食物アレルギー児において、アドレナリンの処方やアナフィラキシー既往があるほど親のQOLは低くなることが、Claire E Ward氏らの調査により報告された。これまでアドレナリンの処方とQOLの関連性については明らかになっていなかった。Annals of allergy, asthma & immunology誌オンライン版2015年2月5日の掲載報告。　本調査は、ウェブサイト、e-mail、2つの全米食物アレルギー支援団体のソーシャルメディアネットワークを介して、アメリカ全土の食物アレルギーの子を持つ親を対象に実施された。全50問で、回答は匿名化された。QOLはthe Food Allergy Quality of Life-Parental Burden questionnaireによって評価された。アドレナリンの投与がQOLに及ぼす影響は、線形回帰分析で評価された。　主な結果は以下のとおり。・調査には3,541人の親が回答し、そのうち35.6％がアドレナリンを処方されていると報告した。・QOLアンケートの結果から、アドレナリンを処方されている子の親は、アドレナリンを処方されていない子の親よりもスコアが高い（＝QOLが低い）ことが示された（3.07 vs. 2.84、p＜0.001）。・アナフィラキシーの既往あり（3.01 vs．2.75、p＜0.001）、複数品目の食物アレルギー（3.16 vs．2.67、p＜0.001）、複数品目のアレルギーかつアドレナリン使用（3.24 vs．2.57、p＜0.001）についても同様であった。・線形回帰分析の結果、アドレナリン使用、アナフィラキシーの既往、複数品目の食物アレルギーのある子の親は、QOLが有意に低いことが示された。複数品目の食物アレルギーについては、卵や牛乳、小麦、大豆、魚介類のアレルギーを持つ子の親のほうが、ピーナッツやナッツアレルギーを持つ子の親よりもQOLが有意に低かった。・親の大学教育とアレルギーの子の年齢が高いほど、QOLが高かった。・アドレナリン使用およびアナフィラキシーの既往と、QOLスコアには関連が見られた。　著者らは、アレルギー反応が親のQOLへ及ぼす影響を理解するためには、さらなる研究が必要であるとまとめた。

　エーザイ株式会社は16日、同社の米国子会社であるエーザイ・インクが、抗てんかん薬「Banzel」（一般名：ルフィナミド）に関する小児適応の追加申請について、米国食品医薬品局（FDA）より承認を取得したことを発表した。今回の承認により、これまでの適応症である「4歳以上の小児および成人における、レノックス･ガストー症候群（Lennox-Gastaut Syndrome: LGS）に伴うてんかん発作の併用療法」に、1～3歳までの小児患者への適応が追加された。　今回の追加適応症の承認は、1～3歳のLGS患者を対象にしたBanzelと既存の抗てんかん薬を比較対照とした上乗せ治療の臨床第III相試験（303試験）の中間解析に基づくもの。本試験におけるBanzelの薬物動態と安全性のプロファイルが、4歳以上の患者を対象にしたこれまでの臨床試験結果と整合性があることが確認されたとのこと。また、Banzel投与群で確認された主な副作用は、嘔吐および眠気であったという。　また、本臨床データは、FDAからの小児臨床試験実施要請書（Written Request）の要件を満たしていることが認められ、本剤の米国における特許期間は 6 カ月間延長され、最長で2023年5月まで存続するとのこと。詳細はプレスリリース（PDF）へ

　選択的なアウトカムの報告は、臨床試験およびシステマティックレビューの結果の妥当性に対する重大な脅威とされる。これまでに試験プロトコルと発表論文を比較した実証研究から、多くのアウトカムが選択的に報告されていることが示唆されている。そこで米国・スタンフォード大学のJohn P A Ioannidis氏らは、早産児介入のシステマティックレビュー論文および組み込まれた無作為化試験において、同集団で最も重大な臨床アウトカムの慢性肺疾患に関する情報が、どのように散見されるかを検討した。その結果、レビュー論文で慢性肺疾患について報告していたのは半数弱（45％）であり、同データを報告していた試験は31％のみであったことを明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年1月26日号掲載の報告より。早産児介入評価を全Cochraneシステマティックレビュー　検討は2013年11月時点で、Cochrane Database of Systematic Reviewsをデータソースとし、早産児への介入を評価した論文を検索する全Cochraneシステマティックレビューにて行われた。検索されたレビュー論文のうち、慢性肺疾患に関する「情報がみられた」および「報告をしていた」論文数、および慢性肺疾患について報告していたシステマティックレビュー包含中の無作為化試験数を特定し評価した。　また、慢性肺疾患の報告がなかったシステマティックレビュー10本と、あらゆるアウトカムを報告していた同10本を無作為に選択し、慢性肺疾患に関する情報が、それらに組み込まれた無作為化試験の主要報告にはみられるが、システマティックレビューにはみられないかどうかについて特定した。　主要評価項目は、入手できた慢性肺疾患アウトカムが、集団や介入のタイプで異なるかどうか、また、未報告のデータが試験報告から入手可能であるかどうかとした。同集団で重大視される慢性肺疾患アウトカムを報告した包含試験は31％　全Cochraneシステマティックレビューにより、早産児に関連したシステマティックレビュー論文（以下、レビュー論文）174本、試験数1,041件が検索された。　このうち、慢性肺疾患に関する「情報がみられた」レビュー論文は105本（60％）、「報告をしていた」レビュー論文は79本（45％）であった。　また試験1,041件のうち、生後28日時点の慢性肺疾患データを報告していたのは202件、生後36日時点の同データを報告していたのは200件で、あらゆる定義の慢性肺疾患を報告していた試験は320件（31％）であった。　集団別分析からは、「情報がみられた」「報告をしていた」レビュー論文は、単に早産児を対象としたものよりも、呼吸障害児（distressまたはsupport）を対象としたもののほうが、有意に多いことが判明した（p＜0.001）。　対象児への介入（薬物療法、栄養療法、呼吸器装着など）は有意に異なっていた（p＜0.001）。呼吸器装着介入児を対象とした試験は86件あったが、そのうち慢性肺疾患について報告していたのはわずか48件（56％）であった。　レビュー論文を無作為に選択した検討からは、包含されていた試験84件のうち、慢性肺疾患アウトカムの報告がないものは45件（54％）あり、またそうした情報を主要報告で述べていたのは、わずか9件（20％）であった。　著者は、「慢性肺疾患のアウトカムデータがシステマティックレビューで報告されていない場合は、主要試験報告でもそれらは報告されていなかった」と、重大アウトカムに関する情報が包含試験の大半で欠落していることを指摘した。そのうえで、「全試験の初期設定で収集・報告された標準化臨床アウトカムの使用が検討されるべきであろう」と提言している。

　アザチオプリンは重度の小児アトピー性皮膚炎の治療に有効であることが知られているが、安全性に関するデータは不足していた。英国・Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust/St George's HospitalのNicholas R. Fuggle氏らは、臨床所見を後ろ向きに調査し、アザチオプリン経口投与を小児アトピー性皮膚炎の治療として用いた場合、重大な有害事象は少ないことを明らかにした。著者らは適切な血液モニタリングと用量調整を推奨している。Journal of the American Academy of Dermatology誌2015年1月号（オンライン版11月4日号）の掲載報告。　研究グループは、小児アトピー性皮膚炎患者におけるアザチオプリン投与中の血液モニタリングに関する提言をまとめるため、2010～2012年にアトピー性皮膚炎の治療でアザチオプリンが処方され前向きに血液が採取された小児82例について、有害事象などを後ろ向きに評価した。　主な結果は以下のとおり。・アザチオプリン治療の開始年齢は、平均8.3歳（標準誤差[SEM]0.4歳）であった。・アザチオプリンの最大投与量は、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）活性正常例で平均2.4mg/kg（SEM 0.1mg）、低活性例で1.5mg/kg（SEM 0.1mg）であった。・治療開始から中央値0.4年後において、血液検査値異常を含む有害事象が82例中34例（41％）にみられた。18例（22％）は重大な血液検査値異常（肝トランスアミナーゼ上昇、リンパ球減少および好中球減少）で、うち2例が投与中止となった。・臨床的な有害事象は82例中16例（20％）にみられ、2例が投与中止となった。・多変量解析の結果、有害事象の発現は年齢、性別、TPMT活性および投与量と関連していなかった。

　注意欠如・多動症（ADHD）の小児に対する簡易な睡眠衛生指導と行動療法的治療により、ADHDの症状が改善され、QOLや日常機能にも良好な効果がもたらされることが、オーストラリア・メルボルン大学のHarriet Hiscock氏らの検討で示された。ADHDの子供には睡眠行動障害がみられることが多く、その家族への影響が指摘されている。ADHD患児の睡眠への介入が、ADHDの症状や家族に及ぼす影響を無作為化試験で評価した研究はこれまでなかったという。BMJ誌オンライン版2015年1月20日号掲載の報告。症状や睡眠、親の精神的健康に及ぼす影響を評価　研究グループは、子供の睡眠障害に対する行動療法的治療による、ADHD患児の症状、行動、日常機能、作業記憶および保護者の精神的健康などの改善効果を検証する無作為化対照比較試験を実施した（Australian National Health and Medical Research Council[NHMRC]の助成による）。　被験者は、介入群または対照群（通常の治療を行う群）に無作為に割り付けられた。介入群は2週に1回の診察時（計2回）に、臨床心理士あるいは小児科医による睡眠衛生指導と標準化された行動療法的治療が行われた後、電話によるフォローアップが行われた。2010年8月～2012年6月に、ビクトリア州の21の一般小児病院の小児科医50人から、5～12歳の244例のADHD患児が登録された。　割り付け後3ヵ月と6ヵ月時に、ADHDの重症度（主要評価項目、保護者および教師によるADHD評価スケールIV）、睡眠障害、行動、QOL、日常機能、作業記憶および保護者の精神的健康（うつ・不安・ストレス評価スケール[DASS]）、就業状況などの評価を行った。プライマリケアでの施行に適するアプローチ　介入群に122例（平均年齢：10.3歳、男児：84％、メチルフェニデート投与：76％）、対照群にも122例（9.9歳、86％、74％）が割り付けられた。3ヵ月時のフォローアップはそれぞれ86例、89例で行われ、6ヵ月時は106例、98例が完遂した。　3ヵ月、6ヵ月の両時点で、介入群は対照群に比べADHDの症状が有意に抑制された。症状の重症度変化の補正後平均差が、3ヵ月時は－2.9（95％信頼区間[CI]：－5.5～－0.3、p＝0.03）、6ヵ月時は－3.7（95％CI：－6.1～－1.2、p＝0.004）であった。　また、介入群では、不注意も3ヵ月時（p＝0.01）、6ヵ月時（p＝0.001）共に有意に改善し、多動/衝動的行動は3ヵ月時（p＝0.13）には差はなかったものの、6ヵ月時（p＝0.04）は有意な改善効果が認められた。　一方、介入群は対照群に比べ、中等度～高度の睡眠障害の頻度が3ヵ月の時点で有意に低く（30 vs. 56％、補正オッズ比[OR]：0.30、95％CI：0.16～0.59、p＜0.001）、6ヵ月時も少ない傾向が認められた（34 vs. 46％、補正OR：0.58、95％CI：0.32～1.0、p＝0.07）。3ヵ月時の介入群の絶対リスクの減少率は25.7％であり、治療必要数（NNT）は3.9であった。また、6ヵ月時の絶対リスク減少率は12.8％、NNTは7.8だった。　ADHD患児の症状に対する介入のベネフィットのうち、3ヵ月時の約2分の1、6ヵ月時の約3分の1は睡眠障害の改善によってもたらされた。また、介入群では、他のすべての患児のアウトカム、および精神的健康を除く保護者のアウトカムが改善される傾向がみられた。教師による評価では、患児の多動が3ヵ月および6ヵ月共に改善され、3ヵ月時には有意な改善効果が認められた（p＝0.02）。　6ヵ月時の作業記憶は、対照群に比べ介入群の患児で良好であった。また、アクチグラフィによる睡眠時間の評価では、3ヵ月（平均差：10.9分、95％CI：－19.0〜40.8）および6ヵ月（平均差：9.9分、－16.3〜36.1）共に介入群で長い傾向がみられたものの有意な差はなく、いずれもサンプル数（3ヵ月時：54例、6ヵ月時：37例）が少なかったため補正解析は行われなかった。　著者は、「睡眠への簡易な行動療法的介入により、その多くが中枢神経刺激薬を処方されているADHD患児の症状が一定程度改善され、睡眠や行動、QOL、日常機能の改善効果も得られた。これらのベネフィットのほとんどは6ヵ月後も保持された」とまとめ、「このような介入法はプライマリケアでの使用に好適な可能性がある」と指摘している。

1.疾患または病態の定義、概念 アナフィラキシーは、食物、薬物、蜂毒、ラテックスなどの原因物質により誘発される即時型アレルギー反応の一型であり、その症状は複数の臓器症状が短時間のうちに全身性に現れ、生命に危機を与えるものを指す。またアナフィラキシーのうち、血圧低下やそれに伴う意識レベルの変容を伴う場合を、アナフィラキシーショックという。 2.病態生理 アナフィラキシーは、典型的には原因物質が感作マスト細胞や好塩基球上のIgEを架橋することにより、系統的なメディエーターの放出および分泌により引き起こされる。メディエーターはヒスタミンやロイコトリエン、トロンボキサン、プロスタグランジン、PAFなどであり、これらは平滑筋攣縮、粘液分泌、血管拡張、血管透過性亢進などの作用を示す。 3.診断基準国際的には複数の診断基準があるが、わが国で採用されている診断基準を以下に示す。3つのクライテリアがあり、そのうちいずれかに該当すればアナフィラキシーと診断する。 1）患者が数分から数時間の経過において、「皮膚・粘膜のどちらか、または両症状」と「呼吸器症状か血圧低下または末梢循環不全」の合併がある。 2）患者が抗原に曝露されて数分から数時間に以下の症状が2つもしくはそれ以上出現した場合。（1）皮膚・粘膜のどちらか、または両症状、（2）呼吸器症状、（3）血圧低下または末梢循環不全、（4）消化器症状。 3）患者が既知の抗原に曝露されて数分から数時間の間の血圧低下。4.臨床症状アナフィラキシー症状は、その定義にもあるように全身的に現れる。このため、あらゆる症状が発現しうるといっても過言ではない。しかし症状出現頻度には大きな違いがある。1）皮膚症状最も現れやすい症状である（図）。皮膚症状は掻痒を伴う蕁麻疹が典型的であるが、掻痒は軽度もしくは伴わずに紅斑のみが広がっていくこともよく経験する。 図を拡大する 2）粘膜症状皮膚症状に次いで頻度が多い。主に口唇腫脹や、眼瞼腫脹、眼球粘膜症状、また口腔咽頭粘膜症状（イガイガ感、違和感など）がよく認められる。皮膚・粘膜症状は程度が強いと、外観的な重篤感をうかがわせるが、生命維持には関与しないので、重症度は高く捉える必要はない。3）喉頭症状（上気道）喉頭は容易には視認できないので、初期は患者の主観症状に依存する。しかし、進行すると窒息から致死の転帰をたどる可能性がある。患者は胸部圧迫感や胸部・喉頭絞扼感、喉頭違和感、嚥下困難感などの主観的症状、嗄声、無声など客観的症状、さまざま訴える。しかし、小児にはこれら主観症状の表出が不得手であり、検者は常に患児の喉頭症状に注意を払うべきである。4）呼吸器症状（下気道）喉頭症状も上気道、つまり呼吸器症状に本来は包含されるが、注意点が異なるので、便宜的に分けて表記した。下気道症状として散発的な咳嗽が、じきに連続性となり咳き込む。喘鳴などraleを伴うようになると呼吸困難症状も現れてくる。5）消化器症状腹痛、嘔吐が多く、時に下痢を認める。腹痛は主観的な症状であるので、重篤度を推し量るには難しい。まれであるが、腹痛の中に膵炎を発症している症例もあり、注意を要する。6）循環器症状血圧低下を代償するために、頻脈、顔面蒼白、四肢冷感、活動性の低下が初期に認められる（プレショック）。さらに低血圧に陥ると、意識レベルの悪化が進行し、持続すると多臓器不全に至る（ショック）。循環器症状は生命維持に直結するので、迅速で適切な対応が求められる。症状は抗原に曝露されてから速やかに出現する。食物・薬物で5分以内が25.8％、30分以内が56.1％、蜂毒では5分以内が41.4％にも及ぶ。ただし、なかには抗原曝露から1～2時間後に症状が誘発される場合もある。その進行はきわめて急速である。蜂毒によるアナフィラキシーの場合は秒単位、食物アレルギーや薬物では分単位で症状悪化を認めるため、急激な変化に即応できるような意識と体制が求められる。また初期症状がいったん収まった後、しばらくして再燃する二相性反応も知られる。その頻度は報告によりさまざまであるが、アナフィラキシー反応の6％で、初期反応の後1.3～28.4時間後に再燃したとする報告がある。初期症状におけるアドレナリン投与の遅れが二相性反応を誘発する指摘もある。5.治療1）アドレナリンアドレナリンがアナフィラキシー治療の第1選択薬であることはきわめて重要な知識である。アドレナリンは、アナフィラキシーによって生じている病態を改善させる最も効果的な薬剤である。アドレナリンの効果発現は早いが、代謝も早く（10～15分）、必要に応じて反復投与する。投与量は0.01mg/kg、投与経路は筋肉注射であり、添付文書には記載されているものの皮下注射は推奨されない。吸入による循環器系に対する効果は否定的であり、挿管時の経気道的投与とは一線を画して理解するべきである。アドレナリン投与の遅れが、致死と関連があるとする報告は枚挙にいとまがない。しかし日常診療においてアドレナリンは使い慣れない薬剤であり、治療指数（治療効果を示す量と致死量との比較）が狭く、また劇薬指定であることが影響して、その投与時期が遅れることがきわめて多い。致死の可能性がある症状、すなわちショックおよびプレショック、そして呼吸器（上下気道）症状に対して、迅速積極的に投与されるべきである。わが国では、アドレナリン自己注射薬（エピペン）が平成18年に小児にも適応となり、平成20年には学校・幼稚園、平成23年には保育所における注射が認められるようになった。医師は指導的な立場で、病院外でのアドレナリンの適正使用に貢献することが求められている。アドレナリンを米国だけはエピネフリンと公称するが、その歴史の事実は、高峰 譲吉氏が1900年に発見し、結晶化に成功した物質であり、そのときの命名がアドレナリンである。2）抗ヒスタミン薬（H1受容体拮抗薬）アドレナリン以外の薬剤のアナフィラキシー治療における位置づけは実は低い。それにもかかわらず漫然と使用されている臨床現場があるのも事実である。抗ヒスタミン薬の蕁麻疹や掻痒に対する効果は明らかであるが、紅斑にすらその効果は限定的である。ましてショックはもちろん、呼吸器、消化器症状に対する効果は期待できない。さらに注射薬はその鎮静効果から、かえって患者の意識レベルの評価を困難にする。このため、安易な投与はむしろ避け、投与対象を慎重に考え、使用後は継続的なモニタリングを行い急変に備える。3）ステロイド薬抗ヒスタミン薬と同様、アナフィラキシーの急性期の治療に対するステロイド薬の効果に関するエビデンスはきわめて乏しい。それにもかかわらず、経験的に多用されている特殊な薬剤である。二相性反応に対する効果を期待されて投与されることが多いが、そのエビデンスも乏しい。漫然と投与して、モニタリングもせずに経過を追うことがあってはならない。4）その他呼吸器症状にはβ2刺激薬吸入が効果的なことが多い。また十分な酸素投与および輸液管理は基本であり。ショック体位を早期から取らせ、不用意な体位変換も避けるべきである。6.臨床検査 アナフィラキシーにおける臨床検査所見の価値はきわめて限定的である。なぜなら検査結果が出た時点では、アナフィラキシー症状の趨勢は決しているからである。 事後的にアナフィラキシー症状を確認する目的としては、マスト細胞や好塩基球由来のメディエーター（血漿ヒスタミンや血清トリプターゼ、PAFなど）の上昇はアナフィラキシーの存在を支持する。特異的IgE値や皮膚テスト（プリックテスト）の結果は、アナフィラキシーのリスクと一定の相関性があるが、強くはない。 7.小児期のアナフィラキシー 小児期のアナフィラキシーの主な原因は食物である。一般的にソバや落花生のアナフィラキシーリスクが高いと考えられるが、鶏卵、牛乳、小麦のリスクが低いわけではなく、同様の管理が必要である。 症状は、小児に限って発症しやすいものはない。しかし、成人と異なり、症状の表出が十分にできないため、気道症状やショック症状の初期症状、たとえば喉頭違和感や閉塞感、立ちくらみ、元気がなくなるなどの症状を、見落とさないよう気を付ける必要がある。疫学調査で、小児期のショック発生率が成人に比べて少ないのは、こうした症状が見落とされているためと考えられる。小児のアナフィラキシーが、成人に比べて軽症であると安易に考えないほうが良い。 アナフィラキシーの治療は成人と変わらない。アドレナリンが第1選択薬であり、投与量は0.01mg/kgで0.5mgを上限とする。 自己判断ができない小児期のアナフィラキシー管理は、保護者や日々の管理者が代行することになる。このためリスクの認識と発症時の対応方法を、彼らに十分に習熟させることが求められる。

　急性呼吸不全で人工呼吸器を装着した小児に対し看護師による目標指向型の鎮静プロトコルを行っても、通常ケアと比較して呼吸器装着期間は短縮しなかったことが示された。検討は米国・ペンシルベニア大学のMartha A. Q. Curley氏らが、31ヵ所の小児ICU（PICU）で2,449例を対象に行った集団無作為化試験の結果、報告した。探索的副次アウトカムの評価からは、挿管中の覚醒患者の割合は介入群で有意に高率であった一方、疼痛や興奮のエピソードも介入群で有意に高率であるなど、説明が困難な介入との関連が示されたという。これまでに、鎮静プロトコルは成人の救急疾患ではアウトカムを改善するが、小児への有効性については不明であった。JAMA誌2015年1月27日号掲載の報告より。31ヵ所のPICUで急性呼吸不全、人工呼吸器装着の小児2,449例集団無作為化試験　試験は2009～2013年に全米31ヵ所のPICUで行われ、急性呼吸不全で人工呼吸器装着の小児（生後2週間～17歳）2,449例が登録され、オピオイド中止後72時間まで、または28日時点もしくは退院時まで行われた。　介入PICU群（17ヵ所、1,225例）には、目標指向型の鎮静、覚醒評価、抜管準備テスト、8時間ごとの鎮静調整、鎮静離脱などを含む鎮静プロトコルが行われた。一方、対照PICU群（14ヵ所1,224例）には通常ケアに基づく鎮静が行われた。　主要アウトカムは、人工呼吸器装着期間とした。副次アウトカムは、急性呼吸不全からの回復までの期間、人工呼吸器離脱までの期間、神経学的検査、PICU入室および入院の期間、院内死亡率、鎮静関連の有害事象、鎮静薬曝露の評価（覚醒、疼痛、興奮）、離脱症状の発生率などだった。人工呼吸器装着期間に有意差なし、有害事象の発生は因果関係が混迷　結果、人工呼吸器装着期間は、両群で有意差は示されなかった。介入群の中央値6.5日（IQR：4.1～11.2）、対照群の同6.5日（同：3.7～12.1）であった。　鎮静関連の有害事象（疼痛および鎮静管理不十分、臨床的に明らかな離脱症状、不意の気管内チューブ等の抜去など）も両群間で有意な差はみられなかった。　介入群では、抜管後喘鳴を経験した患者がより多かった（7％vs. 4％、p＝0.03）が、ステージ2以上の褥瘡は少なかった（＜1％vs. 2％、p＝0.001）。　探索的分析の結果、介入群患者のほうが対照群患者よりも、オピオイド投与日数が短く（中央値9日[IQR：5～15] vs. 10日[同：4～21]、p＝0.01）、使用された鎮静薬の種類が少なく（中央値2種[IQR：2～3] vs. 3種[2～4]、p＜0.001）、また挿管中の覚醒の頻度が高かった（報告があった試験日割合中央値86％[IQR：67～100] vs. 75％[50～100]、p＝0.004）。　一方で介入群患者のほうが対照群患者よりも、スコア4以上の疼痛を報告した日の割合が高く（同中央値50％[IQR：27～67]vs. 23％[0～46]、p＜0.001）、興奮を報告した日の割合も高かった（同中央値60％[IQR：33～80]vs. 40％[13～67]、p＝0.003）。

　学校ベースの自殺防止プログラムにより、生徒の自殺企図や重大な自殺念慮を減らすことができたことを、スウェーデン・カロリンスカ研究所のDanuta Wasserman氏らが、多施設共同集団無作為化対照試験SEYLEの結果、報告した。若者の自殺は深刻な公衆衛生問題となっており、根拠に基づく予防プログラムへの期待が高まっている。今回の結果について著者は、「学校でのユニバーサルな自殺予防介入が有益であることが実証された」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年1月8日号掲載の報告より。QPR、YAM、ProfScreenの3つの介入群と対照群について検討　研究グループが行ったSEYLE（Saving and Empowering Young Lives in Europe）研究は、学校ベースの自殺行動予防介入の有効性について検討したもので、2009年11月1日～2010年12月14日の間に、欧州168校から年齢中央値15歳（IQR：14～15歳）、1万1,110例の生徒を集めて行われた。　学校単位で無作為に、3つの介入群の1つまたは対照群に割り付けた。各介入群には、（1）教師など学校関係者への質問・説得・照会（Question、Persuade、and Refer：QPR）のゲートキーパートレーニング、（2）生徒を対象とした気付きのためのメンタルプログラム（Youth Aware of Mental Health Programme：YAM）、（3）専門家によるリスクがある生徒のスクリーニング（ProfScreen）がそれぞれ行われた。　主要評価項目は、フォローアップ3ヵ月、12ヵ月間の自殺企図件数とした。分析には、これまでに自殺を企図した生徒や研究開始前2週間以内に重大な自殺念慮が認められた生徒を除き、全生徒のデータを含んで行われた。生徒を対象としたYAMプログラム群で有意な効果　被験者は、QPR群に40校（2,692例）、YAM群に45校（2,721例）、ProfScreen群に43校（2,764例）、対照群に40校（2,933例）が無作為に割り付けられた。　結果、フォローアップ3ヵ月時点では介入群と対照群に有意差は認められなかった。　12ヵ月時点ではYAM群で、対照群と比較して自殺企図発生（オッズ比[OR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.24～0.85、p＝0.014）、および重大な自殺念慮発生（同：0.50、0.27～0.92、p＝0.025）の有意な低下が認められた。それぞれの発生は、自殺企図がYAM群14件（0.70％）、対照群34件（1.51％）、重大な自殺念慮は15件（0.75％）と31件（1.37％）であった。　なお試験期間中、自殺に至った生徒はいずれの群でもいなかった。

　アトピー性皮膚炎（AD）は全身性肥満と関連していることがこれまでに報告されているが、米国・ノースウェスタン大学のJonathan I. Silverberg氏らが行ったケースコントロール研究の結果、小児において中等度～重度のADは中心性肥満および収縮期血圧上昇と関連している可能性があることが明らかとなった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年12月23日号の掲載報告。　研究グループは、小児AD患者において中心性肥満および高血圧が増加しているかどうかを確認する目的で、2009年4月1日～2012年12月31日に米国の複数の施設において中等度～重度の小児AD患者132例（年齢4～17歳）および健康小児143例を登録し、解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・中等度～重度のADは、性・年齢別BMIの97パーセンタイル値以上（ロジスティック回帰分析でのオッズ比[OR]：2.64、95％信頼区間[CI]：1.15～6.06）、国際肥満タスクフォース（IOTF）の肥満カットオフ値（同：2.38、1.06～5.34）、腹囲85パーセンタイル値以上（3.92、1.50～10.26）、および胴囲/身長比0.5以上（2.22、1.10～4.50）との関連が認められた。・人口統計学、BMIパーセンタイル、腹囲パーセンタイル、およびプレドニゾンまたはシクロスポリンの使用歴で調整した多変量モデルにおいて、ADは性・年齢別血圧の高位パーセンタイルと関連した（収縮期血圧のOR：2.94、95％CI：1.04～8.36/拡張期血圧のOR：3.68、95％CI：1.19～11.37）。とくに収縮期圧は90パーセンタイル値以上との関連が認められた（OR：2.06、95％CI：1.09～3.90）。・ADは、ヒスパニック系/ラテン系アメリカ人（一般化線形モデル；β：0.23、95％CI：0.04～0.43）およびアジア人（同：0.16、0.03～0.30）において収縮期高血圧と関連していた。・重度～非常に重度のADは、収縮期血圧の90パーセンタイル値以上と関連していた（補正後OR：3.14、95％CI：1.13～8.70）。・ADは、高血圧症（補正後OR：1.88、95％CI：1.14～3.10）および2型糖尿病（同：1.64、1.02～2.68）の家族歴と関連していたが、肥満または脂質異常症の家族歴とは関連がなかった。

　1993年に発表されたDCCTは、厳格な血糖管理を目指した強化療法が1型糖尿病患者の細小血管合併症を減少させることを初めて明らかにした。本論文はその後の観察研究であるEDICからの報告であり、早期の6.5年間の厳格な血糖管理が治療開始27年後の総死亡を減少させることが明らかとなった。　診断後早期からの厳格な血糖管理が、20年後の2型糖尿病患者の総死亡を減少させることはすでにUKPDS801)で報告されているが、本報告により、1型糖尿病患者においても同様に総死亡を減少させることが明らかとなった。1,492人中107人が観察期間中に死亡したが、その死因は心血管疾患が22.4%で最も多く、次いでがんが19.6％であった。したがって1型糖尿病患者においても、2型糖尿病患者と同様にこれらに対する有効な介入が患者の予後を改善するために重要であることが示唆される。さらに、観察期間中の平均HbA1cが総死亡と有意な相関を示し、昏睡や痙攣を伴う重症低血糖と総死亡との間にも有意な相関が認められた。当然ながら重症低血糖は強化療法群において増加していた。　高血糖は病型を問わず糖尿病の主病態である。本論文でのDCCT/EDICの結果と、2型糖尿病におけるUKPDSおよびACCORD/ADVANCE/VADTの3つのメガトライアルから得られた知見を総合すると、どのようなメッセージが得られるだろうか？　第一は高血糖に対する早期介入の重要性である。UKPDSではlegacy effect、DCCT/EDICではmetabolic memoryと呼ばれているが、診断後数年間の血糖管理状態が、その後数十年にわたる患者の予後に影響することを意味している。しかし、これらの強化療法がもたらすベネフィットを享受するには長期間を必要とするらしく、本論文のDCCT/EDICコホートにおいては試験開始15年後に初めて強化療法群と従来療法群との間の死亡率に差が生じてきている。　第二は多因子介入、または包括的心血管リスク減少の重要性である。2型糖尿病における包括的心血管リスク減少の重要性は、現在では常識である。本論文で明らかにされたように、1型糖尿病においても心血管疾患による死亡が最も多く、包括的心血管リスク減少は必須であろう。スタチン投与は1型糖尿病においても、2型糖尿病と同様に心血管リスクを減少させることが報告されている2)。1型糖尿病の発症年齢を考慮すると、より早期（40歳未満）からのスタチン投与が有益と思われるが、現時点ではエビデンスが存在しない。　最後は治療に伴う低血糖の問題である。DCCT、UKPDS、ACCORD/ADVANCE/VADTのすべてにおいて、強化療法群で重症低血糖は有意に増加し、経過中に重症低血糖を生じた患者の死亡率は有意に増加している。しかし、強化療法群の総死亡は従来療法群に比してDCCT/EDIC、UKPDSでは減少し、ADVANCE/VADTでは同等であり、ACCORDでは増加した。さらに疫学的研究ではあるが、DCCT/EDIC、UKPDSにおいては観察期間中の平均HbA1cと総死亡との間に負の相関、つまりHbA1cは低ければ低いほど総死亡が減少することが報告された。各試験の結果から推察すると、年齢が若く、罹病期間の短い患者であれば、低血糖による不利益が相殺されるように考えられるが悩ましいところである。結局のところ、可能な限り低血糖を回避して良好な血糖管理を目指すしかない。　欧米にはフラミンガム研究をはじめ数十年にわたる前向きコホート研究が多くある。本論文のDCCT/EDICも試験開始約30年後のコホート追跡率が99.2％であり、従来療法群の死亡数が50人に達した時点で解析を開始することが試験開始時に定められていた。わが国においても同様に、質の高い前向きコホート研究がなされることが期待される。

　2価と4価のヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンの、接種回数と費用対効果について、英国・イングランド公衆衛生局（Public Health England：PHE）のMark Jit氏らが伝播モデルをベースに検討した。その結果、仮に2回接種による防御効果が10年しか持続せず、3回接種の効果が生涯持続するのなら、そのほうが費用対効果は高いこと、一方で2回接種の効果が20年超持続するのなら、2回接種が最適な選択肢であることを明らかにした。2価/4価HPVワクチンは、長期にわたりHPV16/18への防御効果をもたらす可能性が示されているが、その正確な期間・規模について、3回接種の場合と比較した検討はこれまで行われていなかった。BMJ誌オンライン版2015年1月7日号掲載の報告より。4価ワクチンのコスト136米ドル/回と仮定して検討　研究グループは、英国の12～74歳男女集団をベースとし、12歳女児の80％に対してHPVワクチンの初回接種が実施され、14歳までに2回接種が、3回接種はそれ以後で行われると仮定した伝播モデルを作成し、ワクチンの2回接種、3回接種について、効果持続期間による費用対効果を検討した。　ワクチン効果については、2価/4価HPVワクチンの2回接種は、10年、20年もしくは30年間、防御効果、交叉防御効果、または交叉防御効果はないが生涯持続性のあるワクチンであると仮定し、3回接種は生涯持続および交叉防御効果を有すると仮定し検討した。　検討では、4価HPVワクチン1用量の定価は86.5ポンド（136米ドル）として試算した。2回接種以上が費用対効果高く、2～3回は効果持続期間とコストにより異なる　結果、HPVワクチン2回以上の接種については、HPV関連のがん罹患率が有意に低下し、費用対効果が高いことが判明した。　また4価HPVワクチンの2回接種について、防御効果が10年しか持続せず、3回接種の効果が仮定どおりに生涯持続するのなら、3回接種（追加用量の定価を86.5ポンドとした場合）の費用対効果が高いことが示された（増分費用対効果の中央値：1万7,000ポンド、四分位範囲：1万1,700～2万5,800ポンド）。　一方で、ワクチン2回接種の防御効果が20年超持続するのなら、3回目の接種費用が閾値中央値31ポンド（範囲：28～35ポンド）程度まで大幅に下がらない限り、3回接種の費用対効果は低くなることが示された。　また、2価HPVワクチン（1用量の定価80.5ポンド）でも、同様な結果が得られたという。　結果を踏まえて著者は、「HPVワクチン接種は、防御効果が20年以上あるのならば2回接種が最も費用対効果のある選択肢となりそうだ」と述べるとともに、「2回接種の防御効果の正確な期間が不明であるのなら、同接種コホートに対するモニタリングを密にしなければならない」と指摘している。

　1型糖尿病への血糖コントロール強化治療は、長期的な全死因死亡の低下に結び付くことが示された。米国・ピッツバーグ大学のTrevor J. Orchard氏らDCCT/EDIC研究グループが、同試験で平均6.5年間強化治療を行った被験者1,441例を、平均27年間追跡した結果、ハザード比（HR）0.67と死亡発生の低下が認められたという。また、血糖値と死亡との有意な関連も判明した。これまで、1型糖尿病への強化治療が死亡に影響するかどうかは明らかにされていなかった。JAMA誌2015年1月6日号掲載の報告より。6.5年間強化治療をした患者を27年間追跡、従来治療群と死亡を比較　研究グループは、DCCT（Diabetes Control and Complications Trial）コホートを長期に追跡し、強化治療群と従来治療群とで死亡率が異なるかを調べた。　DCCTは1983～1993年に行われ、その後被験者は複数施設（米国とカナダの大学医療センター27ヵ所）で観察研究（Epidemiology of Diabetes Control and Complications[EDIC]）により2012年12月31日までフォローアップを受けた。　被験者は、糖尿病を有するが健康なボランティア1,441例で、ベースライン時の年齢が13～39歳であった。罹病期間は1～15年で、微小血管合併症はなく、高血圧症、心血管疾患、その他致死的疾患は有していなかった。　DCCTの間に被験者は、強化治療（血糖値が非糖尿病域となるよう）を受ける群（711例）または従来治療群（730例）に無作為に割り付けられる介入を受けた。平均6.5年間のDCCT終了後、強化治療は全被験者に教授・推奨され、糖尿病治療は各医師に移行された。　主要評価項目は、全死亡および特異的死亡で、毎年の家族・友人とのコンタクトで評価された。またその記録は平均追跡期間27年にわたって記録された。強化治療群のハザード比0.67、さらにHbA1c値と死亡との関連が有意　被験者のうち1,429例（99.2％）について情報を追跡できた。　全体では107例の死亡が報告され、従来治療群64例、強化治療群は43例であった。絶対リスク差は、10万人当たり－109例（95％信頼区間[CI]：－218～－1）で、全死因死亡リスクは強化治療群で低かった（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.46～0.99、p＝0.045）。　主な死亡要因は、心血管疾患（24例、22.4％）、がん（21例、19.6％）、急性糖尿病合併症（19例、17.8％）、そして事故または自殺（18例、16.8％）であった。　また、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値と、全死因死亡との有意な関連が認められた（HbA1cが相対値で10％増加するごとのHR：1.56、95％CI：1.35～1.81、p＜0.001）。同様に、蛋白尿の発症も有意であった（同：2.20、1.46～3.31、p＜0.001）。

　米国のジョンソン・エンド・ジョンソン社（以下、J&J社）は1月20日、同社の医薬品部門である米国ヤンセンファーマシューティカル社（以下、ヤンセン社）で開発中のエボラ出血熱予防ワクチンの第I相ヒト初回投与試験の開始を発表した。　エボラワクチン製剤の第I相ヒト初回試験では、被験者が4つのグループに登録され、実薬またはプラセボ投与群に無作為に割り付けられる。実薬投与群は、登録された4つのグループごとの投与計画に従い、1日目に初回接種（プライム）後、1ヵ月または2ヵ月の間隔をあけて追加接種（ブースト）を受ける。この試験の分析結果は、最適なワクチンの予防効果や効果持続期間を確認するために今後実施する試験における、2つのワクチンの投与順序や間隔などの判断に有益な情報となるという。試験の詳細はClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov/）に掲載されている。　試験はオックスフォード大学小児科のオックスフォードワクチングループが進めている。現在被験者の登録が進行中で、最初の被験者に対する初回のワクチンが投与されたという。登録は1月末までに完了予定とのこと。　またJ&J社は、ヤンセン社がBavarian Nordic社との提携により、2015年4月までに大規模臨床試験で使用する40万回分以上のプライムブーストワクチンを生産したことも発表した。今後2015年中に合計200万回分のワクチンが提供可能となり、また必要に応じて12～18ヵ月間で最大500万回分までの迅速な増産が可能となるという。今回、同社らが発表した増産の見通しは、2015年末までに100万回分以上を生産し、そのうち25万回分を2015年5月までに臨床試験で幅広く活用する予定としていた以前の発表に代わる最新情報となる。詳細はヤンセンファーマ株式会社のプレスリリースへ

　4価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンの接種は、多発性硬化症などの中枢神経系の脱髄疾患の発症とは関連がないことが、デンマーク・Statens Serum研究所のNikolai Madrid Scheller氏らの調査で示された。2006年に4価、その後2価ワクチンが登場して以降、HPVワクチンは世界で1億7,500万回以上接種されているが、多発性硬化症のほか視神経炎、横断性脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎などの脱髄疾患との関連を示唆する症例が報告されている。ワクチンが免疫疾患を誘発する可能性のある機序として、分子相同性や自己反応性T細胞活性化が指摘されているが、HPVワクチンが多発性硬化症のリスクを真に増大させるか否かは不明であった。JAMA誌2015年1月6日号掲載の報告。2国の10～44歳の全女性のデータを解析　研究グループは、2006～2013年のデンマークおよびスウェーデンの10～44歳の全女性における4価HPVワクチンの接種状況および多発性硬化症などの中枢神経系の脱髄疾患の発症に関するデータを用い、これらの関連を検証した（Swedish Foundation for Strategic Research、Novo Nordisk Foundation、Danish Medical Research Council funded the studyの助成による）。　ポアソン回帰モデルを用いて、ワクチン接種者・非接種者に関するコホート解析および自己対照ケースシリーズ（self-controlled case-series）解析を行った。接種後2年（730日）のリスク期間におけるイベント発生率を比較し、発症の率比を推算した。　398万3,824人（デンマーク：156万5,964人、スウェーデン：241万7,860人）の女性が解析の対象となった。そのうち78万9,082人が合計192万7,581回の4価HPVワクチン接種を受けた。接種回数は、1回が78万9,082人、2回が67万687人、3回が46万7,812人であった。2つの解析はともに有意差なし　全体のフォローアップ期間は2,133万2,622人年であった。接種時の平均年齢は17.3歳であり、デンマークの18.5歳に比べスウェーデンは15.3歳と約3歳年少だった。フォローアップ期間中に多発性硬化症が4,322例、その他の脱髄疾患は3,300例に認められ、そのうち2年のリスク期間内の発症はそれぞれ73例、90例であった。　コホート解析では、多発性硬化症、その他の脱髄疾患の双方で、4価HPVワクチン接種に関連するリスクの増加は認めなかった。すなわち、多発性硬化症の粗発症率は、ワクチン接種群が10万人年当たり6.12件（95％信頼区間[CI]：4.86～7.69）、非接種群は21.54件（95％CI：20.90～22.20）であり、補正後の率比は0.90（95％CI：0.70～1.15）と有意な差はなかった。また、その他の脱髄疾患の粗発症率は、それぞれ7.54件（95％CI：6.13～9.27）、16.14件（95％CI：15.58～16.71件）、補正率比は1.00（95％CI：0.80～1.26）であり、やはり有意差は認めなかった。　同様に、自己対照ケースシリーズ解析による多発性硬化症の発症率は1.05（95％CI：0.79～1.38）、その他の脱髄疾患の発症率は1.14（95％CI：0.88～1.47）であり、いずれも有意な差はみられなかった。また、年齢別（10～29歳、30～44歳）、国別、リスク期間別（0～179日、180～364日、365～729日、730日以降）の解析でも、有意な差は認めなかった。　著者は、「4価HPVワクチンは多発性硬化症や他の脱髄疾患の発症とは関連がない。本試験の知見はこれらの因果関係への懸念を支持しない」と結論している。

　ピーナッツアレルギーは食物アレルギーを有する小児の約4分の1で認められ、より重篤な反応を示すものの耐性を獲得しにくいこと、また、有病率は人種および世帯収入などにより差があることが、米・ノースウェスタン大学のAshley A Dyer氏らにより報告された。ピーナッツアレルギーは最も一般的な食物アレルギーの1つであるが、小児の一般集団における包括的な疫学調査は行われていなかった。Allergy and asthma proceedings誌2015年1月掲載の報告。　Dyer氏らは、米国の子供がいる世帯の代表的なサンプルを基に、ピーナッツアレルギーの有病率、診断方法、発症時の症状を調査するランダム化横断研究を行った。実施期間は2009年6月から2010年2月。　3万8,480人の親から得られたデータを基に、人口統計学的特性、食物摂取に関連するアレルギー症状、食物アレルギーの診断方法について分析が行われた。ピーナッツアレルギーのオッズとこれらの特徴との関連性を検討するため、調整モデルを推定した。　主な結果は下記のとおり。・食物アレルギーは3,218人の小児で認められ、うち754人がピーナッツアレルギーを報告した。・ピーナッツアレルギーは、6～10歳の小児（25.5％）、白人の小児（47.7％）、世帯年収が5万～9万9,999ドル（中～高収入世帯）の家の小児（41.7％）で多く報告されていた。・ピーナッツアレルギーの小児のうち76％は、医師によってピーナッツアレルギーの診断が行われていた。・ピーナッツアレルギー発症時の症状は、他の食物アレルギーよりも有意に重篤であった（53.7％ vs 41.0％、p＜0.001）。・ピーナッツアレルギーで耐性を獲得したと報告された頻度は、他の食物よりも少なかった（オッズ比：0.7、95％信頼区間：0.5～0.9）。