頭蓋結合双生児は、まれな先天異常であり、上矢状静脈洞を共有する完全癒合の双生児は合併症や死亡の割合が高いとされる。米国・ペンシルベニア大学のGregory G. Heuer氏らは、集学的チームにより、生後10ヵ月の完全癒合頭蓋結合双生児（女児）の外科的分離に成功した。詳細な症例報告が、NEJM誌2019年1月24日号に短報として掲載された。分離手術では、3次元プリンターを用いたコンピュータ支援によるデザインとモデリング、特別仕様のデバイス、術中ナビゲーション技術が使用された。これらの技術は、早期の分離を可能にし、若い脳の再生能を生かすことにつながったという。妊娠11週時に診断、脳実質の癒合はないが、上矢状静脈洞を共有　症例は、妊娠11週時に超音波画像所見で頭蓋癒合と診断された。胎児のMRIでは、頭蓋冠の部分的な癒合がみられたが、脳実質の癒合は認めなかった。神経外科医、形成外科医、麻酔科医、神経放射線科医、専門看護師から成る集学的チームが組織された。　出生後（妊娠30週4日）、頭蓋骨上前部の癒合が確認され、脳実質に癒合はないもののinterdigitationが認められた。血管は、双生児の間で上矢状静脈洞水平部が共有され、静脈血が交換されていた。Stone and Goodrich systemに基づき、癒合はtotal angular fusionと判定された。　コンピュータ支援によるデザインおよびモデリングにより、3次元プリントモデルが生成された。この際、共有されている硬膜静脈洞の解剖学的構造にとくに注意が払われた。　癒合した頭蓋骨を分離するために、頭蓋骨切除術とともに骨延長術（distraction osteogenesis）が行われた。分離された頭蓋骨を、徐々に延長するための外付けのデバイスを新たに作製し、生後3ヵ月時に双方の頭部に装着した（1日2.1mmずつ、3週間かけて延長）。延長の後、外付けの圧迫デバイスを用いて、軟部組織の減量が行われた。これにより、共有領域の外周が40cmから28cmに短縮した。生後7ヵ月時には、最終的な分離と頭皮の縫合に向けて、皮膚被覆を増大させるために、癒合部の頭皮と前額部に皮下組織の拡張器が装着され、分離手術までの3ヵ月間留置された。今後、頭蓋骨欠損へのインプラント移植を予定　最終的な分離手術は、生後10ヵ月時に、2段階で行われた。各段階とも、正中矢状面で分離が行われた。術中に遭遇する可能性のある危険な静脈構造のマップを得るために、コンピュータ支援のナビゲーションを使用した。　初回の頭部半球の分離は、合併症もなく、出血は最小限で4時間以内に終了した。対側半球の分離は、共有された上矢状静脈洞があるため手技が複雑で、終了まで約11時間を要した。術後の脳腫脹が検出できるように、いくつかの領域に同種皮膚組織片を移植した。　術後、2人は集中治療室に移され、てんかん治療や創傷の修復術を受けた。状態が安定した時点で、最初の誕生日後まもなく、外来リハビリテーションを受けるために退院した。1人は分離手術後4ヵ月、もう1人は約5ヵ月での退院であった。　分離手術後9ヵ月（生後19ヵ月）の3次元再構成CTでは、双方に頭蓋骨欠損がみられ、脳軟化症の所見が認められた。水頭症や頭蓋内圧の上昇はみられなかった。2人は、4～5歳時に、頭蓋骨欠損を再建する人工頭蓋骨インプラントの移植を受けるために、3次元モデリングの画像検査が行われる予定である。　分離手術後11ヵ月（生後21ヵ月）の時点で、1人は体重が30パーセンタイル、身長は14パーセンタイルに達し、もう1人はそれぞれ55パーセンタイル、14パーセンタイルであった。　著者は、「今回のアプローチは、これまでの頭蓋結合双生児分離手術の死亡率を低下させるために、双生児が若年のうちに早期に行うことを意図した」とし、「この症例に用いた技術や戦略は、リスクのバランス調整に有用であり、早期の分離手術を成功に導いた」と考察している。

1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

国内初の慢性便秘症PEG製剤「モビコール配合内用剤」今回は、慢性便秘症治療薬「マクロゴール4000/塩化ナトリウム/炭酸水素ナトリウム/塩化カリウム（商品名：モビコール配合内用剤）」を紹介します。本剤は、慢性便秘症に対する国内初のポリエチレングリコール（PEG）製剤で、併用薬などの使用制限もなく、小児や腎機能が低下した高齢者にも使いやすい薬剤として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）の適応で、2018年9月21日に承認され、2018年11月29日より販売されています。本剤は、PEG（マクロゴール4000）の浸透圧効果により、腸管内の水分量を増加させることで、便の軟化と便容積の増大を促し、用量依存的に便の排出を促進します。＜用法・用量＞本剤は、水で溶解して経口投与します。通常、成人および12歳以上の小児には、初回用量として1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、最大投与量は1日に6包（1回量として4包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日2包までです。2歳以上7歳未満の幼児では、初回用量1回1包、7歳以上12歳未満の小児では、初回用量1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、いずれも最大投与量は1日4包（1回量として2包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日1包までです。＜副作用＞承認時までの国内の臨床試験（成人、小児それぞれを対象とした第III相試験）では、192例中33例（17.2％）に副作用が認められています。主な副作用は、下痢7例（3.6％）、腹痛7例（3.6％）でした。なお、重大な副作用としてショック、アナフィラキシー（頻度不明）が現れることがあるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.お薬によって腸管内の水分量を増やし、便を軟らかくして排便を促します。2.この薬は、1包当たりコップ3分の1程度（約60mL）の水に溶かして服用します。飲みにくい場合は、ジュースなどに溶かしても構いません。3.溶かした後すぐに服用しない場合や飲み切れなかった場合は、ラップをかけて冷蔵庫に保管し、当日中に飲み切るようにしてください。4.腹痛、おなかの張り、腹部の不快感が現れた場合には、主治医か薬剤師までご連絡ください。5.蕁麻疹、喉のかゆみ、息苦しさ、動悸、顔のむくみなどが現れた場合はすぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、日本で初めて慢性便秘症に適応を持つPEG製剤です。塩化ナトリウムなどの電解質を含有しており、浸透圧性下剤に分類されます。海外では欧州を中心に、小児を含めた慢性便秘症治療薬として広く用いられており、ガイドラインでも使用が推奨されています。わが国では、日本小児栄養消化器肝臓学会から、小児慢性便秘症に対する開発要請が出され、2015年5月に開発が開始されました。従来、浸透圧性下剤として酸化マグネシウムが汎用されていますが、高齢者などの腎機能低下患者では高マグネシウム血症に注意が必要であったり、ビスホスホネート製剤やニューキノロン系抗菌薬などとの相互作用が問題となったりすることがあります。さらに、酸化マグネシウムは胃酸分泌抑制時に効果が減弱するため、プロトンポンプ阻害薬などを服用している場合や胃切除後では効果が低下する可能性もあります。本剤の主薬であるPEG（マクロゴール4000）には併用禁忌、併用注意の薬剤はありません。本剤は2歳から使用でき、水に溶解して服用しますが、味などが気になって服用しにくい場合は、ジュース、スポーツドリンク、お茶などの冷たい飲料で溶解することも可能です。効果は用量依存的なので、患者さんの便秘の状態に応じて適切な服用量に調節することができます。とくに小児や、高マグネシウム血症が問題となる高齢患者でも安心して使える薬と考えられるでしょう。

　経頭蓋超音波ドプラ（TCD）で血流速度の持続的な上昇がみられるため、継続的な輸血を要する鎌状赤血球貧血（SCA）の患児では、適合同胞ドナー造血幹細胞移植（MSD-HSCT）により、標準治療に比べて1年後のTCD血流速度が有意に低下し、脳卒中リスクが軽減するとの研究結果が、フランス・Centre Hospitalier Intercommunal de CreteilのFrancoise Bernaudin氏らが実施したDREPAGREFFE試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年1月22日号に掲載された。SCA児では、TCD血流速度の上昇が脳卒中リスクと関連し、継続的な輸血によってリスクは軽減することが知られている。MSD-HSCTは多くのSCA児に治癒をもたらすとともに脳血流量を低下させるが、輸血と比較する前向き対照比較試験は行われていなかった。脳血流速度を比較する非無作為化試験　本研究は、SCA児において、MSD-HSCTと、虚血性脳卒中発症の代替指標としてのTCD血流速度との関連の評価を目的とする非盲検非無作為化対照比較介入試験（フランスAssistance Publique-Hopitaux de Parisの助成による）。　対象は、年齢15歳未満、TCDで血流速度の持続的な上昇がみられるため継続的な輸血を要し、同じ両親を持つ1人以上の非SCAのきょうだいがいるSCAの子供であった。家族は、ヒト白血球抗原（HLA）の抗体検査の実施に同意し、適合同胞ドナーが見つかった場合は移植を、適合同胞ドナーがいない場合は標準治療を施行することに同意することとした。　標準治療は、1年以上の輸血を行い、その後はhydroxyureaへの切り換えも可とした。傾向スコアマッチング法を用いて、MSD-HSCT群と標準治療群を比較した。　主要アウトカムは、1年後の、TCDで測定した8つの脳動脈における時間平均最大血流速度（time-averaged mean of maximum velocities：TAMV）とした。4項目の副次アウトカムでも有意差　患者登録は、2010年12月～2013年6月の期間にフランスの9施設で行われ、2017年1月まで3年間のフォローアップが実施された。67例（年齢中央値7.6歳、女児35例［52％］）が登録され、MSD-HSCT群に32例、標準治療群には35例が割り付けられた。傾向スコアでマッチさせた、それぞれ25例ずつの患者の解析を行った。　1年時のTAMVは、MSD-HSCT群が129.6cm/sと、標準治療群の170.4cm/sに比べ有意に低下した（差：－40.8cm/s、95％信頼区間[CI]：－62.9～－18.6、p＜0.001）。　29項目の副次アウトカムのうち25項目の解析が行われた。以下の4項目で有意差が認められ、いずれもMSD-HSCT群で良好だった。　3年時のTAMV（MSD-HSCT群112.4cm/s vs.標準治療群156.7cm/s、差：－44.3cm/s、95％CI：－71.9～－21.1、p＝0.001）、1年時の血流速度の正常化（TAMV＜170cm/s）（80.0％ vs.48.0％、32.0％、0.2～58.6％、p＝0.045）、1年時のフェリチン値（905ng/mL vs.2,529ng/mL、－1,624ng/mL、－2,370～－879、p＜0.001）、3年時のフェリチン値（382 ng/mL vs.2,170ng/mL、－1,788ng/mL、－2,570～－1,006、p＜0.001）。　MSD-HSCT群の5例で、皮膚症状のみを伴う急性の移植片対宿主病（GVHD）が観察された（Grade I：2例、Grade II：2例、Grade III：1例）。Grade II以上の急性GVHDの累積発症率は9.4％であった。静脈閉塞性疾患は認めなかった。　その他の有害事象として、痙攣を伴う可逆性後頭葉白質脳症（2例）、無症候性のサイトメガロウイルス再活性化（11例）、EBウイルス感染症（6例）、出血性膀胱炎（4例）などがみられた。　著者は、「MSD-HSCTが臨床アウトカムに及ぼす影響を評価するために、さらなる検討を要すると考えられる」としている。

　2019年2月1日、厚生労働省は2019年第4週（1月21～27日）において、全国約5,000ヵ所の定点医療機関当たりのインフルエンザ患者報告数が57.09人となったことを発表した。前週の53.91人を上回り、昨年のピーク（2018年第5週）である54.33人を超え、1999年の集計開始以降、過去最多となった。2019年第4週のインフルエンザ患者数は約222.6万人　都道府県別の集計では、埼玉県（84.09）、新潟県（77.70）、千葉県（73.00）の順で最多となっている。合計31都道府県で前週より増加したが、16府県では減少がみられた。前週に続き、全都道府県で警報レベル（1週間の定点あたり報告数が30人以上または前週に警報が出ていて10人以上）を超えている。　2019年第4週に受診したインフルエンザ患者数の推計は約222.6万人（95％信頼区間：211.6～233.6万人）とされ、前週の推計値（約213.0万人）から9.6万人増加した。また、2018年第36週以降これまでの累積の推計受診者数は約764.1万人となった。　インフルエンザの入院患者数は、全国約500ヵ所の基幹定点医療機関において合計3,205例であり、全都道府県から報告されている。この結果は、昨年のピーク（2018年第3週）である2,370例を上回っているが、前週（3,363例）より全年齢層で減少している。　国内のインフルエンザウイルスの検出状況をみると、直近の5週間（2018年第52週～2019年第4週）で、AH1pdm09亜型（50％）、AH3亜型（49％）、B型（1％）の順だった。一方、昨シーズン全体で占めた割合としては、AH1pdm09亜型が24％、AH3亜型が30％、B型が46％であり、混合流行していた昨シーズンと、2019年の流行は異なる傾向の可能性がある。インフルエンザ全罹患者推計値が2018/19シーズンから変更　例年、季節性インフルエンザの流行期には、定点医療機関からの報告数に加え、週ごとのインフルエンザ全罹患者数が推計されている。従来、この全罹患者数の推計には、「医療機関の施設数」を用いていたが、医療機関の規模が適切に反映されず、推計が過大となる傾向が指摘されており、2018/19シーズンからは、「外来患者延数」を用いた推計方法に変更された。　そのため、インフルエンザ全罹患者数の推計において、2018/19シーズン以降と2017/18シーズンまでとの比較を行う場合、罹患者数に0.66（新推計方法に基づく数値への変換変数）を乗ずる必要がある。　この方法によると、昨シーズンの全罹患者推計値は約2,209万人から約1,458万人に変換される。本シーズンにおける2019年第4週現在の累積推計受診者数（約764.1万人）は、昨シーズン全体の52.4％に達する結果となる。

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Rare Disease Day（世界希少・難治性疾患の日、以下RDD）は、より良い診断や治療による希少・難治性疾患の患者さんの生活の質（QOL）の向上を目指して、スウェーデンで2008年から始まった活動で、毎年2月末日に開催されています。2018年までに延べ100ヵ国にて開催され、希少疾患領域における世界最大の社会啓発イベントに成長しました。日本では2010年以降毎年開催されており、前回のRDD2018は過去最大の国内39ヵ所で実施されました。公認開催主催者は地域難病連や患者会にとどまらず、支援者組織や社会福祉関連組織、大学や病院、リハビリテーションセンターといったさまざまな当該領域関連組織が担っています。全国各地のRDDが最終的には同じゴールを目指し、社会に向けた発信を続けることこそ大きな意味があると考えています。10度目の日本開催となるRDD2019は、これからも共に歩む、という気持ちを込めて「きょうも、あしたも、そのさきも」をテーマとしました。2019年2月を中心に開催される全国の公認開催情報はRDD JAPANウェブサイトに掲載されています。RDD JAPAN：https://rddjapan.info/2019/

　14歳までに診断可能な精神疾患は全症例の半数に上るにもかかわらず、小児期の精神疾患は、医療従事者および両親にあまり認識されていない。世界的には、10～19歳において、うつ病は疾患負荷の主な原因となっている。うつ病を未治療のままにすると、学業不振、社会機能の低下、薬物乱用、成人期の再発性うつ病、自殺リスクの増加を引き起こす可能性が高まる。その結果として生じる治療費のために、国民健康保険が負担する費用は20億ポンドを超えると推定されており、うつ病の社会的および経済的影響は、かなり大きいと考えられる。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのShailen Sutaria氏らは、肥満の子供と標準体重の子供におけるうつ病の割合を比較した。Archives of Disease in Childhood誌2019年1月号の報告。　観察研究としてシステマティックレビューおよびランダム効果メタ解析を行った。2000年1月～2017年1月までの研究を、EMBASE、PubMed、PsychINFOより検索を行った。適格基準は、18歳未満の小児を対象とし、年齢・性別によるBMIの一覧表またはInternational Obesity Task Force（IOTF）の年齢、性別のカットオフ値を用いた、横断的または縦断的観察研究とした。うつ病の併発と将来的な発症について検討した。　主な結果は以下のとおり。・22研究より14万3,603例がメタ解析に含まれた。・肥満児のうつ病有病率は10.4％であった。・肥満児のうつ病発症オッズは、標準体重児と比較し、1.32（95％CI：1.17～1.50）高かった。・女児では、肥満児のうつ病発症オッズは、標準体重児と比較し、1.44（95％CI：1.20～1.72）高かった。・過体重児とうつ病との関連性は認められなかった（OR：1.04、95％CI：0.95～1.14）。・男性では、肥満（OR：1.14、95％CI：0.93～1.41）または過体重（OR：1.08、95％CI：0.85～1.37）とうつ病との関連は認めらなかった。・横断的または縦断的研究のサブグループ解析では、小児における肥満は、うつ病の併発（OR：1.26、95％CI：1.09～1.45）および将来的な発症（OR：1.51、95％CI：1.21～1.88）の両オッズと関連していることが、それぞれで明らかとなった。　著者らは「女児における肥満は、標準体重と比較し、うつ病発症オッズが有意に高く、このリスクは、成人期まで継続することが示唆された。臨床医は、肥満女児のうつ病スクリーニングを検討すべきである」としている。■関連記事難治性うつ病発症に肥満が関連かうつ病になりやすいのは、太っている人、痩せてる人？肥満が双極性障害の病態生理に影響

　超早産児では、入院を要する感染症は疾病罹患や死亡の重大な原因とされる。英国・オックスフォード大学のJames Griffiths氏らELFIN試験の研究グループは、ウシ由来ラクトフェリンの経腸補充療法による遅発性感染症の抑制効果を検討した。その結果、期待された有効性は得られなかったことを、Lancet誌オンライン版2019年1月8日号で発表した。以前の小規模な試験により、超早産児の経腸栄養食に、牛乳から抽出された抗菌性タンパク質であるラクトフェリンを補充する方法が、感染症および関連合併症を予防する可能性が示唆されていた。予防効果を検証する大規模臨床試験　本研究は、英国の37施設が参加した大規模なプラセボ対照無作為化試験であり、以前の試験のエビデンスの妥当性および適用可能性を強化するデータの収集を目的に行われた（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　対象は、出生時在胎期間が32週未満の超早産児で、割り付け時に生後72時間以内の新生児とした。重度の先天異常、経腸栄養ができない期間が14日以上と予測される場合、生存の見込みがない場合は試験に組み入れなかった。　被験者は、ウシ由来ラクトフェリン（150mg/kg/日、最大300mg/日）またはショ糖（対照）の投与を受ける群に無作為に割り付けられ、月経後年齢（postmenstrual age）34週まで投与が継続された。保護者、医療従事者、アウトカム評価者には、割り付け情報が知らされなかった。　主要アウトカムは、微生物学的に確定または臨床的に疑われる遅発性感染症（生後72時間以降に発症）とし、相対リスクおよび95％信頼区間（CI）を算出した。遅発性感染症発生率：ラクトフェリン群29％vs.対照群31％　2014年5月～2017年9月の期間に2,203例が登録され、ラクトフェリン群に1,099例、対照群には1,104例が割り付けられ、それぞれ1,098例、1,101例が解析に含まれた。主要アウトカムの修正ITT解析には、2,182例（ラクトフェリン群：1,093例［99.5％］、対照群：1,089例［99.0％］）のデータを用いた。　遅発性感染症は、ラクトフェリン群で29％（316例）、対照群では31％（334例）に発生し、最小限の因子で補正したリスク比は0.95（95％CI：0.86～1.04、p＝0.233）と、両群間に有意な差を認めなかった。微生物学的に確定された遅発性感染症、全死因死亡、壊死性腸炎、未熟児網膜症、気管支肺異形成症などの副次アウトカムにも有意差はみられなかった。　試験期間中に、重篤な有害事象がラクトフェリン群の16例（1.5％）、対照群の10例（0.9％）にみられた。このうちラクトフェリン群の2例（原因不明の血便、壊死性腸炎によると推測される腸管穿孔後の死亡）が、試験介入に関連する可能性があると判定された。　著者は、「これらのデータは、超早産児の遅発性感染症、およびこれに関連する罹患や死亡の予防における、経腸ラクトフェリン補充のルーチンの使用を支持しない」としている。

低ホスファターゼ症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義低ホスファターゼ症は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損により引き起こされる疾患である。1948年、カナダのRathbun博士により、最初に報告された。骨X線検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査でビタミンD欠乏性くる病では血清ALP値が高値となるのに対して、本症では低下するのが特徴である。ALPの基質であるphosphoethanolamine、inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）、 pyridoxal 5'-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、まれに常染色体優性遺伝性もある。低ホスファターゼ症の中心的な病態は、骨石灰化障害であるが、ALPの活性低下が、低石灰化を引き起こす機序については、まだ完全には理解されていない。骨はI型コラーゲン・オステオカルシンなどからなる骨基質にカルシウム、リンを中心とするミネラル（骨塩）が沈着してできている。骨芽細胞より放出された基質小胞中において、カルシウム、リンは濃縮される一方で、石灰化阻害物質であるピロリン酸は分解されることで、ハイドロキシアパタイトとして結晶化した後、コラーゲン線維上に沈着する。骨基質である類骨の量が増加する疾患が、くる病・骨軟化症であり、骨端線の閉鎖以前に石灰化障害が起きた場合をくる病、閉鎖以後に起こった場合を骨軟化症と呼ぶ。したがって、本症ではALPの活性低下に伴い蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下が低石灰化の原因と考えられている。■ 疫学周産期型低ホスファターゼ症は、10万人出生に1人程度の頻度でみられるまれな疾患である。わが国で最も頻度の高い変異であるc.1559delT変異は、一般人口の480分の1の頻度でみられ、ホモ接合体となって周産期重症型として発症する確率は92万分の1であると計算される。c.1559delTのホモ接合体以外で重症型となる比率を勘案すると、重症型は15万人に1人程度の発症となる。他の病型の頻度は知られていないが、周産期型より多い可能性がある。フランスでは30万人に1人程度と少ない。一方、カナダのメノー派（Mennonites）では、創始者効果でGly334Aspという変異が2,500人に1人の頻度でホモ接合体となる。■ 病因組織非特異型ALPをコードするALPL遺伝子異常により、ALPの酵素活性が低下することにより発症する。今までに350以上の変異が報告され、登録されている（The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database）。■ 症状骨のくる病様変化が特徴的であるが、症状は多彩で、病型ごとに異なるので、次項を参照してほしい。■ 分類6病型に分類され、173例にも及ぶ本症の症例が報告されている。1）周産期重症型低ホスファターゼ症最も重症なのが、周産期型で、通常致死的である。羊水過多を伴うことが多く、出生時には、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭が認められる。全身X線検査像で、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端不整などがみられる。肺の低形成に伴う呼吸不全で生後早期に死亡することが多い。しかしながら、最近の新生児医療の進歩により、長期生存している例もある。痙攣を伴うことがあり、本症においてはALP活性低下によるPLP代謝異常が引き起こされるので、痙攣はビタミンB6依存性とされる。2）周産期軽症型低ホスファターゼ症骨変形により胎児期に診断された低ホスファターゼ症患児の中に、石灰化不良がほとんどなく、予後良好で通常の生活が営める例があり、本症の中で独立した病型として新たに確立された。日本人例ではF327L変異と本病型の相関性が高い。低身長を呈することもある。遺伝相談などにおいて、本症の致死性の判定については、この病型の存在を念頭に置くべきである。3）乳児型生後6ヵ月までに発症するタイプが乳児型である。発育は最初順調であるが、徐々に体重増加不良、筋力低下がみられ、大泉門は大きく開いている。くる病様変化は次第に明瞭となる。血清および尿中カルシウム値の上昇を伴い、腎石灰化を来す場合がある。呼吸器感染症から呼吸不全で死亡する例が多く、乳児型の予後も良好とはいえない。骨X線検査像は細い肋骨とくる病に特徴的な著しい骨幹端のカッピングがみられる。乳児型では、しばしば高カルシウム血症がみられ、そのため、多尿、腎尿路結石、体重増加不良などがみられる。頭蓋縫合の早期癒合も問題となる。4）小児型小児期に発症するタイプが小児型で、重症度はさまざまである。乳歯の早期喪失（4歳以前）を伴い、食事摂取において問題となることがある。くる病様変化のみられる骨幹端から骨幹に向かってX線透過性の舌様の突出がみられることがあり、本疾患に特徴的である。5）成人型成人になってから発症するタイプが成人型で、病的骨折、骨痛などで気付かれる。小児期にくる病や乳歯の早期喪失などの病歴を持つこともある。X線所見ではLooser zoneがみられることがある。6）歯限局型骨には症状がなく、歯に異常が限局するタイプである。乳歯の早期脱落が、多数の乳歯で起こった場合、見かけの問題に加えて機能的にも残存歯にかかる圧力がさらに他の乳歯の脱落を促進するため、小児用の義歯の装着が必要となる。■ 予後予後は病型により異なる。前項を参考にしてほしい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）骨X線検査上はくる病様変化、病的骨折がみられ、一般の血液検査では、血清ALP活性およびALPアイソザイム活性が低下する。尿中phosphoethanolamineの上昇は、尿中アミノ酸分析で証明される。これらの所見があれば、低ホスファターゼ症と診断されるが、家族歴も参考となる。通常両親は、異常遺伝子のキャリアで、血清ALP活性は中等度に低下している。さらに診断を確実にするには、遺伝子変異を検索するとよい。筆者らは厚生労働省 難治性疾患克服研究事業において、本症の診断指針を作成したので参考にしていただきたい（表）。表　低ホスファターゼ症の診断指針主症状1.骨石灰化障害骨単純X線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像2.乳歯の早期脱落（4歳未満の脱落）主検査所見1.血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意）参考症状1.ビタミンB6依存性痙攣2.四肢短縮、変形参考検査所見1.尿中ホスフォエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）2.血清ピロリン酸値の上昇3.乳児における高カルシウム血症遺伝子検査1.確定診断、病型診断のために組織非特異的ALP（ALPL）遺伝子検査を行うことが望ましい参考所見1.家族歴2.両親の血清ALP値の低下診断基準主症状1つ以上と血清ALP値低値があれば遺伝子検査を行う。参考症状、参考検査所見、参考所見があれば、より確実である。（厚生労働省 難治疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症」研究班作成）骨幹端の変化（不整像）を呈する疾患としては、ビタミンD欠乏性くる病、低リン血症性くる病、骨幹端異形成症が挙げられる。本症に特異的な臨床検査と必要に応じ遺伝子検査を行うことで診断可能である。■ 遺伝子診断ヒトのALPL遺伝子は1番染色体に位置し、50kb以上からなり、12のエクソンから構成される。変異は全エクソンにわたってみられる。多くはミスセンス変異であるが、1塩基欠失によるframe shiftおよび3塩基欠失も存在する。また、変異の位置が2つのアレルによって異なるヘテロ接合体が比較的多い。このことから、ALPL変異アレルの頻度は比較的まれではないと推定される。ただ、多くの症例で両親が変異遺伝子のキャリアであることが証明され、いわゆるde novoの変異の頻度は低いものと考えられる。本症の日本人では、310番目のフェニルアラニンがロイシンに置換されるF327Lと1559番目の塩基Tの欠失（1559delT）が比較的多くみられる。1559delTは周産期重症型との相関性が高く、F327Lは周産期軽症型に多い。酵素活性の検討では、F327Lは野生型の約70％の酵素活性が残存するのに対して、1559delTはほぼ完全に酵素活性を喪失している。常染色体優性遺伝を示す症例では、変異型TNSALPは野生型TNSALPの活性を阻害するような、いわゆる優性阻害効果を示すために発症するとされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症では、確立された根本的な治療法はまだない。ビタミンD欠乏によるくる病様変化ではないので、ビタミンD投与は適応とならない。むしろ、高カルシウム尿症および血症の増悪を来すので避けるべきである。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずビタミンB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対しては低カルシウムミルクを使用する。現在は、酵素製剤アスホターゼアルファが使用可能となったので詳細を述べる。■ 酵素補充療法最近、ALP酵素補充療法が可能となった。ALP酵素製剤は、骨への移行を良くするために（骨標的）、ALPのC末端にL-Aspが10個つながっている（D10）。D10の構造を持つために、骨への親和性が腎臓に比べて100倍程度高まっている。さらにTNSALPとD10の間にIgG1 Fc portionが挿入されている。製剤は、最初Enobia社が開発し、その後アレクシオンファーマ社に引き継がれた。疾患モデルマウスを用いた非臨床試験では骨病変の改善と、長期生存が可能となることが示された。北米では本症に対し、この高骨親和性ALP組換え蛋白質（アスホターゼ アルファ、〔商品名: ストレンジック〕）を使用した酵素補充療法の治験が行われており、良好な成績が発表された。それによると11例の周産期型および乳児型の本症患者を対象としたオープンラベルの治験で、1例は最初の酵素静注時の反応で治療に入らなかった。もう1例も、肺炎により死亡したので、9例に関し、酵素補充療法の有効性、安全性が報告された。治験薬を初回のみ経静脈投与し、その後、週3回経皮投与するという方法で行われ、血清のALP値は中央値で5,000IU/Lを超え、投与法に問題はなかった（注：これは最終的に承認された投与法ではない、下記参照）。骨X線所見による石灰化の判定では、くる病様変化が著明に改善された。さらに、国際共同治験の最終報告もなされた。アスホターゼ アルファを投与された5歳時の全生存率は84％であった。一方、本症の自然歴調査では27％であり、アスホターゼ アルファは低ホスファターゼ症全生存率を改善した。骨の石灰化障害の改善も、定量的に示された。有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などを認めたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。局所反応もわずかにみられたが、治療を中止する程ではなかった。国内外で実施された臨床試験における総投与症例71例中60例に副作用が認められ、その主なものは注射部位反応であった。わが国においても医師主導治験が行われ、国際共同治験と同様の結果であった。また、重要な注意点として、アスホターゼ アルファの投与により、カルシウムの代謝が促進されるため、低カルシウム血症が現れることがある。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミンDの補充を行う。頭蓋早期癒合症も有害事象として記載されている。アスホターゼ アルファは、ストレンジックとして、2015年8月にわが国においてアレクシオンファーマ社より世界に先駆け承認・発売され、その後、欧州、北米でも承認された。ストレンジックの効能・効果は本症で、1回1mg/kgを週6回、または1回2mg/kgを週３回、皮下投与して行う酵素補充療法である。わが国において本酵素療法の保険診療は始まっており、PMS（post-marketing survey）などを通じて、本製剤の有効性、安全性がより詳細に判明していくと思われる。4 今後の展望今後は、酵素補充療法の有効性、安全性をより長期に検討していく必要がある。また、諸外国に比べ、わが国では本症の成人例が少ないように思われる。診断に至っていないのか、実際に少ないのか、これから解明していかなければならない課題である。5 主たる診療科小児科、整形外科、歯科、産科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database（遺伝子変異のデータベースサイト；医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　低ホスファターゼ症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報低フォスファターゼ症の会（患者と患者家族向けのまとまった情報）1）大薗恵一. 日本臨牀 別冊 先天代謝異常症候群（第2版）下. 日本臨牀社;2012;20: 695-699.2）Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22:113-127.3）Ozono K, et al. J Hum Genet. 2011;56:174-176.4）Michigami T, et al. Eur J Pediatr. 2005;164:277-282.5）Whyte MP, et al. Bone. 2015;75:229-239.6）Whyte MP, et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.7）Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:334-342.8）Kitaoka T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:10-19.9）Kishnani PS, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4-17.公開履歴初回2014年12月11日更新2019年1月29日

　自然妊娠の子供に比べmedically assisted reproduction（MAR）で妊娠した子供は、有害な出生アウトカムのリスクが高いが、そのほとんどはMAR以外の要因によることが、英国・ロンドン・スクール・オブ・エコノミクス（LSE）のAlice Goisis氏らの検討で示された。すでにMARで出生した子供は500万人以上に上り、これらの子供のウェルビーイング（wellbeing）に及ぼすMARの影響の検討が活発化しているという。MARとは、生殖補助医療（assisted reproductive technology：ART）に加え、排卵誘発、調節卵巣刺激、配偶者/パートナーまたはドナーの精液を用いた子宮内・子宮頸管内・膣内受精などによる生殖を含めた概念である。ARTは、妊娠を促す目的で、卵母細胞と精子の双方あるいは胚を体外で操作する処置または治療であり、体外受精や胚移植のほか、配偶子卵管内移植、接合子卵管内移植、配偶子・胚の凍結保存、卵母細胞・胚の提供、代理母出産などが含まれる。Lancet誌オンライン版2019年1月14日号掲載の報告。フィンランドの0～14歳児の家族内分析　研究グループは、MARに起因する過剰なリスクに、治療の有害な影響および両親の背景因子がどの程度寄与するかの評価を目的に調査を行った（欧州研究会議［ERC］などの助成による）。　解析には、2000年末の時点で、0～14歳の子供のいる世帯のうち20％の無作為標本を含むフィンランドの行政登録データを用いた。MARまたは自然生殖による妊娠で出生した子供の出生時体重、妊娠期間、低出生体重児リスク、早産リスクを検討した。　観測因子（多胎出生、出生順位、両親の社会人口統計学的背景）で補正した標準的な多変量解析法を用いて、一般人口における妊娠の方法の違いによる出生アウトカムの差を解析した（家族間分析）。次いで、同胞比較アプローチを用いた家族内分析として、MARで妊娠した子供を、自然妊娠の同胞と比較した。家族間の有意差が、同胞との比較ではほぼ消失　2000年末までにフィンランドで出生した6万5,723人の子供のうち、1995～2000年の期間にMARで妊娠したのは2,776人（4％）であり、残りの6万2,947人が自然妊娠であった（家族間分析の対象）。このうち578の家族に、MARで妊娠した1人以上の子供（625人）と、自然妊娠の1人の同胞（620人）がいた（家族内分析の対象）。　家族間分析では、MARで妊娠した子供は自然妊娠の子供に比べ、子供の観測因子および両親の背景因子で補正したすべてのアウトカムが不良であった。出生時体重は、60g（95％信頼区間[CI]：－86～－34、p＜0.0001）低く、妊娠期間は2日（－2.6～－1.5、p＜0.0001）短く、低出生体重児リスクが1.61％（0.68～2.55、p＝0.001）高く、早産リスクは2.15％（1.07～3.24、p＜0.0001）高かった。　同胞と比較する家族内分析では、家族間分析でみられた出生アウトカムの乖離は縮小し、MARと有害な出生アウトカムの関連は実質的に減弱しており、有意差はなくなった。出生時体重の差は、－31g（95％CI：－85～22、p＝0.252）、妊娠期間の差は－1.3日（－2.6～0.0、p＝0.059）、低出生体重児リスクの増加は1.42％（－0.66～3.51、p＝0.18）、早産リスクの増加は1.56％（－1.26～4.38、p＝0.278）だった。　自然妊娠の同胞より先に出生したMAR妊娠の子供744人では、ベースラインの未補正の4つのアウトカムはいずれも有意に不良であったが、自然妊娠の同胞より後に出生したMAR妊娠の子供464人では、出生時体重がむしろ重く（有意差はない）、低出生体重児リスクおよび早産リスクにも有意差はなかった。子供の性別と多胎出生で補正すると、出生時体重の差は、先に出生したMAR妊娠の子供では163g（95％CI：－220～－105、p＜0.0001）低かったのに対し、後に出生したMAR妊娠の子供ではむしろ58g（－28～144、p＝0.183）重かった。　著者は、「不妊治療としてMARを考慮しているカップルや、MARのリスクについて患者に助言を行う医師、および公衆衛生政策の立案者にとって、MAR関連リスクの理解はきわめて重要である」としている。

　世界初の二重特異性T細胞誘導抗体による免疫療法が、移植を待ち望んでいる急性リンパ性白血病患者に救いの手を差し伸べる。12月10日、「急性リンパ性白血病の治療戦略と新たな免疫療法の役割」と題して、小林 幸夫氏（国際医療福祉大学三田病院悪性リンパ腫・血液腫瘍センター副センター長）、堀部 敬三氏（名古屋医療センター臨床研究センター長小児科部長）による講演が開催された（主催：アステラス・アムジェン・バイオファーマ）。ブリナツモマブ（商品名：ビーリンサイト）の初回寛解導入療法　日本における成人急性リンパ性白血病（ALL）の発症率は10万人に1人程度であり、年間約1,000人が発症していると推測される。長期生存率は、小児での約80％に対し、15～35％と言われており、圧倒的に低く、再発患者は多い。　ALLの再発時の治療法の１つに同種移植があり、移植可能な年齢の患者では、なんらかの抗がん剤治療で寛解導入に成功、ドナーが見つかり、移植（血縁一致、非血縁いずれも含む）ができさえすれば、ある程度の長期生存が得られる。しかし、現在は「再発後の確立した抗がん剤治療がなく、再寛解状態を維持して移植可能な状態まで確実に導ける薬剤はない」と、小林氏は再発時の現況についてコメント。新たに登場したブリナツモマブ（商品名：ビーリンサイト）は、このような現況を打破し、移植の橋渡しを担う薬剤となるのか。同氏は国内外の臨床試験の結果を提示した。　海外第III相比較対照臨床試験（TOWER study）は、成人の再発または難治性のPh陰性B細胞性ALL患者を対象に、ブリナツモマブ単剤群と標準化学療法群（FLAG、大量Ara-C療法など）を2：1に割り付けて行われた。その結果、主要評価項目である全生存期間（OS）中央値は、ブリナツモマブ群（7.7ヵ月）が標準化学療法（4.0ヵ月）に比べて、有意に延長した。また、移植を「打ち切り」とした場合でも、OS中央値は6.9ヵ月vs.3.9ヵ月と有意差が得られた。主な有害事象（AE）として発熱、頭痛、貧血があったが、これまでの治療法との差はみられず、むしろ標準療法より少なかった。　類似の国内臨床試験として、ブリナツモマブの推奨用量、有効性、安全性を評価した第Ib/II相臨床試験（Horai study）がある。対象者を成人および小児の再発または難治性のB細胞性ALL）患者とし、参加者5例中4例において2サイクル以内でのCR/CRhが得られているという。　以上を踏まえ、同氏は「初回寛解導入療法への使用」についても、ブリナツモマブに対する期待を示した。ビーリンサイト発売は小児の急性リンパ性白血病治療に有用　ALLは小児がんのなかで最も多い疾患であり、小児期新規診断例は年間約500例である。最新の全生存率データによると、3年生存率は91.9％、10年生存率は87％に達しており、最も多く発症するB前駆細胞性ALLの治療成績も非常に良好であるという。ところが、現在、小児で行われている治療は1970年代に以前に開発された薬剤などを組み合わせたレジメンであり、治療期間（Burkitt型を除く）は平均2～3年を要し、成長期特有の副作用や成長・発達障害や臓器機能へ影響するAEが懸念される。このような状況下においてビーリンサイトが発売されたことを受け、堀部氏は「これは副作用やAEが回避できる治療薬。難治例に対する治療の開発が急務であるなか、有用である」とコメントした。　小児の再発・難治性急性リンパ性白血病患者を対象にブリナツモマブ投与による完全寛解率や微小残存病変（MRD）奏効率、AEをみた海外の第I/II相臨床試験によると、推奨用量で投与された患者群において、CRが得られた患者のPFS中央値は4.4ヵ月と短かった。しかし、投与中止に至るようなAEの発現率は5.7%で、ほとんどはサイクル1の最初の数日に発生していたことが明らかになった。　予後因子として重要な所見となるPCR法によるMRD量は、寛解導入療法後のTime Point1と地固め療法後のTime Point2に測定するときれいに予後が分かれることから、欧米ではこの検査で層別化を図っているという。同氏によると、この骨髄微小残存病変量測定 （PCR-MRD検査）は2018年4月から日本でも保険承認され、間もなく全国で検査が可能となる。　最後に同氏は「ブリナツモマブは造血幹細胞移植などによる根治を目指した橋渡し治療としての有用性、MRD陽性CRにおける有用性への検討が課題」と締めくくった。■参考アステラスメディカルネット■関連記事BiTE抗体ブリナツモマブ、B細胞性ALLに国内申請

　ドイツ・フライブルク大学のIngrid Toews氏らによる無作為化/非無作為化比較試験および観察試験のシステマティックレビューとメタ解析の結果、ノンシュガー甘味料（non-sugar sweeteners：NSS）の摂取群と非摂取群とでほとんどの健康上のアウトカムに差はみられないことが示された。ただし、著者は「NSSの摂取が有益であるという有力な証拠はなく、NSS摂取の潜在的な有害性が排除されたわけではない」とまとめている。これまでの研究では、NSS摂取による健康への影響（体重、糖尿病、がん、口腔衛生など）が示唆されていたが、一貫したエビデンスは得られていなかった。BMJ誌2019年1月2日号掲載の報告。健康成人/小児対象、ノンシュガー甘味料の摂取vs.非摂取試験をメタ解析　研究グループは、Medline（Ovid）、Embase、Cochrane CENTRAL、WHO International Clinical Trials Registry Platform、ClinicalTrials.gov、および関連する参考文献リストを検索し、過体重/肥満の有無にかかわらず一般的な健康成人/小児を対象に、NSSの非摂取/低摂取と高摂取を直接比較した研究のうち、使用したNSSが明記され、摂取量が1日許容量の範囲内であり、介入期間が7日間以上の研究を特定し、標準的なコクランレビューの方法論に従いシステマティックレビューを実施した。　主要評価項目は、体重/BMI、血糖コントロール、口腔衛生、摂食行動、甘味の好み、がん、心血管疾患、腎疾患、気分、行動、神経認知機能、有害事象であった。ノンシュガー甘味料の摂取の有無や摂取量の違いで健康アウトカムに差はない　1万3,941報がスクリーニングされ、56件の研究が今回のレビューに組み込まれた。このうち、35件が観察研究であった。　成人では、症例数の少ない小規模な研究において、BMI（平均差：－0.6、95％信頼区間[CI]：－1.19～－0.01、2件の研究［174例］）ならびに空腹時血糖（平均差：－0.16mmol/L、95％CI：－0.26～－0.06、2件の研究［52例］）に関してNSSのわずかな有益性が示されたが、エビデンスの質はそれぞれ、低い、非常に低い、であった。　また、1件の研究（1万7,934例）において、NSSの低摂取は高摂取と比較し体重増加が少ないことが示されたが（平均差：－0.09kg、95％CI：－0.13～－0.05）、エビデンスの質は非常に低かった。他の評価項目についてはすべて、NSS摂取と非摂取ならびに摂取量の違いで有意差は認められなかった。　積極的に減量に取り組んでいる過体重/肥満の成人/小児において、NSSの有効性を示すいかなるエビデンスも確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中程度）。　小児における検討で、NSS摂取は砂糖の摂取と比較し、BMI Zスコアのわずかな増加が確認されたが（平均差：－0.15、95％CI：－0.17～－0.12、2件の研究［528例］、エビデンスの質は中程度）、体重の差は認められず（平均差：－0.60kg、95％CI：－1.33～0.14、2件の研究［467例］、エビデンスの質は低い）、NSS摂取量の違いによる有意差は確認されなかった（エビデンスの質は非常に低い～中等度）。　なお、著者は、多くの研究は参加者が少なく、短期間であり、研究の方法論や質が限られていたことから、「今後は、適切な介入期間でNSSの影響を評価する必要があり、すべての報告で比較対照や介入法、評価項目について詳細に記述すべきである」と指摘している。

　スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）は、まれで潜在的に致死的な皮膚の有害事象であるが、特定の薬剤によって最も一般的に引き起こされる。このSJSやTENとの関連が認められる薬剤の1つとして、抗てんかん薬（AED）が挙げられる。米国・ロードアイランド大学のEric P. Borrelli氏らは、米国におけるAED群および各AEDに関連するSJSやTENのリスクを定量化するため、検討を行った。Epilepsia誌2018年12月号の報告。　米国FDA有害事象報告システム（FAERS）を用いて、2014年7月～2017年12月のデータより分析を行った。各AEDにおけるSJSやTENの発生率は、すべての非AED群と比較し、算出した。報告オッズ比（ROR）、比例報告比（PRR）、95％信頼区間（CI）は、OpenEpiを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・AED群におけるSJSやTENの報告は198件であり、いずれの非AED群と比較しても多かった。・AED群は、すべての非AED群と比較し、RORが8.7（95％CI：7.5～10.2）、PRRが8.7（95％CI：7.5～10.2）であった。・各AEDのリスク推定値は以下の順であった。　●ゾニサミド（ROR：70.2［95％CI：33.1～148.7］、PRR：68.7［95％CI：32.9～143.5］）　●ルフィナミド（ROR：60.0［95％CI：8.3～433.5］、PRR：58.9［95％CI：8.4～411.5］）　●クロラゼプ酸（ROR：56.0［95％CI：7.8～404.1］、PRR：55.1［95％CI：7.8～385.0］）　●ラモトリギン（ROR：53.0［95％CI：43.2～64.9］、PRR：52.2［95％CI：42.7～63.7］）　●フェニトイン（ROR：26.3［95％CI：15.5～44.7］、PRR：26.1［95％CI：15.4～44.2］）　●カルバマゼピン（ROR：24.5［95％CI：16.0～37.5］、PRR：24.3［95％CI：16.0～37.1］）　著者らは「AED群は、非AED群と比較し、SJSやTENのリスクが9倍高く、リスク推定値が20超のAEDが6剤あった。SJSやTENの兆候や症状の早期発見に関する教育とともに、医師と患者の双方がこのリスク（とくにAED間でのリスクの違い）に対する認識を高めることで、これら有害事象の数や重症度の軽減につながるであろう」としている。■関連記事8種類の抗てんかん薬における主要な先天性奇形リスク比較のコホート研究てんかん重積状態に対する抗てんかん薬処方の変化薬剤耐性てんかん患者に対するEPA、DHAの無作為化二重盲検比較試験