チック症群に対する抗精神病薬の有効性および安全性を評価するため、中国・四川大学のChunsong Yang氏らが、ベイジアンネットワーク・メタ解析を行った。Pharmacopsychiatry誌オンライン版2018年3月5日号の報告。チック症群の治療に非定型抗精神病薬は有望な治療薬　PubMed、Embase、Cochrane Libraryおよび4つの中国のデータベースより、チック症群に対する抗精神病薬の有効性を評価したランダム化比較試験（RCT）の検索を行った。　主な結果は以下のとおり。・60件のRCTが抽出された。・プラセボと比較し、ハロペリドール、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、ziprasidoneは、チック症状スコアの有意な改善が認められた（標準化平均差［SMD］範囲：－12.32～－3.20）。・クエチアピンは、ハロペリドール、ピモジド、リスペリドン、チアプリド、アリピプラゾール、penfluridolよりも、チック症状スコアの改善に有用であった（SMD範囲：－28.24～－7.59）。・アリピプラゾールは、チアプリドと比較し、チック症状スコアの有意な改善が認められた（SMD：－4.27）。・penfluridolは、他のすべての薬剤と比較し、有効ではなかった。・一般的に、非定型抗精神病薬は、忍容性が良好であった。　著者らは「チック症群の治療において、リスペリドンやアリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬は、最も強力なエビデンスを有する選択肢である。なかでもクエチアピンは、有望な治療薬である。オランザピンやziprasidoneも有効であるが、そのエビデンスは限られていた。今後、異なる薬理学的治療を直接比較する高品質な研究が求められる」としている

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

　さまざまな抗てんかん薬の母乳中への移行、それによる乳児に対する影響についての情報は限られている。これらの問題が明らかとなっていないため、抗てんかん薬服用中の患者には母乳による育児を推奨することができない。スイス・ローザンヌ大学のM. Crettenand氏らは、授乳中の抗てんかん薬に関する利用可能なデータを包括的にレビューし、これらの情報を添付文書（SmPC）に記載されている内容と比較し、母乳育児中の女性にこれらの薬剤を使用するための推奨を提供するため、検討を行った。Der Nervenarzt誌オンライン版2018年2月27日号の報告。　23種類の抗てんかん薬の母乳育児データに関するシステマティックレビューを行った。授乳適合性スコアを作成し、検証を行った。システマティックレビューに基づく推定スコアは、添付文書に記載された推奨に基づく推定スコアとの比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・授乳中における15種類の抗てんかん薬の投与および安全性に関するデータを含む75報を特定した。・レビューおよび添付文書に基づくスコア値の比較では、一致率が非常に低かった（重み付けκ係数：0.08）。・授乳中の抗てんかん薬として、適していると考えられる薬剤は以下5種類。　フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、バルプロ酸、レベチラセタム・母乳育児中に、乳児の副作用を慎重に観察することができれば、推奨可能である薬剤は以下10種類。　フェニトイン、エトスクシミド、クロナゼパム、オクスカルバゼピン、ビガバトリン、トピラマート、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリギン、ゾニサミド・母乳育児によるリスクを適切に評価するためのデータが不十分なため、原則として推奨されないが、ケースバイケースで注意深く評価する必要がある薬剤は以下8種類。　mesuximide、クロバザム、ルフィナミド、felbamate、ラコサミド、スルチアム、ペランパネル、retigabine　著者らは「実際には、母乳育児を希望する抗てんかん薬治療を受けている母親ごとにリスクとベネフィットを分析し、患者と話し合う際には、個別のリスク要因を適切に考慮する必要がある」としている。■関連記事授乳中の気分安定薬は中止すべきか「妊娠、抗てんかん薬」検索結果は患者に役立つか？授乳中の抗精神病薬使用、適切な安全性評価が必要

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ツイストヘラー（アズマネックス）の吸入の手順を解説します。手順としては、吸入器を垂直に立てて持ち、キャプを開ける→カウンターの数字が1つ減ったのを確認する→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ツイストヘラー（アズマネックス）。

　小児の軽・中等症持続型喘息患者において、吸入ステロイドによる維持療法中に喘息コントロール悪化の初期徴候を認めた場合、吸入ステロイドを5倍量としても重症喘息増悪の発生率は低下せず、その他の喘息に関する評価項目の改善も確認されなかった。米国・ウィスコンシン大学のDaniel J. Jackson氏らが、STICS（Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent Exacerbations）試験の結果を報告した。吸入ステロイドなどの喘息管理薬を定期的に使用していても、しばしば喘息増悪が起こり、臨床医は、喘息コントロール悪化の初期徴候を認めると吸入ステロイドを増量することが一般的である。しかし、この戦略の小児に対する安全性/有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2018年3月8日号掲載の報告。小児喘息患者約250例で、低用量と5倍量の投与を比較　STICS試験は、過去1年間に全身性ステロイド薬による治療を要した喘息増悪歴が1回以上ある、5～11歳の軽・中等症持続型喘息患者254例を対象とした。　試験は4週間の導入期と48週間の治療期からなり、導入期には全員に非盲検下でフルチカゾンプロピオン酸エステルの低用量（44μg/吸入）を投与。治療期は非盲検維持期として低用量を全員に投与しつつ、“7日間のイエローゾーン（喘息コントロール悪化の初期徴候を認める期間）”を認めた場合に、低用量投与を継続する群と5倍量（220μg/吸入）を投与する群（高用量群）に、盲検下で無作為に被験者を割り付けた。投与はいずれも1回2吸入、1日2回を投与した。　喘息コントロール悪化の初期徴候は、アルブテロール（サルブタモール）のレスキュー投与を6時間に2回（4吸入）、24時間に3回（6吸入）、またはアルブテロールのレスキュー投与を要した喘息による夜間覚醒、のいずれかの発生とした。　主要評価項目は、全身性ステロイド薬による治療を要した重症喘息発作発生率であった。高用量群と低用量群で重症喘息発作発生率に有意差なし　主要評価項目の重症喘息発作発生率は、高用量群0.48回/年、低用量群0.37回/年であり、両群間で有意差は確認されなかった（相対比：1.3、95％CI：0.8～2.1、p＝0.30）。　初回増悪までの期間、治療失敗率、症状スコア、およびイエローゾーンでのアルブテロール使用についても、両群間に有意差はなかった。ステロイド総曝露量は、低用量群より高用量群で16％高値であった。　高用量群と低用量群で、身長の伸びの差が－0.23cm/年（p＝0.06）認められた。　著者は研究の限界として、予想よりもイエローゾーンや全身性ステロイド薬による治療を受けた喘息発作発生率が少なかったことなどを挙げている。

　吸入ステロイド使用にもかかわらず過去1年以内に増悪を発症した成人および思春期の喘息患者について、吸入ステロイドを4倍量までの増量を含む自己管理計画（患者自身が喘息を管理する計画）を導入することで、増量を行わない計画と比べて重度増悪リスクは約2割減少することが示された。英国・National Institute for Health Research Biomedical Research CentreのTricia McKeever氏らが、1,922例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年3月8日号で発表した。1年以内の重度喘息増悪イベントまでの期間を比較　研究グループは2013年5月～2016年1月にかけて、吸入ステロイドの投与を受けている、過去12ヵ月間に1回以上の増悪を呈した成人・思春期の患者1,922例を対象に、プラグマティックな非盲検無作為化試験を開始した。被験者の、他の治療の有無については問わなかった。　被検者を無作為に2群に分け、一方には4倍量までの吸入ステロイド増量を含む自己管理計画を、もう一方には増量を行わない自己管理計画を12ヵ月間実施し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、初回の重度喘息増悪までの期間とし、その定義は全身性ステロイドによる治療または喘息による予定外の受診とした。重度増悪リスクはステロイド4倍量群で0.81倍　無作為化を行った被検者のうち、主要解析には1,871例を包含した。被検者の平均年齢は57歳（標準偏差：15）、うち女性は68％だった。　無作為化後1年以内に重度喘息増悪を発症したのは、ステロイド4倍量群は420例（45％）、対照群は484例（52％）だった。初回重度喘息増悪に関する4倍量群のハザード比は、0.81（95％信頼区間：0.71～0.92、p＝0.002）だった。　主に吸入ステロイドの局所作用による有害事象発生率が、4倍量群で対照群より有意に高かった。

　塩野義製薬株式会社は3月14日、抗インフルエンザウイルス薬「ゾフルーザ錠10mg・20mg」（一般名：バロキサビル マルボキシル）を新たに発売した。同日付で薬価収載され、薬価は、10mg1錠が1,507.50円、20mg1錠が2,394.50円。　ゾフルーザは、塩野義製薬が創製したキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬で、既存の薬剤とは異なる新しい作用機序でインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。1回の錠剤服用で完結し、利便性が高く、良好なアドヒアランスが期待できる。　成人および12歳以上の小児には、20mg錠2錠を、体重80kg以上の患者には20mg錠4錠を単回経口投与する。12歳未満の小児の場合、体重40kg以上には20mg錠2錠を、20kg以上40kg未満には20mg錠1錠を、10kg以上20kg未満には10mg錠1錠を、いずれも単回経口投与する。　ゾフルーザは、2015年10月に厚生労働省の先駆け審査指定制度の対象品目に指定され、18年2月23日に製造販売承認を取得していた。■参考塩野義製薬株式会社ニュースリリース■関連記事新規抗インフルエンザ薬ゾフルーザ、承認取得

1 疾患概要■ 概念・定義ミトコンドリア病は、ヒトのエネルギー代謝の中核として働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全により、十分なATPを生成できずに種々の症状を呈する症候群の総称である。ミトコンドリアの機能不全を来す病因として、電子伝達系酵素、それを修飾する核遺伝子群、ピルビン酸代謝、TCAサイクル関連代謝、脂肪酸代謝、核酸代謝、コエンザイムQ10代謝、ATP転送系、フリーラジカルのスカベンジャー機構、栄養不良による補酵素の欠乏、薬物・毒物による中毒などが挙げられる。■ 疫学ミトコンドリア病の有病率は、小児においては10万人当たり5～15人、成人ではミトコンドリアDNA異常症は10万人当たり9.6人、核DNA異常症は10万人当たり2.9人と推計されている1）。一方、ミトコンドリア脳筋症（MELAS）で報告されたミトコンドリアDNAのA3243G変異の保因者は、健常人口10万人当たり236人という報告があり2）、少なくとも出生10万人当たり20人がミトコンドリア病と推計されている。■ 病因ミトコンドリアは、真核細胞のエネルギー産生を担うのみではなく、脂質、ステロイド、鉄および鉄・硫黄クラスターの合成・代謝などの細胞内代謝やアポトーシス・カルシウムシグナリングなどの細胞応答など、多彩な機能を持つオルガネラであり、核と異なる独自のDNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持っている。しかし、このmtDNAにコードされているのは13種類の呼吸鎖サブユニットのみであり、これ以外はすべて核DNA（nDNA）にコードされている。ミトコンドリアに局在する呼吸鎖複合体は、電子伝達系酵素IからIV（電子伝達系酵素）とATPase（複合体V）を指し、複合体IIを除き、mtDNAとnDNAの共同支配である。これらタンパク複合体サブユニットの構造遺伝子以外に、その発現調節に関わる多くの核の因子（アッセンブリー、発現、安定化、転送、ヘム形成、コエンザイムQ10生合成関連）が明らかになってきた。また、ミトコンドリアの形態形成機構が明らかになり、関連するヒトの病気が見つかってきた。ミトコンドリア呼吸鎖と酵素欠損に関連したミトコンドリア病の原因を、ミトコンドリアDNA遺伝子異常（図1）、核DNA遺伝子異常（図2）に分けて示す。図1　ミトコンドリアDNAとミトコンドリア病で報告された遺伝子異常画像を拡大する図2　ミトコンドリア病で報告された核DNAの遺伝子異常画像を拡大する■ 症状本症では、あらゆる遺伝様式、症状、罹患臓器・組織、重症度の組み合わせも取り得る点を認識することが重要である（図3）。エネルギーをたくさん必要とする臓器の症状が出やすい。しかし、本症は多臓器症状が出ることもあれば、単独の臓器障害の場合もあり、しかも、その程度が軽症から重症まで症例ごとに症状が異なる点が、本症の診断を難しくしている。画像を拡大する■ 分類表にミトコンドリア病の分類を示す。ミトコンドリア病の分類は、I 臨床病型による分類、II 生化学的分類、III 遺伝子異常による分類の3種に分かれている。それぞれ、オーバーラップすることが知られているが、歴史的にこの分類が現在も使用されている。表　ミトコンドリア病の分類I　臨床病型による分類1.MELAS：mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes2.CPEO/KSS：chronic progressive external ophthalmoplegia / Kearns Sayre syndrome3.Leigh脳症　　　MILS：maternally inherited Leigh syndrome　　　核遺伝子異常によるLeigh脳症4.MERRF：myoclonus epilepsy with ragged-red fibers5.NARP：Neurogenic atrophy with retinitis pigmentosa6.Leber遺伝性視神経萎縮症7.MNGIE：mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome8.Pearson骨髄膵症候群9.MLASA：mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia10.ミトコンドリアミオパチー11.先天性高乳酸血症12.母系遺伝を示す糖尿病13.Wolfram症候群（DiDmoad症候群）14.autosomal dominant optic atrophy15.Charcot-Marie-Tooth type 2A16.Barth症候群 II　生化学的分類1.基質の転送障害1）carnitine palmitoyltransferase　I、II欠損症2）全身型カルニチン欠乏症3）organic cation transporter2欠損症4）carnitine acylcarnitine translocase欠損症5）DDP1欠損症2.基質の利用障害1）ピルビン酸代謝　　　Pyruvate carboxylase欠損症　　　PDHC欠損症2）脂肪酸β酸化障害3）TCAサイクル関連代謝　　　succinate dehydrogenase欠損症　　　fumarase欠損症　　　α−ketoglutarate dehydrogenase欠損症4）酸化的リン酸化共役の異常　　　Luft病5）電子伝達系酵素の異常　　　複合体I欠損症　　　複合体II欠損症　　　複合体III欠損症　　　複合体IV欠損症　　　複合体V欠損症　　　複数の複合体欠損症6）核酸代謝7）ATP転送8）フリーラジカルのスカベンジャー9）栄養不良による補酵素の欠乏10）薬物・毒物による中毒III　遺伝子異常による分類1.mtDNAの異常1）量的異常（mtDNA欠乏）　　　薬剤性（抗ウイルス剤による2次的減少）　　　γDNApolymerase阻害　　　核酸合成障害　　　遺伝性（以下の項目参照）2）質的異常　　　単一欠失/重複　　　多重欠失（以下の項目参照）　　　ミトコンドリアリボソームRNAの点変異　　　ミトコンドリア転移RNAの点変異　　　ミトコンドリアタンパクコード領域の点変異2.核DNAの異常1）酵素タンパクの構成遺伝子の変異　　　電子伝達系酵素サブユニットの核の遺伝子変異2）分子集合に影響を与える遺伝子の異常　　　（SCO1、SCO2、COX10、COX15、B17.2L、BSL1L、Surf1、LRPPRC、ATPAF2など）3）ミトコンドリアへの転送に関わる遺伝子の異常　　　（DDP1、OCTN2、CPT I、 CPT II、Acyl CoA synthetase）4）mtDNAの維持・複製に関わる遺伝子の異常　　　（TP、dGK、POLG、ANT1、C10ORF2、ECGF1、TK2、SUCLA2など）5）mitochondrial fusion に関わる遺伝子の異常　　　（OPA1、MFN2）6）ミトコンドリアタンパク合成　　　（EFG1）7）鉄恒常性　　　（FRDA、ABC7）8）分子シャペロン　　　（SPG7）9）ミトコンドリアの保全　　　（OPA1、MFN2、G4.5、RMRP）10）ミトコンドリアでの代謝酵素欠損　　　（PDHA1、ETHE1）■ 予後臨床試験で効果が証明された薬物治療は、いまだ存在しない。2012年に発表されたわが国のコホート研究では、一番症例数の多いMELASは、発症して平均7年で死亡している。また、その内訳は、小児型MELASで発症後平均6年、成人型MELASでは発症後平均10年で死亡している。そのほか、小児期に発症するLeigh脳症では、明確な疫学研究はないものの、発症年齢が低ければ低いほど早期に死亡することが知られている。いずれにしても、慢性進行性に経過する難病で、多くは寝たきりとなり、心不全、腎不全、多臓器不全に至り死亡する重篤な疾患である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）従来、用いられてきた診断までの方法を図4に示す。臨床症状からどの病気にも当てはまらない場合は、必ずミトコンドリア病もその鑑別に挙げることが大切である。代謝性アシドーシスも本症でよくみられる所見であり、アニオンギャップが20以上開大すれば、アシドーシスの存在を疑う。乳酸とピルビン酸のモル比（L/P比）が15以上（正常では10）、ケトン体比（3-hydroxybutyrate/acetoacetate：正常では33））が正常より増加していれば、1次的な欠損がミトコンドリアマトリックスの酸化還元電位の異常と推測できる。頭部単純CT検査では、脳の萎縮や大脳基底核の両側対称性石灰化などが判明することが多く、その場合、代謝性アシドーシスの存在を疑う根拠となる。頭部MRI検査では、脳卒中様発作を起こす病型であれば、T1で低吸収域、T2、Flairで高吸収域の異常所見がみられる。MELASでは、異常画像は血管支配領域に合致せず、時間的・空間的に出現・消失を繰り返す。脳卒中様発作のオンセットの判断は、DWI・ADC・T2所見を比較することで推測できる。MRSでの乳酸の解析は、高乳酸髄液症の程度および病巣判断に有用である。また、脳血流を定量的に判定できるSPM-SPECT解析は、機能的脳画像として病巣診断、血管性認知症、脳血流の不均衡分布の判断に有用である。画像を拡大する■ 筋生検最も診断に有用な特殊検査は、筋生検である。筋病理では、Gomori trichrome変法染色で、増生した異常ミトコンドリアが赤ぼろ線維（RRF：ragged-red fiber）として確認でき、ミトコンドリアを特異的に染色するコハク酸脱水素酵素（SDH）の活性染色でも濃染する。RRFがなくても、チトクロームC酸化酵素（COX）染色で染色性を欠く線維やSDHの活性染色で動脈壁の濃染（SSV：SDH reactive vessels）を認めた場合、本症を疑う根拠となる。■ 生化学的検査生検筋、生検肝、もしくは培養皮膚線維芽細胞からミトコンドリアを分離して、酸素消費速度や呼吸鎖活性、blue-native gelによる呼吸鎖酵素タンパクの質および量の推定を行い、生化学的に呼吸鎖異常を検証する。場合によっては、組織内のカルニチン、コエンザイムQ10、脂肪酸の組成分析の必要性も出てくる。大切なことは、ミトコンドリア機能のどの部分の、質的もしくは量的異常かを同定することである。この作業の精度により、その後の遺伝子解析手法への最短の道筋が立てられる。■ 遺伝子検査ミトコンドリア病の遺伝子検索は、mtDNAの検索に加えて新たに判明したnDNAの検索も行わなければいけない。疾患頻度の多いmtDNAの異常症の検出には、体細胞の分布から考え、非侵襲的検査法としては、尿細管剥奪上皮を用いた変異解析が最も有用である。尿での変異率は、骨格筋や心筋、神経組織との相関が非常に高い。一方、ほかの得られやすい臓器としては、血液（白血球）、毛根、爪、口腔内上皮細胞なども有用であるが、尿細管剥奪上皮と比較すると変異率として最大30～40％ほどの低下がみられる。mtDNAの異常症を疑った場合、生涯を通じて再生できない臓器もしくは罹患臓器由来の検体を、遺伝子検査の基本とすることが望ましい。■ 乳酸・ピルビン酸、バイオマーカー（GDF15）の測定従来、乳酸・ピルビン酸がミトコンドリア病のバイオマーカーとして用いられてきた。しかし、これらは常に高値とは限らず、血液では正常でも、髄液で高値をとる場合も多い。さらに、乳幼児期の採血では、採血時の駆血操作で2次的に高乳酸値を呈することもあり（採血条件に由来する高乳酸血症）、その場合は、高アラニン血症の有無で高乳酸血症の存在を鑑別しなければならない。そこで、最近見いだされ、その有用性が検証されたバイオマーカーが「GDF15」である。このマーカーは、感度、特異度ともに98％と、あらゆるMELASの診断に現在最も有用と考えられている3）。最新の診断アルゴリズムを図5に示す4）。従来用いられていた乳酸、ピルビン酸、L/P比、CKと比較しても、最も臨床的に有用である。さらに、GDF15は髄液にも反映しており、この点で髄液には分泌されないFGF21に比較して、より有用性が高い。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対する薬物治療の開発は、多くの国で臨床試験として行われているが、2018年2月1日時点で、臨床試験で有効性を証明された薬剤は世界に存在しない。欧州では、Leber遺伝性視神経萎縮症に対して限定的にidebenone（商品名：Raxone）が、米国では余命3ヵ月と宣告されたLeigh脳症に対するvatiquinone（EPI-743）がcompassionate useとして使用されている。わが国では、MELASに対して、脳卒中様発作時のL-アルギニン（同：アルギU）の静注および発作緩解期の内服が、MELASの生存予後を大きく改善しており、適応症の申請を準備している。4 今後の展望創薬事業として、MELASに対するタウリン療法、Leigh脳症に対する5-ALAおよびEPI-743の臨床試験が終了しており、現在、MELAS/MELA Leigh脳症に対するピルビン酸療法が臨床試験中である。また、創薬シーズとして5-MAやTUDCAなどの候補薬も存在しており、今後有効性を検証するための臨床試験が組まれる予定である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）本症は臨床的に非常に多様性を有し、発症年齢も小児から成人、罹患臓器も神経、筋、循環器、腎臓、内分泌など広範にわたる。診療科としては、小児科、小児神経科、神経内科、循環器内科、腎臓内科、耳鼻咽喉科、眼科、精神科、老年科、リハビリテーション科など多岐にわたり、最終的には療養、療育施設やリハビリ施設の紹介も必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾患情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：障害者手帳［肢体不自由、聴覚、視覚、心臓、腎臓、精神］、介護申請など）患者会情報日本ミトコンドリア学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：ドクター相談室、患者家族の交流の場・談話室など）ミトコンドリア病患者・家族の会（MCM家族の会）（ミトコンドリア病患者とその家族および支援者の会）1）Gorman GS, et al. Ann Neurol. 2015;77:753-759.2）Manwaring N, et al. Mitochondrion. 2007;7:230-233.3）Yatsuga S, et al. Ann Neurol. 2015;78:814-823.4）Gorman GS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.公開履歴初回2018年3月13日

　小児期に腎臓が受けた傷害が、臨床上一見治癒したようにみえても数十年の年月をかけて徐々に進行し末期腎不全に陥る可能性を示した点で興味ある報告である。しかし、著者らも述べているように、この報告にはいくつものlimitationがある。　まず、小児期の腎臓病は先天性腎尿路奇形、腎盂腎炎、糸球体疾患と定義されているが、それらの疾患の詳細な情報や治療情報がないこと、経過中の危険因子の有無が不明ということが挙げられる。また、ベースラインの血清クレアチニンの情報は正常か異常かの情報しかないため、eGFRを知ることができない。血清クレアチニンが基準値内であってもベースラインのeGFRが低いほど、末期腎不全のリスクが高くなる可能性はあるが、そのことに関しては判断がつかないなどである。　小児期の腎臓疾患が成人期の慢性腎臓病につながる可能性は以前より指摘されていた。小児期のネフロンロスと残存ネフロンの過剰ろ過がその後の腎不全の発症につながることも考えられる。今後、さらに病態生理が解明されることが望まれる。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を解説します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→吸入口を清浄して、ふたを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント1度開封した吸入器は3ヵ月しか持ちません。開封後3ヵ月を経過したものは取り替えます回すときはしっかり止まるまで回します「反時計回り→時計回り」に1回だけ回してください（それ以上回しても薬剤は充填されません）回すのが困難な場合は、グリップサポーターを使います（薬剤師に相談してください）吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいます小窓の使用回数の表示がゼロで中央にきたら、新しい吸入器に取り替えます●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

　新規にてんかんを発症した小児の半数以上は、既知の脳波・臨床症候群に適合しない非症候性てんかんの脳波および臨床的特徴を有する。レベチラセタムおよびフェノバルビタールは、小児のてんかんに対し最も一般的に処方される薬剤ではあるが、これらの有効性の比較についてはよくわかっていない。米国・ワイルコーネル大学のZachary M. Grinspan氏らは、小児の非症候性てんかんに対するレベチラセタムとフェノバルビタールの有効性の比較を行った。JAMA pediatrics誌オンライン版2018年2月12日号の報告。　本研究は、2012年3月～2015年4月に実施されたプロスペクティブ多施設共同観察コホート研究である小児てんかん研究（Early Life Epilepsy Study）である。対象は、米国メディカルセンター17施設において、生後1ヵ月から1歳までに初めて無熱性発作を経験した非症候性てんかんの小児。初回発作から1年以内に初回単剤療法としてレベチラセタムまたはフェノバルビタールを使用した。2値アウトカムは、6ヵ月における単剤療法からの離脱とした（他の抗てんかん薬が処方されず、治療開始から3ヵ月以内に発作が認められないと定義）。アウトカムは、人口統計、てんかんの特徴、神経系の病歴、傾向スコア加重を用いた観察可能な選択バイアス、一般化された推定式を用いた中心内相関（within-center correlation）にて調整された。　主な結果は以下のとおり。・対象患者155例（女児：81例、男児：74例）の年齢中央値は4.7ヵ月（四分位範囲：3.0～7.1ヵ月）であった。・レベチラセタム治療患者（レベチラセタム群）117例、フェノバルビタール治療患者（フェノバルビタール群）38例であった。・レベチラセタム群の初回発作時の年齢中央値は、5.2ヵ月（四分位範囲：3.5～8.2ヵ月）であり、フェノバルビタール群の3.0ヵ月（四分位範囲：2.0～4.4ヵ月）より高かった（p＜0.001）。・その他においては、両群に有意な差が認められなかった。・単剤療法からの離脱は、フェノバルビタール群（6例、15.8％）と比較し、レベチラセタム群（47例、40.2％）の方が多かった（p＝0.01）。・レベチラセタム群のフェノバルビタール群に対する優位性は、共変量、観察可能な選択バイアス、中心内相関で調整した後も持続していた（オッズ比：4.2［95％CI：1.1～16］、NNT：3.5［95％CI：1.7～60］）。　著者らは「レベチラセタムは、小児の非症候性てんかんに対する最初の単剤療法として、フェノバルビタールと比較し、優れた有効性を示す。100人の小児にフェノバルビタール治療の代わりにレベチラセタム治療を実施した場合、単独療法からの離脱は、この研究の推定値16例から44例に増加すると考えられる。これらの知見を確認するためには、無作為化臨床試験が必要である」としている。■関連記事抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証小児外傷後てんかんの予防にレベチラセタムは有用難治性てんかんに対するレベチラセタムの評価：群馬大

　高選択性トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬larotrectinibによる「年齢・腫瘍非依存的治療（“age- and tumor-agnostic”therapy）」は、TRK融合遺伝子陽性がん患者において、年齢や腫瘍の種類にかかわらず著明かつ持続的な抗腫瘍活性を示すことが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2018年2月22日号に掲載された。3種類のTRK（TRKA、TRKB、TRKC）の1つを含む融合遺伝子が、小児と成人の多様ながんで同定されている。これらの融合遺伝子は、原発組織にかかわらず、がん遺伝子中毒（oncogene addiction）を引き起こし、全固形がんの最大1％への関与の可能性が示唆されている。3つのプロトコールの統合解析　研究グループは、TRK融合遺伝子陽性の腫瘍を有する成人と小児患者において、larotrectinibの有効性と安全性の評価を行った（Loxo Oncology社などの助成による）。　対象は、各施設がルーチンに行っている分子プロファイリング法でTRK融合遺伝子陽性と判定された局所進行・転移性固形がんで、全身状態（ECOG PS）が0～3の患者であった。被験者は、次の3つのプロトコールのいずれかに登録された。１）成人が対象の第I相試験、2）小児が対象の第I/II相試験、3）思春期の小児と成人が対象の第II相試験。　主要エンドポイントは、独立評価委員会（IR）の判定による全奏効率とし、3つのプロトコールの統合解析を行った。副次エンドポイントには、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。全奏効率はIR判定で75％、担当医判定で80％　2015年3月～2017年2月の期間に55例が登録された。年齢中央値は45.0歳（範囲：生後4ヵ月～76歳）であり、男性が29例であった。全身化学療法歴は、0～1レジメンが27例、2レジメンが9例、3レジメン以上が19例だった。　解析には、17種の特異なTRK融合遺伝子陽性腫瘍が含まれた。唾液腺腫瘍（12例）が最も多く、次いでその他の軟部組織肉腫（筋周皮腫、非特定型肉腫、末梢神経鞘腫瘍など11例）、乳児線維肉腫（7例）、甲状腺がん（5例）、結腸がん（4例）、肺がん（4例）、悪性黒色腫（4例）、GIST（3例）などの順であった。　IR判定による全奏効率は75％（95％信頼区間[CI]：61～85）で、そのうち完全奏効（CR）が13％、部分奏効（PR）が62％であり、安定（SD）は13％、病勢進行（PD）は9％、4％が評価不能であった。また、担当医判定の全奏効率は80％（95％CI：67～90）で、そのうちCRが16％、PRが64％であり、SDは9％、PDは11％だった。奏効例は、腫瘍の種類、年齢、TRK融合の特性にかかわらず認められた。　奏効までの期間中央値は1.8ヵ月（範囲：0.9～6.4）であった。1年時に、奏効例の71％で奏効が持続しており、全患者のうち55％が無増悪を維持していた。奏効期間中央値と無増悪生存期間中央値は未到達だった。また、追跡期間中央値9.4ヵ月時に、奏効例の86％（38/44例）が治療を継続しているか、根治を目的とする手術を受けていた。　有害事象は、多くがGrade 1であった。担当医判定によるGrade 4の薬剤関連有害事象はみられず、Grade 3の発現率はいずれも5％以下であった（ALTまたはASTの上昇：5％、めまい：2％、悪心：2％、貧血：2％、好中球数の減少：2％）。また、薬剤関連有害事象により治療を中止した患者は認めなかった。　著者は、「これらのデータにより、TRK融合遺伝子は、治療標的として妥当であるだけでなく、larotrectinibに対する腫瘍非依存性の感受性をもたらすことが示された」とし、「ベネフィットを得る可能性のある患者を同定するには、TRK融合遺伝子を検出するスクリーニング戦略が必要となるだろう」と指摘している。

　兄や姉を持つ自閉スペクトラム症（ASD）の小児において、標準的なメンタルヘルスの社会的要因（家庭の収入、親の教育、小児期の逆境的体験など）を管理した後のうつ病、不安、行動の問題または注意欠如症（ADD）や注意欠如多動症（ADHD）の有病率について、米国・セント・ジョン・フィッシャー大学のGuillermo Montes氏が調査を行った。Maternal and child health journal誌オンライン版2018年2月10日号の報告。　2011～12年の米国子ども健康調査（National Survey of Children's Health）のデータを用いて、ASD小児1,624例を、一人っ子、長子、兄姉ありの3群に分類した。クロス集計の補正デザイン、単変量・多変量ロジスティック回帰を推定した。　主な結果は以下のとおり。・3群のASD小児は、年齢を除く人口統計学的特徴、小児期の逆境的体験、親によるASD重症度の報告について同程度であった。・兄姉のいるASD小児では、うつ病、不安、行動の問題を有する割合が有意に低かった。また、ADDまたはADHD診断率も低かった。・調整されたオッズ比は、0.12～0.53の範囲であり、強い関連性が示唆された。　著者らは「兄や姉のいるASD小児は、他のASD小児と比較し、メンタルヘルスの障害を併発する可能性が低かった。逆に、長子や一人っ子のASD小児は、これらのリスクが高かった。ASD小児においてこのことがどのように寄与するか理解するため、さらなる研究が必要である。また、一人っ子や長子のASD小児に対する介入に、それが適応できるかを検討することが求められる」としている。■関連記事自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較ADHD発症しやすい家庭の傾向母親の体格がADHD、自閉症リスクと関連か

本年（2018年）1月21日（日）、第6回日本HBOCコンソーシアム学術総会（会長：山内 英子氏/聖路加国際病院副院長）が、「実戦！ THE NEXT STEP HBOC診療」をテーマに、聖路加国際大学で開催された。今回は、後編として、シンポジウム2「リスク低減手術」、同3「サーベイランス」、同4「前立腺がん」の概要を紹介する。リスク低減手術…RRSOとRRMリスク低減卵巣卵管切除術（RRSO）について野村 秀高氏（がん研究会有明病院）、塩田 恭子氏（聖路加国際病院）が、リスク低減乳房切除術（RRM）については山内 清明氏（北野病院）、吉田 敦氏（聖路加国際病院）が、それぞれ発表した。野村氏は、自施設にてRRSOを施行した55例を報告した。同氏によると、オカルトがんおよびSTIC（漿液性卵管上皮内がん）はMRIを含む術前検査でも指摘できず、p53シグネチャーを含めて病理学的に異常を認めた症例はすべて50歳以上であり、無症状の進行卵巣がんも経験したという。塩田氏は、BRCA1/2変異保因者の卵巣がんの発症リスクおよびRRSOのベネフィットとリスクについて概説し、卵巣がんのリスク低減エビデンスが確立しているのはRRSOのみだが、RRSO後の腹膜がんの増加などの問題があるため、術後のフォローアップが必要だと述べた。山内氏は、より高い整容性とより少ない残存乳腺組織量を目指したRRMの解剖学的な至適切除範囲を考察した。また、HBOC診療のnext stepとして、薬物、ゲノム改編治療の可能性について期待を示し、臨床試験やさらなる技術革新の必要性を強調した。吉田氏からは、BRCA遺伝子変異陽性例へのRRMの施行状況が紹介され、整容、残存リスク、患者の意思決定などの問題点が提示された。そして、患者自身による選択を導き出すためには、患者の理解力や経済的な状況なども考慮し、十分なコミュニケーションをとることが重要であると言及した。サーベイランス…乳房MRI、卵巣がん、Li-Fraumeni症候群HBOCやほかの遺伝性腫瘍のサーベイランスについて、戸崎 光宏氏（相良病院附属ブレストセンター）、秋谷 文氏（聖路加国際病院）、舩戸 道徳氏（長良医療センター）らが発表し、討論がなされた。その中で、課題として、NCCNガイドラインで推奨されているMRIによるサーベイランスがあまり知られていないこと、それを実施できる施設・人材が限られていること、経済的負担、患者・家族の精神的な負担などが挙げられた。前立腺がん…HBOCとの関連従来、前立腺がんとBRCA遺伝子に関連はないとされてきたが、最近になって、その関連を示唆するデータが報告され注目を集めている。この点に関し、前立腺がん専門医の立場からみたHBOCについて、新保 正貴氏（聖路加国際病院）と大家 基嗣氏（慶應義塾大学）が発表した。新保氏は、家族歴および原因遺伝子からみたHBOCと前立腺がんの関連について概説した。現在のところ、HBOCと強く関連する前立腺がんの頻度は、前立腺がん全体の中ではおそらく1％程度ではないかと予想されるが、実際にBRCA1/2遺伝子変異例も見つかるため、HBOCと診断された家族へは前立腺がんの注意喚起をすべきだとした。また、同氏は、「今後は、前立腺がんを発端としてHBOCの可能性を疑っていくというアプローチも必要かもしれない」と述べた。大家氏は『遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）診療の手引き2017年版』への執筆を依頼された時、初めてHBOCに注目したという。BRCA1/2遺伝子変異保因者は、通常より若い40歳でのPSA検査と、より低いPSA値（3.0ng/mL以上）での生検が推奨される。BRCA1/2変異を原因とした前立腺がん発症は、人種差が大きく罹患率と死亡率を一般化することが難しいため、全国的な調査が必要だという。また、BRCA1/2遺伝子変異陽性の転移性前立腺がんでは、今後、PARP阻害薬（未承認）が有効となる可能性がある。コメント…医師の視点から（ケアネットCMO 宮本 研）HBOCは乳腺外科や婦人科の疾患と考えがちであるが、今回の学術総会を聴講し、泌尿器科や消化器内科・外科、小児科も連携すべき遺伝性疾患と再認識した。患者のみならず親族のBRCA1/2遺伝子変異が確認されたり、疑われたとき、かかりつけ医も最新の知識に基づき発症予防策を提案すべきだ。世代を超えた家族歴の聴取が改めて重要視されるだろう。

　塩野義製薬株式会社が創製した新規抗インフルエンザウイルス薬「ゾフルーザ錠10mg・20mg」（一般名：バロキサビル マルボキシル、開発コード：S-033188）が、2月23日付で「A型又はB型インフルエンザウイルス感染症」の適応で承認された。　ゾフルーザはキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬で、既存の薬剤とは異なる新しい作用機序でインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。2015年10月に厚生労働省より先駆け審査指定制度の対象品目に指定され、2017年10月25日に製造販売承認を申請していた。薬価基準収載後早期に発売予定。　ゾフルーザによる治療は、1回の錠剤服用で完結するため、利便性が高く、良好なアドヒアランスが期待でき、インフルエンザ患者のQOL向上に貢献することが期待される。■参考塩野義製薬株式会社ニュースリリース

　小児および青年に対する抗精神病薬の使用は増加しており、適応外の使用および副作用についての関心が高まっている。ノルウェー・Oslo University HospitalのRagnar Nesvag氏らは、ノルウェーの小児および青年における重度の精神疾患の発症率、精神医学的合併症および薬理学的治療について調査を行った。European psychiatry誌オンライン版2018年1月20日号の報告。　2009～11年のノルウェー患者レジストリより、初めて統合失調症様疾患（ICD10コード：F20～F29）、双極性障害（同F30～31）、精神症状を伴う重度のうつ病エピソード（同F32.3/33.3）と診断された患者（0～18歳）の精神疾患に関するデータを抽出した。向精神薬の調剤データは、ノルウェー処方データベースより抽出した。　主な結果は以下のとおり。・2009～11年に初めて重度の精神疾患と診断された小児および青年は884例（10万人当たり25.1人）であった。その内訳は、統合失調症様疾患（10万人当たり12.6人）、双極性障害（10万人当たり9.2人）、精神症状を伴う重度のうつ病エピソード（10万人当たり3.3人）であった。・最も一般的な精神医学的合併症は、抑うつ（38.1％）、不安症（31.2％）であった。・抗精神病薬が処方されていた患者は62.4％であった。疾患別にみると、統合失調症様疾患患者（72.0％）、双極性障害患者（51.7％）、精神病性うつ病患者（55.4％）であった。・最も処方されていた薬剤は、クエチアピン（29.5％）であり、次いでアリピプラゾール（19.6％）、オランザピン（17.3％）、リスペリドン（16.6％）であった。　著者らは「小児や青年が重度の精神疾患と診断された場合の多くで、抗精神病薬が処方されていた。初期精神疾患患者では、抑うつや不安症の合併率が高いことを、臨床医は認識しておかなければならない」としている。■関連記事FDAの承認が抗精神病薬の適応外処方に与える影響抗精神病薬の適応外処方、年代別の傾向を調査抗うつ薬の適応外処方、普及率はどの程度

　食事と身体活動をターゲットとして学校と家庭で行う介入は、小児の肥満予防に有効ではないことが、英国・バーミンガム大学のPeymane Adab氏らが実施したWAVES試験で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年2月7日号に掲載された。包括的な系統的レビューによれば、高所得国では、小児の肥満予防における学校ベースの介入の有効性が示唆されているが、個々の研究の介入の方法やアウトカムに異質性があるため、現時点では実臨床で推奨するには限界があるという。WAVES介入の有効性をクラスター無作為化試験で評価　研究グループは、小児の肥満予防における学校および家庭ベースの健康的生活様式プログラム（WAVES介入）の有効性を評価するクラスター無作為化試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］健康技術評価プログラムの助成による）。　研究センターから35マイル以内にあるウェストミッドランド州の州立小学校980校のうち200校を無作為に選出した。54校の登録を目標に、適格基準を満たした144校に試験への参加を依頼した。　参加校は、家庭と学校で、健康的な食事と身体活動を奨励する12ヵ月間の介入を行う群または介入を行わない対照群に、無作為に割り付けられた。介入の概要は以下のとおりであった。　1）学校での毎日30分間の付加的な身体活動（教室または校庭で、中等度～激しい活動を1回5分以上）、2）地元のアストン・ヴィラ・フットボール・クラブとの連携による、双方向的な技能に基づく6週間のプログラム（親や担任の支援の下で、身体活動に関する3つのセッションと健康的な食事に関する2つのセッション）への参加、3）学校以外での身体活動や、家庭で活動的に過ごすアイデアなどに関する情報誌を、児童と親に向け6ヵ月ごとに発送、4）学期ごとに、学校が開催する健康的な食事の調理技術に関するワークショップへの参加。　主要アウトカムは、15および30ヵ月後のBMIのzスコアであった。副次アウトカムには、そのほかの身体計測値、食事、身体活動、心理学的評価項目などが含まれた。より広範な支援を要する可能性　54校の児童1,392例が試験に参加した（介入群：26校、660例、対照群：28校、732例）。15ヵ月時には53校の1,249例（介入群：574例、対照群：675例）が、30ヵ月時には53校の1,145例（介入群：524例、対照群：621例）が解析の対象となった。　ベースラインの全体の平均年齢は6.3歳（SD 0.3）、男児が51.1％であった。平均BMI zスコアは、介入群が0.23（SD 1.2）、対照群は0.15（SD 1.2）であった。　ベースライン補正モデルでは、15ヵ月時の平均BMI zスコアの平均差は－0.075（95％信頼区間[CI]：－0.183～0.033、p＝0.18）であり、両群間に有意差は認めなかった。また、30ヵ月時も、平均差は－0.027（95％CI：－0.137～0.083、p＝0.63）であり、非有意のままであった。　副次アウトカムのすべての項目についても、介入の有害性を含め、統計学的に有意な差はみられなかった。　著者は、「多くの分野や環境を通じて、より広範な支援を取り込まなければ、学校という場では、この研究で導入した介入は小児の肥満の流行に影響を及ぼさない可能性がある」と指摘している。

定点当たり報告数は減少　2018年第6週（2018年2月12~18日）の定点当たり報告数は45.38（患者報告数223,928）となり、前週の定点当たり報告数54.33よりも減少した。都道府県別では高知県（67.67）、山口県（62.82）、大分県（60.28）、宮崎県（57.17）、鹿児島県（56.66）、北海道（55.39）、福岡県（53.22）、岩手県（52.09）、埼玉県（51.37）、沖縄県（50.81）、千葉県（50.30）の順となっている。8道県で前週の報告数よりも増加がみられ、39都府県で減少がみられた。全国の保健所地域で警報レベルを超えている保健所地域は521ヵ所（全47都道府県）、注意報レベルを超えている保健所地域は30ヵ所（1都1道2府17県）となった。受診者数減少も、今シーズンの累積受診者は1,632万人に　定点医療機関からの報告をもとに、定点以外を含む全国の医療機関を第6週に受診した患者数を推計すると約239万人（95%CI：222～256万人）となり、第5週の推計値（約282万人）よりも減少した。年齢別では、0～4歳が約26万人、5～9歳が約50万人、10～14歳が約34万人、15～19歳が約16万人、20代が約14万人、30代が約19万人、40代が約26万人、50代が約19万人、60代が約17万人、70歳以上が約20万人となっている。また、2017年第36週以降これまでの累積の推計受診者数は約1,632万人となった。国内のインフルエンザウイルスの検出状況をみると、直近の5週間（2018年第2～第6週）ではB型が最も多く、次いでAH3型、AH1pdm09型の順であった。■参考厚生労働省2018年2月16日インフルエンザの発生状況について

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を説明します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

　胎児性アルコール・スペクトラム障害（fetal alcohol spectrum disorders：FASD）の有病率は、米国の古いデータでは小児1,000人当たり10人とされるが、大規模かつ多様なサンプルに基づく最近のデータはないという。そこで、ノースカロライナ大学チャペルヒル校のPhilip A. May氏らは、国内4地域の小学1年生におけるFASDの推定有病率について検討した。JAMA誌2018年2月6日号掲載の報告。active case ascertainment法でFASDを評価、有病率を推定　本研究は、米国の4地域（ロッキーマウンテン、中西部、南東部、太平洋岸南西部）におけるFASD（胎児性アルコール症候群、部分的胎児性アルコール症候群、アルコール関連神経発達障害）の有病率を推定する横断的研究である（国立アルコール乱用・依存症研究所［NIAAA］の助成による）。　2010～16年の期間に、小学1年生の小児と、その両親または保護者が登録され、active case ascertainment法を用いて小児におけるFASDの検討を行った。FASDに寄与する4領域（形態異常の特性、身体発育、神経行動発達、出生前のアルコール曝露）について系統的に評価した。　主要アウトカムは4地域のFASD有病率であり、小学1年生人口を母集団として、控えめに見積もられたFASDの有病率の推定値と95％信頼区間（CI）を算出した。少なくとも小児1,000人当たり11.3～50.0人と推定　1万3,146人の小学1年生（男児：51.9％、平均年齢：6.7歳［SD 0.41］、白人の母親：79.3％）の集団のうち、6,639人が参加者として選出された。　222人のFASD児が同定された。FASDの有病率は、少なくとも小児1,000人当たり11.3（95％CI：7.8～15.8）～50.0（95％CI：39.9～61.7）人の範囲と推定された。また、すべての項目が評価された小児のみのデータによる、加重推定有病率は、小児1,000人当たり31.1（95％CI：16.1～54.0）～98.5（95％CI：57.5～139.5）人であった。　著者は、「これらの知見は、以前の研究に比べ正確な推定有病率を表している可能性はあるものの、あらゆる地域への一般化はできないだろう」としている。