認知症は患者の実体験に影響を及ぼす重大な疾患にもかかわらず、症状変動に関する研究報告はレビー小体型認知症を除けば少ない。カナダ・ダルハウジー大学のKenneth Rockwood氏らは、アルツハイマー病（AD）および混合型認知症患者における症状変動の特徴を明らかにするため質的検討を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2014年2月24日号の報告。　対象は地域住民患者52例（女性：30例、年齢：39~91歳、軽度認知症：26例、ADが主体の認知症患者：36例）。対象患者の調子のよい日、悪い日（good days/ bad days）を記載した情報を含む健康記録の定性分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・調子のよい日/ 悪い日は、ほとんどの場合、主な症状の変化（たとえば反復言語の少/多）と同様に観察された。・その他のケースでは、調子のよい日のみ、または悪い日のみで観察された。たとえば、ユーモアセンスは調子の悪い日はないが、良い日はユーモアセンスが良い。・概して、調子のよい日は、全体的な認知、機能、興味、イニシエーションの改善と関連していた。・調子の悪い日は、頻繁な反復言語、物忘れ、興奮症状や他の破壊的行動の増加と関連していた。　著者らは、「ADおよび混合型認知症患者では、臨床的に重要な症状変動が一般的に起こる。調子のよい日を増やすことは、悪い日の増減ほど簡単ではないが、よい日を促進・喚起し悪い日を減らす要因について、より詳細な調査することが、認知症患者や介護者のQOL改善に重要である」とまとめている。関連医療ニュース 日本人若年性認知症で最も多い原因疾患は：筑波大学 認知症のBPSDに対する抗精神病薬のメリット、デメリット たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能

　米国の高度貧困地域に住む子供が、家族と共に低所得者居住地域に引っ越すことで、男児では思春期におけるうつ病や心的外傷後ストレス障害（PTSD）といった精神障害の発症リスクが2～3倍増大することが報告された。一方で女児については、同引っ越しにより、思春期のうつ病や行為障害の発症リスクが4～9割減少した。米国・ハーバードメディカルスクールのRonald C. Kessler氏らが、小児約3,700例について行った前向き無作為化比較試験の結果、報告した。高度貧困地域の子供は思春期に心の問題を抱える青少年が多い。本検討は、地域への介入について、地域が与える影響を理解することを目的に、小児期への住環境介入とその後の思春期の精神障害との関連を調べた。JAMA誌2014年3月5日号掲載の報告より。小児と家族を低所得者地域、または地域制限なしで転出補助　研究グループは1994～1998年にかけて、米国の高度貧困地域に住む4,604家族とその子供たち3,689例を対象に試験を行った。対象家族を無作為に3群に分け、第1群には低所得者居住地域への引っ越しについて家賃補助を行うとともに、引っ越しに関するカウンセリングを強化した（対象小児は1,430例）。第2群には、引っ越し地域は設けず家賃補助を行った（同1,081例）。第3群はコントロール群として、何の介入も行わなかった（同1,178例）。　10～15年後（2008年6月～2010年4月）に、13～19歳の被験者（試験開始時には0～8歳）について追跡調査（面談調査）を行った。主要アウトカムは、「精神障害の診断と統計の手引き」（第4版）に基づく、過去12ヵ月間の精神障害症状の有無だった。男児はうつ病リスクが2.2倍、PTSD、行為障害は3倍以上　追跡時の面談調査を行ったのは、3,689例中2,872例で、そのうち男児は1,407例、女児は1,465例だった。　男児において、コントロール群では大うつ病罹患率は3.5％だったのに対し、低所得者居住地域転出群では7.1％と、2倍以上だった（オッズ比：2.2）。PTSDはそれぞれ1.9％と6.2％（オッズ比：3.4）、行為障害は2.1％と6.4％（オッズ比：3.1）と、いずれもリスクは3倍以上だった。　一方で女児では、地域制限なし転出群でコントロール群に比べ、大うつ病や行為障害の罹患率がそれぞれ4割と9割の減少がみられた。コントロール群では、大うつ病の罹患率は10.9％、行為障害は2.9％だったのに対し、地域制限なし転出群ではそれぞれ6.5％（オッズ比：0.6、p＝0.04）と0.3％（同：0.1、p＝0.02）だった。なお、低所得者居住地域転出群についてはそれぞれ6.5％（同：0.6、p＝0.06）、1.5％（同：0.5、p＝0.20）だった。

　支援的でポジティブな家族がいることは、統合失調症患者のアウトカムを改善する。一方で、家族が批判的で敵対的あるいは関与が過剰な場合は、アウトカムが不良で再発頻度が高いことが示唆されている。そこで現在、ポジティブ環境を広め、家族間の感情レベルを低減するようデザインされた心理社会的介入が、広く導入されるようになっている。英国・ノッティンガム大学のUzuazomaro Okpokoro氏らは、統合失調症もしくは統合失調症様障害患者の短期的家族介入の効果を評価することを目的にレビューを行った。Cochrane Database Systematic Reviews誌オンライン版2014年3月5日号の掲載報告。　CINAHL、EMBASE、MEDLINE、PsycINFOをベースとするCochrane Schizophrenia Group Trials Registerを2012年7月時点で検索し、さらに選出した試験の参考文献も調べて試験を検索し、著者と連絡して追加情報も得た。適格とした試験は、統合失調症もしくは統合失調症様障害患者の家族に焦点が当てられ、短期的心理社会的介入と標準ケアとの比較に関連していたすべての無作為化試験であった。試験の選択、質的評価およびデータ抽出は厳格に行われた。バイナリアウトカムについて、標準推定リスク比（RR）とその95％信頼区間（CI）を算出。また連続アウトカムについて、グループ間の平均差（MD）とその95％CIを算出し、主要アウトカムやサマリーに記された所見のエビデンスの質をGRADEにて評価した。なお、包含試験のバイアスリスクについても評価した。　主な結果は以下のとおり。・レビューに組み込むことができたのは、4本の無作為化試験、被験者計163例のデータであった。・結果、短期的家族介入が、患者の医療サービスの利用を抑制するかどうかは不明であった。・結果の大半は長期的で不確かなものであり、主要アウトカムとして入院に関するデータを報告していたのは、1試験（30例）のみであった（RR：0.50、95％CI：0.22～1.11、質的エビデンス：非常に低い）。・また再発に関するデータも、中期的で不確かなものであった（1試験・40例、RR：0.50、95％CI：0.10～2.43、質的エビデンス：低い）。・一方で、家族アウトカムに関するデータのうち、家族メンバーの理解が短期的家族介入を有意に支持することを示した（1試験・70例、MD：14.90、95％CI：7.20～22.60、質的エビデンス：非常に低い）。・入院日数、有害事象、服薬コンプライアンス、QOLまたはケアへの満足感、あらゆる経済的アウトカムなどに関するその他のアウトカムデータを報告した試験はみられなかった。・著者は、「今回、データを抽出した試験の規模および質により、顕著なレビュー結果は得られなかった。分析したアウトカムも極小でメタ解析はできなかった。また、サマリー所見におけるすべてのアウトカムの質的エビデンスは、低い（もしくは非常に低い）ものであった」とした。そのうえで、「しかしながら、需要があり、役立つリソースであるとの現状から、短期的家族介入の重要性は完全に退けられるべきではない」と述べ、「短期介入のデザインは大規模試験でより効果的となるよう修正することが可能であり、同時に臨床現場に十分な影響力をもたらす可能性があるだろう」とまとめている。関連医療ニュース この25年間で統合失調症患者の治療や生活環境はどう変わったのか？ 複雑な薬物療法レジメン、認知症介護者の負担増加 抑うつ症状改善に“手紙による介入”は効果的か？：京都大学で試験開始

　米国ジャッカー・ヒルサイド病院のChristoph U Correll氏らは、10代後半の思春期躁病の前駆症状について系統的評価を行った。その結果、思春期に双極Ｉ型障害（BD-I）を呈した人では、比較的長期にわたり閾値下の躁病や抑うつ的精神病理学的症状を含む、遅発の躁病前駆症状が一般的にみられることを報告した。著者は、「これらの所見は、双極性障害における早期診断と介入が可能であることを示唆するものである」として、躁病発症直前の臨床症状と関連する生物学的マーカーを特定することが、躁病が完全に発症する前の早期の検出および予防の機会を増すことに結びつく可能性があると報告している。Bipolar Disorders誌オンライン版2014年3月5日号の掲載報告。　本検討は、BD-Iの研究診断基準を満たした52例の若者（16.2±2.8歳）を対象に、初発躁病に先行する中等度以上躁病の新規発症/症状悪化/徴候を系統的に評価したものであった。若者や介護者に、双極性障害前駆症状尺度を用いてレトロスペクティブに半構造化インタビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・躁病前駆症状は、大半が思春期（88.5％）に段階的にみられるようになることが報告された。症状は緩徐（59.6％）もしくは急速な（28.8％）悪化を呈するが、一方で、前駆症状が急に発症し悪化することはまれであった（11.5％）。・3つ以上の症状で定義した躁病前駆症状の持続期間は、10.3±14.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.3～14.4ヵ月）であった。被験者の65.4％は4ヵ月以上症状が認められた。・若者の50％以上が前駆症状を報告したが、そのうち3例は実質的に閾値以下の躁病であった（易刺激性：61.5％、観念奔逸：59.6％、気分/活動度の上昇：50.0％）。また2例は非特異的で（学業/仕事機能の低下：65.4％、気分変動/不安定：57.7％）、抑うつが1例（抑うつ気分：53.8％）、閾値下の躁病/鬱病が1例（不注意：51.9％）であった。・“特異的”な閾値下の躁病症状（気分高揚、誇大妄想、睡眠欲求の減少、観念奔逸、性行動過剰など）を有している若者は、その有する数が増えるほど該当者は減少し、持続期間も短縮することが判明した。・すなわち同症状が1以上の若者は84.6％で9.5±14.9ヵ月間（95％CI：5.0～14.0ヵ月）、2以上は48.1％で3.5±3.5ヵ月（同：2.0～4.9ヵ月）、3以上は26.9％で3.0±3.2ヵ月（同：1.0～5.0ヵ月）であった。関連医療ニュース アリピプラゾールは急性躁病治療のファーストラインになりうるか うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける？ 双極性障害の自殺予防に求められるのは

　多くの認知症患者において精神症状や抑うつを含むBPSDがみられる。抗精神病薬が適応外使用でしばしば処方されているが、それらは著明な副作用を発現しうる。さらに、抗精神病薬の薬効を比較した前臨床試験はきわめて少なく、新規薬物療法の開発は遅れていた。ポーランド・Adamed社のMarcin Kolaczkowski氏らは、認知症患者にみられるBPSDに対して処方される抗精神病薬の有用性を検討するため、ラットを用いて抗精神病薬8剤の抗うつ活性および認知障害を検討した。Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology誌オンライン版2014年3月6日号の掲載報告。　研究グループは、新規薬剤の前臨床評価の基礎として、抗精神病薬8剤（クロルプロマジン、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ルラシドン、アセナピン）の抗うつ活性、認知障害をラット行動試験により比較検討。MK-801誘発活動亢進の抑制、強制水泳試験（FST）、受動回避（PA）、自発運動、カタレプシーなどを調べた。　主な結果は以下のとおり。・8剤ともMK-801試験において抗精神病様活性を示したが、その他の試験モデルでは薬剤の種類により多様なプロファイルを示した。・リスペリドンは、MK-801試験で活性を示した用量のうち、いくつかの用量でPA行動を抑制した。これに対し、クロザピン、オランザピン、ルラシドン（国内未承認）、アセナピン（国内未承認）は、用量による作用の違いはほとんど（またはまったく）みられなかった。また、アリピプラゾールは、PA行動を抑制しなかった。・FSTにおいても、以下のような多様な作用が認められた。クロルプロマジンは活性を示さず、その他の薬剤の大半は狭い用量範囲で不動性を軽減した。クロザピンは抗精神病活性と重複する広い用量範囲で不動性を軽減した。・第2世代抗精神病薬によるカタレプシーの発現傾向は小さかったが、いずれも著明な鎮静を惹起した。・以上のように、現在処方可能な第2世代抗精神病薬の大半は、治療用量とほとんど変わらない用量で認知および運動の副作用を引き起こすことが示された。それらは、臨床データと矛盾しない結果であった。・本研究は、BPSDに対する有望な薬剤の開発にあたり、in vivoにおける比較研究の基礎的知見を提供するものである。関連医療ニュース 認知症患者の興奮症状に対し、抗精神病薬をどう使う？ 認知症高齢者5人に1人が抗コリン薬を使用 認知症に対する非定型抗精神病薬処方、そのリスクは？

　米国フロリダ・アトランティック大学のRui Tao氏らは、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（MAOIs）と選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害薬（SSRIs）併用時に惹起されるセロトニン症候群のメカニズムを明らかにするため、ラットにクロルギリンおよびパロキセチンを投与して検討を行った。その結果、5-HTの通常の10倍以上の過剰分泌がセロトニン症候群の発現に関連し、セロトニン症候群の重症度はMAOIによるシナプス後性回路の薬理学的変化に起因する可能性を示唆した。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年2月28日号の掲載報告。　MAOIsと選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRIs）の薬物相互作用として惹起されるセロトニン症候群は、通常は軽度であるが重度となることもある。しかしながら、本症候群の誘発と重症化に関連する神経メカニズムはほとんど知られていない。本研究では、セロトニン症候群の誘発と重症度は2種類の異なる、ただし相互に関係のあるメカニズムによるのではないかと仮説を立てた。すなわち、「セロトニン症候群は脳内5-HTの過剰により惹起され （シナプス前性のメカニズム）、重症度は5-HT2A およびNMDA受容体を含む神経回路に起因する（シナプス後性のメカニズム）」との仮説を検証するため、ラットにMAOIであるクロルギリンを1日1回、3、6または13日間投与し、5-HTの基礎分泌とシナプス後性回路を薬理学的に変化させた。セロトニン症候群の重症度は、クロルギリンとSSRIのパロキセチン併用に応答してみられる5-HT分泌、神経筋活性および体幹の温度から推定した。　主な結果は以下のとおり。・セロトニン症候群は、5-HTがベースラインと比べ10倍以上の過剰分泌となった段階で発現し、シナプス前性メカニズムの仮説が確認された。・クロルギリンを3日間および6日間連日投与したラットにおいて、神経筋および体幹温度の異常は（薬剤非投与ラットでは軽度であったが）、セロトニン症候群を有意に重症化させた。ただし、13日間連日投与されたラットでは有意な重症化はみられなかった。・重症化はM100907およびMK-801により阻害されたことから、5-HT2A およびNMDA受容体に関わる回路を介して重症度が多様になることが示唆される。・以上より、MAOIによる前治療で薬理学的にシナプス後性回路を変化させることが、セロトニン症候群の重症度の変化に関与していると考えられた。■関連記事各抗うつ薬のセロトニン再取り込み阻害作用の違いは：京都大学抗精神病薬で気をつけるべき横紋筋融解症遅発性ジスキネジアが発現するD2受容体占有率は：慶應義塾大学セロトニン症候群を起こしやすい薬剤は

　治療抵抗性の大うつ病性障害（MDD）患者に対して非定型抗精神病薬による増強療法を行う場合、どのような投与パターンが適切なのだろうか。韓国・カトリック大学校のChi-Un Pae氏らは、MDDに対する増強療法におけるアリピプラゾールの投与パターンについて、過去の使用経験をもとに検討を行った。International clinical psychopharmacology誌2014年3月号の報告。　2009年1月1日から2012年3月31までの間に抗うつ薬とともにアリピプラゾールの増強療法を施行したMDD患者276例を対象に、電子カルテや臨床データをレビューした。　主な結果は以下のとおり。・アリピプラゾール増強療法の平均期間：約5ヵ月・初回投与から増量するまでの平均期間：約3週間・平均初回投与量：3.4mg/日・平均初回タイトレーション用量：4.2mg/日・平均最大投与量：4.7mg/日・平均維持用量：4.4mg/日・主な有害事象：不眠、不安、鎮静　これらの結果から、著者らは「治療抵抗性のMDD患者に対しアリピプラゾール増強療法を行う場合には、プラセボ対照臨床試験や米国FDAが推奨する投与量よりも低用量で効果が期待できる」としたうえで、「とくに実臨床におけるルーチンのMDD治療において、低用量アリピプラゾールの増強療法をより正確に理解するために、十分な検出力を備え、適切な対照を置いた前向き研究が必要である」と述べている。■関連記事難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用かうつ病に対するアリピプラゾール強化療法、低用量で改善治療抵抗性うつ病患者が望む、次の治療選択はどれ治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのかを検証

　統合失調症と双極性障害は、発症の前兆や生物学的側面にいくつかの共通した特徴を有している。また先行研究において、両疾患を有する患者の脳において、神経免疫とストレスのシグナル経路に異常が認められることが確認されている。しかし、これまで両者の関連性については明らかにされていなかった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のS G Fillman氏らは、脳内のストレス反応により生じた変質と神経免疫/炎症状態が疾患を特徴づけていると仮定し検証を行った。Translational Psychiatry誌2014年2月25日号の掲載報告。　本検討では、次の3点を評価することが目的であった。（1）ストレスと炎症性システム応答の鍵となるメディエーターの変化の発生が、統合失調症と双極性障害患者のサブセットでどの程度共通しているかを調べること、（2）統合失調症と双極性障害の診断患者別に、前頭皮質における炎症およびストレスシグナルシステムについて分子病理学的に共有していた割合を調べること、（3）同様のサブセットにおけるその他の分子的変化の特徴を調べること。これらについてStanley Array Cohortを対象に、遺伝子発現を調べ評価した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者35例、双極性障害患者34例、対照被験者35例について評価した。・8つの炎症に関連する転写遺伝子を用いて調べた結果、統合失調症患者において、そのうちの1つであるSERPINA3発現の有意な増大がみられた（F(2,88)＝4.137、p＜0.05）。・また、以前に調査したことのある12の糖質コルチコイドレセプター（ストレス）シグナル経路転写遺伝子を用いて、被験者を2つの炎症/ストレス集団（高値群と低値群）に分類した。・その結果、高炎症/ストレス群（32例）は統合失調症患者が有意に多く（15例）、双極性障害患者が多い（11例）傾向が、対照群（6例）と比べて認められた。・また、同サブグループ患者において、ingenuity解析法により、マイクロアレイ評価による転写変化が高炎症/ストレス群と関連している可能性を調べた。その結果、免疫系、成長因子、シグナル抑制を含む遺伝子発現変化のネットワーク拡大、および細胞死がこれらのグループを特徴づけることが明らかになった。・以上を踏まえて著者は、「統合失調症と双極性障害におけるいくつかの異なる点は、一部の炎症性/ストレスの相互作用によるものであると説明できること、この生物学的サブタイプは、診断カテゴリーのDSM全体にわたっていることが、今回の検討によって示唆された」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 統合失調症の認知機能改善に、神経ステロイド追加 双極性障害の診断、DSM-IV-TRでは不十分

　2011年3月11日の東北地方太平洋沖地震の生存者は、仮設住宅への避難を余儀なくされた。活水女子大学の久木原 博子氏らは、避難住民の心的外傷後ストレス障害（PTSD）やうつ病の有病率や健康状態とレジリエンス（回復力）に関して、社会・人口統計学的要因を調査した。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2014年1月21日号の報告。　対象は福島県広野町の避難住民241人（男性：女性=125：116）。コナー・デビッドソン・レジリエンス尺度、Zungの自己評価式抑うつ尺度（SDS）、出来事インパクト・スケール改訂版（IES-R）、人口統計アンケートを実施した。　主な結果は以下のとおり。・すべての対象者のうち、53.5％はPTSDの関連症状を呈し、33.2％は臨床的なPTSD症状を示した。・さらに、66.8％はうつ病の症状が認められた。うつ症状の程度は軽症33.2％、中等症19.1％、重症14.5％であった。・レジリエンス（回復力）は、うつ病やPTSD、全体的な健康状態に対する有意な緩衝要因であった。・また、雇用状態、食生活・運動習慣や飲酒習慣はレジリエンスの予測要因であった。　本結果より、著者らは「避難住民はうつ病やPTSDの症状を呈することが多かった。しかし、このような事態に耐えることができた方も存在し、レジリエンスが重要な緩衝要因であると考えられる。そのため、レジリエンスの改善を目指し、雇用機会の提供や健康的なライフスタイルを奨励することが重要である」と述べている。関連医療ニュース 少し歩くだけでもうつ病は予防できる 1日1杯のワインがうつ病を予防 東日本大震災から1年；新たな地域連携をめざして“第27回日本老年精神医学会”

　最近発症の統合失調症または統合失調感情障害で、とくに気分安定薬を併用していないい患者において、神経ステロイドのプレグネノロンを追加投与することで陰性症状の重症度が軽減することが、イスラエル・Sha'ar Menashe Mental Health CenterのMichael S. Ritsner氏らによる二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果、示された。最近発症の統合失調症または統合失調感情障害の治療は、抗精神病薬への反応が不十分なことが多いが、今回の結果について著者は、「さらなる検討の根拠となるものだ」と述べている。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2014年2月18日号の掲載報告。　試験は、2008～2010年に2施設において行われた。DSM-IVの統合失調症または統合失調感情障害（SZ/SA）の診断基準を満たし、抗精神病薬に対する反応が低かった入院・外来患者60例を対象とし、無作為にプレグネノロン（50mg/日）またはプラセボの追加投与を受ける群に割り付けて8週間の治療を行い評価した。主要評価項目は、陽性・陰性症状尺度および陰性症状評価スコアであった。副次評価項目は、機能的評価や副作用などであった。線形混合モデルで分析した。　主な結果は以下のとおり。・参加は60例のうち52例（86.7％）が、試験を完了した。・プラセボ群と比較して、プレグネノロン追加群は、陽性・陰性症状尺度の陰性症状スコアが有意に低下した。エフェクトサイズは中程度であった（d＝0.79）。・有意な改善は、気分安定薬の治療を受けなかった患者でプレグネノロン治療の6～8週においてみられた（arms×visit×気分安定薬、p＝0.010）。・同様に陰性症状評価スコアも、とくに感情鈍麻、意欲消失、快感消失の領域スコアについて、プレグネノロン追加群はプラセボ群と比較して有意に低下した（d＝0.57）。・その他の症状や、機能および副作用は、プレグネノロン追加投与による有意な影響はみられなかった。・抗精神病薬、ベンゾジアゼピン系および性別とプレグネノロン追加との関連はみられなかった。・プレグネノロンの忍容性は良好であった。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか 統合失調症の陰性症状に、抗酸化物質N-アセチルシステインは有効か 統合失調症の認知機能改善に、神経ステロイド追加

　大うつ病性障害（MDD）成人患者は、大半が薬物療法では寛解に至らず、また半数近くが複数の薬物療法に対して抵抗性、非持続性を示す。カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、MDDでの難治性うつ病（TRD）について効果を有する治療法についてレビューを行った。本レビューは、TRDの効果的な治療を検証することで、その定義づけ、エビデンスおよびアルゴリズムアプローチを見直すことを目的としたもの。その結果、MDDの病因の多様性が、多様なTRD治療アプローチを要していることを明らかにした。Journal of Affective Disorders誌2014年3月号の掲載報告。　レビューは、1980～2013年4月を対象に、PubMed、Google Scholarを介して行われた。レビュー対象論文は、著者のコンセンサス、サンプルサイズの適切性、標準化された実験的手法、確立された評価手法、全体的な論文の質に基づき選択された。　主な内容は以下のとおり。・従来抗うつ薬に非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピンなど）を併用する強化療法を支持するエビデンスは、TRDのすべての薬理学的アプローチに、広範囲かつ厳密に存在した。・新たなエビデンスとして、神経刺激薬（リスデキサンフェタミンなど）ならびに有酸素運動を用いることが示唆された。・病原性疾病モデルで提示された治療は、免疫-炎症性ベースの治療法および代謝的介入の有効性について予備的エビデンスを提供した。・個別の精神療法がなおオプション治療であり、認知行動療法が最も強いエビデンスを有していた。また、異なる神経刺激薬を用いる治療戦略も、薬物療法や心理社会的介入に対する治療反応が不十分であった患者に対して有用であった。・なお、今回のレビューは次の点で限界があった。すなわち、非TRDとの比較におけるTRDの研究が不十分であったこと、TRDに関する臨床研究の大半が薬物治療抵抗性に集中していたこと、当初は心理社会的介入や神経刺激薬への反応がみられなかった患者について「次の選択肢」の評価を行った研究が比較的少なかったこと、があった。・以上を踏まえて著者は、「MDD/TRDの病原学的な不均一性により、TRDには力学的に異なり、経験的に確認された治療アプローチが必要となることが判明した」とまとめている。関連医療ニュース 治療抵抗性うつ病患者が望む、次の治療選択はどれ 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か 難治性うつ病に対するアプローチ「SSRI＋非定型抗精神病薬」：産業医大

　米国・テキサス大学南西医療センターのSara J. M. Arnold氏らによる検討の結果、海馬容積の減少は、統合失調症および統合失調感情障害を推定するバイオマーカーになりうることが示唆された。統合失調症および統合失調感情障害患者では、健常者と比較して海馬容積が小さいこと、双極Ⅰ型障害では、健常者と海馬容積に差がないことが判明したという。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2014年2月20日号の掲載報告。　研究グループは、双極性障害と統合失調症の中間表現型（B-SNIP）を呈する患者のサンプルを用い、海馬容積が精神疾患の推定バイオマーカーとなりうるかどうかを検討した。また、注目画像領域について手動計測（manual tracing）と半自動化計測（FreeSurfer）による比較を行った。海馬容量は、手動計測/3DSlicer3.6.3および半自動化分割/FreeSurfer5.1,64bitを用いた3TeslaのT1強調 MPRAGE 画像により測定した。これら2つの方法による海馬容積の測定結果を、混合効果回帰モデル（SAS9.3 Proc MIXED）を用いて、HC、発端者、近親者間で比較し、手動計測とFreeSurferの関連はピアソン相関法を用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・研究サンプルは596例であった。内訳は、統合失調症家系の発端者（SZ）71例、統合失調感情障害（SAD）70例、双極Ⅰ型障害（BDP）86例、それぞれの第1度近親者（SZ-Rel：74例、SAD-Rel：62例、BDP-Rel例：88例）、健常対照（HC）145例であった。・SZ（p＝0.0007～0.02）およびSAD（p＝0.003～0.14）の海馬容積は、HCと比較して小さかった。一方、BDPでは両側性に正常であった（p＝0.18～0.55）。・FreeSurferで測定した双極性障害発端者と近親者との比較結果（0＝0.64～0.99）を除き、すべての近親者群で海馬容積は対照群と差がなく（p＝0.12～0.97）、発端者よりも大きかった（p＝0.003～0.09）。・手動測定とFreeSurferによるアウトカムの間には、中等度から強度の直接的な相関が認められた（r＝0.51～0.73、p＜0.05）。・大規模精神病サンプルによるこれらの知見は、海馬容積の減少が統合失調症および統合失調感情障害の推定バイオマーカーになることを支持するものであった。・一方、双極Ⅰ型障害の推定バイオマーカーを支持するものではなかった。・著者はこれらの結果を踏まえて、「海馬容積は、原疾患の分岐過程や生涯における薬物使用（両方またはどちらか）の累積効果を反映する可能性がある。また、手動測定と半自動化分割を用いたアプローチは、重篤な精神疾患の背景にある測定可能なバイオマーカーを明らかにするうえで、有用なアウトカムを提供する可能性がある」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症の新たなバイオマーカー：順天堂大学 統合失調症の発症は予測できるか、ポイントは下垂体：富山大学 統合失調症の診断・治療に期待！新たなバイオマーカー

　これまで、慢性腰痛に対する抗うつ薬の治療効果を検討したさまざまな無作為化比較試験（RCT）やメタアナリシスが報告されてきた。そのなかには有効性が示されているものもあったが、カナダ・Fraser Health Authority のOwen D. Williamson氏らは、こうした報告についてナラティブレビューを行った。その結果、従来の研究ならびにメタアナリシスで用いられた併合解析法は多様であり、抗うつ薬は慢性腰痛に対し鎮痛効果を発揮するというシステマティックレビューの結果については、慎重に解釈する必要があると報告。抗うつ薬の鎮痛効果を検証するためには、最近のデュロキセチン（商品名：サインバルタ）の研究のように、適切に設計され検出力のある研究が望ましいとまとめている。PAIN Practice誌2014年2月号（オンライン版2013年10月17日号）の掲載報告。　研究グループは、慢性腰痛に対するデュロキセチンの鎮痛効果をほかの抗うつ薬と比較する目的で、デュロキセチンのプラセボ対照RCT 3件と、各種抗うつ薬のRCT 13件（計11剤）ならびにシステマティックレビュー5報告の結果を検討した。　主な結果は以下のとおり。・サンプルサイズ、治療期間および解析方法は研究間で異なっていた。・システマティックレビュー5報告にはそれぞれ5～9件のRCTが含まれ、3報告では抗うつ薬の鎮痛効果が認められたが、ほかの2報告では認められなかった。・全体として抗うつ薬治療群の簡易疼痛質問票（BPI）平均スコア最小二乗平均差（標準誤差）は、－0.7（0.15）（p＜0.0001）であった 。・有効率は、プラセボよりデュロキセチンが有意に大きかった。

　米国・ノースイースタン大学のNada S. Al-Qadheeb氏らは、ICU入院中の患者にみられるせん妄の持続期間を短縮させる介入が45日以内の短期死亡の減少に寄与するのか否かを明らかにするため、2001～2012年に実施された無作為化試験のレビューを行った。その結果、介入によりせん妄の持続期間は短縮するものの、せん妄期間短縮と短期死亡率減少は関連しないことを報告した。Critical Care Medicine誌オンライン版2014年2月19日号の掲載報告。　レビューは、2001～2012年までのCINHAHL、EMBASE、MEDLINEおよびCochraneのデータベースを検索して行った。検索対象とした文献は、登録症例が重篤な疾患の成人患者で、少なくとも毎日せん妄の評価が行われており、せん妄の期間や短期死亡（45日以内）について、せん妄の軽減を目的とした薬物的介入または非薬物的介入と標準的ケア（またはコントロール）の比較結果が報告されているものとした。試験の特徴と結果を要約したものを正副2通作成し、コクランのバイアスリスクツールを用いて試験の質を評価した。また、ランダム効果モデルによりメタ解析とメタ回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・17試験2,849例が解析に組み込まれた。薬物的介入が13試験（デキスメデトミジン6件、抗精神病薬4件、リバスチグミン2件、クロニジン1件）、多様な介入が2試験（自発的覚醒2件）、非薬物的介入が2試験（早期運動療法1件、灌流増加1件）で評価された。・平均せん妄期間は介入群で短く（差：－0.64、95％信頼区間[CI]：－1.15～－0.13、p＝0.01）、3日以上の短縮が3試験、0～1日など3日以内の短縮が6試験、0日の短縮が7試験、0日以内の短縮が1試験でみられた。・短期死亡の状況が報告された13試験において、介入による短期死亡の減少は認められなかった（リスク比：0.90、95％CI：0.76～1.06、p＝0.19）。・死亡率が報告された13試験において、せん妄期間と短期死亡の減少は関連しないことがメタ回帰分析で示された（p＝0.11）。・最近のエビデンスのレビューにより、ICUにおいてせん妄の期間を短縮させる介入が短期死亡率を減少させることを支持する結果は得られなかった。この関連を明らかにするためには大規模比較試験が必要である。関連医療ニュース 定型vs.非定型、せん妄治療における抗精神病薬 高齢者のせん妄に対する抗精神病薬のリスクは：順天堂大学 せん妄を有する高齢入院患者の死亡リスクは高い

　オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のAndrei Golenkov氏らは、統合失調症を有する殺人者の殺人再犯率を推定することを目的とした、システマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、公表されている報告が示唆するよりも統合失調症殺人者の殺人再犯性は低いことが示唆されたという。BMC Psychiatry誌オンライン版2014年2月18日号の掲載報告。　本検討は、Medline、PsychINFO、Embaseをソースとして、1960～2013年11月に発表された殺人と統合失調症の関連研究についてシステマティックレビューとメタ解析を行った。分析では公表データに、論文執筆者から入手した未公表データを加え、ランダムエフェクトメタ解析にて、殺人再犯率のプール推定値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症を有する殺人者の早期殺人再犯率を報告していた研究は3件で、それぞれ4.3％、4.5％、10.7％であったと報告していた。・未公表のデータは11件の研究各著者から入手できた。11件は、1980～2013年に英語で発表された統合失調症を有する殺人者に関する研究であった。そのうち2件は再度の殺人を犯した1例をそれぞれ報告しており、9件では報告はなかった。・試験間の殺人再犯率のバラツキは大きかった（I-square＝79）。・統合失調症を有する殺人者の早期殺人再犯率（いずれの試験でも図示はされていなかった）のプール推定値は、2.3％（95％信頼区間[CI]：0.07～7.2％）であった。・公表データからの殺人再犯率のプール推定値は8.6％（95％CI：5.7～12.9％）であったが、個別に提供されたデータからのプール推定値は0.06％（同：0.02～1.8％）で、前者の推定値との間に10倍以上の開きがあった。・以上から著者は、「司法権が及ぶ大半の区域において、統合失調症を有する人の殺人の再犯性は、公表されているほど一般的ではない」と結論している。また、研究間の殺人再犯率のバラツキの理由は不明であるが、「大半の区域で、釈放後の長期にわたるきちんとした治療と監督が殺人の再犯防止に効果を発揮していると思われた」と述べ、「前向きな大規模集団または複数地域での長期にわたる研究を行うことで、統合失調症の人による殺人の再犯リスクをより正確に推定できると思われる」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者を発症前に特定できるか：国立精神・神経医療研究センター 若年発症統合失調症への第二世代抗精神病薬治療で留意すべき点 精神疾患患者は、何を知りたがっているのか

すでにご承知とは思うが、アルツハイマー型認知症とは認知症の原因疾患の中で最も多くを占める代表的認知症疾患である。脳内にアミロイドβ蛋白が蓄積し、そののちにリン酸化タウ蛋白が蓄積することが病態生理の中心とされている。これはアミロイドカスケード仮説などと呼ばれる。私達がすでに使っているドネペジルなどの認知症治療薬は、この病態仮説とはあまり関係がない「対症療法薬」にすぎない。　そこで現在、このアミロイドカスケードの病態の本丸に作用する薬が開発されている・・・というのが、これまで患者さんや家族にしていた大体の説明である。これからは「しかし、それは完全に失敗している」と付け加えなければならないかもしれない。このBapineuzumabに関しては、APOEの有無を考慮し2つのフェーズ3トライアルを施行したものの、いずれも認知機能に差が出ないという完全なる敗北である。ADNI研究が明らかにしたように、前駆期にすでにアミロイドの病理は完成しており、発症以降の介入は無理があるのかもしれない。絶望的なまでに大きな課題が残された。　よく言われることだが、認知症はこれから私達の社会が直面する最重要の課題である。経済負担も膨大である。病院中心から地域包括ケアへ、急性期から慢性期へ、生命維持から質を考慮した終末期医療へ、などの医療体制の大転換も必要そうだ。　つまり、私たちの社会の総力戦なのである。その中で私達の精鋭部隊（神経学や薬学の優秀な研究者の皆さん）を投入したアミロイド戦線は大いに異状ありということだ（私は平和主義者であるが、わかりやすくするための比喩としてこのような表現を許していただきたい）。今後は根本治療薬の開発の揚げ足を取るような動きもあるかもしれない。しかし、私は「世界中の薬学・神経学者の皆さん、雑音に惑わされず、頑張って！」と声を大にして応援したい。未来の患者さんたちの幸福のために日夜自己犠牲をいとわず働いている研究者の方が意気消沈してしまうことを危惧する。根本治療薬は、すでに30代半ばの私にはおそらく恩恵のない話であるが、私の子供の世代の認知症予防にはきっと役立つだろう。　私は認知症ケアや社会的排除の研究者の端くれであるが、今回のBapineuzumabの敗戦を見て、薬学・神経学の戦友たちに心からのエールを送りたい。社会的支援に関しては、例えばホームレス支援団体が斬新なモデルで高齢者地域支援を始めるなど、イノベーションがおきつつある。しかし創薬を疎かにしてはならない。（くどいようだが）総力戦なのである。嵐の夜もあるかも知れないが、根本治療薬という長く困難な道は、きっと患者さんの幸福に辿り着く道である。

　男子大学生を対象としたケースコントロール研究の結果、うつ病の学生は果物、マメ科植物、ナッツ・種子類、ビタミンC、βカロテン、ルテインなど抗酸化物質を含む食事の摂取が、健常人と比較して少ないことが明らかになったという。イラン・Jundishapur University of Medical SciencesのMohammad Prohan氏らが、うつ病患者にみられる酸化ストレスや炎症の亢進が食事に起因しているか否かを明らかにすることを目的に検討を行い報告した。Redox Report誌オンライン版2014年2月14日号の掲載報告。　うつ病症例における食事と血清中の抗酸化状態との関連を評価することを目的としたケースコントロール研究は、男子大学生60例（うつ病と診断された30例とマッチさせた健常対照30例）を対象に行われた。ベックうつ病自己評価尺度II（BDI-II）を用いて大うつ病性障害（MDD）の診断を行い、食事の状況については、半定量的食物摂取頻度調査票と2日間24時間の食事内容を思い出してもらうことで評価した。さらに、血清総抗酸化能（TAC）および高感度C反応性蛋白（hs-CRP）濃度を測定した。　主な結果は以下のとおり。・MDD群は対照群に比べ、果物（p＜0.05）、マメ科植物（p＜0.001）、ナッツ・種子類（p＝0.003）、ビタミンC（p＝0.005）、βカロテン（p＜0.001）、ルテインおよびゼアキサンチン（p＝0.006）の摂取が少なかった。・うつ病群は対照群に比べ、血清TAC濃度が低かった（p＜0.05）。・血清hs-CRP濃度および食事中TACレベルに、2群間で有意差は認められなかった。・うつ病の学生は抗酸化物質を含む食事の摂取が有意に少なかったが、食事中TACおよび血清hs-CRP濃度においては健常人と有意な差は認められなかった。抗酸化物質を豊富に含む食事の摂取が、男子学生に奨励される。■関連記事日本人のうつ病予防に期待、葉酸の摂取量を増やすべき1日1杯のワインがうつ病を予防少し歩くだけでもうつ病は予防できる

　統合失調症治療に関して、認知機能障害をターゲットとしたさまざまな研究が行われている。イスラエル・Tirat Carmel Mental Health CenterのAnatoly Kreinin氏らは、最近発症した統合失調症（SZ）および統合失調感情障害（SA）における認知機能障害に対し、抗精神病薬に神経ステロイドであるプレグネノロン（PREG）を追加した場合の有用性を検討した。その結果、PREGの追加により視覚認知、注意集中欠如、実行機能などの改善が認められたことを報告した。Clinical Schizophrenia & Related Psychoses誌オンライン版2014年2月4日号の掲載報告。　研究グループは、DSM-IV分類でSZまたはSAと診断された外来および入院患者60例を対象に、2施設共同8週間二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。被験者には、抗精神病薬に加えてPREG 50mg/日またはプラセボを投与し、ベースライン時、治療4週時、8週時にコンピュータ上でケンブリッジ神経心理学テスト（CANTAB）を測定した。経過中の群間および群内比較はANOVAおよび対応のあるt検定またはz検定により行った。　主な結果は以下のとおり。・PREG追加群はプラセボ群に比べ、Matching to Sample Visual Search taskにより評価した視覚的注意欠陥を有意に軽減した（p＝0.002）。エフェクトサイズは中等度であった（d＝0.42）。・さらに、PREG追加群ではベースラインから試験終了時までの間に、視覚認知（p＝0.008）、注意集中欠如（Rapid Visual Information Processing、p＝0.038）、実行機能（Stockings of Cambridge、p＝0.049/ Spatial Working Memory、p＜0.001）において有意な改善が観察された。プラセボ群では観察されなかった（全項目p＞0.05）。・このようなPREGによる有益な影響は、抗精神病薬の種類、性別、年齢、教育、罹病期間にかかわらず認められた。・以上を踏まえて著者は、「最近発症のSZ/SA例において、プレグネノロンの追加は注意欠陥を有意に改善した。より大きな統計学的有意差を検出し、確信を持って臨床に一般化させるには長期大規模研究が必要である」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症へのアリピプラゾール＋リハビリ、認知機能に相乗効果：奈良県立医大 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学 認知機能への影響は抗精神病薬間で差があるのか

　アルツハイマー病とみられ焦燥性興奮（agitation）を呈し心理社会的介入を受けている患者に対して、SSRI薬のシタロプラムの追加治療は、焦燥性興奮および介護者の負担を有意に減少することが、米国・ロチェスター大学医歯学部のAnton P. Porsteinsson氏らによるプラセボ対照の無作為化試験の結果、示された。ただし、認知機能や心臓への有意な有害作用もみられ、臨床で用いることが可能な用量には限界があることも判明した。先行研究でシタロプラムは、認知症の焦燥性興奮や攻撃性に対する有効性が示唆されていたが、エビデンスは限定的であり、著者らは有効性および安全性、忍容性の検討を行った。JAMA誌2014年2月19日号掲載の報告より。186例を＋シタロプラム群、＋プラセボ群に無作為化し9週間治療　研究グループは、アルツハイマー病患者における焦燥性興奮に対するシタロプラムの有効性評価を主要目的とする、無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験「Citalopram for Agitation in Alzheimer Disease Study（CitAD）」を行った。試験には副次目的としてシタロプラムの、「機能」「介護者負担」「安全性」「認知機能的安全性」「忍容性」をキーとした各影響を調べることも含まれた。　CitAD試験には、2009年8月～2013年1月に米国とカナダの8つの大学病院から、アルツハイマー病とみなされ臨床的に焦燥性興奮がみられた186例の患者が登録。被験者は、心理社会的介入＋シタロプラムを受ける群（94例）またはプラセボを受ける群（92例）に割り付けられ、9週間治療を受けた。シタロプラムの投薬量は開始時10mg/日から、治療反応と忍容性に基づき3週間で30mg/日まで増量された。　主要評価項目は、18点評価のNeurobehavioral Rating Scale agitation subscale（NBRS-A）および修正版Alzheimer Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change（mADCS-CGIC）のスコア評価であった。その他のアウトカムとして、Cohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）、Neuropsychiatric Inventory（NPI）のスコア、日常生活動作（ADL）、介護者負担、認知機能安全性（MMSEの30点評価による）、有害事象についても評価した。焦燥性興奮と介護者負担は有意に軽減、しかし認知機能と心臓に有意な有害作用も　被験者は、平均年齢78～79歳、女性46％、89％が地域居住者で、直近5年間に認知症と診断された患者であった。　両群とも90％超が9週間の治療を完了した。またシタロプラム群で投薬量30mg/日を受けた被験者は78％、20mg/日は15％だった。　結果、NBRS-AとmADCS-CGICいずれのスコアも、シタロプラム群がプラセボ群と比べて有意な改善を示した。9週時点でのNBRS-Aスコアの推定両群差は－0.93（95％信頼区間[CI]：－1.80～－0.06、p＝0.04）だった。mADCS-CGICによる評価では、シタロプラム群はベースライン時から40％の中等度～顕著な改善を示した。プラセボ群は同26％で、シタロプラムの推定治療効果（特定CGIC項目の改善オッズ比[OR]）は2.13倍（95％CI：1.23～3.69、p＝0.01）とされた。　シタロプラム群は、CMAIと総NPIのスコア、介護者負担も有意に改善したが、NPIサブスケールの焦燥性興奮、ADLの改善、またロラゼパム（商品名：ワイパックスほか）の緊急投与の低減については有意差はみられなかった。　さらに、シタロプラム群では、認知機能の悪化が有意で（－1.05点、95％CI：－1.97～－0.13、p＝0.03）、QT間隔延長が有意であった（18.1ms、95％CI：6.1～30.1、p＝0.01）。　著者は、「アルツハイマー病とみられる焦燥性興奮のある患者において、心理社会的介入に加えてシタロプラム治療を行うことは、プラセボとの比較で焦燥性興奮と介護者負担を有意に軽減した。ただし、認知機能および心臓への副作用から投与量は30mg/日が限度であると思われる」とまとめている。