妊娠第1期のマクロライド系抗菌薬の処方は、ペニシリン系抗菌薬に比べ、子供の主要な先天形成異常や心血管の先天異常のリスクが高く、全妊娠期間の処方では生殖器の先天異常のリスクが増加することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのHeng Fan氏らの調査で示された。妊娠中のマクロライド系抗菌薬処方に関する最近の系統的レビューでは、流産のリスク増加には一貫したエビデンスがあるが、先天異常や脳性麻痺、てんかんのリスク増加には一貫性のあるエビデンスは少ないと報告されている。また、妊娠中のマクロライド系抗菌薬の使用に関する施策上の勧告は、国によってかなり異なるという。BMJ誌2020年2月19日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬の処方と子供の主要な先天異常を評価　研究グループは、妊娠中のマクロライド系抗菌薬の処方と、子供の主要な先天異常や神経発達症との関連を評価する目的で、地域住民ベースのコホート研究を行った（筆頭著者は英国Child Health Research CIOなどの助成を受けた）。　解析には、UK Clinical Practice Research Datalinkのデータを使用した。対象には、母親が妊娠4週から分娩までの期間に、単剤の抗菌薬治療としてマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン）またはペニシリン系抗菌薬の投与を受けた、1990～2016年に出生した10万4,605人の子供が含まれた。　2つの陰性対照コホートとして、母親が妊娠前にマクロライド系抗菌薬またはペニシリンを処方された子供8万2,314人と、研究コホートの子供の同胞5万3,735人が解析に含まれた。妊娠第1期（4～13週）、妊娠第2～3期（14週～分娩）、全妊娠期間に処方を受けた妊婦に分けて解析した。　主要アウトカムとして、欧州先天異常監視機構（EUROCAT）の定義によるすべての主要な先天異常および身体の部位別の主要な先天異常（神経、心血管、消化器、生殖器、尿路）のリスクを評価した。さらに、神経発達症として、脳性麻痺、てんかん、注意欠陥多動性障害、自閉性スペクトラム障害のリスクも検討した。マクロライド系抗菌薬は研究が進むまで他の抗菌薬を処方すべき　主要な先天異常は、母親が妊娠中にマクロライド系抗菌薬を処方された子供では、8,632人中186人（1,000人当たり21.55人）、母親がペニシリン系抗菌薬を処方された子供では、9万5,973人中1,666例（1,000人当たり17.36人）で発生した。　妊娠第1期のマクロライド系抗菌薬の処方はペニシリン系抗菌薬に比べ、主要な先天異常のリスクが高く（1,000人当たり27.65人vs.17.65人、補正後リスク比[RR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.19～2.03）、心血管の先天異常（同10.60人vs.6.61人、1.62、1.05～2.51）のリスクも上昇した。　全妊娠期間にマクロライド系抗菌薬が処方された場合は、生殖器の先天異常のリスクが増加した（1,000人当たり4.75人vs.3.07人、補正後RR：1.58、95％CI：1.14～2.19、主に尿道下裂）。また、妊娠第1期のエリスロマイシンは、主要な先天異常のリスクが高かった（同27.39 vs.17.65、1.50、1.13～1.99）。　他の部位別の先天異常や神経発達症には、マクロライド系抗菌薬の処方は統計学的に有意な関連は認められなかった。また、これらの知見は、感度分析の頑健性が高かった。　著者は、「マクロライド系抗菌薬は、妊娠中は注意して使用し、研究が進むまでは、使用可能な他の抗菌薬がある場合は、それを処方すべきだろう」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義生体内で生じる各種の不揮発酸が代謝障害によって蓄積し、代謝性アシドーシスを主徴とする各種の症状・異常所見を呈する疾患群を「有機酸代謝異常症」と総称する。主な疾患は、分枝鎖アミノ酸の代謝経路上に多く、中でもプロピオン酸血症（Propionic acidemia：PA）は最も代表的なものである。本疾患では、3-ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸などの短鎖カルボン酸が体液中に蓄積し、典型的には重篤な代謝性アシドーシスを主徴とする急性脳症様の症状で発症するほか、各種臓器に慢性進行性の病的変化をもたらす。■ 疫学新生児マススクリーニング試験研究（1997～2012年、被検者数195万人）による国内での罹患頻度は約45,000人に1人と、高頻度に発見された。ただし、これには後述する「最軽症型」が多く含まれ、典型的な症状を示す患者の頻度は約40万人に1人と推計されている。■ 病因（図）バリン・イソロイシン代謝経路上の酵素「プロピオニオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）」の活性低下に起因する、常染色体劣性遺伝性疾患（OMIM#606054）である。PCCはミトコンドリア基質に発現しており、αサブユニットとβサブユニットからなる多量体である。各サブユニットは、それぞれPCCA遺伝子（MIM*232000、局在13q32.3）とPCCB遺伝子（MIM*232050、局在3q22.3）にコードされている。図　プロピオン酸血症に関連する代謝経路画像を拡大する■ 症状典型的には新生児期から乳児期にかけて、重度の代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が出現し、哺乳不良、嘔吐、呼吸障害、筋緊張低下などから、けいれんや嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展する。初発時以降も同様の急性増悪を繰り返しやすく、特に感染症罹患が契機となることが多い。コントロール困難例では、経口摂取不良が続き、身体発育が遅延する。1）中枢神経障害急性代謝不全の後遺症として、もしくは代謝異常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によって、全般的な精神運動発達遅滞を呈することが多い。急性増悪を契機に、あるいは明らかな誘因なく、両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じて不随意運動が出現することもある。2）心臓病変急性代謝不全による発症歴の有無に関わらず、心筋症や不整脈を併発しうる。心筋症は拡張型の報告が多いが、肥大型の報告もある。不整脈はQT延長が本疾患に特徴的である。3）その他汎血球減少、免疫不全、視神経萎縮、感音性難聴、膵炎などが報告されている。■ 分類1）発症前型新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す。そのうち多数を占めるPCCB p.Y435C変異のホモ接合体は、特段の症状を発症しないと目されており、「最軽症型」と呼ばれる。2）急性発症型呼吸障害、多呼吸、意識障害などで急性に発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する症例を指す。3）慢性進行型乳幼児期からの食思不振、反復性嘔吐などが認められ、身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症例を指すが、経過中に急性症状を呈しうる。■ 予後新生児期発症の重症例は、急性期死亡ないし重篤な障害を遺すことが少なくない。遅発例も急性発症時の症状が軽いとは限らず、治療が遅れれば後遺症の危険が高くなる。また、急性代謝不全の有無に関わらず、心筋症、QT延長などの心臓合併症が出現・進行する可能性があり、特に心筋症は慢性期死亡の主要な原因に挙げられている。一方、新生児マススクリーニングで発見された87例（最長20歳まで）の予後調査では、患者の大半が少なくとも1アレルにPCCB p.Y435C変異を有しており、疾患との関連が明らかな症状の回答はなかった。したがって、この群の予後は総じて良好と思われるが、より長期的な評価（特に心臓への影響）には、さらに経過観察を続ける必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）一般血液・尿検査急性期には、アニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシスをはじめ、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、汎血球減少などが認められる。高乳酸血症や血清アミノトランスフェラーゼ（AST・ALT）、クレアチニンキナーゼの上昇を伴うことも多い。2）タンデム質量分析法（タンデムマス、MS/MS）による血中アシルカルニチン分析プロピオニルカルニチン（C3）の増加を認め、アセチルカルニチン（C2）との比（C3/C2）の上昇を伴う。これはメチルマロン酸血症と共通の所見であり、鑑別には尿中有機酸分析が必要である。C3/C2の上昇を伴わない場合は、異化亢進状態（＝アセチルCoA増加）に伴う非特異的変化と考えられる。3）ガスクロマトグラフィ質量分析法（GC/MS）による尿中有機酸分析診断確定に最も重要な検査で、3-ヒドロキシプロピオン酸・プロピオニルグリシン・メチルクエン酸の排泄が増加する。メチルマロン酸血症との鑑別には、メチルマロン酸の排泄増加が伴わないことを確認する。4）PCC酵素活性測定白血球や皮膚線維芽細胞の破砕液を粗酵素源として測定可能であり、低下していれば確定所見となるが、実施しているのは一部の研究機関に限られる。5）遺伝子解析PCCA、PCCBのいずれにも病因となる変異が報告されている。遺伝学的検査料の算定対象である。※　2）、3）は「先天性代謝異常症検査」として保険診療項目に収載されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性代謝不全の治療タンパク摂取を中止し、輸液にて80kcal/kg/日以上を確保する。有機酸の排泄促進に静注用L-カルニチンを投与する。未診断の段階では、ビタミンB12反応性メチルマロン酸血症の可能性に対するヒドロキソコバラミン（商品名:フレスミンS）またはシアノコバラミン（同：同名、ビタミンB12ほか）の投与をはじめ、チアミン（同:塩酸チアミン、メタボリンほか）、リボフラビン（同:強力ビスラーゼ、ハイボンほか）、ビオチン（同:同名）などの各種水溶性ビタミン剤も投与しておく。高アンモニア血症を認める場合は、安息香酸ナトリウムやカルグルミン酸を投与する。速やかに改善しない場合は、持続血液透析（CHD）または持続血液透析濾過（CHDF）を開始するか、実施可能施設へ転送する。■ 亜急性期〜慢性期の治療急性期所見の改善を評価しつつ、治療開始から24～36時間以内にアミノ酸輸液を開始する。経口摂取・経管栄養が可能になれば、母乳や育児用調製粉乳などへ変更し、自然タンパク摂取量を漸増する。必要エネルギーおよびタンパク量の不足分は、イソロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（同:雪印S-22）で補う。薬物療法としては、L-カルニチン補充を続けるほか、腸内細菌によるプロピオン酸産生の抑制にメトロニダゾールやラクツロースを投与する。■ 肝移植・腎移植早期発症の重症例を中心に生体肝移植の実施例が増えている。食欲改善、食事療法緩和、救急受診・入院の大幅な減少などの効果が認められているが、移植後に急性代謝不全や中枢神経病変の進行などを認めた事例の報告もある。4 今後の展望新生児マススクリーニングによる発症前診断・治療開始による発症予防と予後改善が期待されているが、「最軽症型」が多発する一方で、最重症例の発症にはスクリーニングが間に合わないなど、その効果・有用性には限界も看取されている。また、臨床像が類似する尿素サイクル異常症では、肝移植によって根治的効果を得られるが、本疾患では中枢神経障害などに対する効果は十分ではない。これらの課題を克服する新規治療法としては、遺伝子治療の実用化が期待される。5 主たる診療科小児科・新生児科が診療に当たるが、急性期の治療は、先天代謝異常症専門医の下、小児の血液浄化療法に豊富な経験を有する医療機関で実施することが望ましい。成人期に移行した患者については、症状・病変に応じて内分泌代謝内科、神経内科、循環器内科などで対応しながら、小児科が並診する形が考えられる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本マススクリーニング学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）タンデムマス・スクリーニング普及協会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）先天代謝異常症患者登録制度JaSMIn（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）島根大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）福井大学医学部小児科（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報有機酸・脂肪酸代謝異常症の患者家族会「ひだまりたんぽぽ」（患者とその家族および支援者の会）1）日本先天代謝異常学会編集. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン. 診断と治療社;2019.2）山口清次編集. よくわかる新生児マススクリーニングガイドブック. 診断と治療社; 2019.公開履歴初回2020年03月02日

がんをはじめ、近年の医学は目覚ましく進歩している。医療者は最先端の医学を患者に適切に提供し、個々の患者が人生を全うできるよう支援する必要がある。そのような中、一般社団法人オンコロジー教育推進プロジェクトが「第1回 医療者がリードする“患者力向上”ワークショップ」を開催した。同ワークショップの主催者の1人である福島県立医科大学 白河総合診療アカデミーの東 光久氏に活動の趣旨と今後について聞いた。病気を自分事として捉えてほしい―今回のワークショップを開催された背景はどのようなものですか。「患者力」は、患者さんが病気を自分事として捉え、どう生きていくのかを自ら考えていく上で重要な能力だと考えています。医療者は患者さんに医学・医療について説明しますが、医療者と患者さんでは医学知識に大きな差があるため、医療者が説明した情報を理解できないことがあります。理解するために、患者さんはメディカルリテラシーとしての「患者力」を涵養する必要があります。しかし、患者さんが個人でその力を付けるのは容易ではありません。そこを医療者が同じ方向を向いて、サポートできたらと思っています。また、こういった考えに共感し協力する医療者の輪を広げるため、このワークショップを開きました。―「患者力」の有無が、どのように医療に影響するのか、具体的に教えていただけますか。たとえば、お任せタイプの患者さんがいます。「全部先生にお任せします」という方です。医療は常に不確実です。それを納得したうえで診療を進めていかなければいけません。しかし、お任せしているだけだと、進行がん患者に見られるように、症状が進行し最期を迎える間のどこかで、必ず後悔や医療者とのすれ違いが起こってきます。また、医療に否定的な患者さんもおられます。こういった方には、「もう来なくていいです」と突き放すのではなく、協調関係を醸成し維持することで行動変容が見られる場合があります。こういった“患者力の不足”による弊害もある一方、“患者力の向上”で良い展開を招いたケースもあります。夕張市の公立病院が経営破綻でなくなり入院診療が出来なくなりましたが、この地域の死亡率は上昇していません。3大死因である『がん』『心疾患』『肺炎』による死亡は男女ともに減少し、『老衰』が増えて結果的に死亡率は変化しなかったのです。医療費も減少しています。他の3大疾患が減り、老衰が死因として上昇したこと、医療費が減少したことは、患者が自分の人生の最終段階において、濃厚な医療を望まず、自然な経過を望んだということであり、それはまさしく患者力に他ならないと思います。また、小児科医が不足して夜間の小児救急が維持できない状況になった兵庫県のある地域では、お母さん方が中心となり、『コンビニ受診を控えよう』『かかりつけ医を持とう』『お医者さんへ患者の気持ちを伝えよう』を行動指針として活動した結果、小児科の不要受診が減少し、小児科医の補充もあって小児救急が継続できるようになりました。これらの事例は、一般の方の患者力がマクロ的な視点で発揮された実例だと思われます。つまり、その患者さんなりに十分納得し理解したうえで、われわれと共に歩んでくれるという関係をつくる必要があります。柳田 邦男さんの言葉で2.5人称の死という言葉があります。医療者として、患者さんの苦しみ、葛藤、喜びを共有することで、他人ではない関係（2人称的立場）が構築されますが、一方で、医療のプロとして3人称の立場で患者さんを適切に導く必要があります。まさにその両者の立場を求められる医療者の役割りは、2.5人称で「患者力」をempowermentするということだと思っています。患者力の重要性に気付き始めた医療者たち―医療者は「患者力」を高めることの重要性に気付いているのでしょうか？昨年のがん治療学会で「患者力」のシンポジウムを開催したのですが、フロアがあふれるくらい多くの方に参加いただきました。おそらく「患者力」の重要性を潜在的に感じている医療者は多かったのだと思います。感じてはいたけれども、言語化されていなかったものが、「ああ、これだ」と見える形になった結果が参加者の多さに現れたのだと思います。今後この考え方は医療者の中で広がっていくと思います。―今後の活動は、どのようにお考えでしょうか？今回は真剣に取り組んでくれる影響力のあるコアメンバーでワークショップを実施しました。今後もこういう思いのあるメンバーを増やしていくために、ワークショップを継続していきたいと思います。また、学会での活動も行っています。看護師、薬剤師、がん関連の学会でシンポジウムやランチョンセミナーを予定しています。いずれは各職種、各がん種の学会の一般演題にチーム医療などと並び「患者力」のカテゴリーを作ったり、患者力の教科書を作りたいと思っています。さらに、臨床研究も実施したいと考えています。たとえば、患者力のスコアリングを作り、「患者力」の高い人と低い人の治療効果の違いや、低い人をどう高くできるかといった介入につなげていければと思っています。―視聴者にメッセージをお願いします。「患者力」は医療者と患者の関係に、なくてはならないキーワードだと思います。本ワークショップを通じて、「患者力」に関して皆で考えを深めていきたいと思います。日本の医療は医療者の熱意によって維持されている部分がありますが、医療者だけでは良い医療はつくれません。「患者力」というものを通じ、どう医療を生かし発展させていくか、患者さんや一般の方と一緒に取り組んでいきたい、そういう思いでこれからも邁進していきます。

　米国・アメリカン大学のElizabeth T. Brandley氏らは、大学生の認知機能に対する栄養バランスの取れた朝食の効果について、注意欠如多動症（ADHD）の有無の影響を考慮し検討を行った。American Journal of Health Promotion誌オンライン版2020年2月4日号の報告。　18～25歳の大学生でADHD（19例）および非ADHD（27例）を対象に、食事介入前後の認知機能の変化を測定した。対象者は、一晩の絶食後および栄養バランスの取れた朝食シェイクの摂取1時間後に、コンピューターによる認知機能評価（CNS Vital Signs）を受けた。カテゴリ変数の比較にはカイ二乗検定を、群間および群内の連続データの比較にはウィルコクソンの順位和検定と符号順位検定をそれぞれ用いた。多変量ロジスティック回帰を用いて、年齢、性別、成績評価値（GPA）、学年で調整した後、朝食摂取による認知機能改善に対するADHDの影響を推定した。　主な結果は以下のとおり。・ADHDの有無にかかわらず、多くの学生がベースライン時に朝食を摂取していなかった（ADHD群：47％、非ADHD群：33％）。・バランスの取れた朝食シェイクの摂取1時間後、両群ともに4つの認知機能ドメインの改善が認められた。・ADHD群は、非ADHD群と比較し、反応時間がより改善する可能性が高かった（オッズ比：1.07、95％CI：1.00～1.15、p＝0.04）。　著者らは「学生がバランスの取れた朝食を摂取することで、ADHDの有無にかかわらず、認知機能に好影響を与える可能性が示唆された。この結果を確認するためには、さらなる調査が求められる」としている。

　中国・深セン市の家族7人における、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への感染および臨床経過が報告された。香港大学のJasper Fuk-Woo Chan氏らによる、Lancet誌2月15日号（オンライン版1月24日号）掲載の報告。　2019年12月29日から2020年1月4日まで武漢市に滞在した家族6人を、1月10日から登録。うち5人で感染が確認された。さらに、旅行していないもう1人において、家族のうち4人と数日間接触した後、SARS-CoV-2陽性が確認された。本研究では、同家族の疫学的、臨床的、実験的、放射線学的、および微生物学的所見を報告している。　各人のベースライン特性と検査結果は以下の通り（疾患歴/検査結果）。患者1（母親、65歳）：高血圧および治療済の良性腫瘍/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者2（父親、66歳）：高血圧/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者3（娘、37歳）：なし/RT-PCR陰性、CTスキャン陽性患者4（義理の息子、36歳）：慢性副鼻腔炎/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者5（孫・男児、10歳）：なし/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性患者6（孫・女児、7歳）：不明/RT-PCR陰性、CTスキャン陰性患者7（患者4の母・旅行歴なし、63歳）：糖尿病/RT-PCR陽性、CTスキャン陽性　主な疫学的・臨床的・放射線学的・微生物学的特徴は以下の通り。・家族の誰も武漢の市場や動物への接触はなかったが、患者1～6は武漢に住む親類と滞在中毎日接触し、患者1と患者3は武漢の病院を訪れていた。・患者1～4は発熱、上気道または下気道症状、下痢、これらの組み合わせを曝露（武漢到着）後3～6日に示した。患者5は無症候性であった。・60歳以上の患者は、より全身性の症状、広範なすりガラス状病変、リンパ球減少、血小板減少のほか、CRPおよびLDHの増加を示した。・30代の患者では、下痢のほか、咽頭痛、鼻詰まり、鼻漏などの上気道症状がみられた。・point-of-care multiplex RT-PCRでは、6例とも既知の呼吸器病原性菌に対し陰性。SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼ （RdRp）をエンコードするRT-PCRでは5例が陽性で、同ウイルス表面のスパイク状タンパク質を認め、サンガーシークエンス法により確定された。陰性の1例（患者3）は、武漢の病院への曝露という疫学的に強い関連があり、多発性のすりガラス状病変が確認されたため、感染症例とみなされた。・患者2の血清サンプルのみが陽性であり、他のすべての患者の血清、尿、および糞便サンプルは、SARS-CoV-2について陰性であった。・6例全員が隔離され、支持療法下で入院。2020年1月20日時点で病状は安定していた。

　2020年2月21日、マイランEPD合同会社は4月の入園入学シーズンに合わせ、医師・教職員・保護者の立場から食物アレルギーを持つ子供を守るための知識を学ぶための「アナフィラキシー啓発メディアセミナー」を開催、この中でアレルギー専門医の佐藤 さくら氏（国立病院機構相模原病院臨床研究センター病態総合研究部 病因病態研究室長）が食物アレルギーの病態や最新の関連ガイドラインについて講演を行った。　食物アレルギーの子供は年々増えている。東京都が3歳児健診時に行った調査によると「子供がアレルギーを持つ」と答えた保護者は、1999年には7.1％だったが2014年には16.1％まで増加しており、保育園・幼稚園や学校側は、給食を筆頭に、調理実習、修学旅行などの校外授業、小麦粉粘土の使用などのさまざまな面で対応が必要となっている。死亡事故を機にガイドラインを整備　こうした施設側の対応は、学校では「学校のアレルギー疾患に対する取り組みガイドライン」（日本学校保健会・2020年3月改訂予定）、保育園では「保育所におけるアレルギー対応ガイドライン」（厚生労働省）が基本指針となる。2012年、東京都調布市の小学校で牛乳アレルギーを持つ女児が給食で提供された「チーズ入りチヂミ」を食べ、アナフィラキシーショックを起こして亡くなった、という不幸な事故を機にガイドラインの整備が進んだ。　両ガイドラインでは、食物アレルギー対応策の3つの柱として以下を挙げている。１）正しい理解と正確な情報の把握２）日常の取り組みと事故予防３）緊急時の対応　この３点の実践でカギとなるのが、アレルギーの有無やその症状をまとめた「学校生活管理指導表」だ。施設側に特別な配慮を求める場合、主治医が本表に病歴や治療歴を記載し、それを基に保護者と施設側が事前に必要な対策を話し合う、という使い方をする。従来から同様の調査表・アンケートはあったものの、施設によりフォーマットが異なり、設問が医療的に不適なものが含まれていたのを、ガイドラインによって統一した。　「よくあるのが、主治医はアレルギーが確定した食品だけを記載したものの、家庭では用心してそれ以外にも食べさせていない食物がある、というケース。こうしたものを洗い出し、入園入学前に食べられるかどうかを試しておくことが大切」（佐藤氏）。「学校生活管理指導表」には、このほか症状や出た場合の対応法、連絡先、アドレナリン自己注射薬（商品名：エピペン®など）を所持する場合は、その使用の判断について確認する項目などが含まれる。　佐藤氏は、保護者がインターネット等でアレルギーに関する不確かな情報に触れる機会が多いことも挙げ、確実な情報源として以下を紹介した。・アレルギーポータル（日本アレルギー学会）症状や治療方法、相談できる専門医の情報を網羅。非常時や災害時の対応方法も集約されている。・マイエピ（マイランEPD合同会社）佐藤氏が監修したアレルギー児を持つ保護者、関係者向けのアプリ。アレルギーの症状や検査の記録を写真とともに記録できるノート機能のほか、アナフィラキシー発現時におけるエピペン®の投与手順や、使用期限前にお知らせする、「重要なお知らせ通知プログラム」などがある。学校と病院が連携して対策進める　続いて、廣瀬 郷氏（調布市教育委員会 教育部学務課長補佐）が、教育現場で行われているアレルギー対策について講演した。マニュアルの整備や就学前の情報収集のほか、近隣の慈恵医科大学附属第三病院と連携して教員が判断に迷った場合に相談するホットラインを開設したこと、病院側の提案により緊急時を想定したシミュレーション訓練を行っていることなどを紹介したうえで、「調布のアナフィラキシーショックの死亡事故から7年。事故を風化させないように引き続き対策に取り組んでいく」と述べた。■関連するガイドライン・資料学校給食における食物アレルギー対応について（文部科学省）学校給食における食物アレルギー対応指針（文部科学省）保育所におけるアレルギー対応ガイドライン2019年改訂版（厚生労働省）アナフィラキシーガイドライン（日本アレルギー学会）

　政府は、新型コロナウイルス感染症対策本部の会合を連日開催し、25日に「新型コロナウイルス感染症対策の基本方針」を発表。26日には、全国的なスポーツ・文化イベントについて、今後2週間は中止もしくは延期、規模縮小するよう要請し、日本医師会もこれに準じた対応を呼び掛けている。今後、感染疑い患者の受け入れを想定した検討を　各地域の医療機関では、周辺の流行状況に応じた対策が求められるが、まずは標準予防策を徹底することが非常に重要だ。釜萢 敏氏（常任理事）は、「今後、一般の医療機関でも新型コロナウイルス感染疑い患者の受け入れが必要になる事態に備え、各医療機関では、診療時間や動線を区分するなどの感染対策がどこまで可能なのか、事前に確認してほしい」と呼び掛けた。　なお、感染疑い例を一般の医療機関で受け入れるかどうかは地域で協議し、診察を行わない医療機関（例：腎臓内科、産婦人科など）を事前に検討しなければならない。あわせて、重症患者を多数受け入れる感染症指定医療機関から順に、帰国者･接触者外来を段階的に縮小する見込みだ。標準予防策、共用設備の保護など、堅実な対策が有効　国内では、感染経路が明らかでない患者が散発的に発生しており、一部地域では、小規模患者クラスター（集団）が把握されている。この状況を受け、横倉 義武氏（会長）は、「今後1～2週間の行動がきわめて重要。国民が一体となって、感染拡大防止に努めなければならない」と強調した。　また、手指の消毒、手洗い・うがいなど、標準的な予防策に加え、ドアノブやエレベーターのボタンなど、不特定多数の人の手が触れる部分のこまめな消毒や、フィルムなどを貼って適宜交換することも有効だという。　同氏は「報道のインパクトから、新型コロナウイルスは“非常に危険”という印象を国民に与えてしまっている。しかし、多くの患者は通常の風邪症状で、重症患者の多くは基礎疾患などのリスクを持っていた可能性が高い。国民の皆さんには、ウイルスに抵抗する免疫力を高めるために、規則正しい生活・食事などをぜひ心掛けてほしい」と語った。 PCR検査の事例調査を開始、是正を求めていく姿勢　今は何としても、重症者の把握や集団感染の発生を徹底的に防ぐことが重要であり、そのためにも、PCR検査は有効な手段だ。しかし、検体の採取には感染の危険が伴うことから厳重な検査件数の増加には検査体制の確立も踏まえ、十分な感染管理が必要である。　PCR検査の必要性の判断は医師に委ねられている中で、現場からは「医師が検査が必要と判断したにもかかわらず、検査に結びつかなかった、あるいは不適切と考えられる事例」が寄せられている。同会は、都道府県医師会を通じて同様の事例に関する調査を行うとともに、その是正を求めていく考えを示した。

オリジナルニュース新型肺炎は母子感染するのか？妊婦9例の後ろ向き研究／Lancet(2020/02/17掲載)　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関する論文が次々と公表され、一般集団における臨床像、画像所見の特徴などが少しずつ判明してきた。これまで妊婦に関するデータは限定的であったが、今回、新型コロナウイルス肺炎と確定診断された妊婦9例の臨床症状と、児への垂直感染の可能性を検討した論文がLancet誌オンライン版（2020年2月12日号）に報告された。　妊婦9例の年齢は26～40歳で基礎疾患はなく、全例妊娠第3期だった。臨床症状としては、発熱（7例）、咳嗽（4例）、筋肉痛（3例）、咽頭痛（2例）、倦怠感（2例）を認めた。2月4日時点で感染妊婦に重症例、死亡例は確認されなかった。子宮内垂直感染の有無を確認するために、9例中6例で羊水、臍帯血、新生児の咽頭拭い、母乳中のRT-PCR検査が実施されたが、すべて陰性だった。　本論文では、新型コロナウイルス肺炎を発症した妊婦の臨床症状の特徴は妊娠していない成人と同様であり、妊娠後期に感染した妊婦から児へ垂直感染することを示すエビデンスは得られなかった。感染妊婦において重症例、死亡例を認めなかったのは朗報であるが、9例という少数の後ろ向き調査の結果のみで判断することには限界があり、さらなる症例の蓄積が必要である。　今回の妊婦はすべて妊娠第3期に新型コロナウイルス肺炎を発症しており、妊娠早期に感染した場合の妊婦や胎児への影響については評価できない。また、全例帝王切開術で分娩しており、経膣分娩した場合の産道感染のリスクについても評価することはできない。これらの疑問に対する答えは、今後の研究結果を待ちたい。　本邦でも感染者数が増加すると、妊婦の患者も含まれてくることが予想される。インフルエンザや風疹など妊娠中に感染すると妊娠経過や胎児へ影響を及ぼす感染症が多く存在するため、新型コロナウイルス感染妊婦においても慎重に経過を追う必要があると考える。

難病対策は未来への架け橋わが国では1972年の難病対策要綱の制定から、世界でも類をみない難病対策、すなわち研究推進と患者支援が行われてきましたが、認定疾患が少ない、国の予算確保が難しいなど様々な課題を抱えていました。多くの議論を経て2015年から「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が施行され、一定の要件を満たすものは指定難病として認定され、その数は今年度には333に増加しています。指定難病には、免疫不全症、脊髄小脳変性症などのように包括病名が多数あり、各々何十ものあるいは百を超える個別の疾患を含むため、実際は1000を超える個別の疾患が含まれており、非常に多くの疾患が指定されています。難病は原因や発症機序が不明で有効な治療法が無く、しばしば進行性で長期の療養を要することから、患者さんやご家族にとってはまさに塗炭の苦しみです。このような中、一定の要件を満たした難病は数の制限なく指定を受けることができることはまさに画期的と言えます。とくに近年の医学の進歩はめざましく、発症機序の解明が進み、自己免疫疾患などでは分子標的薬の開発が着実に発展しています。近い将来、現在の「難病」が十分に治療可能な普通の病気になることを祈念する次第です。すなわち「難病」の無くなる日こそが難病関係者の究極の目標とも言えます。実は、そのような中にあって、まだ診断すらついていない稀な難病といえる「未診断疾患」が多数存在しています。2019年11月で9027の遺伝性疾患の内3306で原因が不明です*。これらを一刻も早く解明し、病的遺伝子（変異）の全容を解明することで、難病に限らず多くの疾患の病的代謝経路（病的分子ネットワーク）の解明に大きく貢献すると期待されます。既に糖尿病のSGLT2阻害薬、高脂血症のPCSK9阻害薬、骨粗鬆症の抗RANKL抗体など、稀少難病の原因遺伝子から開発されたコモンな疾患の治療薬は良く知られていますが、難病研究の貢献は決して難病患者さんの為だけに止まらないことは明白です。なお、研究推進や経済的支援のみならず、住み慣れた地域社会での生活や就労の支援までを含めた包括的な対策が難病法のめざす処と思います。各都道府県には難病診療連携拠点病院や難病医療協力病院の認定が、全国的には難病医療支援ネットワークの構築が進みつつ有ります。さらに小児の患者さんでは小児慢性特定疾患の患者さんも多く、指定難病とのスムースな連携が進められており、小児期から成人期への移行期医療のモデルとしての発展が期待されています。わが国の難病対策が未来への架け橋となることを祈念いたします。（＊OMIMによる）

ワクチン接種において安全性や効果を保つためには、定められた接種部位や接種方法を知っておく必要がある。しかし、どのように接種すれば妥当かは、新たな科学的根拠や歴史的経緯が加わることで変わっていくため、アップデートする必要がある。ワクチンの接種部位は図のように、上腕伸側、三角筋中央部、大腿前外側の3ヵ所である。接種部位は、接種方法によって変わる。接種方法は、筋肉注射と皮下注射、経口内服とに大きく分けられる。本稿では、経口内服による接種は比較的簡便であるため割愛し、筋肉注射と皮下注射における接種部位について述べる。画像を拡大する筋肉注射の部位とポイントはじめに筋肉注射の場合は、1歳以上の年代には「三角筋の中央部」が望ましい。一方、乳児（1歳未満）に三角筋への筋肉注射を行うと、筋量が不足しているために免疫賦活反応が十分に惹起されない。そのため乳児には「大腿前外側」に筋肉注射が望ましい。また、日本小児科学会は、1歳以上2歳未満であれば大腿前外側と三角筋のいずれでもよいと定めている。注意点は、臀部に対して筋肉注射しないことである。なぜなら臀部には、神経組織が多いため坐骨神経損傷の可能性があるからである。医療機関でワクチン接種を行うと非接種者やその家族から、「接種部位を揉んだ方がよいですか？」または「揉まなくてもよいですか？」といった質問を受ける。接種後に接種した部位を揉む必要は特になく、軽く圧迫するだけでよい。以前は、筋肉注射においては揉むことによって注入された薬液が拡散され、吸収までの時間が早くなるため望ましいと考えられていた。しかし現在では、揉むことによって局所の疼痛や硬結が増えるという報告もあり、効果に差がないため、必要としていない。皮下注射の部位とポイント次に、皮下注射の場合は「上腕伸側」と定められている。海外諸国では、生ワクチンは皮下注射によって接種し、不活化ワクチンは基本的に筋肉注射で接種する。わが国では、生ワクチンを皮下注射で接種する点は同様であるが、不活化ワクチンに関しても皮下注射による接種が主流となっている。そのようになった背景には歴史的経緯があるため紹介する。1970年代に抗菌薬や解熱鎮痛剤を臀部に筋肉注射することによって、大腿四頭筋拘縮症が報告された。この報告は社会問題となり、それ以降、医薬品を筋肉注射で投与することは原則的に避けられるようになった。このような背景から、わが国では不活化ワクチンを皮下注射で接種することが主流となった。皮下注射で接種する際は皮内注射とならないように角度を30～45度と、直感的にはやや深めにとる。角度が浅いと、結果として皮内注射となる場合がある。皮内注射は著明に腫れたり、疼痛が強くなることもある。同時接種での注意点ワクチン接種の際に、「一度に何本も接種して大丈夫ですか？」や「一度に何本まで同時接種できるのですか？」といった質問が多い。そこで同時接種についても説明する。同部位に同時接種する場合は、注射する部位の間を2.5cm以上離す必要がある。2.5cmというのは、海外では1インチ（2.54cm）以上離すという基準を元に、センチメートルに置き換えて定められている。生ワクチンを含む、複数のワクチンを同時に接種することによる有効性および安全性自体に関して、問題はないとされている。同日のうちに接種するワクチンの本数には制限はない。複数のワクチンを接種しても、それぞれのワクチンの有害事象や副反応が生じる頻度は増加しないとされている。また、同時接種の利点として、ワクチン接種のために何回も医療機関に足を運ぶ時間や労力、交通費が削減でき、何よりも接種スケジュールを迅速に進めることが可能となる。乳児や海外渡航を計画しているワクチン接種希望者は、限られた期間に接種が必要なワクチンの数が多い。そのような立場では、接種スケジュールは切実な問題である。しかし、ワクチン接種において同時接種は問題とされない一方で、薬液の混注は認められていない。事例を挙げると、2017年4月、複数のワクチンを1つに混ぜて接種していた医療行為が報告された。具体的には、MRワクチン、水痘ワクチン、おたふくかぜワクチンを混注、あるいは四種混合ワクチンとHibワクチンを混注していた。最短でも5年間、350人以上の子どもに実施していたという。同様の混注事例は2016年4月にも報告されている。ワクチン接種における混注に関して効果や安全性のエビデンスは今のところは存在しないために、実施は認められない。ワクチン接種にあたってワクチン接種を行う医療者は、医学的必要性（ワクチン接種を受ける者にとってどの程度リスクが高いか）、個人の価値観やヘルスリテラシー、経済的事情、医療的な状況（ワクチンの供給、アウトブレイクがアクセス可能な地域で生じているか）など、すべて加味した上で接種を受ける側の者とシェアド・デジションメイキングする必要がある。シェアド・デジションメイキングする際には、医療とは原則的にトレードオフの関係にあり、何かのリスクやコストを抑えるためには、また別のリスクやコストを受け入れなければならないことをよく理解していただく必要がある。疾患に罹患していない者に対して未来において生じうるリスクやコストを受け入れなければならないため、ワクチン接種においても接種を行う医療者の理解と面接技術がそれぞれ必要である。接種時には、ワクチンに対する不安や心配を取り除くことが重要であり、接種を行う者は、接種を受ける者一人一人の立場になって親身に接する姿勢が望ましい。1）日本小児科学会 予防接種・感染症対策委員会. 小児に対するワクチンの筋肉内接種法について（改訂版）.2）岡田賢司. 予防接種の基本的な知識.3）The National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention. 11th Edition of Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases 2009. Public Health Foundation4）日本小児科学会. 日本小児科学会の予防接種の同時接種に対する考え方.5）日本小児科学会ホームページ. 複数のワクチンを混ぜて接種していた医療行為に対する日本小児科学会の見解.講師紹介

1 疾患概要■ 概念・定義最初の報告は1949年にAlexanderが記載した精神遅滞、難治性痙攣、および水頭症を認めた生後15ヵ月の乳児剖検例である。この症例の病理学的特徴は、大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に認められた多数のフィブリノイド変性で、後にこれはローゼンタル線維と同一であることが判明した。以後約50年間にわたりアレキサンダー病は「病理学的にアストロサイト細胞質にローゼンタル線維を認める乳児期発症の予後不良の進行性大脳白質疾患」と認識されてきた。しかし、2001年にBrennerらによりローゼンタル線維の構成成分の1つであるグリア線維性酸性タンパク（GFAP）をコードする遺伝子GFAPが病因遺伝子として報告されて以降、乳児期発症例とは臨床像がまったく異なる成人期発症で緩徐進行性の経過を示す症例が相次いで報告された。現在ではアレキサンダー病は「乳児期から成人期まで幅広い年齢層で発症するGFAP遺伝子変異による一次性アストロサイト疾患で、病理学的にはアストロサイト細胞質のローゼンタル線維を特徴的所見とする」と定義される。■ 疫学新生児期から70歳以上の高齢者まで幅広い年齢層で発症がみられる。わが国の有病者率は270万人あたり1人と推定される。しかし、未診断の症例や他の神経変性疾患（パーキンソン症候群や脊髄小脳変性症など）と診断されている症例が、少なからず存在すると思われる。臨床病型別頻度は、延髄・脊髄優位型が約半数と最も多く、大脳優位型が1/4強、中間型が1/4弱である（臨床病型については後述の「症状・分類」を参照）。わが国での全国調査によると延髄・脊髄優位型の約65％で常染色体優性遺伝形式を示唆する家族内発症がみられるが、遺伝学的あるいは病理学的検査により確定診断された家系の報告は非常に少なく、浸透率も不明である。一方、大脳優位型はほぼ全例がde novo変異である。■ 病因GFAP遺伝子変異による機能獲得性機序が考えられているが、病態には変異GFAPの発現量増加が重要と考えられている。これは、（1）ヒト野生型GFAPを過剰発現させたトランスジェニックマウスにおいてGFAP発現量に比例した寿命の短縮とローゼンタル線維の出現を認める、（2）変異GFAP遺伝子を単一コピーのみ導入したモデルマウスは臨床表現型を十分に示さない、という動物モデルの知見に基づく。ヒトのアレキサンダー病においてはGFAP遺伝子のmultiplicationの報告はなく、変異GFAPの量的変化に影響を与える遺伝的および環境因子の存在が示唆される。変異GFAPによるアストロサイトの機能障害としてプロテアソーム系の機能低下、ストレス経路への影響、異常なカルシウムシグナル変化、炎症性サイトカインの増加、グルタミン酸トランスポーターの発現低下と機能異常などが報告されている。もう1つの病理学的特徴である脱髄については、モデルマウスの研究からK緩衝系の異常によるミエリン形成や維持の障害が推測されているが詳細な機序は不明である。■ 症状・分類発症年齢により乳児型（2歳未満の発症）、若年型（2～12歳未満の発症）および成人型（12歳以上の発症）に分類されるが、近年、神経症状および画像所見に基づいた病型分類が提唱されており、本稿ではこの新しい病型分類を記載する。1）大脳優位型（1型）主に乳幼児期発症で、機能予後不良の重症例が多い。痙攣、大頭症、精神運動発達遅延が主な症状である。痙攣は難治性とされるが、コントロール良好で学童期ごろには軽減する症例も散見される。大頭症は乳児期に目立つ。経過とともに痙性麻痺、構音障害、発声障害、嚥下障害などの延髄・脊髄症状が顕在化する。新生児期発症例では水頭症、頭蓋内圧亢進、難治性痙攣を来し、生命予後は不良である。2）延髄・脊髄優位型（2型）四肢筋力低下、痙性麻痺、四肢・体幹失調、構音障害、発声障害、嚥下障害、自律神経障害（起立性低血圧、膀胱直腸障害、睡眠時無呼吸）といった延髄・脊髄症状が、種々の組み合わせで認められる。筋力低下にはしばしば左右差が認められる。上記以外の症候として約20％に筋強剛、約15％に口蓋振戦を認める（自施設解析データ）。大頭症、精神運動発達遅延は通常認めない。前頭側頭型認知症に類似した認知症を呈する症例もある。一過性の「反復性嘔吐」が唯一の症状で、MRIにて両側延髄背側に結節状病変を示す小児の報告がある。3）中間型（3型）発症時期は幼児期から成人期まで幅広い。大脳優位型および延髄・脊髄優位型の両者の特徴を有する。大脳優位型の長期生存例、および精神運動発達遅延を伴う延髄脊髄優位型のパターンが含まれる。精神運動発達遅延については、初診時まで医療機関で評価されず、小学生時に学力低下により支援学級に編入したなどの経歴をもつ症例がある。また、熱性痙攣やてんかんの既往歴をもつ症例も少なからず存在する。複視や側彎などの脊柱異常を伴うことも多い。■ 予後大脳優位型の生命予後は約14年と報告されている。新生児期発症例は、生後数週～数ヵ月で死亡することが多い。難治性痙攣や栄養障害、感染症などのため学童期までに死亡する症例が多いが、一方で学童期までに痙攣などが消失するなど、大脳症状が安定化する症例も少なからず認められる。このような症例は、学童期以降に歩行障害や嚥下障害などの延髄・脊髄症状が緩徐に進行して中間型に移行する。延髄・脊髄優位型の生命予後は、約25年と大脳優位型と比較すると良好だが、無症候あるいは非常に軽微な異常にとどまる症例から運動麻痺・球症状・呼吸症状が急激に増悪する症例まで症例差が大きい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）頭部および脊髄MRI検査による特徴的な所見がアレキサンダー病を疑う手がかりとなる。確定診断は遺伝子検査および病理学的検査による。近年は、遺伝子検査にて確定診断が行われる傾向にあるが、新規変異や非典型例では慎重な判定が必要となる。■ MRI検査1）大脳優位型前頭部優位の広範な大脳白質異常が特徴的である。その他、脳室周囲の縁取り（T2強調画像で低信号、T1強調画像で高信号を示す）、基底核と視床の異常、脳幹の異常（特に中脳と延髄）、造影効果がみられうる。2）延髄・脊髄優位型延髄・頸髄の萎縮・異常信号が特徴的である。典型的には橋が保たれた延髄・上位頸髄の著明な萎縮が認められ、その形状はオタマジャクシ様の特徴的な所見を示す（tadpole appearance）。高齢者や軽症例では延髄・頸髄の萎縮が目立たないことがあるが、このような症例では延髄錐体の異常信号と延髄外側および最後野付近の萎縮を伴い、水平断にて延髄にメダマチョウの眼状紋様の所見がみられる（eye spot sign）。大脳・中脳・橋の錘体路の異常信号は通常認めない。10代前半から20歳代の若年例では延髄の結節・腫瘤様異常がみられることが多い。その他、小脳歯状核門の信号異常やFLAIR像にて中脳の縁取り（midbrain periventricular rim）も高率にみられる所見である。大脳MRIではT2強調画像にて“periventricular garland”と表現される側脳室壁に沿った花弁状の高信号が認められる。この病変は造影効果を示すこともあり、この部分にはローゼンタル線維が多いとされる。3）中間型大脳優位型と延髄脊髄優位型の両者の特徴をもつ型と定義した通り、比較的広範な大脳白質病変と延髄・頸髄の萎縮・異常信号を認める。成人症例では大脳白質病変は嚢胞化を伴う傾向があり、延髄・頸髄の萎縮は高度である。■ 遺伝子検査これまで100種類以上のGFAP遺伝子変異が報告されている。大多数がミスセンス変異であるが、インフレーム挿入/欠失変異、終止コドン近傍のフレームシフト変異およびスプライス変異の報告もある。CpGが関与するR79、R88、R239、R416が置換される変異は、人種を越えて認められる。前3者が置換される変異は、大脳優位型および中間型に認められ、R416が置換される変異はすべての型で報告されている。一方、延髄・脊髄優位型において頻度の高い変異は特に存在しない。■ 病理学的検査大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に特徴的なローゼンタル線維を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では対症療法にとどまる。痙攣に対する抗てんかん薬の投与、栄養管理、併発する感染症に対する抗菌薬の投与、学習障害や認知機能障害に対する療育・ケアが行われる。痙性麻痺に対して抗痙縮薬や抗てんかん薬の投与が使用されることがある。4 今後の展望変異GFAP発現抑制を治療標的としたアンチセンス核酸とドラッグリポジショニングに関する動物実験レベルの報告がある。アンチセンス核酸を投与したモデルマウスの報告では安全性、髄液中のGFAP蛋白量の劇的な減少、ローゼンタル線維の消失が確認されている。近年、核酸医薬の技術発展は目覚ましく、神経難病領域においても脊髄性筋萎縮症では実用化されている現状を鑑みると、本症に対する治療開発も期待される。一方、ドラッグリポジショニングの候補薬剤としてセフトリアキソン、クルクミン、リチウムが報告されているが、いずれも現時点では臨床応用には至っていない。5 主たる診療科小児科（小児神経科）、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業　「遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築」班　ホームページ（診断基準や典型的な画像所見なども掲載）難病情報センター　アレキサンダー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Alexander WS. Brain. 1949;72:373-381.2）Brenner M, et al. Nat Genet. 2001;27:117-120.3）Yoshida T, et al. J Neurol. 2011;258:1998-2008.4）Prust M, et al. Neurology. 2011;77:1287-1294.5）Messing A, et al. Am J Pathol. 1998;152:391-398.6）Hagemann TL, et al. Ann Neurol. 2018;83:27-39.公開履歴初回2020年02月17日

1 疾患概要■ 概念・定義トキソプラズマはトーチ症候群の1つで、胎児感染（先天性感染）を起こすと、胎児・新生児期より水頭症、脳内石灰化、小頭症、網脈絡膜炎、小眼球症、精神神経・運動障害、肝脾腫などを起こす。遅発型として、成人までに痙攣、網脈絡膜炎、精神神経・運動障害などを起こすことがある。小腸粘膜などから母体内に侵入したトキソプラズマ原虫は、マクロファージを含む白血球に侵入し、血流に乗って全身へ広がる。妊婦では、まず胎盤に感染して、その後胎児脳や肝臓などの実質臓器に感染する。胎盤はトキソプラズマ感染が生じやすい組織でシストを形成し持続感染する。母体感染から胎児感染の成立まで、数ヵ月かかる。胎児感染のリスクは母体が感染した時期によって異なり、妊娠14週までの初感染で胎児感染率は10％以下と低いが症状は重度である。15〜30週の初感染で胎児感染率は20％、31週以降では60〜70％と高いが不顕性や軽症が多くなる。生後数年して眼病変が確認され、先天性トキソプラズマ症と診断されるケースもある。■ 疫学わが国の妊婦のトキソプラズマ抗体保有率は2〜10％である。2011年の報告では、妊婦抗体スクリーニングと治療を行った状況下として、先天性トキソプラズマ感染児の発生は、10,000分娩あたり1.26人と推計されている1）。2019年の報告でも、妊娠第1三半期の初感染率は0.13％で、感染児の発生は10,000分娩あたり0.9人（北海道）〜2.6人（宮崎県）と推計されている2）。■ 病因トキソプラズマは、ネコ科動物を終宿主とする細胞内寄生原虫で、中間宿主として多くの恒温動物に感染する。ヒトには感染動物の筋肉に含まれるシストや、ネコ科動物の糞便中のオーシストに汚染された土、食物や水を介して経口感染する。丈夫な壁の内側に多数の虫体を含むシストやオーシストは、環境中でも長期間生存して感染源となる。病原体としては栄養型、シスト、オーシストの3型が知られている。眼、鼻の粘膜や外傷から感染する可能性はあるが、その頻度は低いと考えられる。栄養型は急増虫体と呼ばれており、細胞内に寄生して急激に増殖するが、消毒液や胃酸で容易に不活化されるため、経口摂取による感染はまれである。ヒトへの感染は主に、シストやオーシストの経口感染によって起こる。加熱不十分な食肉中のシスト、飼い猫のトイレ掃除、園芸、砂場遊びなどによって手に付いたオーシスト、または洗浄不十分な野菜や果物に付着していたオーシストが、口から体内に入り感染が成立することが多い。■ 症状本症の3主徴は網脈絡膜炎、脳内石灰化、水頭症であるが、臨床的にそろうことはまれである。そのほかに、小頭症、血小板減少による点状出血、貧血などがある。これらはサイトメガロウイルスやジカウイルスによる先天性感染症でも同様の症状を呈することがあるため、鑑別が必要になる。精神運動発達遅延、てんかん、視力障害などの神経学的・眼科的後遺症につながることがある。■ 予後本症の1〜2％が死亡や知的障害となり、4〜27％に網膜脈絡膜炎を引き起こし、永続的な片側視力障害を残す。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断は次の通り行う。また、検査の留意点を下に示す。●AまたはBが確認されれば、先天性感染があると診断する。A. 生後12ヵ月以上まで持続するトキソプラズマIgG陽性（母体からの移行抗体は、通常生後6〜12ヵ月で陰性化）B. 生後12ヵ月未満の場合、以下の項目のうち1つ以上満たす（1）児血のトキソプラズマIgGが母親の抗体価と比べて高値で持続する、または上昇するとき（2）児血のトキソプラズマIgMが陽性（3）児血、尿、または髄液からトキソプラズマDNAがPCR検査で検出（4）トキソプラズマ初感染の母親から出生した児で、児血のトキソプラズマIgGが陽性でかつ、先天性トキソプラズマ症の臨床症状を有するとき■ 疫学新生児血のトキソプラズマIgM陽性は、先天性感染児の1/4程度であること、新生児血でトキソプラズマIgMが陰性であってもトキソプラズマDNAが陽性の症例や、新生児血でトキソプラズマIgMとトキソプラズマDNAがともに陰性だが、羊水でDNA陽性で、かつ出生時に頭蓋内石灰化が見つかり先天性トキソプラズマ症と診断されたわが国の報告1）があるので留意する。Bの項目がすべて無くとも、Aの生後12ヵ月の検査でトキソプラズマIgG陰性が証明されなければ、先天性感染無しとは診断できない。トキソプラズマIgM陽性妊婦からの出生児は所見がなくても全員、生後12ヵ月までフォローアップと血液検査が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）スピラマイシン（商品名：同）が2018年8月に保険適用となった。また、IgG avidityは、標準化された検査法ではなく、検査機関毎に基準値が異なるため、その臨床的な正確性は明らかではない。それらを踏まえて、「トキソプラズマ妊娠管理マニュアル」が改訂され、2020年1月10日に第4版が発行された。妊娠初期にトキソプラズマIgGを測定し、IgG陰性者に妊娠中の初感染予防のための教育と啓発を行う。妊娠後期にIgGを再測定し、妊娠中にIgGが陽性化した初感染妊婦を同定する。IgG陽転化妊婦からの出生児は、精査と診断、フォローアップや治療を行う。IgG陽性妊婦ではIgMを測定する。IgM陽性では初感染疑いとして、胎児超音波断層法などの精査とスピラマイシン治療を行う。必要であれば、同意を得てIgG avidity測定（自費）、IgGを再検する。トキソプラズマIgM陽性妊婦のうち、およそ7割はpersistent IgMないし偽陽性で本当の妊娠中の初感染ではない（図）。図　トキソプラズマの妊婦スクリーニング方法画像を拡大するスピラマイシンによる治療の開始は、IgM値、IgG値の変化、生肉や飲料水以外の水の摂取、洗浄不十分な野菜や果物の摂取、猫の排泄物との接触、土いじり、砂場遊び、海外旅行 （中南米・中欧・アフリカ・中東・東南アジア）などの感染リスク行動の有無、リンパ節腫脹や発熱など症状の有無、および胎児の超音波所見を総合的に評価して決める。不安が強い場合など、羊水中トキソプラズマDNAをPCR検査する選択肢もある。しかし、羊水トキソプラズマDNA PCR検査は標準化されておらず、先天性感染に対して偽陽性および偽陰性があることに留意する。トキソプラズマは細胞内寄生感染を起こすため、羊水PCR陰性でも胎児感染を完全には否定できない。羊水PCR陽性例などで、胎児感染と診断したケースの胎児治療では、スピラマイシンは効果がない。胎児治療として、妊娠16〜27週の間はピリメタミン（同:ダラプリム）＋スルファジアジン（同:同名）＋ホリナート（同:ロイコボリン）による治療を行う。ピリメタミンは催奇形性が報告されており、ピリメタミンとスルファジアジンによる治療は妊娠16週以降とする。妊娠28週以降のスルファジアジンの投与については新生児核黄疸のリスクがあるため、ピリメタミン、スピラマイシンに変更する。一方、欧米では胎児感染例に対しては、ピリメタミンとスルファジアジンが分娩まで使用される。胎児感染が確定的な症例などで、妊娠28週以降もピリメタミンとスルファジアジンで治療する場合は、核黄疸リスクに留意しながら同意を得て行う。核黄疸リスクを回避するため、胎児感染が確定的な症例では妊娠28週以降分娩までピリメタミン＋ロイコボリンで治療する場合もある。4 今後の展望保険適用の治療薬が使用できるようになったため、「トキソプラズマ初感染が疑われる妊婦」とは、トキソプラズマIgG陽性で問診などで症状があった、ないしIgM陽性の妊婦であると判断し、これら初感染疑いの妊婦にスピラマイシン投与が推奨される。現在のIgG avidityの測定は検査機関によって基準値は異なり、その臨床的な正確性は明らかではないため、この結果のみに基づいて保険適用薬の使用の可否を決めることは困難であり、誤って判断する危険性もある。したがって、今回の改定では、まだ標準化されていない保険収載のないIgG avidity検査を、妊婦スクリーニングに必須な検査として組み込むことを避けた。保険適用に向けて、IgG avidity検査を用いた妊婦のトキソプラズマ抗体スクリーニングは臨床研究として行われ、その有用性が証明されることが期待されている。5 主たる診療科産婦人科、小児科、耳鼻咽喉科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報神戸大学産科婦人科母子感染予防のホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）母子感染の予防と診療に関する研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報先天性トキソプラズマ&サイトメガロウイルス感染症 患者会「トーチの会」（患者とその家族および支援者の会）1）Yamada H, et al. J Clin Microbiol.2011;49:2552-2556.2）Yamada H, et al. J Infect Chemother.2019;25:427-430.公開履歴初回2020年02月17日

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クローン病治療薬は、抗TNFα抗体製剤の有効性が確立し、現在は抗TNFα抗体製剤に無効、あるいは非忍容な患者に対する薬剤の開発が進められている。リサンキズマブ選択的インターロイキン（IL）23モノクローナル抗体阻害薬であるリサンキズマブ（商標名：スキリージ）は、中等度以上クローン病121例（93%に抗TNF薬使用歴、うち85%が無効例）を対象とした第II相ランダム化試験において、12週間投与後の臨床的寛解率は、プラセボ群に比べ、15.0%の有意高値だった [Feagan BG et al. Lancet. 2017; 389: 1699] 。さらに同コホートで試験終了時、完全寛解に至らなかった102例中101例（当初プラセボ群だった33例を含む）にリサンキズマブを26週間投与したところ、53%で臨床的寛解が得られた。これら臨床的寛解例を含む62例に対しリサンキズマブ維持療法をさらに26週間施行したところ、71%で臨床的寛解が維持されていた（含、完全寛解６例） [Feagan BG et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3: 671] 。ウパダシチニブ経口選択的JAK1阻害薬であるウパダシチニブは、16週間の導入療法で臨床的/内視鏡的寛解を得た、免疫調節薬・TNF抗体不応・非忍容の中等症以上クローン病153例において、導入療法開始の52週間後まで、用量依存的に約40～70％超の患者で臨床的/内視鏡的寛解が維持された。本検討において、安全性に関する新たな懸念材料は見つからなかった [Panes J et al. Gastroenterology. 2018; 154: S‐1308] 。この結果を受け現在、生物学的製剤無効例（NCT03345836)）、あるいはステロイド・免疫抑制剤無効例（NCT03345849）を対象としたランダム化試験が始まった。いずれも2021年半ばに終了予定である。フィルゴチニブ同じく経口選択的JAK1阻害薬であるフィルゴチニブも、中等症クローン病174例を対象としたランダム化試験において、10週間後47%が臨床的寛解となった（プラセボ群：23%、p=0.0077） [Vermeire S et al. Lancet. 2017; 389: 266] 。20週間の重篤有害事象発現率は、フィルゴチニブ群：９%、プラセボ群：４％であり、安全性は受容可能と考えられた。現在、この結果を受け、中等症以上のクローン病を対象に、導入、維持療法における有用性をプラセボと比較する第III相試験 “Diversity1”（NCT02914561）が、2021年11月終了予定で進行中だ。さらに中等症以上クローン病を対象に、"fistula response" をプラセボと比較する第II相試験 “Divergence2"（NCT03077412）、小腸型クローン病における活性抑制をプラセボと比較する第II相試験（NCT03046056）も進行中である。いずれも本年中ないし、来年早々に終了の予定だ。

今日まで、視神経脊髄炎（NMO）を適応症に掲げる薬剤はない。そのため治療はエビデンスではなく、経験的な推奨に従って行われてきた。しかし多発性硬化症の一種と考えられていたNMOが、病理学的、免疫学的に異なる疾患であると明らかになるに従い、それらにターゲットを絞った治療薬が開発されるようになった。先頭を走るのは、ヒト化抗IL-6レセプターリサイクリング抗体であるサトラリズマブだ。2019年、NMO治療薬として日米欧で申請されるに至った。この薬剤は、インターロイキン（IL）-６受容体を選択的に阻害する。NMOの特徴であるアストロサイト傷害は、抗アクアポリン4（AQP4）抗体の増加によりもたらされる。サトラリズマブはその増加をもたらすIL-6シグナル系をブロックし、アストロサイト傷害を抑制すると考えられている。このサトラリズマブの有効性は、２つのランダム化試験で示されている。１つは、標準的治療下にあるNMO・NMO関連疾患患者83例をランダム化した "SAkuraSky試験" である（NCT02028884）。サトラリズマブはプラセボに比べ再発リスクを相対的に62%、有意に抑制した（2018年、欧州多発性硬化症学会報告）。また、過去１年以内に発症歴を有するNMO・NMO関連疾患患者95例をランダム化したSAkuraStar試験（NCT02073279）においても、プラセボに比べ相対的に55%、再発リスクを有意に抑制していた（2019年、欧州多発性硬化症学会報告）。またサトラリズマブによる神経性疼痛の軽減も、２次評価項目ではあるが、両試験から報告された。ただし。血清脂質悪化による心血管系リスク増加の可能性を懸念する声もある [Paul F et al. Expert Opin Investig Drugs. 2018; 27: 265] 。サトラリズマブに続き、現在、わが国で承認申請の準備に入っているのがイネビリズマブである（米国では申請済み）。同剤は抗CD19モノクローナル抗体であり、B細胞を血中から除去する。末梢血からのB細胞除去は、すでにNMO再発リスク低減との相関が示唆されている [Jacob A et al. Arch Neurol. 2008; 65: 1443] 。イネビリズマブは抗CD20モノクローナル抗体よりも未成熟なB細胞にも作用するため、期待が集まっている。NMO関連疾患99例をランダム化した”N-MOmentum”スタディにおいて同剤は、プラセボに比べ、NMO関連疾患発作のリスクを早退的に73%、有意に低下させた [Cree BAC et al. Lancet. 2019; 394: 1352]。