定期接種として、標準的には第1期初回を3歳以上4歳未満、第1期追加を4歳以上5歳未満、第2期を9歳以上10歳未満に接種することとされている。定期接種1期としては、6ヵ月～90ヵ月未満の期間に接種が可能である。2015年には千葉県で10ヵ月児の日本脳炎患者発生も認められるなど、小児発症例も散見されることから、日本脳炎流行地域に渡航・滞在する小児、最近日本脳炎患者が発生した地域・ブタの日本脳炎抗体保有率が高い地域に居住する小児に対しては、生後6ヵ月からの接種開始が推奨されている6）。なお、3歳未満ではワクチン接種量が0.25mLであり3歳以上の接種量と異なることから注意が必要である。2）特例対象者2005年5月～2009年度にかけて行われた日本脳炎ワクチンの積極的勧奨の差し控えにより、接種機会を逸した対象者には、特例対象者として公費での接種が可能となっている。◆1995年4月2日～2007年4月1日の間に生まれた方20歳未満であれば4回のうち不足回数分を定期接種として受けることが可能である。＜4回の接種が完了していない場合＞6日以上の間隔をおいて残り回数を接種する。＜接種をまったく受けていない場合＞6日以上の間隔をおいて2回、2回目接種から6ヵ月以上あけて（おおむね1年）3回目、3回目接種から6日以上の間隔をおいて4回目を接種する。◆2007年4月2日～2009年10月1日の間に生まれた方生後6ヵ月～90ヵ月未満、9～13歳未満の間に、第1期の不足分を定期接種として受けることが可能である。9～13歳未満に第1期不足分を接種した場合は、第2期との接種間隔は6日以上あけるようにする。3）任意接種特例対象者以外でも、日本脳炎流行地域に渡航・滞在する場合、ブタの日本脳炎抗体保有率が高い地域に居住している場合には任意接種を検討する。添付文書の用法および用量に従い、初回免疫として0.5mLを1〜4週間隔で2回、追加免疫として初回免疫後おおむね1年を経過した時期に0.5mLを1回接種する。日常診療で役立つポイント1）誰に接種を勧めるか？定期接種対象者はもちろんであるが、特例対象者についても接種漏れがないように対応すべきである。特例対象者は受診機会が少ない年齢層であるため、パンフレットなどを掲示したり、感染症など他の理由で受診した際に接種状況について確認するなどの工夫をしたい。また、定期接種・特例対象者には含まれないが、30歳以降では抗体保有率が低いこと（図4）、ワクチン接種済でも20歳以上では抗体価が低い場合があること（図5）から、流行地域への渡航時や地域における流行状況によっては5～10年毎の追加接種を検討する7）。図4　年齢/年齢群別の日本脳炎抗体保有状況（2019）4）画像を拡大する図5　日本脳炎ワクチン接種歴別の年齢/年齢群別日本脳炎抗体保有状況（2018）4）画像を拡大する2）いつ接種すべきか？日本脳炎ウイルスは蚊が媒介するため、夏になる前に初回免疫（2回）を終了させておくことが望ましい。3）副作用の不安への対応は？患者・家族のなかにはワクチン接種によるADEM発症を心配して接種を控えているケースがある。乾燥細胞培養日本脳炎ワクチンでは、マウス脳混入によるADEM発症の可能性は排除されており、他のワクチン接種と同程度の発症リスクにとどまる。まずは、患者・家族の気持ちを受け入れ、ワクチン接種によるメリットと副作用の可能性を十分説明したうえで接種を推奨すると良い。今後の課題・展望日本脳炎は、まれではあるが重症脳炎を起こし、有効な治療法がないという点からも、ワクチン接種による予防が重要なVPDの1つである。世界的にみても感染リスクが高いわが国においては、現在の定期接種、特例対象者へのワクチン接種を確実に行うことだけでなく、流行地域における6ヵ月からの定期接種開始、海外渡航時や定期接種未完遂者のキャッチアップなど、積極的な対応が求められる。参考となるサイト1）日本脳炎とは（国立感染症研究所）2）Japanese encephalitis. WHO fast sheets.3）日本脳炎Q&A第5版（国立感染症研究所）4）感染症流行予測調査「日本脳炎」（国立感染症研究所）5）こどもとおとなのワクチンサイト.6）日本脳炎罹患リスクの高い者に対する生後6か月からの日本脳炎ワクチンの推奨について（日本小児科学会）7）予防接種に関するQ&A集（日本ワクチン産業協会）講師紹介

　本論文はCOVID-19による急性呼吸不全症例に対するヒドロコルチゾンの治療効果を検討する目的で開始されたが、デキサメタゾンによるCOVID-19死亡率抑制効果が国際的に認証されたため、中断となった報告である。副腎皮質ステロイド薬の種類により治療効果に大きく差が生じる可能性は低いだろうと予想されるので、試験中止は妥当な選択であったのかもしれない。中断試験であるのでその結果解釈にバイアスが大きいが、プラセボ群との間で治療効果に有意差を検出できなかった点、投与群中約4割で効果を認めなかった点、には留意しておくべきであろう。副腎皮質ステロイド薬が治療効果をもたらさない症例が存在することはデキサメタゾンでも同様である。　2020年9月2日、世界保健機関（WHO）はCOVID-19重症患者を対象に、副腎皮質ステロイド薬の使用を推奨する治療ガイダンスを公表した。同じく厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部による『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き・第3版』でもデキサメタゾンに予後改善効果がある論文を引用している。副腎皮質ステロイド薬による効果発現機序については、抗炎症作用説、サイトカインストーム抑制説や免疫応答改善説などがみられるが、懐疑論もあり、いまだ完全に解決できていないのが実情である。ただし、実臨床で使用することへの反論の声は少ない。同時に、WHOを含めた推奨意見の対象は重症呼吸不全症例であり、非重症者への効果は不明で推奨されていないことも認識しておきたい。また、投与薬剤・量・方法も何が最善なのか明確ではない。デキサメタゾンの使用報告が先行したため推奨対象となっているが、ほかの副腎皮質ステロイド薬との優劣やパルス療法の妥当性も不明である。ちなみに、本邦のパルス療法はメチルプレドニゾロン1,000mg/回/日を3日間投与とするのが一般的だが、米国の呼吸器教科書では250mg/1回を1日4回、3日間投与となっている。　本論文はJAMA誌2020年9月2日online号の掲載で、この号にはCOVID-19への副腎皮質ステロイド効果について計3本の論文とそれらへの論評が掲載されている。本論文単独を参照されるよりも、論評を読まれることをお勧めさせていただく。

第12回：外来は患者1人につき30分以上でも大忙し！その訳は…2018年7月からの1年間、私は米国研修医としてフレッシュマンの一員となり、内科レジデントだったものの、特別にインターンと呼ばれ、2年目ないし3年目の下に配属されました。これが日本語だったら問題ないのですが、英語なのでひと際苦労しました。薬１つとってみても、名前が違う上に量も異なります。保険や医療の仕組みも日本と大きく異なるので、当初はかなり苦労しました。勤務シフトは、主に2週間ごとのローテーションで、52週のうち2週×2回のまとまったバケーションをもらえるのは米国の働き方の良い点です。 慣れるまでが一苦労！米国特有の勤務ローテーションとカルテ書き病棟はチーム制で、1人のアテンディング（指導医）、レジデント（2～3年目、1人）、インターン（2～3人）で構成されます。1日の流れは、朝6時ごろに病院に出勤し、5～10人程度を診察。7時ごろにレジデントが出勤してきた段階で異常があれば、それをディスカッションします。そして、8時半ごろアテンディングがやって来て、計20人弱の患者の状態をディスカッションし（そのためにプレゼン準備が必要）、時にはベッドサイドに赴き皆で診察します（昨今のCOVIDの影響で、ベッドサイドはかなり減りました）。内科的疾患の中でコンサルタントが必要であれば、その必要性についても検討し、感染症内科、腎臓内科、循環器内科、消化器内科、神経内科や外科系の科にコンサルトします（日本と違いホスピタリストと呼ばれる総合内科医がPrimaryで患者の診療を行い、必要に応じて専門医にコンサルタントする仕組みです)。例えば、循環器内科医はCCUの患者以外は主だって診ることがなく、総合内科医側で診療、判断ができる心不全、NSTEMIなどは、コンサルトなく治療し、退院させます。米国において大変なのが、カルテの作成です。診療費用は、カルテを基に算出されるためしっかり書かなければならず、米国のレジデントは、PCに向かう時間が長いことが問題視されています。しかも、ここニューヨークは患者層も多種多様な人種のるつぼです。とくにダウンタウンは、ヒスパニック系や中国系の患者さんが多く、通訳を介して診療することもあります。また、病棟とは別にICUローテーションもあるのですが、朝5時ごろに病院に行き、複雑な背景を持つ患者についてプレゼンするための準備が必要であり、かなり大変でした。ただ、それが週7日間ではなく、レジデントの場合は週80時間の上限が設けられており、トータルでは日本の研修医より労働時間が少ないと思います。私が勤務するMount Sinai Beth Israelは、経営を合理化するためのダウンサイジングを進めており、腫瘍疾患を診る診療科などがありません。そのため、私は同じマンハッタンにあってMount Sinai系列の大学病院であるMount Sinai Hospitalで血液腫瘍系のローテーションも経験しました。また、選択ローテーションの際に、臨床研究のため同院に出入りすることもできます。関連病院は経営母体も同じであり、レジデントが柔軟に行き来できるのも、米国の特長のひとつかもしれません。外来ローテーションは、病棟やICUとは異って、いわゆる「9時5時勤務」であり、インターンにとっては体力回復できるありがたい期間です。アテンディングの指導の下ですが、プライマリケア外来で主体的に患者を診る仕組みで、そこは日本と異なる点かと思います。外来も患者1人につき30～40分の枠が取られていますが、その中で複雑な背景について問診で聴き、カルテ記入、さまざまなドキュメントの作成業務があり、実際それくらい、もしくはそれ以上かかってしまうので、そこは米国の医療現場の問題点かもしれません。もっとも大変なローテーションはNight Floatです。夜8時から朝8時まで週6日間働くという鬼のようなシフトで、昼夜逆転といっても、実際昼間はあまりよく眠れない上、夜もなかなか集中しづらい状況です。ただし、ほぼ1人のレジデントが24時間働かなくて済むよう調整・管理は厳格に行われており、36時間労働が多い日本とはかなり違うと言えるでしょう。こうした米国での働き方は、膨大な医者の数かつ高い医療費によって支えられているのだと日々実感しています。ColumnCOVID-19の影響は、当然ながら循環器領域だけに限りません。COVID−19における研究を多岐にわたり推し進めていますが、オリジナルデータによるコホート研究と論文化されたデータをまとめるSystematic review and/or meta-analysisを主にやっています。特にSystematic review and/or meta-analysisの手法は渡米してから学んだもので （といっても、日本の静岡医療センターにおられる高木 寿人先生にご指導いただいています1））、その手法を循環器領域だけでなく、他科領域でも活用し、COVID-19の全体像を世の中に提示できるよう日々勉強中です2-4）。1）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=hisato+takagi+kuno+toshiki&sort=date&size=1002）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=toshiki+kuno+covid&sort=date3）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32725955/4）https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32797198/

　米国や日本では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の若年者における感染が拡大している。しかし、COVID-19は高齢者に影響を及ぼす疾患として説明されることが多く、若年患者の臨床転帰に関する報告は限られる。米国・ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のJonathan W. Cunningham氏らは、COVID-19により入院した18～34歳の患者約3,000例の臨床プロファイルと転帰について、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2020年9月9日号リサーチレターで報告した。　2020年4月1日から6月30日に、米国の1,030病院を含む病院ベースのPremier Healthcare DatabaseでICD-10に基づきCOVID-19による入院が記録された18～34歳の患者が対象。COVID-19による最初の入院のみが含まれた。対象者のうち、妊婦（1,644例）は除外された。併存症および入院中の転帰については、診断、診療行為、ICD-10の請求コードにより定義された。集中治療の有無は、集中治療室の利用あるいは人工呼吸管理の請求コードにより定義された。　死亡または機械的換気の複合アウトカムに関連する独立因子は、多変量ロジスティック回帰分析を用いて特定した。両側検定p＜0.05で有意と設定された。　　主な結果は以下の通り。・2020年4月1日～6月30日の間に退院した78万969例のうち、6万3,103例（8.1％）がCOVID-19のICD-10コードを保有しており、そのうち3,222例（5％）が妊娠していない若年患者（18～34歳）で、米国の419病院に入院していた。・平均（SD）年齢は28.3（4.4）歳。1,849例（57.6％）は男性で、1,838例（57.0％）は黒人またはヒスパニック系であった。・1,187例（36.8％）は肥満（BMI≧30）、789例（24.5％）は高度肥満（BMI≧40）、588例（18.2％）は糖尿病、519例（16.1％）は高血圧を有していた。・入院中、684例（21％）が集中治療を、331例（10％）が機械的換気を必要とし、88例（2.7％）が死亡した。・217例（7％）で昇圧薬または強心薬、283例（9％）で中心静脈カテーテル、192人（6％）で動脈カテーテルが使用された。・入院期間中央値は4日（四分位範囲：2～7日）。・生存例のうち、99例（3％）が急性期後、ケア施設に退院した。・高度肥満（調整オッズ比[OR]：2.30、95％信頼区間[CI]：1.77～2.98、vs. 肥満なし；p＜0.001）および高血圧（調整OR：2.36、95％CI：1.79～3.12、p＜0.001）の患者のほか、男性（調整OR：1.53、95％CI：1.20～1.95、p＝0.001）患者は、死亡または機械的換気を要するリスクが高かった。・死亡または機械的換気のオッズは、人種や民族によって大きく変化しなかった。・死亡または機械的換気を必要とした患者のうち140例（41％）に高度肥満があった。・糖尿病患者は、単変量解析で死亡または機械的換気を要するリスクが高かった（OR：1.82、95％CI：1.41～2.36、p＜0.001）が、調整後に統計学的有意差に達しなかった（調整OR：1.31、95％CI：0.99～1.73、p＝0.06）。・複数の因子（高度肥満、高血圧、糖尿病）のある患者は、これらのない8,862例のCOVID-19中高年（35～64歳）患者（非妊娠）と同等の死亡または機械的換気を要するリスクを有していた。　著者らは、2.7％という院内死亡率は、COVID-19の高齢患者と比較すれば低いが、急性心筋梗塞の若年者の約2倍であるとし、この年齢層のCOVID-19感染者の増加率を考慮すれば、若年者における感染防止対策の重要性を強調する結果だとしている。

　COVID-19の治療法確立には、なお模索が続いている。米国・ウェストバージニア大学のAhmed Yousaf氏らは、エビデンスデータが不足している生物学的製剤および免疫抑制剤のCOVID-19関連アウトカムへの影響を、多施設共同リサーチネットワーク試験にて調べた。5,351万人強の患者の医療記録を解析した結果、腫瘍壊死因子阻害薬（TNFi）および/またはメトトレキサート（MTX）曝露のあるCOVID-19患者は非曝露のCOVID-19患者と比べて、入院や死亡が増大しないことが示されたという。結果について著者は「COVID-19と生物学的製剤の使用に関する現行ガイドラインは、厳密な統計学的解析ではなく主として専門家の見解（opinion）に基づくものである。今回のわれわれの試験結果は、TNFiやMTXの使用を継続することを支持し、COVID-19関連アウトカムが不良となる可能性の懸念による治療の中断に異を唱えるものである」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年9月11日号掲載の報告。TNF阻害薬および/またはMTX治療群と非治療群を3万2,076例で比較　研究グループは、TNF阻害薬および/またはMTXを服用する患者について、COVID-19関連アウトカムのリスクが増大するかどうかを調べる大規模比較コホート試験を行った。　試験では、リアルタイム検索と解析で、COVID-19と診断された成人患者について、TNF阻害薬および/またはMTX治療群と非治療群を比較。入院および死亡の尤度を、交絡因子に関する傾向スコアマッチングの有無別群間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・5,351万1,836例の患者記録を解析した。・そのうち3万2,076例（0.06％）が、2020年1月20日以降にCOVID-19に関連する診断を受けたことが記録されていた。・214例のCOVID-19患者が、TNF阻害薬またはMTXへの最近の曝露が確認され、3万1,862例のCOVID-19患者は、TNFiまたはMTXに非曝露であった。・傾向マッチング後、入院および死亡の尤度について、TNF阻害薬および/またはMTX治療群と非治療群で有意差はなかった。入院のリスク比は0.91（95％信頼区間[CI]：0.68～1.22、p＝0.5260）、死亡のリスク比は0.87（0.42～1.78、p＝0.6958）であった。・本検討は、すべてのTNF阻害薬が同様の影響をもたらすとは限らない、という点で限定的である。

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陰性の早期乳がんの術後補助療法として、標準的な内分泌療法にCDK4/6阻害薬パルボシクリブを追加しても、無浸潤疾患生存期間（iDFS）を有意に改善できなかったことが、第III相オープンラベルPALLAS試験で示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのErica L. Mayer氏が発表した。　転移を有するHR陽性/HER2陰性乳がんにおいては、内分泌療法にパルボシクリブを追加することにより無増悪生存期間（PFS）が改善する。このPALLAS試験では、早期乳がんの術後補助療法においても、パルボシクリブの追加でアウトカムが改善するかどうかを検討した。3年iDFSはパルボシクリブ併用群88.2%、内分泌療法群88.5% ・対象：Stage II/IIIのHR陽性/HER2陰性乳がん患者（診断後12ヵ月以内、内分泌療法による術後補助療法開始後3ヵ月以内）・試験群：パルボシクリブ（125mg1日1回、3週投与1週休薬、2年間）＋標準的内分泌療法（少なくとも5年）・対照群：標準的内分泌療法（少なくとも5年）単独・評価項目［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］非乳房由来の2次がんを除くiDFS、遠隔無再発生存期間（DRFS）、局所無再発生存期間、全生存期間（OS）、安全性　パルボシクリブを早期乳がんの術後補助療法に追加することによりiDFSが改善するかを検討した主な結果は以下のとおり。・2015年9月～2018年11月に5,760例（年齢中央値52歳）が登録され、パルボシクリブ併用群と内分泌療法群に1対1で無作為に割り付けられた。・Stage IIB/IIIの症例が4,729例（82.1%）と多くを占め、化学療法歴のある患者も4,754例（82.5%）と多かった。・観察期間中央値23.7ヵ月において、3年iDFSはパルボシクリブ併用群88.2%、内分泌療法群88.5%（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.76～1.15、p＝0.51）と有意差は認められなかった。また、臨床的高リスクグループ（リンパ節転移4個以上［N2以上]、もしくはリンパ節転移1～3個でT3/T4かつ/またはG3）を含め、臨床病理学的なサブグループのいずれにおいても差が認められなかった。・3年DRFSについても、パルボシクリブ併用群89.3％、内分泌療法群90.7％（HR：1.00、95％CI：0.79～1.27、p＝0.9997）と、差が認められなかった。・有害事象は、パルボシクリブ併用群99.4％、内分泌療法群88.6％に発現した。Grade3/4の有害事象は、パルボシクリブ併用群で最も多かったのは好中球減少症（61.3％）であった。全Gradeの有害事象は、血液毒性、疲労、上気道感染症、貧血、悪心、脱毛、下痢でパルボシクリブ併用群のほうが多かった。・パルボシクリブ併用群では、早期中止例が42.2%と多く、データカットオフ時点でパルボシクリブを継続していた患者は25.5％、予定された治療期間を完了した患者は32.3％であった。・パルボシクリブ併用群における早期中止例の64.2%が有害事象関連によるものだった。24ヵ月時点の早期中止率は、パルボシクリブ併用群6.9%、内分泌療法群6.3%で差がなかった。

日本、中国、韓国、タイ、ベトナム、カンボジア、マレーシア等のアジアの国で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡率が比較的低いことに関心が集まっていますが、理由はいまだ不明です。サハラ以南アフリカのいくつかの国でCOVID-19発症やその死亡率が低いことも注目に値します。おそらくその背景にはSARS-CoV-2の検査が広まっていないことや海外からの入国者が少ないことがあるでしょうが、それぞれの国に特有の遺伝的特徴も寄与しているかもしれません。SARS-CoV-2はヒト細胞のセリンプロテアーゼTMPRSS2の助けを借りて別の細胞表面タンパク質ACE2に結合して細胞に侵入します。セリンプロテアーゼ阻害薬・ナファモスタットやカモスタットはTMPRSS2を阻害することが分かっており、COVID-19患者へのそれら薬剤の臨床試験が進行中です。ヒトの血液中の主なセリンプロテアーゼ阻害タンパク質・α1-アンチトリプシン（AAT）もナファモスタットやカモスタットと同様にTMPRSS2を阻害することが最近の研究で確認されています1）。遺伝子変異のせいでAATが乏しい人が多いイタリアのロンバルディ地域ではCOVID-19感染率が高く2）、AAT欠乏の人の割合とCOVID-19感染率が関連するのではないかと考えられています。そこでイスラエルのテルアビブ大学の研究者3人は67ヵ国のデータを使い、AAT欠乏を招く一般的な遺伝子変異とCOVID-19流行の関連を世界規模で調べてみました。その結果イタリアでの疫学データと同様の傾向があり、AAT欠乏変異保有者が多い国ほどCOVID-19死亡率が高く、逆に少ない国ほどCOVID-19死亡率が低い事が示されました3,4）。たとえばスペインはCOVID-19死亡率が高く、100万人あたり640人がCOVID-19で死亡しており、1,000人あたり17人がPiZという主たるAAT欠乏変異を有していました。イタリアも同様で、100万人あたり620人がCOVID-19で死亡し、1,000人あたり13人に変異がありました。一方、COVID-19死亡率が世界で最も低い国々の一つ日本のPiZ変異保有は無視できるほど少なく、COVID-19死亡率はスペインの71分の1の100万人あたり9人です。興味深いことに、日本でCOVID-19が少ないことやCOVID-19重症化阻止との関連が示唆されているBCGワクチン接種は血中のAATを増やします5）。AATは抗ウイルス作用に加えて抗炎症作用もあります。副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）・デキサメタゾンはCOVID-19入院患者の死亡を防ぐことが示されていますが、AATの抗炎症作用はどうやら副腎皮質ステロイドの上を行きます6）。AATが生理濃度でヒト気道上皮へのSARS-CoV-2感染を阻害することも確認されており7）、COVID-19患者への吸入AAT投与の臨床試験（NCT04385836）8）がサウジアラビアで進行中です。参考1）Alpha 1 Antitrypsin is an Inhibitor of the SARS-CoV2-Priming Protease TMPRSS2. bioRxiv. May 05, 20202）Vianello A,et al. Arch Bronconeumol. 2020 Sep;56:609-610. 3）Shapira G, et al. FASEB J. 2020 Sep 22.4）Carriers of two genetic mutations at greater risk for illness and death from COVID-19 / Eurekalert 5）Cirovic B, et al. ell Host Microbe. 2020 Aug 12;28:322-334.e5. [Epub ahead of print]6）Schuster R,et al. Cell Immunol. 2020 Oct;356:104177.7）Alpha-1 antitrypsin inhibits SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. July 02, 2020. 8）Trial of Alpha One Antitrypsin Inhalation in Treating Patient With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)（ClinicalTrials.gov）

　国立国際医療研究センターは9月24日、COVID-19患者から得られた経時的な採血検体により予後予測が可能な分子マーカーの探索を進めた結果、重症・重篤化するケースに共通する5つの因子を特定したと発表した。COVID-19を巡っては、患者の約8割が軽症のまま回復し、残りの約2割が重症・重篤化することがわかっているが、現段階では予後を予測する有効な手段がないため、COVID-19患者全員を隔離もしくは入院させて経過を観察する必要がある。本結果により、重症・重篤化予備軍に注力した経過観察が可能になり、医療資源の有効活用につながることが期待される。研究をまとめた論文は、2020年9月14日付（日本時間）でGene誌オンライン版に掲載された。　本研究では、COVID-19患者28例の採血検体を使い、病態の経過に沿った液性因子の経時的変化について網羅的解析を実施した。その結果、軽症回復者と重症化患者を分けることが可能な因子として、CCL17、IFN-λ3、CXCL9、IP-10、IL-6を同定した。CCL17は、将来の重症者では、感染初期の軽症時から基準値よりも低く、その後重症化するまで低い値が続いた。一方で、軽症者では健常者とほぼ同じ値だった。残りの4因子は、感染初期では軽症者と将来の重症者に違いはないものの、重症化した患者では、数日前から急激に値が上昇することがわかった。　併せて、これら5つの因子がCOVID-19重症化に特異的かどうかについて、ほかの疾患群（C型慢性肝炎、児童精神疾患、2型糖尿病、慢性腎不全、慢性心不全、間質性肺炎、関節リウマチ）から得られた血液で確認した。その結果、CCL17が低い値を取るのは、COVID-19重症者のみだった。IFN-λ3は、C型慢性肝炎で一部高い値を示したが、COVID-19重症者で統計学的に有意に高い値を示した。CXCL9とIP-10についても、COVID-19重症者で特徴的に高い値を示した。IL-6は関節リウマチで高い値を示すことがあったが、COVID-19重症者で統計学的に有意に高い値を示した。これらの結果からも、5つの因子がCOVID-19重症化患者を早期発見および囲い込みに有用である可能性が示された。　同センターでは今後、国内において多施設共同による前向き試験を実施し、実臨床での有効性についてさらに検証を進めていく予定。