心的外傷後ストレス障害（PTSD）およびうつ病のリスク因子として、ドパミンD2受容体遺伝子の変異が多くの研究で評価されているが、その結果は一貫していない。中国・北京林業大学のXueying Zhang氏らは、ドパミンD2受容体遺伝子変異とPTSDおよびうつ病リスクとの関連を明らかにするため、メタ解析を実施した。その結果、ドパミンD2受容体遺伝子の変異は、PTSDおよびうつ病の遺伝的な感受性に潜在的な影響を及ぼしている可能性が示唆された。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2023年2月4日号の報告。　2021年までの文献を、Web of Science、PubMed、Google Scholar、Excerpta Medica Database（EMBASE）、Springer、ScienceDirect、Wiley Online Library、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Chinese Biomedical Literature Database （CBM）、WANFANG Data、CQVIP、Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI）よりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・ドパミンD2受容体遺伝子の27の遺伝子変異が収集され、それらのうち選択基準を満たした7つをメタ解析に含めた。・メタ解析では、rs1800497（TaqIA）多型がPTSDのリスク増加と有意に関連していることが示唆された（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［オッズ比[OR]：1.49、95％信頼区間[CI]：1.08～2.04、Z＝2.46、p＝0.014］）。・人種によるサブグループ解析では、アジア人（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［OR：1.39、95％CI：1.08～1.79、Z＝2.60、p＝0.009］）と白人（優性モデルA1A1＋A1A2 vs.A2A2［OR：1.87、95％CI：1.02～3.41、Z＝2.04、p＝0.042］）において、PTSDリスクの有意な増加が観察された。・うつ病とドパミンD2受容体遺伝子の関連については、rs1799978（ホモ接合型の比較GG vs.AA［OR：0.60、95％CI：0.37～0.97、Z＝2.08、p＝0.038］）とrs2075652（ホモ接合型の比較AA vs.GG［OR：1.82、95％CI：1.32～2.50、Z＝3.67、p＜0.001］）多型の間に有意な関連の強固性が検出された。・累積メタ解析では、PTSDおよびうつ病の関連の強固性に、継続的な傾向が認められた。・PTSDおよびうつ病のリスク因子としてドパミンD2受容体遺伝子の変異を用いるためには、適切に設計された大規模ケースコントロール研究でさらに検証する必要がある。

　ベンゾジアゼピンの漸減や中止を行うと、さまざまな症状が一定期間発現することがある。このように数ヵ月～数年間続くこともある症状のメカニズムは、数十年前から報告されているものの、いまだ解明されていない。米国・Benzodiazepine Information CoalitionのChristy Huff氏らは、ベンゾジアゼピンの使用および中止に関連する急性および慢性的な離脱症状を明らかにするため、インターネット調査結果の2次解析を行った。その結果、ベンゾジアゼピンの漸減および中止でみられる急性で一過性の症状は、多くのベンゾジアゼピン使用患者が経験する持続的な症状とは性質や期間が異なる可能性が、改めて示唆された。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2023年2月6日号の報告。ベンゾジアゼピンの離脱症状で回答者の85％以上が報告した症状　1,207人を対象に、ベンゾジアゼピンの使用に関連する離脱症状や長期的な症状に関する情報をインターネット調査より収集した。　ベンゾジアゼピンに関連する離脱症状の調査結果を解析した主な結果は以下のとおり。・調査回答者が報告したベンゾジアゼピンに関連する離脱症状の平均数は、23症状中15症状であった。・23症状のすべてを報告した回答者は、6％に及んだ。・報告頻度が低かった症状は、全身の震え、幻覚、発作などであり、数日～数週間しか継続していなかった。これらの症状は、継続期間の短い症状としての報告頻度が高かった。・回答者の85％以上が報告したベンゾジアゼピンに関連する離脱症状は、緊張/不安/恐怖、睡眠障害、低エネルギー、集中困難/注意散漫であり、記憶の喪失を含めたこれらの症状は、継続期間が長かった。・ベンゾジアゼピンを中止した患者の多くは、不安や不眠症状の継続期間が長かったが、これらの患者の50％以上は、適応外でベンゾジアゼピンを使用していた。・各症状が、ベンゾジアゼピンの曝露により誘発される神経適応、神経毒性の変化に起因しているかどうかは、不明であった。・ベンゾジアゼピンの離脱症状は、アルコールの場合と同様に、さまざまなメカニズムに起因する急性および慢性的な症状と関連している可能性が示唆された。

　うつ病は、重篤かつ広範に及ぶメンタルヘルス関連疾患である。うつ病は、2つ以上の抗うつ薬による治療でも寛解が得られず、治療抵抗性うつ病に至ることも少なくない。ブラジル・サンパウロ大学のFranciele Cordeiro Gabriel氏らは、診断および治療の改善を目的に作成された臨床診療ガイドライン（CPG）における治療抵抗性うつ病に対する推奨事項について、それらの品質および比較をシステマティックに評価した。その結果、うつ病治療のための高品質なCPGにおいて、治療抵抗性うつ病の定義および使用が統一されておらず、治療抵抗性うつ病に対する共通したアプローチも見当たらなかった。PLOS ONE誌2023年2月6日号の報告。　CPGを作成している専門データベースおよび組織を検索した。CPGの品質および推奨事項は、独立した研究者によりAGREE IIおよびAGREE-REXを用いて評価した。治療抵抗性うつ病の定義および推奨事項を含む高品質なCPGのみを対象に、divergenciesとconvergenciesおよび長所と短所を調査した。　主な結果は以下のとおり。・高品質の推奨事項を含む高品質のCPG7件のうち、特定の治療抵抗性うつ病の定義を含む2つのCPG（ドイツの国民診療ガイドライン［NVL］、米国の退役軍人省および国防総省の臨床診療ガイドライン［VA/DoD］）を選択した。・これら2つのCPG間で収束する治療戦略は、見当たらなかった。・電気けいれん療法は、NVLで推奨されているもののVA/DoDでは推奨されておらず、反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）療法は、VA/DoDで推奨されているもののNVLでは推奨されていなかった。・NVLでは、リチウム、甲状腺または他のホルモン治療、精神刺激薬、ドパミン作動薬の使用を推奨していたが、VA/DoDでは、これらの薬剤による増強治療を記載していなかった。・VA/DoDでは、ケタミンまたはesketamineの使用を推奨していたが、NVLでは、これらの薬剤について言及されていなかった。・その他の違いでは、抗うつ薬の併用、心理療法による増強治療、入院の必要性の評価などは、NVLのみで推奨されていた。

　治療抵抗性うつ病の高齢者において、既存の抗うつ薬にアリピプラゾールを併用する10週間の増強療法は、bupropionへの切り替えと比較し、ウェルビーイングを有意に改善し寛解率も高かった。また、増強療法あるいはbupropionへの切り替えが失敗した患者において、リチウム増強療法またはノルトリプチリンへの切り替えは、ウェルビーイングの変化量や寛解率が類似していた。米国・ワシントン大学のEric J. Lenze氏らが、医師主導によるプラグマティックな2ステップの非盲検試験「Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults：OPTIMUM試験」の結果を報告した。高齢者の治療抵抗性うつ病に対する抗うつ薬の増強療法または切り替えのベネフィットとリスクは、広く研究されていなかった。NEJM誌オンライン版2023年3月3日号掲載の報告。抗うつ薬の増強療法と切り替えについて、2ステップで比較　研究グループは、ステップ1として、60歳以上の治療抵抗性うつ病患者を、現在の抗うつ薬＋アリピプラゾール（2.5mg/日で開始、最大15mg/日まで増量）（アリピプラゾール増強群）、現在の抗うつ薬＋徐放性bupropion（150mg/日で開始、目標300mg/日、最大450mg/日まで増量）（bupropion増強群）、現在の抗うつ薬から徐放性bupropionへの切り替え（bupropion切り替え群）の3群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。次にステップ2として、ステップ1で寛解が得られなかった患者または不適格であった患者を、現在の抗うつ薬＋リチウム増強群、ノルトリプチリンへの切り替え群に1対1の割合で無作為に割り付けた。各ステップは、10週間とし、最大10週間追加可とした。　主要アウトカムは、心理的ウェルビーイングのベースラインからの変化とし、米国立衛生研究所Toolbox Emotion Battery（NIHTB-EB）のPositive AffectとGeneral Life Satisfactionの2つのサブスケールの平均値をTスコアとして算出して評価した（標準集団の平均値50、スコアが高いほどウェルビーイングが良好）。副次アウトカムは、うつ病の寛解率とした。アリピプラゾール増強療法、切り替えと比較して有意に改善　2017年2月22日～2019年12月31日の期間に合計742例が登録された。ステップ1が619例、ステップ2が248例（主に治療失敗のためステップ1からステップ2への移行125例、ステップ2に直接登録123例）であった。　ステップ1において、心理的ウェルビーイングTスコアのベースラインからの増加（改善）は、アリピプラゾール増強群（211例）で4.83点、bupropion増強群（206例）で4.33点、bupropion切り替え群（202例）で2.04点であった。アリピプラゾール増強群とbupropion切り替え群の群間差は2.79点（95％信頼区間[CI]：0.56～5.02、p＝0.014）で有意差が認められた（事前に設定した有意水準はp＝0.017）が、アリピプラゾール増強群vs.bupropion増強群、あるいはbupropion増強群vs.bupropion切り替え群とでは有意差はなかった。　うつ病の寛解率は、アリピプラゾール増強群28.9％、bupropion増強群28.2％、bupropion切り替え群19.3％であった。　ステップ2において、心理的ウェルビーイングTスコアのベースラインからの増加は、リチウム増強群（127例）で3.17点、ノルトリプチリン切り替え群（121例）で2.18点（群間差：0.99、95％CI：－1.92～3.91）、うつ病寛解率はそれぞれ18.9％、21.5％であった。

四百六十八の段　マスクを外して饒舌な患者さん2023年3月13日から、マスク着用の義務がなくなりました。とはいえ、相変わらずほとんどの人がマスクをしています。というのも今年は花粉が多いからでしょうか。私も常時、流涙、くしゃみ、鼻水に悩まされております。当院では「引き続き院内ではマスク着用をお願いします」という看板が出ています。いくら国がマスク不要といっても、第9波が来たら対応するのはわれわれ。なので、そう簡単にマスク不要とは言えません。というわけで、外来患者さんも皆マスクを着けてもらっています。ところが先月のこと。マスクなしで診察室に入ってきた人がおられました。私と同年代の女性です。「あらら？」と思ったら、顔面痙攣でボトックス（ボツリヌス毒素）を打っている人でした。顔面痙攣のことを簡単に説明しておきましょう。頭蓋内の顔面神経を動脈が圧迫し、その刺激で眼や口の周囲がピクピクとするものです。以前は手術して動脈を神経から外す微小血管減圧術が主たる治療でした。が、現在はボトックスを痙攣部位に注射するという方法も使えるようになっています。この方法は簡単ですが、効果が一時的なので、3ヵ月ごとに注射しなくてはなりません。そんなわけで、私の外来にはボトックス注射の通院患者さんが何人かおられます。簡単とはいえ顔に注射するわけですから、私なりに工夫しています。1つは、なるべく痛くないように30ゲージの細い針を使うこと。また、何ヵ所も注射しているうちに、針がなまってくるので途中で交換すること。ピクピクが見えにくい場合には、患者さん自身に「ここだ！」と指さしてもらうこと。……などですね。患者さんのほうも、マスクを外している開放感か饒舌になりがちです。この女性の場合、お母さまが亡くなって子供たちで揉めているというお話でした。なんでも「財産は長女に渡すので兄弟で仲良く分けてね」という遺言だったとか。「そんなので上手く行くはずないでしょ。どう思う、先生？」確かに、わざわざ兄弟間に争いを起こさせるような遺言です。「私と妹には10万円ずつで、後は全部お姉ちゃんが持っていこうとしているのよ！」お怒りごもっとも。「痙攣がひどくなったのもストレスのせいかな？」ふむふむ。「お姉ちゃんのところには無職の息子がいてね」なるほど。「部屋に引きこもっていて暴言暴力がひどいのよ」うーん、相槌が難しい！うっかりお姉さんに同情したら怒られるかもしれないし。ともあれ、いろいろ吐き出した後で患者さんは満足して帰っていきました。愚痴に対しては否定せずにウンウンと聞いてあげるのが一番。下手なアドバイスもやめておいたほうが無難ですね。何十年もかかってようやく体得することができました。ということで最後に1句愚痴を聞き　涙を流す　花粉症

　抗精神病薬による治療が必要な患者は、骨粗鬆症関連の脆弱性骨折を含む骨折リスクが高いといわれている。これには、人口統計学的、疾患関連、治療関連の因子が関連していると考えられる。インド・National Institute of Mental Health and NeurosciencesのChittaranjan Andrade氏は、抗精神病薬治療と骨折リスクとの関連を調査し、プロラクチンレベルが骨折リスクに及ぼす影響について、検討を行った。The Journal of Clinical Psychiatry誌2023年1月30日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・たとえば、認知症患者では、認知機能低下や精神運動興奮により転倒リスクが高く、統合失調症患者では、身体的に落ち着きがない、身体攻撃に関連する外傷リスクが高く、抗精神病薬服用患者では鎮静、精神運動興奮、動作緩慢、起立性低血圧に関連する転倒リスクが高くなる。・抗精神病薬は、長期にわたる高プロラクチン血症により生じる骨粗鬆症に関連する骨折リスクを高める可能性がある。・高齢者中心で実施された36件の観察研究のメタ解析では、抗精神病薬の使用が大腿骨近位部骨折リスクおよび骨折リスクの増加と関連していることが示唆された。この結果は、ほぼすべてのサブグループ解析でも同様であった。・適応疾患と疾患重症度の交絡因子で調整した観察研究では、統合失調症患者の脆弱性骨折は、1日投与量および累積投与量が多く、治療期間が長い場合に見られ、プロラクチンレベルを維持する抗精神病薬よりも、上昇させる抗精神病薬を使用した場合との関連が認められた。また、プロラクチンレベル上昇リスクの高い抗精神病薬を使用している患者では、アリピプラゾール併用により保護的に作用することが示唆された。・骨折の絶対リスクは不明だが、患者の年齢、性別、抗精神病薬の使用目的、抗精神病薬の特徴（鎮静、精神運動興奮、動作緩慢、起立性低血圧に関連するリスク）、1日投与量、抗精神病薬治療期間、ベースライン時の骨折リスク、その他のリスク因子により異なると考えられる。・社会人口統計学的、臨床的、治療に関連するリスク因子に関連する転倒および骨折リスクは、患者個々に評価し、リスクが特定された場合には、リスク軽減策を検討する必要がある。・プロラクチンレベルの上昇リスクの高い抗精神病薬による長期的な治療が必要な場合、プロラクチンレベルをモニタリングし、必要に応じてプロラクチンレベルを低下させる治療を検討する必要がある。・骨粗鬆症が認められた場合には、脆弱性骨折を予防するための調査やマネジメントが求められる。

●今回のPoint1）患者さんの内服薬は処方薬以外も確認しよう！2）注意が必要な市販薬を知ろう！【症例】23歳女性。特記既往はなく、手術歴もない。仕事中に頭痛、嘔気を自覚した。しばらく様子をみていたが症状が改善せず、嘔吐も認めたため、仕事を早退し、外来を受診した。●来院時のバイタルサイン意識清明血圧108/61mmHg脈拍102回/分（整）呼吸18回/分SpO299％（RA）体温36.1℃中毒の入り口中毒患者さんはどのように来院するでしょうか。薬を過量に内服したことを自己申告ないし発見され来院する場合も多いですが、その他、意識障害、嘔気・嘔吐、頭痛、動悸、ふらつきなどを主訴に来院します。また、重篤な場合にはショック、痙攣、心停止状態で搬送されてくることもあります。今回は、どこでも来院しうる一見軽症そうにみえる中毒患者さんに関して取り上げます。市販薬の現状コロナ禍となり、自宅に解熱鎮痛薬や総合感冒薬を常備している方も多くなりました。発熱や咽頭痛を主訴に来院した患者さんに対して、アセトアミノフェンなどを処方するとともに、今後に備えて患者さん、ご家族へ市販薬を常備するようにオススメした方も少なくないと思います。適切に使用すれば基本的には問題ありませんが、内服量や方法を誤ってしまうと、いくら市販薬といえども危険なことはいくらでもあります。薬局やコンビニ、さらにはインターネット上で総合感冒薬などの市販薬はいくらでも入手可能です。規制がかかっている薬剤もありますが、実際のところ抜け穴はいくらでもあり、購入しようと思えば購入できてしまっているのが現状でしょう。注意が必要な市販薬処方薬ではベンゾジアゼピン系などの薬に注意が必要ですが、市販薬ではどのような薬剤が問題となっているのでしょうか。表11）が代表的な薬剤であり、みなさんもよくみかけると思います。実際に、救急外来で診療していると、これらの薬剤を過量に内服し、来院する方を多く経験するとともに、常備し乱用している方も少なくありません。これらの薬剤がなぜ問題なのか、代表的な2剤を中心に簡単に説明しておきましょう。表1　注意が必要な市販薬1）商品名：エスエスブロン錠（表2）成分は主に4つです。上から、オピオイド、エフェドリン、抗ヒスタミン薬、カフェインです。ジヒドロコデインは半合成オピオイドです。オピオイド受容体に結合し、中枢神経抑制作用や呼吸抑制作用を発揮し、高揚感や多幸感をもたらします。メチルエフェドリンは、エフェドリンの作用を抑えたものですが、アンフェタミン類に属し、中枢神経興奮作用や交感神経興奮作用を発揮します。これらの成分が含まれる薬剤を適正量以上に、また不用意に内服すると、他の成分と相互作用を及ぼし頭痛や嘔気・嘔吐、興奮などの症状、さらには意識障害やショック、痙攣、呼吸抑制などの重篤な病態を引き起こします。表2　エスエスブロン錠2）商品名：パブロンゴールドA（表3）エスエスブロン錠と共通している成分が多いことに気付くと思います。大きな違いとしてパブロン系の薬にはアセトアミノフェンが含有されているという点です。この点は非常に重要であり、アセトアミノフェンは多量に内服すると肝毒性があり、場合によっては肝不全に陥るリスクがあります（アセトアミノフェン中毒に関しては、以前の連載「第24回 風邪薬1箱飲んだら、さぁ大変」を参照してください。表3　パブロンゴールドAエスエスブロン錠は規制がかかっているため、本来は薬局などで購入する際は1瓶までです。これは販売元のホームページにも明記されています。また、値段も決して安くはないため、同成分が含まれ、比較的安価なパブロン系の薬剤を購入する流れがあります。パブロン系は規制がかかっていないため、多量に購入可能なのです（中国向けの転売目的で多量に購入されたニュースが今年に入ってから流れていましたよね）。市販薬を乱用している方は10代、20代も多く、最近の状況を知るためにはSNSも有用です。twitterで「ブロン」、「金パブ（パブロンゴールド）」、「メジコン」などで検索すると多くの投稿が閲覧できます。「市販薬中毒なんてそんなに多くないでしょ!?」、そう感じている先生はちょっとのぞいてみてください。本症ではどうだったか冒頭の症例はそもそも市販薬の中毒を疑わなければ診断は難しいかもしれません。実際に、初めは本人も薬を内服したことを話してくれませんでした。しかし、改めて確認すると職場のストレスなどを理由に市販薬を過量に飲んでしまったことを打ち明けてくれました。セルフメディケーションは大切です。しかし、一般用医薬品（OTC医薬品）を不適切に利用している方も少なくありません。「くすりもりすく」、これは処方薬だけでなく市販薬も含め常に意識し対応することが重要です。1）松本俊彦、他. 2020年全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患実態調査.2022.

　せん妄予防に対する新たな治療オプションとして期待されているラメルテオンだが、その有効性を評価したエビデンスは、まだ限られている。台湾・長庚記念病院国際医療センターのChia-Ling Yu氏らは、アップデートメタ解析を実施し、入院患者のせん妄予防に対するラメルテオンの効果に関するこれまでのエビデンスの信頼性を調査した。その結果、ラメルテオンは、プラセボと比較し、入院患者のせん妄リスクを低減させることが最新のメタ解析で明らかとなった。Journal of Pineal Research誌オンライン版2023年2月1日号掲載の報告。　せん妄予防に対するラメルテオンの有効性を評価したランダム化比較試験を特定するため、7つの主要な電子データベースよりシステマティックに検索した。ランダム効果モデル（frequentist-restricted maximum-likelihood）を用いて、データをプールした。50％の相対リスク低減閾値を用いて、試験逐次解析を実施した。主要アウトカムは、せん妄の発生率（オッズ比[OR]、95％信頼区間[Cl]）とした。副次的アウトカムは、せん妄、すべての原因による死亡、すべての原因による治療中止までの日数とした。　主な結果は以下のとおり。・特定された187研究のうち、8つのプラセボ対照ランダム化比較試験（587例）をメタ解析に含めた。・アップデートメタ解析では、ラメルテオンは、プラセボと比較し、せん妄の発生率低下と関連していることが示唆された（OR：0.50、95％信頼区間[CI]：0.29～0.86、I2＝17.48％）。・試験逐次解析では、40～60％の相対リスク低減閾値を使用した場合、ラメルテオンの有意性が認められた。・サブグループ解析では、ラメルテオンは、プラセボと比較し、高齢者群（5研究、OR：0.28、95％CI：0.09～0.85、I2＝27.93％）および複数回投与群（5研究、OR：0.34、95％CI：0.14～0.82、I2＝44.24％）においてせん妄発生率低下との関連が認められたが、非高齢者群および非複数回投与群では認められなかった。・外科患者と内科患者別の解析では、両群ともにラメルテオンによるせん妄予防の傾向が認められたが、統計学的に有意ではなかった。・副次的アウトカムに有意な差は認められなかった。

　心血管リスク因子が認知症発症に及ぼす年齢や性別の影響は、十分に評価されていない。大阪大学の田中 麻理氏らは、喫煙、肥満、高血圧、糖尿病が認知症リスクに及ぼす影響を調査した。その結果、認知症を予防するためには、男性では喫煙、高血圧、女性では喫煙、高血圧、糖尿病の心血管リスク因子のマネジメントが必要となる可能性が示唆された。Environmental Health and Preventive Medicine誌2023年号の報告。　対象は、ベースライン時（2008～13年）に認知症を発症していない40～74歳の日本人2万5,029人（男性：1万134人、女性：1万4,895人）。ベースライン時の喫煙（喫煙歴または現在の喫煙状況）、肥満（過体重：BMI 25kg/m2以上、肥満：BMI 30kg/m2以上）、高血圧（SBP140mmHg以上、DBP90mmHg以上または降圧薬使用）、糖尿病（空腹時血糖126mg/dL以上、非空腹時血糖200mg/dL以上、HbA1c［NGSP値］6.5％以上または血糖降下薬使用）の状況を評価した。認知機能障害は、介護保険総合データベースに基づき要介護1以上および認知症高齢者の日常生活自立度IIa以上と定義した。心血管リスク因子に応じた認知症予防のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例回帰モデルを用いて推定し、集団寄与危険割合（PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.1年の間に認知症を発症した人は、1,322例（男性：606例、女性：716例）であった。・現在の喫煙および高血圧は、男女ともに認知機能障害の高リスクと関連していたが、過体重または肥満は男女ともに認知機能障害のリスクと関連が認められなかった。・糖尿病は、女性のみで認知機能障害の高リスクと関連していた（p for sex interaction＝0.04）。・有意なPAFは、男性では喫煙（13％）、高血圧（14％）、女性では喫煙（3％）、高血圧（12％）、糖尿病（5％）であった。・有意なリスク因子の合計PAFは、男性で28％、女性で20％であった。・年齢層別化による解析では、男性では中年期（40～64歳）の高血圧、女性では老年期（65～74歳）の糖尿病は、認知機能障害のリスク増加と関連していた。

認知症臨床の場において、「あるある質問」として代表的なものには、筆者の場合、3つある。まずアルツハイマー病と認知症が同じか否かというもの。次に遺伝性の有無と、では自分は？という質問。そして今回のテーマ、「認知症になってから何年生きられるか？」という質問である。長年この問題に関して、正解とまでは言わずとも、エビデンスがしっかりした答えを知りたいと思ってきた。またこの質問の意図はそう単純ではない。長生きを望む人もあれば、逆に…という場合もありうる。今さらではあるが、2021年にLancet Healthy Longevity誌1）で優れたメタアナリシスが報告されていることを知り、丁寧に読んだ。その概要を臨床の場を鑑みながら解説する。メタアナリシスでの認知症平均余命まずメタアナリシスの素材となったのは、78の研究である。ここでは6.3万人余りの認知症があった人、15.2万人余りの認知症がなかった人のコントロールデータが扱われた。なお原因疾患はアルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症と前頭側頭葉変性症である。アウトカムとして、まずあらゆる原因による「死亡率：mortality rate」、すなわち一定期間における死亡者数を総人口で割った値が用いられた。次に、認知症の診断もしくは発症から亡くなるまでの年数も用いられた。まず認知症全体としての死亡率は、認知症のない者に比べて5.9倍も高い。また全体では、発症の平均年齢が68.1±7.0歳、診断された年齢は72.7±5.9歳、初発から死亡までが7.3±2.3年。さらに診断から死亡までが4.8±2.0年となされている。全体の3分の2を占めるアルツハイマー病では、初発から死亡まで7.6±2.1年、診断から死亡までが5.8±2.0年になっている。つまりアルツハイマー病の診断がついた患者さんやその家族から「余命は何年か？」の質問を受けたなら、4～8年程度と答えることになる。もっとも本論文の対象は、われわれが対応する患者さんの年齢より、少し若いかなという印象がある。最も生命予後が良い/悪い認知症性疾患は？さて注目すべきは、4つの認知症性疾患の中でアルツハイマー病の生命予後が一番良いという結果である。逆にレビー小体型認知症（パーキンソン病に伴う認知症を含む）では、認知症のなかったコントロールに比べて、死亡率は17.88倍も高く、4つの認知症性疾患の中で最悪である。アルツハイマー病に比べても余命は1.12年も短い。その理由として以下に述べられている。1つには幻覚や妄想などの精神症状を伴うことである。それにより危険行為や衝動性に結び付きやすいことをよく経験する。また従来のデータでも示されてきたように、認知症性疾患のなかで、認知機能の低下率が大きく、合併疾患の割合が高く、QOLも悪いとされる。こうしたものが高い死亡率に結び付いているのではと考察している。確かにと納得できる。次に血管性認知症は、アルツハイマー病に比べて、死亡率が1.26倍高く、余命は1.33年短い。恐らくは心血管系の問題が大きく寄与していると考えられている。さらに前頭側頭葉変性症も生命予後は良くない。その理由として、運動障害に注目した面白い報告がある。近年よく知られるようになったが、前頭側頭型認知症では、パーキンソニズム、錐体外路徴候などによる運動障害を示す例が少なくない。さらにジストニアや失行も見られる。筆者はこれらによる転倒・転落を経験してきた。一方で、ある程度以上進むと、いわゆる早食いや詰め込み食いも見られることがある。こうしたことによる窒息や誤嚥性肺炎が死亡率を高めていると考察されている。自分の臨床経験では、このような突然死の多くは、盗んだり隠れたりして食べていたのである。治療のためにも早期受診が不可欠以上について、論文の著者らは注目していないが、いくつか感想がある。まず初発から診断までに、4年余りかかっているという結果である。疾患修復薬が前駆期・早期なら有用かと期待されるようになった今日、これでは治療の好機を逃してしまう。早期受診の重要性を再度認識する。次に自分が対応するアルツハイマー病の患者さんに限っても、何年経ってもほとんど変わらない人もいるが、1年以内に急速に悪化してしまう人もいる。こうしたケースはrapidly progressive Alzheimer diseaseと呼ばれることもあり、認知機能のみならず生命予後も不良である。そして現場では、主治医である筆者がその責任を厳しく問われることもある。けれども遺伝子、併存疾患、または症候学等からみて、この急速悪化群の関連因子はまだ定まっていない。こうしたsubtypeの予想も臨床的には不可欠な観点だろう。終わりに。アルツハイマー病以外の認知症性疾患に対しては、今のところこれという薬物治療法はない。それだけにこれらの疾患のある人に対する治療の場では、上に示した余命を短縮させてしまう因子に注意を払い、少しでもQOLが高く健やかな生活を実現する努力がこれまで以上に望まれる。参考1）Liang CS, et al. Mortality rates in Alzheimer's disease and non-Alzheimer's dementias: a systematic review and meta-analysis. Lancet Healthy Longev. 2021;2:e479-e488.

　精神疾患の治療には、さまざまな向精神薬が用いられるが、その多くは抗コリン作用を有しており、認知機能を低下させる可能性がある。フランス・Lebanese American UniversityのChadia Haddad氏らは、抗コリン作動性負荷と抗精神病薬の用量に焦点を当て、神経心理学的障害や症状の治療に用いられる薬剤と統合失調症患者の認知機能との関連を評価した。その結果、慢性期統合失調症患者の認知機能は、薬物療法や抗コリン作動性負荷の影響を受ける可能性があることを報告した。BMC Psychiatry誌2023年1月24日号の報告。　2019年7月～2020年3月、Psychiatric Hospital of the Cross-Lebanonで統合失調症と診断された120例の入院患者を対象に、横断的研究を実施した。抗コリン作動性負荷の算出にはAnticholinergic Drug Scale（ADS）を用いた。クロルプロマジン等価換算量はアンドレアセン法を用いて算出し、抗精神病薬の相対用量を評価した。客観的な認知機能の評価には、統合失調症認知機能簡易評価尺度（BACS）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・クロルプロマジン等価換算量の低下と有意に関連していた因子は次のとおりであった。　●BACS総スコアが高い（r＝－0.33、p＜0.001）　●言語性記憶スコアが高い（r＝－0.26、p＝0.004）　●ワーキングメモリスコアが高い（r＝－0.20、p＝0.03）　●運動機能スコアが高い（r＝－0.36、p＜0.001）　●注意と情報処理速度スコアが高い（r＝－0.27、p＝0.003）・認知機能の低下と有意に関連していた因子は次のとおりであった。　●ADSが高い（標準化β[Sβ]＝－0.22、p＝0.028）　●クロルプロマジン等価換算量が高い（Sβ＝－0.30、p＝0.001）　●気分安定薬の使用（Sβ＝－0.24、p＝0.004）・慢性期統合失調症患者の認知機能に対し、薬物療法および抗コリン作動性負荷が影響を及ぼしている可能性が示唆された。・統合失調症患者の認知機能におけるコリン作動性神経伝達および一般的な神経化学的メカニズムを解明するためには、さらなる研究が求められる。

今回のキーワード幻肢身体認識ネットワークラバーハンド錯覚気付き亢進身体失認自己認識みなさんは、健康な自分の足を切り落としたいという人がいたら、どう思いますか？ 「きっと重い精神障害に違いない」と思いませんか？ ところが、実際に足を切断したあとは何の精神的な問題もなく満足して暮らしているとしたらどうでしょうか？ そんな彼らは、身体完全性違和と診断されます。簡単に言うと、体が健全（完全）であることに違和感があるという状態です。今回は、ドキュメンタリー「WHOLE」を取り上げ、この謎に迫ります。なお、このドキュメンタリーは、海外のサイトでレンタルまたは購入して、オンラインでみることができます。どんな特徴があるの？このドキュメンタリーには、切断を希望する人や実際に切断した人が紹介されています。彼らの発言から、身体完全性違和の特徴を主に3つ挙げてみましょう。（1）体の一部分に違和感がある彼らは口を揃えて、「片足が自分の体につながっていない」「自分のものではない」「異物だ」と言っています。しかも、「その境目が膝から何cm上まで」とはっきり言います。切断したある男性は、子供の頃から片足に違和感を持っており、当時から彼の日記にはその悩みが書かれ、描いた自画像も片足がありませんでした。別の男性は、切断してはいませんが、片足を膝で折り曲げて固定し、松葉杖を使って生活しています。そして、「この方が自然だよ」と言っていました。1つ目の特徴は、体の一部分（ほとんど左足）に違和感があることです。（2）命の危険を冒してでもその体の一部分をなくしたいと思う病院に行っても健康な足を切断してくれる外科医がいないため、彼らは切断してもらうためにあらゆる方法を考えます。ある男性は、大量のドライアイスで違和感のある足を半日凍らせて、凍傷になったことでやっと外科医に切断してもらえました。しかも、なんとかして温存を試みようとする救急医に「切断手術をしてくれなければ同じことを繰り返す」と宣言して、温存を断念するよう説得したのでした。【当時の新聞記事】また、別の男性は、自分の足をショットガンで打ち抜いたあと、暴発事故を装い、切断手術をしてもらったのでした。2つ目の特徴は、命の危険を冒してでもその体の一部分をなくしたいと思っていることです。（3）その体の一部分がなくなったら満足する彼らは全員、その片足を切断してもらったあとは「本来の自分になった」と言い、義肢や松葉杖の生活を穏やかに送ります。「異物」と思う自分の足を切断して、実際に異物である義肢を取り付けるのは奇妙にも思えます。しかし、その片足が「異物」であったというだけで、そのほかに精神的な問題はありません。たとえば、「片足が異物である」という訴えが妄想や強迫観念である場合、たとえ切断したとしても別の妄想や強迫観念が出てきて、訴えは続くでしょう。また、同情を病的に求めるミュンヒハウゼン症候群の場合、切断したら片足であることで同情を得ようとアピールし続けるでしょう。なお、この詳細については、関連記事1をご覧ください。3つ目の特徴は、その体の一部分がなくなったら満足していることです。なお、身体完全性違和は、もともと身体完全同一性障害と呼ばれていましたが、これまでICD（WHOによる国際疾病分類）やDSM（米国精神医学会による精神疾患の分類と診断の手引）には掲載されていませんでした。しかし、ICD-11（第11版）への改訂に伴い、この診断名として新しく新設されたため、今後さらに注目されていくことが予測されます。その診断ガイドライン1）を以下に示します。次のページへ　>>

関連する症状は？身体完全性違和の特徴は、体の一部分（ほとんど左足）に違和感がある、命の危険を冒してでもそれをなくしたいと思う、それがなくなったら満足することであるとわかりました。また、ドキュメンタリーに登場する人たちが全員男性であったため、男性に起こりやすい可能性も考えられます。ただし、これまでほとんど知られてこなかった「病気」であり、発症頻度はとても低いと思われます。それでは、この原因は何でしょうか？ この謎を解き明かすために、身体完全性違和と関連する症状（状態）を5つ挙げてみましょう。（1）感覚麻痺1つ目は、感覚麻痺です。これは、手足の感覚がしびれたり鈍くなることです。感覚中枢（頭頂葉の体性感覚野）または末梢神経などが障害されることで起こります。また、心理的なストレスや暗示（催眠）による感覚中枢の一時的な機能低下（ローカルスリープ）によって起こることもあります。これは、変換症（転換性障害）と呼ばれています。感覚麻痺と身体完全性違和は、感覚異常がある点では同じですが、感覚麻痺はその体の一部分をなくしたいとまでは思わない点で違います。なお、ローカルスリープの詳細については、関連記事2をご覧ください。（2）幻肢2つ目は、幻肢です。これは、存在しない手足が存在しているように感じることです。さらに、存在しない手足の痛みを感じるなら、幻肢痛と呼ばれます。事故や糖尿病性壊疽などによる四肢切断や先天性四肢欠損などによって、もともと末梢神経が障害されている（存在しない）場合、多くはただ手足の感覚がないだけです。しかし、「ないはずのものがある」と感じるということは、実は体の存在を認識する脳の機能（ボディイメージ）が備わっていることが考えられます。そして、幻肢ではこの機能が誤作動を起こしていることが考えられます。実際に、この「体の地図」（ボディイメージ）と実際の体の感覚や動きを統合する脳内のネットワークがあることがわかっています。この記事では、これを「身体認識ネットワーク」と名付けます。幻肢と身体完全性違和は、感覚異常がある点では同じですが、幻肢が「ないはずのものがある」と感じるのに対して、身体完全性違和は「あるはずのものがない（いらない）」と感じる点で違います。（3）ラバーハンド錯覚3つ目は、ラバーハンド錯覚です。これは、次のような実験で判明しています。まず、ゴム製の手（ラバーハンド）を被験者の手のように目の前で見えるようにして、自分の手は横に置いて衝立で見えなくします。そして、ゴム製の手と自分の手の両方が絵筆でなでられることで、被験者にゴム製の手が自分の手であると認識させます。すると、その後にゴム製の手だけをなでても、被験者は自分の手がなでられていると実際に感じて（錯覚して）しまうのです。このメカニズムは、幻肢と同じように身体認識ネットワークの誤作動が考えられています。なお、ラバーハンド錯覚の実験の詳細については、動画をご覧ください。（4）気付き亢進4つ目は、気付き亢進です。これは、体の触れ方や歩き方などの手足の身体感覚が研ぎ澄まされている（注意が向きすぎている）ことです。「身体過剰認識」とも言い換えられ、身体認識ネットワークの機能亢進が考えられます。これは、統合失調症の初期症状で見られます。なお、このメカニズムは、心理療法のマインドフルネスにも通じます。この詳細については、関連記事3をご覧ください。（5）身体失認5つ目は、身体失認です。これは、体の一部分が自分のものと認識できなくなることです。感覚中枢の障害に加えて、身体認識ネットワークの機能低下が考えられます。たとえば、片側の大脳半球（主に右半球）が機能低下することで反対側（左側）の手足の運動麻痺や感覚麻痺が起きる場合、さらにその部位を自分の体の一部分と認識できなくなることです。麻痺している部分自体を認識できないので、麻痺していないと言い張ることもあります。これは、病態失認と呼ばれています。身体失認が軽度の場合、その部位の手足の身体感覚に注意が向かなくなり（無視するようになり）、その半側でぶつかったり転びやすくなります。これは、半側空間無視と呼ばれています。身体失認と身体完全性違和は、「自分のものではない」と訴える点では同じですが、身体失認がその体の部分を認識できないのに対して、身体完全性違和は認識できている点で違います。ちなみに、視覚中枢（後頭葉）と一緒に身体認識ネットワークの機能低下が起きれば、目が見えないのに目が見えると言い張ります（皮質盲）。また、聴覚中枢（側頭葉）と一緒に起きれば、聞こえないのに聞こえると言い張ります（皮質聾）。これらも身体失認であり、病態失認です。原因は何なの？関連する症状との違いを踏まえて、身体完全性違和の原因は何でしょうか？ その答えは、先ほどの身体認識ネットワークのみの機能低下であることが考えられます。感覚中枢も末梢神経も正常であるため、身体感覚はあるのに身体認識ができず、結果的にその体の一部分を「自分のものではない」（異物）として認識してしまうのです。もしも先ほどの身体失認の場合であれば、身体感覚もなく身体認識もできず、「自分のものではない」（何もない）と認識してしまいます。実際の画像検査の研究では、身体完全性違和の人の脳内の右上頭頂小葉は、健常の人よりも厚みがなく働き方が違っていることが確認されています2）。そこは、身体認識ネットワークの1つと考えられています。身体認識ネットワークがもともと右脳にあるからこそ、ドキュメンタリーで登場する人たちが違和感を訴える体の部分のほとんどが、右脳が支配する反対側の左側なのでしょう。また、だからこそ、身体失認も体の部分の左側が多いのでしょう。また、身体完全性違和の人の違和感のある体の部分への皮膚コンダクタンス反応（SCR）は、違和感のない体の部分の2～3倍の反応があったことが確認されています2）。だからこそ、その部分をわざわざ切り落としたいと思うのでしょう。ちなみに、もしも身体認識ネットワークの機能低下が体の一部分ではなく、全身で起きたらどうなるでしょうか？ 軽度の場合は、「自分の体が自分のものではないように感じる」という離人感（離人症の一症状）が出てくるでしょう。重度の場合は、「自分の体が死んでいる（存在しない）」と思い込むコタール症候群（うつ病の虚無妄想）が出てくるでしょう。なお、身体完全性違和は体の部分についての身体認識に異常がありますが、「自分のものではない」体の部分を自分が持っているという自己認識には異常はありません。もしも自己認識も機能低下している場合は、自分のこととして認識できなくなるので、切断を希望しなくなるでしょう。この自己認識の中枢は右前頭葉であることがわかっており、身体認識ネットワークと同じ右脳であることはとても興味深いです。おそらく、左脳が言語の優位半球であるため、脳の側性化としてそのバランスをとって、右脳は認識の優位半球となったことが考えられます。ただし、あくまで右脳が優位に働いているだけで、左脳も「劣位」ながら働いているでしょう。また、これはあくまで世の中に右利きの人が多いからです。左利きの人の場合は逆になるでしょう。実際に、身体完全性違和によって切断を希望する体の部分が右足や両足である人も少ないながらいます。なお、残念ながら、彼らの利き手がどちらかまでは報告されていません。自己認識の詳細については、関連記事4をご覧ください。また、先ほど紹介した気付き亢進については、この症状により切断を希望する人がいる可能性は考えられます。ただし、その大本の原因が統合失調症であるため、やがて自己認識も障害され（亢進して）、さらに幻覚や妄想などの症状も出てきて、切断するという単純な解決を求められなくなります。なお、統合失調症の自殺者の中には、この気付き亢進がきっかけになっている人がいる可能性は考えられます。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

そもそも何で身体認識は「ある」の？身体完全性違和の原因は、身体認識ネットワークのみの機能低下であることがわかりました。それでは、そもそもなぜ身体認識は「ある」のでしょうか？ ここから、その起源を進化の歴史から探ってみましょう。今から約7億年前に原生動物が誕生してから、ほかの生物を捕まえて食べるようになりました。このとき、最も近くにいる「生物」は自分自身の体です。そこで、間違って自分の体を食べないように、自分の体とそれ以外を区別するようになったのでしょう。また、約3億年前に両生類が誕生してから、威嚇や求愛のために陸で音を鳴らすようになりました。このとき、最も聞こえてしまう音は自分自身が出す音です。そこで、自分が出す音とそれ以外の音を区別するようになったのでしょう。こうして、自分自身の体や発する音を認識する機能（身体認識ネットワーク）が進化したと考えられます。これが、身体認識の起源です。たとえば、コオロギは、自分の鳴き声が聞こえていないことがわかっています。その訳は、自分の鳴き声を認識する随伴発射介在ニューロン（身体認識ネットワーク）によって、鳴き声を出す時は聴覚中枢の反応（発火）が抑制されるからです2）。このニューロンは線虫からサルまで幅広く確認されています。また、私たち人間は、自分自身をくすぐってもこそばゆくないです。その訳も、このニューロンによって、感覚中枢の反応が抑制されるからです。ちなみに、タコは自分の足を食べることが知られていますが、その原因としてウイルス説が有力です。そのメカニズムは、ウイルスによって身体認識ネットワークが働かなくなったと考えることができます。一説によると、タコの知性はとても高く、鏡で自分を認識できるなど自己認識があるようです。自己認識ができるからこそ、身体認識ネットワークが働かなくなると自分の体に違和感を持ってしまい、自分の足を異物として食べてしまうのかもしれません。この点で、タコは身体完全性違和の動物バージョンと言えそうです。逆に言えば、ほかの動物の多くは、自己認識ができないため、身体完全性違和になることがなく、自分の体を食べることはないと言えるでしょう。なお、身体認識のあとに進化した自己認識（自己意識）、世界認識（概念化）などの意識の起源については、関連記事5をご覧ください。 1）精神医学（3）「ICD-11のチェックポイント」P285「身体苦痛または体験症群」：山田和男、医学書院、20192）私はすでに死んでいる　ゆがんだを生み出す脳P100、P104、P142：アニル・アナンサスワーミー、紀伊國屋書店、2018「足を切り落としたい…」自ら障害者になることを望む人々の実態：美馬達哉、現代ビジネス、2018<<　前のページへ■関連記事映画「二つの真実、三つの嘘」（前編）【なんで病気になりたがるの？　実はよくある訳は？（同情中毒）】Part 1スプリット【なぜ記憶がないの？なぜ別人格がいるの？どうすれば良いの？（解離性障害）】「ZOOM」「RE-ZOOM」【どうキレキレに冴え渡る？（マインドフルネス）】Part 1インサイド・ヘッド（続編・その2）【意識はどうやって生まれるの？】Part 2インサイド・ヘッド（続編・その3）【意識はなんで「ある」の？　だから自分がやったと思うんだ！】Part 1

　依存症では、身体的または心理的な極度の渇望および没頭を生じるが、近年、若者世代においてソーシャルメディア依存症が問題となっている。エチオピア・Mettu UniversityのAman Dule氏らは、SNSサービスの1つであるFacebookに対する依存状態と大学生の学業成績との相関関係を評価した。その結果、若者のFacebook依存度は高く、このことは学業成績低下だけでなく、精神的ウェルビーイングや自尊心の低下などとも関連していることを報告した。著者らは、学生におけるSNS依存による悪影響を減少させるためにも、大学などの教育機関は、安全な使用促進につながるしっかりとした方針を整備すべきであろうとしている。PLOS ONE誌2023年2月6日号の報告。　2021年12月1日～30日、システマティックランダムサンプリングを用いて募集した大学生422人を対象に、横断的研究を実施した。Facebookに対する依存度はBergen Facebook Addiction Scale（BFAS）、自尊心はRosenberg自尊感情尺度（RSES）、不安抑うつ症状は病院不安抑うつ尺度（HADS）、学習習慣はStudy Habit Questionnaire（SHQ）を用いて評価した。データ分析には、SPSS version 23.0を用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象者の平均年齢は23.62±1.79歳、男性の割合は51.6％であった。・対象者の大半にFacebook依存が認められ、Facebook依存と学業成績の低下および不安、抑うつ症状などとの正の相関が認められた。

四百六十七の段　それぞれの79歳急に暖かくなったせいか、花粉がひどい！花粉飛散情報によれば、大阪は「非常に多い」になっています。これは4段階で最も悲惨な状況。私自身も花粉に苦しめられています。コロナ禍の3年間は花粉症のことは忘れるくらい何もなかったのに。安心して過ごせるのは空気濾過が行き届いている手術室くらい。後は花粉から逃げ回る毎日です。さて、最近のこと。初診で来た患者さんは79歳の女性でした。中島「あと5年だったらまあいいか」患者「5年ってどういうことですか？」中島「女性の平均寿命が85歳なんで、あと5年くらい生きるかと」何気なく言ったことですが、かなり間違っていることに後で気付きました。まず、日本人女性の平均寿命は小数点以下を四捨五入すると88歳。この方の正確な年齢は79歳なので、その差は9年です。また、すでに79歳まで生きていることを考慮しなくてはなりません。なので平均寿命ではなく、平均余命で考えるべきでしょう。調べてみると、日本人の79歳女性の平均余命は13年でした。最初に私がつぶやいた5年と13年では、ずいぶん大きな差があります。こういう発言は慎重にしなくてはなりませんね。なぜかこの日は79歳前後の女性の外来受診が多かったように感じました。が、皆さんそれぞれに言うことが違っています。ある自営業の女性。明日お迎えが来てもいいけど、できれば気持ち良く行きたい、と。ご主人も「ワシもすぐ追いかけるで」と明るく言っておられるそうです。別の女性は、前年にお店を始めたばかりなので、あと20年は頑張りたいとのこと。「『いつ行ってもいい』とか、それ本音と違うわよ」と仰っていました。さらに別の女性は、ご主人が亡くなったので会社を継いでいるそうです。もともと経理をしていたけど、今は社長と両方しているので大変！「一体、いつまで働くのかな。もう数えで80やのに」と嘆いています。そして、ついに79歳にして再婚した方も！お相手は1つ年下だそうですが、趣味が共通していました。双方とも最初の配偶者とは死別したものの、子供や孫はたくさんいるそうです。財産分与がややこしくならないよう、籍は入れないのだとか。この年齢になると、健康状態も人それぞれ。生きているのがつらい、という方は「そろそろ」と考えることでしょう。一方、心身共に元気いっぱいなら、まだまだこれからです。われわれ医師ができることは、皆さんが機嫌よく暮らすことのお手伝いですね。「明日お迎えが来ても」と言った女性には、トリガーポイント注射をしました。そうすると「楽になった！」と大喜び。私も徳を積んだような気がしてうれしくなりました。最後に1句花粉きて　鼻汁まみれで　徳を積む

　認知機能障害は、双極性障害患者の主要な症状の1つである。また、認知機能障害に対しプリン体関連の障害が重要な影響を及ぼしていることが示唆されている。しかし、双極性障害における認知機能障害とプリン体作動性代謝との関連を調査した研究は十分ではない。中国・The Second Xiangya Hospital of Central South UniversityのSujuan Li氏らは、これらの関連性とその潜在的な生死学的メカニズムについて調査を行った。その結果、尿酸値レベルの上昇は、双極性障害患者の認知機能に対する潜在的なメカニズムである可能性があり、尿酸値のコントロールが双極性障害の予防や治療においての新たな戦略となりうる可能性が示唆された。Journal of Affective Disorders誌2023年4月14日号の報告。　薬物治療未実施の新規双極性障害患者205例と健康対照者97例を対象に、横断的研究を実施した。尿酸値の測定は、生化学自動分析装置を用いた。認知機能の評価には、神経心理検査アーバンズ（RBANS）およびストループ色彩単語検査を用いた。また、一般的な情報および臨床症状を収集し、評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者は、健康対照者と比較し、尿酸値レベルが有意に高かった（U＝8,475.000、p＝0.038）。・双極性障害患者は、健康対照者と比較し、RBANSスコア（t＝－11.302、p＜0.001）およびストループ検査スコア（t＝－6.962、p＜0.001）が有意に低かった。・性別サブグループ分析では、女性は、尿酸レベルが低く、RBANSスコアが高かった。・相関分析では、双極性障害患者の認知機能において、注意（r＝－0.23、p＝0.001）および遅延記憶（r＝－0.16、p＝0.022）と尿酸値レベルとの有意な負の相関が認められた。

　エーザイとバイオジェン・インクは3月6日付のプレスリリースにて、同社のアルツハイマー病治療薬lecanemab（米国での商品名：LEQEMBI）について、迅速承認かららフル承認への変更に向けた生物製剤承認一部変更申請（supplemental Biologics License Application：sBLA）が米国食品医薬品局（FDA）に受理されたことを発表した。本申請は優先審査に指定され、審査終了目標日であるPDUFA（Prescription Drugs User Fee Act）アクションデートは2023年7月6日に設定された。　本剤は、米国において、2023年1月6日にアルツハイマー病の治療薬として迅速承認され、同日にフル承認に向けたsBLAがFDAに提出されていた。ヒト化IgG1モノクローナル抗体のlecanemabによる治療は、アミロイドβ病理が確認されたアルツハイマー病による、軽度認知障害または軽度認知症患者を対象としている。今回のsBLAは、大規模グローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータに基づく。

　うつ病に対する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の臨床反応の発現には、数週間を要することも少なくない。また、そのメカニズムは十分に把握されているとはいえない。オランダ・ユトレヒト大学のLynn Boschloo氏らは、うつ病の臨床症状に対するSSRIの直接的および間接的な効果について、プラセボ対照の状態と比較し評価を行った。その結果、SSRIは主に感情症状の改善を介して、間接的に認知症状やいくつかの覚醒/身体症状を改善することが明らかとなった。著者らは、本結果はSSRIの作用機序の解明や、臨床でのSSRIに対するレスポンダーおよび非レスポンダーの早期特定に役立つ可能性があると述べている。Translational Psychiatry誌2023年1月21日号の報告。　米国食品医薬品局（FDA）に登録されたSSRIの有効性に関する28件の試験に参加したうつ病成人患者8,262例のデータを分析した。うつ病の臨床症状は、治療後1、2、3、4、6週目に、ハミルトンうつ病評価尺度17項目（HDRS-17）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・Network estimation techniqueでは、SSRIは抑うつ気分および精神的不安といった2つの感情症状に対し、迅速かつ強力な直接的効果を示していた。なお、他の症状への直接的効果は弱い、または認められなかった。・4つの認知症状（罪責感、自殺念慮、仕事/活動での興味の喪失、集中困難を含む遅滞）のすべてに対しては実質的な間接的効果が認められており、SSRIによる大幅な改善が示されたが、主に抑うつ気分の大幅な改善が報告された患者においてであった。・精神的不安への直接的な影響を介して、身体的不安および焦燥といった2つの覚醒/身体症状に小さな間接的効果が認められた。・睡眠障害やその他の覚醒/身体症状に対する直接的および間接的な効果は弱い、または認められなかった。

　米国のアフリカ系の家系で、APOEε3/ε4遺伝子型を持つ集団では、APOEε3のR145Cミスセンス変異体がアルツハイマー病（AD）のリスク上昇と関連するとともに、ADの早期発症をもたらす可能性があることが、米国・スタンフォード大学のYann Le Guen氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2023年2月21日号に掲載された。3つの段階で解析　研究グループは、アフリカ系の家系における2つのAPOEミスセンス変異体（R145CとR150H）がADリスクと関連するかを評価する目的で、3万1,929人を対象とする探索的な症例対照研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成を受けた）。　解析は3つの段階の順に行われた。第1段階の発見コホートには、症例2,888人（年齢中央値77歳［四分位範囲[IQR]：71～83］、男性31.3％）と、対照4,957人（77歳［71～83］、28.0％）が、第2段階の再現コホートには、症例1,201人（75歳［69～81］、30.8％）と、対照2,744人（80歳［75～84］、31.4％）が、第3段階の外的妥当性コホートには、症例733人（79.4歳［73.8～86.5］、97.0％）と、対照1万9,406人（71.9歳［68.4～75.8］、94.5％）が含まれた。R150Hミスセンス変異との関連はない　発見コホートのε3/ε4層別解析では、APOEε3のR145Cミスセンス変異体がAD群の52人（4.8％）、対照群の19人（1.5％）に認められた。R145Cは、ADリスクの上昇と関連しており（オッズ比[OR]：3.01［95％信頼区間[CI]：1.87～4.85］、p＝6.0×10−6）、AD発症年齢が若いこととも関連があった（β：－5.87歳［95％CI：－8.35～－3.4］、p＝3.4×10−6）。　R145CとADリスクとの関連は、第2段階のコホート（R145C発現：AD群23人［4.7％］、対照群21人［2.7％］、OR：2.20［95％CI：1.04～4.65］、p＝0.04）で再現され、第3段階の外的妥当性コホート（R145C発現：11人［3.8％］、149人［2.7％］、1.90［0.99～3.64］、p＝0.051）でもほぼ一致していた。　また、発見コホートで認められたR145CとAD発症の若年化との関連は、第2段階のコホート（β：－5.23歳［95％CI：－9.58～－0.87］、p＝0.02）で再現され、第3段階の外的妥当性コホート（β：－10.15歳［－15.66～－4.64］、p＝4.0×10−4）でも確認された。　R145Cについては、APOEの他の遺伝子型では有意な関連はみられず、R150HはAPOEのすべての遺伝子型で有意な関連はなかった。　著者は、「付加的な外的妥当性の検証を行うことで、これらの知見はアフリカ系の人々におけるADの遺伝的リスクの評価において有用な情報をもたらす可能性がある」としている。