ホルモン受容体陽性乳がんにおいて、ホルモン治療は生存率向上に重要な役割を果たしている。しかし、閉経前ではその治療法にタモキシフェン単独（TAM）、タモキシフェン＋卵巣機能抑制（TAM＋OFS）、そしてアロマターゼ阻害剤＋卵巣機能抑制（AI＋OFS）の3通りがあり、どれを選択するかは悩ましい。なぜなら、後者になるにつれて治療効果も上がりそうであるが、一方で、短期的有害事象のみならず、長期的な身体への影響も大きくなりうるからである。したがって、治療効果が高いのでなければ、有害事象の少ない治療法を選択する方向で考えることになる。　本研究では、SOFT試験とTEXT試験を統合解析したもので、今後の臨床に重要な知見を与えてくれるものである。この解釈についてはすでにケアネットの学会報告サン・アントニオ乳がんシンポジウム2017のところで述べたが、再確認しておきたい。　まず治療効果においてとくに重要なのは、遠隔再発と全生存率である。8年間の遠隔再発の差はTAM＋OFSとAI＋OFSで2％であり、統計学的有意差が認められた。しかし全生存率はまったく差はみられていない。サブ解析も含めてトータルに考えると、いわゆる一般的な予後因子が不良であるほど治療効果の差は開くことになる。40歳未満あるいは40代前半で化学療法を行うようなハイリスクに対して、OFSの上乗せを提案するというスタンスでよいであろう。40代後半では、化学療法によりほぼ閉経状態となり、TAM単独でも問題ないだろう。さらに腫瘍径も大きくリンパ節転移個数が多いとなれば、AI＋OFSを選択する根拠となる。明確な選択基準はないが、専門医はバランスよく治療方針を決定するのが賢明である。

　転移を有する大腸がんの3次治療の選択肢は少ない。中国・同済大学上海東病院のJin Li氏らは、2ライン以上の化学療法を施行後に病勢が進行した転移を有する大腸がんの治療において、経口血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害薬fruquintinibが、プラセボに比べ全生存（OS）期間を統計学的に有意に延長することを示した（FRESCO試験）。研究の成果は、JAMA誌2018年6月26日号に掲載された。fruquintinibは、高い選択性を持つVEGFR-1、-2、-3の低分子阻害薬であり、腫瘍の増殖と関連する血管新生を抑制する。中国人患者で有効性と安全性をプラセボと比較　FRESCOは、中国の28施設で行われた二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験である（Hutchison MediPharmaなどの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、全身状態（ECOG PS）が0/1で、2ライン以上の前化学療法歴がある、転移を有する大腸がん患者であった。VEGF阻害薬やEGFR阻害薬による前治療は許容されたが、他のVEGFR阻害薬の前投与歴のある患者は除外された。　被験者は、fruquintinib（5mg/日）またはプラセボを1日1回経口投与する群に、2対1の割合でランダムに割り付けられた。治療は、1サイクルを28日として21日間投与後7日間休薬し、病勢進行、耐用不能な毒性の発現、試験脱落となるまで継続された。　主要エンドポイントはOSであった。有効性の副次エンドポイントは、無増悪生存（PFS：ランダム割り付け時から病勢進行または死亡までの期間）、客観的奏効率（ORR：完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］）、病勢コントロール率（DCR：CR＋PR＋8週以上持続する安定［SD］）とし、奏効期間（DOR）、安全性の評価も行った。　2014年12月～2016年5月の期間に、416例（平均年齢54.6歳、女性38.7％）が登録され、fruquintinib群に278例、プラセボ群には138例が割り付けられた。404例（97.1％）が試験を完遂した。OSが約3ヵ月、PFSが約2ヵ月延長、1例でCR　ベースライン時に、男性がプラセボ群で多かった（56.8 vs.70.3％）。両群とも、ほとんどの患者が複数の転移巣（95.3 vs.97.1％）を有し、肝転移（66.5 vs.73.9％）を有する患者が多かった。VEGF阻害薬（30.2 vs.29.7％）およびEGFR阻害薬（14.4 vs.13.8％）の投与歴、K-ras変異の頻度（56.5 vs.53.6％）は両群で同等だった。　OS期間中央値は、fruquintinib群が9.3ヵ月と、プラセボ群の6.6ヵ月に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.51～0.83、p＜0.001）。OSのサブグループ解析では、ほぼすべてのサブグループでfruquintinib群が良好であった。　PFS期間中央値も、fruquintinib群が3.7ヵ月と、プラセボ群の1.8ヵ月に比し有意に長かった（病勢進行と死亡のHR：0.26、95％CI：0.21～0.34、p＜0.001）。PFSのサブグループ解析では、すべてのサブグループでfruquintinib群が優れた。　ORR（4.7 vs.0％、p＝0.01）およびDCR（62.2 vs.12.3％、p＜0.001）も、fruquintinib群が有意に優れ、同群ではCRが1例、PRが12例に認められた。データカットオフ日に、奏効例のほとんどが病勢進行に至らず治療継続中であり、それゆえDOR中央値には未到達であった（データカットオフ時点でのDORは5.6ヵ月）。　Grade3/4の治療関連有害事象は、fruquintinib群が61.2％、プラセボ群は19.7％に発現した。重篤な有害事象はそれぞれ15.5％、5.8％に認められ、入院または入院の延長を要する重篤な有害事象は14.4％、5.1％にみられた。fruquintinib群で頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象として、高血圧（21.2％）、手足皮膚反応（10.8％）、蛋白尿（3.2％）が認められた。　著者は、「中国以外の地域での有効性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　既治療の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対して、抗アンドロゲン薬・アビラテロンにPARP阻害薬オラパリブを上乗せする効果を対プラセボで比較した無作為化第II相臨床試験の結果を、英国・The Christie and Salford Royal HospitalのNoel Clarke氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で報告した。　同試験の対象はドセタキセルの前治療を受けたmCRPCで、化学療法施行は2ライン以内、第2世代抗アンドロゲン製剤での治療歴のない患者。登録患者はアビラテロン1日1回経口1,000mg服用をベースに、オラパリブを1日2回300mgを併用したオラパリブ群とプラセボを併用したプラセボ群に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）、副次評価項目は相同組み換え修復遺伝子変異（HRRm）別のrPFS、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、末梢血中循環腫瘍細胞陽性転化率、安全性。登録症例は142例で、両群に71例ずつ割り付けられた。　rPFS中央値はオラパリブ群が13.8ヵ月、プラセボ群で8.2ヵ月で、オラパリブ群で有意な延長が認められた（HR：0.65、95％CI：0.44～0.97、p=0.034）。　HRRmは21例（全体の15％）で認められた。HRRm症例でのrPFS中央値はオラパリブ群が17.8ヵ月、プラセボ群が6.5ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.26～2.12）、生殖細胞検査と血漿検査のいずれか、あるいは双方で変異がないと診断された野生型（HRRpc）のrPFS中央値はオラパリブ群が13.1ヵ月、プラセボ群が6.4ヵ月（HR：0.67、95％CI：0.40～1.13）、生検腫瘍組織で変異がないと診断された野生型（HRRwt）のrPFS中央値はオラパリブ群が15.0ヵ月、プラセボ群が9.7ヵ月（HR：0.52、95％CI：0.24～1.15）。HRRmの有無とrPFSに相関は認められなかった。　また、PFS2中央値はオラパリブ群が23.3ヵ月、プラセボ群で18.5ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.51～1.21、p=0.28）、OS中央値はオラパリブ群が22.7ヵ月、プラセボ群で20.9ヵ月であった（HR：0.91、95％CI：0.60～1.38、p=0.66）。　ORRはオラパリブ群が27％、プラセボ群が32％、末梢血中循環腫瘍細胞陽性転化率はオラパリブ群が50％、プラセボ群が46％であった。　Grade3以上の有害事象発現頻度はオラパリブ群が54％、プラセボ群が28％。オラパリブ群で発現頻度が高かった主な有害事象は悪心、貧血、背部痛、便秘、無力症などで、Grade3以上としては貧血が最も多かった。　Clarke氏は「オラパリブとアビラテロンの併用は、アビラテロン単剤に比べ、有意なrPFS延長効果が得られた一方、有害事象の発現頻度は高まった。この結果を基に第III相試験を計画している」と説明した。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

レポーター紹介2018 ASCO（American Society Clinical Oncology）Annual Meetingが、2018年6月1日～5日、米国・イリノイ州シカゴで開催された。第54回を数える今回の年次総会には、世界中からがん医療に関わる医師、看護師、薬剤師、患者、製薬企業などが多数参加しており、がんに関する幅広い研究成果や教育講演に接することができた。ここ数年、肺がん領域は毎年標準治療を変えるエビデンスが創出されているが、今年のASCOでもその勢いは続き、今年のガイドラインに掲載されうるエビデンスが多数報告された。免疫療法の到達点非小細胞肺がんの2次治療において、ニボルマブがドセタキセルに対して歴史的な勝利をおさめて3年ほどで、PD-L1高発現の患者集団の1次治療においてペムブロリズマブがプラチナ併用療法を凌駕することが示された。そして昨年末のESMO IO、今年に入ってからのAACR、そしてASCOと立て続けに、PD-L1の発現によらず、免疫チェックポイント阻害薬が1次治療を席巻するエビデンスが報告された。KEYNOTE-042PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺がん患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ併用療法を比較した第III相試験である。同様の患者集団に対しては、すでにニボルマブを用いたCheckMate 026試験が実施されており、ニボルマブは化学療法と同等であったが優越性を示すことはできなかった。KEYNOTE-042においてはそれに反して、hazard ratio 0.81（95％信頼区間：0.71～0.93）と統計学的にも有意に、ペムブロリズマブ単剤が化学療法に勝る結果が報告された。生存期間中央値では、ペムブロリズマブ群が16.7ヵ月、化学療法群が12.1ヵ月であった。CheckMate 026との違い、とくにニボルマブとペムブロリズマブの薬剤としての有効性の違いがあるのか、という点に注目が集まる結果である。試験の詳細を比較すると、KEYNOTE-042試験において、PD-L1 TPS 50％以上の患者集団の割合が高いこと、試験が免疫チェックポイント阻害薬未承認の国を中心として実施されているため、後治療でのクロスオーバーの割合が低いこと、などの点を考慮すると、薬剤の違いよりも他の相違点が結果に影響しているという考察がなされている。また、PD-L1 TPS 1～49％のサブセットにおいては、ペムブロリズマブの有効性は必ずしも化学療法よりも明らかに優れる結果ではなかったことから、化学療法実施不可の患者を除き、KEYNOTE-189で示された化学療法＋ペムブロリズマブの選択が妥当とする見解が主流である。いずれにせよ、PD-L1陰性を除き、すべての非小細胞肺がん患者に対して免疫チェックポイント阻害薬単剤療法の使用を支持する結果が得られたことに高い評価が集まった。Pembrolizumab（pembro）versus platinum-based chemotherapy（chemo）as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score（TPS）≧1%：Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study.（Abstract No: LBA4）Gilberto LopesKEYNOTE-407AACRで非扁平上皮非小細胞肺がんに対して実施されたKEYNOTE-189試験の結果が報告され、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブが新たな標準治療となる方向性が示された。KEYNOTE-407試験は、扁平上皮非小細胞肺がんに対して、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブの有効性を検証した第III相試験である。559人の患者を登録した本試験の結果、Co-primary endpointのOSとPFSともにペムブロリズマブ併用群が有意に生存を延長するという結果が得られた。OSではhazard ratio 0.64（95％信頼区間：0.49～0.85）、PFSではhazard ratio 0.56（95％信頼区間：0.45～0.70）であった。サブセット解析ではPD-L1の発現割合が高いほど有効性が増す傾向が示されたものの、PD-L1の発現によらない全集団でのOS、PFSの優越性が認められていることの意義は大きく、扁平上皮非小細胞肺がんの新たな標準治療が創出された試験となった。Phase3study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel（Chemo）with or without pembrolizumab（Pembro）for patients（Pts）with metastatic squamous（Sq）non-small cell lung cancer（NSCLC）.（Abstract No: 105）Luis G. Paz-AresIMpower 131PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブとプラチナ併用療法を用いた試験のうち、扁平上皮非小細胞肺がんを対象としたものがIMpower 131試験である。本試験はアテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルのArm A、アテゾリズマブ、カルボプラチン、アブラキサンのArm B、カルボプラチン、アブラキサンのコントロールとしてのArm Cを含む、3群のランダム化試験である。今回報告されたのは、その中でもArm BとArm Cの比較である。primary endpointであるPFSのhazard ratio 0.71（95％信頼区間：0.60～0.85）と、統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が示された。一方、OSの中間解析も併せて報告されたがイベント数が不足しており、若干アテゾリズマブ群が良い傾向がみられたが、最終解析の結果を待つ必要がある結果であった。IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC.（Abstract No: LBA9000）Robert M. JotteCheckMate 227ニボルマブ、イピリムマブ併用療法、ニボルマブ、化学療法の併用療法、そして標準治療としての化学療法の3群のランダム化試験であるCheckMate 227試験からは、今回PD-L1陰性の進行非小細胞肺がん患者において化学療法と化学療法＋ニボルマブを比較した解析結果が報告された。PFSのhazard ratioが0.74（95％信頼区間：0.58～0.94）と、ニボルマブと化学療法の併用によって、PD-L1陰性の患者集団においても無増悪生存期間が延長されるという結果が示されている。CheckMate 227試験に関しては、AACRにおいてTumor Mutation Burden（TMB）が高い患者集団におけるニボルマブ、イピリムマブ併用療法の良好な成績が報告されるなど、さまざまな解析が進行中である。最も重要な全集団におけるニボルマブ＋化学療法の有効性に関する解析結果はまだ行われておらず、結果が待たれる。Nivolumab（Nivo）＋platinum-doublet chemotherapy（Chemo）vs chemo as first-line（1L）treatment（Tx）for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）with＜1% tumor PD-L1 expression：Results from CheckMate-227.（Abstract No: 9001）Hossein Borghaei

　次世代シークエンス（NGS）により、手術後の非小細胞肺がん（NSCLC）における体細胞変異を検討した、本邦の多施設前向き肺がん分子疫学研究JME（Japan Molecular Epidemiology for lung cancer）。副次評価項目である、体細胞変異と無再発生存期間（RFS）および全生存期間（OS）との関係について、近畿中央胸部疾患センター 田宮 朗裕氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会ASCO2018で発表した。　研究対象はStage I～IIIBのNSCLC。2012年7月～2013年12月までに43施設から集められた876の外科的切除標本で、48のがん関連遺伝子と5つのがん関連遺伝子増幅が評価された。追跡期間中央値は48.4ヵ月。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は70歳。男性が876例中419例。・病期はStage Iが 618例でもっとも多く、II、III、IV はそれぞれ131例、104例、23例であった。・2つ以上の体細胞変異を有する患者は876例中146例であった。・術後化学療法は876例中309例に実施された。・RFSの予後因子は、変異数（0または1つ対2つ以上、HR：0.609、p＜0.0105）、年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.641、p＝0.0008）、性別（男性対女性、HR：1.460、p＝0.0381）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.332、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.157、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.486、p＜0.0001］）であった。・OSの予後因子は年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.590、p＝0.0025）、アジュバント化学療法の施行（なし対あり、HR：2.029、p＝0.0001）、EGFR変異（陰性対陽性、HR：2.223、p＜0.0006）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.408、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.151、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.371、p＜0.0001］）であった。　RFSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢、変異数。OSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢とともに、EGFR変異陽性、アジュバント化学療法施行であった。とくに病期はRFS、OSの双方に影響が大きく、肺がんの進行度合いは、遺伝子変異以上に予後に影響を及ぼすことが明になった。筆頭著者である田宮 朗裕氏との1問1答【この研究を実施した背景は？】　JME研究は、喫煙者と非喫煙者のdriver mutationを含む体細胞変異との相関をみている試験ですが、今回はその中で遺伝子変異が予後に対して、どう影響するかを調べたものです。【結果についてコメントいただけますか】　体細胞変異が多いほど予後も悪いのではないかという想定していました。RFSについては、想定通り、体細胞変異が多いほど予後不良でしたが、OSについては想定通りの結果にはなりませんでした。その1つの理由としては、EGFR-TKIの有効性が高いことから、EGFR変異陽性患者の予後が良好であったことが影響していると考えられます。また、術後化学療法の有無が大きく予後に影響したことも想定外でした。【今回の研究の成果についてコメントいただけますか】　早期肺がんの発がんに関係する研究は従来後ろ向きのものが多かったのですが、今回は前向きで解析しています。今回の前向き研究で、体細胞変異と予後の関係を多変量で解析できたこと、そして術後確定病理と予後の関係が前向きに証明されたことは意義があると思います。■参考ASCO2018 AbstractJME研究（JCO）※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　ニボルマブおよびニボルマブベースのレジメントと化学療法を比較した、無作為化オープンラベル第III相CheckMate-227試験。本年の米国がん研究会議年次集会（AACR2018）およびN.Engl.J.Med誌にて、高腫瘍変異（TMB-H）患者においてニボルマブ＋イピリムマブ群が化学療法単独に比べ有意にPFSを改善した結果が発表されている。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）では、米国Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏により、PD-L1（TPS）1％未満の患者におけるニボルマブ＋化学療法と化学療法単独群を比較した無増悪生存期間（PFS）の結果が発表された（最低追跡期間は11.2ヵ月）。試験デザイン・試験対象：PD-L1発現1％以上および1％未満のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群　　　　　ニボルマブ単独群（TPS1％以上）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独・評価項目　［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群のPFS、PD-L1発現（≧1％）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群の全生存期間（OS）　［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるニボルマブ単独群対化学療法群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のPFS。そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者はニボルマブ＋化学療法群177例と化学療法単独群186例に割り付けられた・全体のPFSは、ニボルマブ＋化学療法群5.6ヵ月に対し、化学療法単独群4.7ヵ月、1年PFS率はそれぞれ、26％と14％であった（HR：0.74、95％CI：0.58～0.94）・PFSをTMB別にみると、TMB-H（10mut/メガベース以上）では、それぞれ6.2ヵ月と5.3ヵ月、1年PFS率は27％対8%（HR：0.56、0.35～0.91）であり、低TMB（TMB-L＝10mut/メガベース未満）では、両群共に4.7ヵ月、1年PFS率は18％対16％であった（HR：0.87、0.57～1.33）・全体のORRは、ニボルマブ＋化学療法群36.7％に対し、化学療法単独群23.1％であった。・ORRを腫瘍変異負荷（TMB）別にみると、TMB-Hでは、それぞれ60.5％と20.8％、TMB-Lでは27.8％と22.0％であった・全Gradeの治療関連有害事象は、ニボルマブ＋化学療法群92％に対し、化学療法単独群では77％。Grade3/4ではそれぞれ52％と35％であった

　米国では、乳がん全体の約半数をホルモン受容体（HR）陽性、HER2陰性、リンパ節転移陰性乳がんが占め、治療として術後化学療法が推奨されているが、多くの患者が過剰治療を受けている可能性がある。21遺伝子アッセイ（Oncotype DX）を用いた再発スコア（RS）の妥当性を検証する前向き試験では、低RSの場合は内分泌療法（ET）単独でも再発率は低く、高RSでは化学療法（Chemo）併用のベネフィットが大きいことが示されているが、RSが中間値の患者における化学療法のベネフィットは不明であった。　米国・Montefiore Medical CenterのJoseph A. Sparano氏らは、HR陽性HER2陰性リンパ節転移陰性乳がんの治療におけるバイオマーカーに基づくChemo治療パラダイムの確立を目的に、21遺伝子アッセイによるRSが中間値の患者において、ET単独とET＋Chemoを比較する第III相試験（TAILORx試験）を実施した。　2006年4月〜2010年10月の期間に、年齢18〜75歳の浸潤性乳がんで、HR陽性HER2陰性、リンパ節転移陰性の患者が登録され、RSによって低RS（0〜10点、1,629例、ET単独、A群）、中間RS（11〜25点、6,711例）、高RS（26〜100点、1,389例、ET＋Chemo、D群）に分けられた。さらに、中間RSの患者は、ET単独を施行する群（B群）またはET＋Chemoを施行する群（C群）にランダムに割り付けられた。　主要エンドポイントは、ランダム化の対象となった中間RS（B群、C群）における無浸潤性乳がん生存（IDFS）であった。非劣性デザインとし、IDFSのハザード比（HR）の非劣性マージンは1.322とした。　中間RSの患者の年齢中央値は55歳、33％は50歳以下であった。63％は腫瘍サイズが1～2cm、57％は組織学的悪性度が中等度であり、MINDACT基準による臨床的リスクは、74％が低リスク病変、26％は高リスク病変だった。　追跡期間中央値7.5年におけるIDFSのHRは1.08（95％CI：0.92～1.24、p＝0.26）で、事前に規定されたHRの非劣性マージン（1.322）を超えなかったことから、B群のC群に対する非劣性が確認され、主要エンドポイントは満たされた。同様に、遠隔無再発生存期間（DRFI）（HR：1.10、95％CI：0.85〜1.41、p＝0.48）、無再発生存期間（RFI）（HR：1.11、95％CI：0.90〜1.37、p＝0.33）、全生存期間（OS)（HR：0.99、95％CI：0.79〜1.22、p＝0.89）についても、B群のC群に対する非劣性が示された。　9年時の遠隔再発のイベント発生率は、A群が3％、B＋C群が5％、D群は13％であった。また、B群とC群のIDFS率、DRFI率、RFI率、OS率の差は、いずれも1％未満だった。　RS 11〜25点（B群、C群）の50歳以下の患者（2,216例）においてChemoのベネフィットの評価を行ったところ、RS 16〜20点の患者ではB群に比べC群でIDFS率が9％低く、RS 21〜25点の患者ではIDFS率が6％低かった。RS 11〜15点の50歳以下の患者では、Chemoによるベネフィットのエビデンスは認められなかった。　Sparano氏は、「RSが11〜25点の患者では、ET単独のET＋Chemoに対する非劣性が示され、RS 0〜10点ではET単独による9年時の遠隔再発率はきわめて低かった（2〜3％）が、25〜100点では術後にET＋Chemoを行っても再発によるイベント発生率が高く、より有効性の高い治療の探索が求められる。RS 16〜25点では、50歳以下の患者にある程度のChemoのベネフィットが認められ、このうち21〜25点の患者でChemoによる遠隔再発の抑制効果が高かった」とまとめ、「Chemoのベネフィットが期待できないサブグループでは、意思決定過程を共有し、ベネフィットとリスクについて注意深く話し合ったうえで、Chemoを控えるようにすべきである」と指摘した。■参考ASCO Abstract■関連記事ASCO2018乳がん 会員聴講レポート※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　切除後の膵臓がんでは、術後補助化学療法を行ったにもかかわらず、7割の患者が2年以内に再発するとされる。そのため、より良好な成績の術後補助化学療法が求められている。この術後化学療法として、フルオロウラシルのボーラス投与を省いたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とゲムシタビン単剤療法を比較した第III相試験PRODIGE 24/CCTG PA.6が行われ、その結果をフランス・Institut de Cancérologie de LorraineのThierry Conroy氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の登録患者はR0、R1切除施行、術後12週間以内の腫瘍マーカーが180U/mL未満で化学療法、放射線療法の治療歴のないPS 0～1の膵がん患者。患者は、mFOLFIRINOX（オキサリプラチン85mg/m2、レボホリナート200mg/m2、イリノテカン180mg/m2、フルオロウラシル2,400mg/m246時間持続投与）を2週間ごと最大12サイクル施行したmFOLFIRINOX群と、ゲムシタビン1,000mg/m2を3または4週間ごとを最大6サイクル施行するゲムシタビン群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）、副次評価項目は毒性、全生存期間（OS）、3年時点のがん特異的生存率（SS）、無転移生存期間（MFS）とした。　2012年4月～2016年10月に493例が登録され、mFOLFIRINOX群は247例、ゲムシタビン群は246例であった。追跡期間中央値は33.6ヵ月。　DFS中央値は、mFOLFIRINOX群が21.6ヵ月（17.7～27.6）、ゲムシタビン群が12.8ヵ月（11.7～15.2ヵ月）と、mFOLFIRINOX群で有意に延長した（HR：0.58、95％CI：0.46～0.73、p

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年7月2日、オラパリブ（商品名：リムパーザ）が、「がん化学療法治療歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能または再発乳癌」を適応症とする製造販売承認事項一部変更の承認を取得したと発表。　リムパーザの処方は、コンパニオン診断プログラムである「BRACAnalysis 診断システム」による、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異の判定結果に基づき決定される。■関連記事オラパリブ、BRCA変異陽性乳がんにおける全生存期間の最新データを発表／AACR2018オラパリブの乳がんコンパニオン診断プログラムが国内承認FDA、BRCA変異転移乳がんにオラパリブ承認

レポーター紹介2018年ASCOのテーマは、”Deliverling Discoveries：Expanding the Reach of Precision Medicine”であった。その言葉どおり、プレシジョンメディスンの言葉が随所に散りばめられていた。まさに遺伝子解析から治療を選択する時代に突入している。がん種によらず腫瘍の遺伝学的特徴から治療を決めることは当たり前の状況になっていくであろう。それに伴い、胚細胞遺伝子変異、すなわち、遺伝性腫瘍との関わりも重要視されてきており、先駆けて臨床遺伝専門医制度の指導医まで獲得しておいて良かったと思うと同時に、日本家族性腫瘍学会において家族性腫瘍専門医制度が開始されたことも時代の要請だろう。免疫療法の話題も増加している。すでにFDAが複数のがん種においてペムブロリズマブやニボルマブを認可しており、一般病院への影響についてのレクチャーもあったくらいである。乳がんというくくりでは、まだ第III相試験が行われている段階ではある。TAILORx試験最初はなんといってもプレナリーセッションからである。TAILORxは、ER＋/HER2－リンパ節転移陰性乳がんに対してOncotype Dxでの中間リスクを、化学療法を追加する群としない群に分けて予後をみた大規模無作為化比較試験である。発表と同時に論文化されている（Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018Jun 3. [Epub ahead of print]）。それ以前に低リスクでは、化学療法の追加の意義はなく、内分泌療法だけで良いことが示されている。本研究での中間リスクはリスクスコア11～25としていて、メーカーが設定しているスコアとは範囲が異なることは注意する必要がある。非劣性試験であり、全6,711名の患者が割り付けられた。化学療法はTCが56％でアントラサイクリン含むレジメンは36％であった。63％は腫瘍径1～2cm、57％は腫瘍グレードが中間であった。結果は主要評価項目である浸潤DFS、副次評価項目である遠隔RFIともまったく差はなく、非劣性が証明された。もちろんRFI、OSも非劣性である。発表の中では、探索的分析が行われており、年齢50歳以下では、リスクスコア16～25で2群間の差は浸潤DFS 9％、遠隔再発2％、21～25で浸潤DFS 6％であった。結論として、リスクスコア16～25では50歳以下で化学療法のベネフィットがあるかもしれないと要約している。しかしこれは後付けの解析であることから、さまざまな因子のサブ解析の中で、たまたま年齢だけ差が出た可能性もあり、あくまで参考程度にみておくのが良いだろう。また、化学療法群で18.4％が化学療法を受けておらず、非化学療法群で5.4％が化学療法を受けていたところが気にはなる。ASTRRA試験ASTRRA試験は化学療法後に卵巣機能が残っている方に対して、タモキシフェン（5年）に卵巣機能抑制（2年）を追加することの効果をみたもので、韓国からの報告である。化学療法後2年のうちに卵巣機能が回復したり、生理がある方をそれぞれ無作為に割り付けしている。症例数の蓄積に時間がかかったようで登録期間は2年から5年に延長された。計1,293名が割り付けされた。年齢中央値は40歳で、50％以上がn＋であった。またHER2陽性が10％以上存在した。化学療法はAC-Taxaneが50％以上であった。5年DFSは有意に卵巣機能抑制群で優っていた（HR＝0.686、0.483～0.972、p＝0.033）。サブ解析でも一定の傾向はみられなかった。OSも卵巣機能抑制群で有意に優れていた（HR＝0.310、0.102～0.941、p＝0.029）。SOFT試験と比較するというより、SOFT試験と組み合わせて治療方針を練ると、卵巣機能抑制の適応をより選択的に決めることであろう。すなわち、化学療法により卵巣機能が抑制されなかった、あるいは抑制されていても2年のうちに回復したハイリスク患者に対してLHRHaを用いる価値があるものと思われる。しかし、問題点はタモキシフェンを使用していると卵巣機能の回復がわかりにくいことであるが、本試験ではFSH＜30U/mLを卵巣機能ありとしている。BRCA変異を有する早期乳がん患者における術前タラゾパリブタラゾパリブはPARP阻害剤であり、第III相試験であるEMBRACA試験において、医師選択の化学療法と比較して有意にPFSを延長したことが報告されている。また初期のfeasibility試験においてタラゾパリブは腫瘍量を2ヵ月で88％減少させていた。今回は術前治療としてタラゾパリブを6ヵ月内服し、手術を行った結果が報告された。BRCA1変異が17名、BRCA2が3名であり、TNBCが15例であった。pCRは53％であり、pCRまたはほぼpCRは63％であった。BRCA1か2かにかかわらず、またTNBCかHR＋かにかかわらず良い効果を示していた。安全性に関しては貧血、好中球減少が主なもので、非血液毒性はほぼ軽微であった。輸血例も8例いた。9例で減量を要していた。かなり高いnear pCR率であり、早期乳がんの補助療法におけるPARP阻害剤の役割が今後注目を集めていくであろう。本剤の至適使用期間も課題である。PERSEPHONE試験PERSEPHONE試験はHER2陽性乳がんに対して術前術後補助療法としてのトラスツズマブ6ヵ月と12ヵ月を比較する、サンプルサイズ4千例の大規模な非劣性試験である。4年DFSが12ヵ月のトラスツズマブで80％と評価され、非劣性として3％を下回らないことが条件である。片側有意差5％、検出力85％である。実際に4,089例がリクルートされ、4,088例が解析された。ER陽性が69％と高くアントラサイクリンベースが41～42％、アントラサイクリン-タキサンベースが48～49％であった。トラスツズマブのタイミングは同時が47％、逐次投与が53％であった。また、58～60％がリンパ節転移陰性であった。結果は中央値5.4年でDFSが非劣性であった（HR＝1.07、0.93～1.24）。予定されていたサブ解析では目立つものはなかったが、タキサンベースまたはトラスツズマブ同時投与で12ヵ月投与が良好であった。もちろんOSも完全に非劣性である。心毒性のためにトラスツズマブを中止したのは6ヵ月投与で4％、12ヵ月投与で8％であった。今まで複数のトラスツズマブ投与期間に関する試験の結果が明らかとなっており、はじめて非劣性が証明された。しかし、今回のPERSEPHONE試験の結果をもって診療が変わるわけではない。ASCO2017の報告でトラスツズマブ1年投与の適応について詳しく述べており、またSABCS2017の報告でメタアナリシスとSOLD試験の結果をまとめているので参照してほしい。

　ペムブロリズマブは、PD-L1陽性固形がんに対するマルチコホート第Ib相試験KEYNOTE-028で、化学療法歴のある小細胞肺がん（SCLC）に対する有効性と高い忍容性が認められている。このKEYNOTE-028に続く試験として、SCLCを含む10種類とMSI-Hの固形がんを対象としたマルチコホート第II相試験KEYNOTE-158が行われた。そのSCLCの解析結果を、韓国・延世大学医学部延世がんセンターのHyun Cheol Chung氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験に登録されたSCLC患者は107例。患者は、3週ごとにペムブロリズマブ200mgを最大2年間投与された。追跡期間中央値は9.3ヵ月（0.5～22.3ヵ月）。前治療歴は1次治療が42％、2次治療が34％、3次治療以上が23％。PD-L1陽性は39％、陰性が47％、不明が14％であった。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効期間（DOR）、安全性。　主要評価項目のORRは18.7％（95% CI：11.8～27.4％）。PD-L1発現状況別ORRは、陽性が35.7％（21.6～52.0％）、陰性が6.0％（1.3～16.5％）、MSI-H以外が91％を占めた。　副次評価項目は、全症例でのPFS中央値が2.0ヵ月（1.9～2.1ヵ月)。PD-L1発現状況別では陽性が2.1ヵ月（2.0～8.1ヵ月）、陰性が1.9ヵ月（1.6～2.0ヵ月)。また、全体のOS中央値8.7ヵ月（5.6～12.0ヵ月)、PD-L1陽性では14.9ヵ月（5.6ヵ月～未達成)、陰性が5.9ヵ月（3.3～10.1ヵ月)。DORは未達成。　治療関連有害事象の発現率は60%で、発現率10％以上のものは疲労感（14％）、皮膚掻痒（12％）、甲状腺機能低下症（12％）、食欲不振（10％）、悪心（10％）。Grade3～4の有害事象発現率は12％で、頻度が多かったものは急性膵炎（2％）だった。 ■参考ASCO2018Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　標準リスク肝芽腫の小児において、チオ硫酸ナトリウムをシスプラチンによる化学療法終了後に追加投与することで、全生存と無イベント生存に影響することなく、シスプラチン誘発難聴の発生率が低下した。英・Great Ormond Street HospitalのPenelope R. Brock氏らが、シスプラチンによる聴覚障害に対するチオ硫酸ナトリウムの予防効果を検討した評価者盲検無作為化第III相臨床試験（SIOPEL6試験）の結果を報告した。標準リスク肝芽腫の小児に対するシスプラチンと外科手術は有効な治療法であるが、多くの患者に不可逆的な聴覚障害を引き起こすことが知られていた。NEJM誌2018年6月21日号掲載の報告。シスプラチン単独投与とチオ硫酸ナトリウム追加投与で、最小可聴値を評価　研究グループは、2007～14年に12ヵ国52施設において、生後1ヵ月超～18歳未満の標準リスク肝芽腫（肝病変3区域以下、転移なし、α-フェトプロテイン値＞100ng/ml）小児116例を登録し、シスプラチン単独投与群（80mg/m2体表面積を6時間以上かけて投与）と、チオ硫酸ナトリウム追加併用投与群（シスプラチン投与終了6時間後に、20g/m2体表面積を15分以上かけて静脈内投与）に無作為に割り付け、いずれも術前4クールおよび術後2クール投与した。　主要評価項目は、最低年齢3.5歳時における純音聴力検査による最小可聴値で、聴覚障害はBrockグレード（0～4、グレードが高いほど聴覚障害が重度）で評価した（中央判定）。主な副次評価項目は、3年全生存および無イベント生存などであった。チオ硫酸ナトリウムの追加投与により、聴覚障害の発生率が半減　登録された116例中113例が無作為化され、不適格症例を除く109例（チオ硫酸ナトリウム追加併用群57例、シスプラチン単独群52例）が解析対象（intention-to-treat集団）となった。　絶対聴覚域値の評価可能症例101例において、Brockグレード1以上の聴覚障害の発生率はチオ硫酸ナトリウム追加併用群33％（18/55例）、シスプラチン単独群63％（29/46例）であり、チオ硫酸ナトリウム追加併用により聴覚障害の発生が48％低下することが確認された（相対リスク：0.52、95％信頼区間[CI]：0.33～0.81、p＝0.002）。追跡期間中央値52ヵ月における3年無イベント生存率は、チオ硫酸ナトリウム追加併用群82％（95％CI：69～90）、シスプラチン単独群79％（95％CI：65～88）、3年全生存率はそれぞれ98％（95％CI：88～100）および92％（95％CI：81～97）であった。　重篤な副作用は16例に認められ、このうちチオ硫酸ナトリウムと関連があると判定されたのは8例（Grade3の感染症2例、Grade3の好中球減少2例、Grade3の輸血を要する貧血1例、腫瘍進行2例、Grade2の悪心嘔吐1例）であった。

　StageIVのEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）では、1次治療としてEGFR-TKIが標準療法であるが、無増悪生存期間（PFS）中央値は1年程度である。サバイバルのため、さまざまな併用療法が試みられている。そのようななか、エルロチニブとベバシズマブの併用は、第II相試験JO25569試験において、EGFR変異陽性NSCLCのPFS中央値を16.0ヵ月と有意に改善した。このエルロチニブ・ベバシズマブ併用をエルロチニブ単剤と比較した第III相試験NEJ026の結果を、聖マリアンナ医科大学呼吸器内科の古谷直樹氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は、化学療法歴のない術後再発あるいはStageIIIB～IVでPS 0～2のEGFR変異陽性NSCLCで、エクソン19欠失変異あるいはL858R点突然変異を有する患者。無症候性脳転移を有する症例は登録可能とした。患者は、ベバシズマブ3週ごと投与＋エルロチニブ連日投与群（BE群）とエルロチニブ単独連日投与群（E群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目はPFSで、副次評価項目は全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、奏効期間、安全性、QOLであった。　2015年6月3日～2016年8月31日に228例の患者が登録された（BE群、E群ともに114例）。追跡期間の中央値は12.4ヵ月で、PFS解析のデータカットオフ日は2017年9月21日。　主要評価項目であるPFS中央値は、BE群が16.9カ月（14.2～21.0ヵ月）、E群が13.3カ月（11.1～15.3ヵ月）で、BE群で有意な延長効果が確認された（HR：0.605、95％CI：0.417～0.877、p＝0.0157）。　副次評価項目のうち、ORRはBE群が72.3％、E群が66.1％、DCRはBE群が94.6％、E群が96.4％で両群間に有意差はなかった。　Grade3以上の有害事象発現率は、BE群が56.3％、E群が37.7％でBE群のほうが高かった。Grade3以上の有害事象としてはBE群でベバシズマブに関連する高血圧症が22.3％、蛋白尿が7.1％とE群に比べて有意に高い発現率（高血圧症はp＜0.001、蛋白尿がp＜0.01）だったが、その他はエルロチニブに伴う皮疹（BE群が20.5％、E群が21.1％）などで両群間に差はなかった。また、全GradeではBE群で出血が25.9％と、E群に比べて有意に高い発現率だった（p＜0.001）。　これらの結果から、古谷氏は「エルロチニブとベバシズマブの併用療法はエルロチニブ単独に比べ有意にPFSを延長しており、EGFR陽性NSCLCの新たな標準治療と考えられる」との見解を示した。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　先日、歯科医師の友人から、抜歯後に抗菌薬を処方しなかったことで薬剤師からクレームを受けた、という話を聞きました。次のような経緯だったようです。・某日午前、ある女性患者さんの上顎第3大臼歯（親知らず）の残根を抜歯し、術後疼痛対策としてアセトアミノフェンを処方したが、抗菌薬は処方しなかった。・同日夕方、救急外来にこの女性患者さんの旦那さんである薬剤師からクレームの電話が入り、「抜歯したのになぜ抗菌薬を処方しないのか」と言われた。はたして抜歯をする際は感染症を予防するための抗菌薬は必須なのでしょうか。今回は、抜歯時の抗菌薬の有用性について検討したコクランのシステマティックレビューを紹介します。Antibiotics to prevent complications following tooth extractions.Lodi G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD003811.論文では、「抜歯処置を受ける患者さんが、術前あるいは術後に抗菌薬を服用すると、抗菌薬なしまたはプラセボ服用に比べて、感染症の発生リスクが下がるか」という疑問が検討されています。本論文で組み入れられた研究では、主にアモキシシリン（±クラブラン酸）、エリスロマイシン、クリンダマイシンなどが投与されています。なお、日本感染症学会、日本化学療法学会による「JAID/JSC感染症治療ガイドライン2016―歯性感染症―」でも、歯性感染症ではペニシリン系、リンコマイシン系、マクロライド系などが推奨されています。日本ではルーティンで第3世代セフェム系薬を処方する歯科医師が多いと感じていますが、これらは必ずしも歯性感染症に適するわけではないですし、概して吸収率も高くはありません。抗菌薬を服用すると12例中1例で感染予防さて、システマティックレビューの評価ポイントはいくつかあります。過去の研究を網羅的に集めているか、集めた研究の評価が適切になされているか、それらの研究の異質性は検討されたか、出版バイアスはないか、情報は適切に統合されたか、などの点を確認することが大切です。本論文では1948年～2012年1月25日までにMEDLINE、EMBASE、CENTRAL、CHSSSといったデータベースに登録されている関連論文を網羅的に集めています。集められた試験のデザインはランダム化比較試験で、うち1件はインターバルが6週間以上のクロスオーバーランダム化比較試験です。クロスオーバーは同じ被験者がウォッシュアウト期間を十分に設けた後に、異なる介入を受けることを意味します。そう何回も抜歯をやるの？ という疑問もあるかもしれませんが、スプリットマウスデザインという、同一被験者の口内の左右では条件差がさほどないことを利用して、左右の歯でウォッシュアウト期間をおいて抜歯を行ったものと考えられます。出版バイアスの有無はファンネルプロットを用いて検討されていますが、術後および術前・術後におけるプロットが少ないため判定がやや難しいところです。なお、コクランのハンドブックによれば、一般的にプロットの数が10個以下だとファンネルプロットの左右対称性から出版バイアスを見極めることは難しいとされています。集められた各研究の評価は、２人のレビュアーにより独立して行われ、解釈に食い違いが生じた場合には議論のうえで合意を形成しているため、一定の客観性があると考えてよさそうです。なお、レビュアー名を検索したところ、両名とも歯科医師のようです。最終的に、集められた研究のうち、18件（患者合計2,456例）の研究が採用され、15件がメタ解析されています。システマティックレビューの結果は、通常Summary of Findings（SoF）テーブルとフォレストプロットにまとめられているので、ここを真っ先に見るとよいでしょう。エンドポイントに関する結果を紹介します。抗菌薬を投与した場合、プラセボと比較して抜歯後の局所感染症を約70%減らす（相対リスク：0.29、95％信頼区間：0.16〜0.50）とあり、エビデンスの質としては中程度の確信となっています（ｐ＜0.0001）。これは、約12例で抗菌薬を服用すれば、1例は感染症を予防できるという割合です。痛み、発熱、腫れには有意差はありませんでした。有害事象に関しては、抗菌薬投与でほぼ倍増（相対リスク：1.98、95％信頼区間：1.10～3.59）しますが、軽度かつ一時的ということ以外の具体的な内容は本文献ではわかりません。抗菌薬の必要性は侵襲性の程度や患者要因で変わりうるシステマティックレビューは既存の知見を網羅的に集めて質的評価を行い、統計学的に統合することから、しばしばエビデンスの最高峰に位置付けられますが、統合することで対象患者などの細かいニュアンスが省略されるため、その結果を応用する際は外的妥当性を十分に考えねばなりません。本結果を素直に解釈すれば、感染予防のベネフィットがややあるものの、抜歯処置の侵襲性の程度や感染症リスクによっては抗菌薬が処方されないことも十分考えられます。もし服用を検討するのであれば、アレルギーや副作用歴がない限りはペニシリン系やクリンダマイシンなどが比較的妥当な選択となりそうです。現実には下痢の頻度や抗菌薬アレルギーのリスク、冒頭の例であれば歯科医師と患者の関係なども抗菌薬が必要かどうかの考慮事項となりうるでしょう。いずれにせよ、短絡的に抜歯＝抗菌薬と断定するのではなく、患者の状態や歯科医師の意図をくみ取ったうえで適切なアクションをとりたいものです。画像を拡大するAntibiotics to prevent complications following tooth extractions.Lodi G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD003811.

レポーター紹介本年度の米国臨床腫瘍学会年次総会が、2018年6月1日～5日まで例年どおり米国シカゴで開催された。消化器がん領域における注目演題についてレポートする。とくに胃がん領域においては、本邦より2人もの演者がoralで発表されており、日本人として大変誇らしく感じた。JACCRO GC-07 trial本邦の実臨床に最もインパクトがあった演題として、pStageIII胃がんにおけるドセタキセル＋S-1（DS）併用療法のS-1療法に対する優越性が証明されたJACCRO GC-07 trialをまずは報告する。本邦では、pStageIII胃がんに対する術後補助化学療法として、S-1療法1年またはCapeOX療法6ヵ月を行うことが標準治療として位置付けられている。しかしながら、ACTS-GC試験のサブグループ解析では、手術単独群に対するS-1療法群の全生存期間におけるHR（ハザード比）がpStageIIIAで0.67、StageIIIBで0.86と報告されており、いずれも効果が不十分と考えられてきた。そこで、根治切除（胃切除＋D2郭清）を行ったpStageIII胃腺がんを対象として、S-1療法に対するDS療法の優越性を検証したJACCRO GC-07 trialが行われた。主要評価項目は3年無再発生存（RFS）であり、S-1療法群の3年RFSを62％、HRを0.78とし、両側検定α＝5％、検出力80％を確保するために、必要な症例数は1,100例と算出された。2回目の中間解析において（登録患者915例、イベント数216）、3年RFSがS-1療法群49.5％vs.DS療法群65.9％（HR＝0.632、p＝0.007）と、DS療法群で有意に良好であったことから、2017年9月に効果安全評価委員会において有効中止の勧告がなされた。登録された両群の患者背景には明らかな差が認められず、また明らかな交互作用は観察されなかった。再発部位は、リンパ節、腹膜、血行性転移いずれもDS療法群で少ない傾向であった。有害事象に関しては、白血球減少、好中球減少、発熱性好中球減少症がDS療法で多かったもののマネージメントは十分可能な範囲であった。演者らは、本試験の結果をもって、根治切除後のpStageIII胃がんに対して、DS療法は新たな術後補助療法の標準治療として推奨されると結論付けた。会場では、S-1療法群の成績が従来の本邦からの報告よりやや悪いことが指摘されていた。個人的には、本邦で行われた良質な第III相試験であること、昨年公表された欧州での第III相試験でFLOT療法（DTX＋5FU＋L-OHP）の有効性が示されていること、エビデンスレベルという点からも、術後DS療法は標準治療として位置付けられると考えられ、今後は実地臨床にも広く用いられることになるだろう。また、用量強度やOSのupdate解析などの報告にも注目したい。KEYNOTE-061試験現在、本邦では胃がん領域においても2017年9月から免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが実地臨床で用いられている。また、米国においては、ペムブロリズマブが既治療の胃がんに対してFDAで承認を受けている。本試験は、切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がんにおける2次化学療法として、ペムブロリズマブ療法とパクリタキセル療法をHead-to-Headで比較した第III相試験として実施された。当初は、PD-L1発現の有無にかかわらず患者が登録されたが、登録途中でPD-L1陽性（CPS≧1）のみを登録することに変更となった（CPS：combined positive score、PD-L1陽性の細胞数［腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ］/全生存細胞数×100）。主要評価項目は、PD-L1陽性例におけるOSとPFSとし、試験全体の片側α＝0.025、OSにおける優越性を示すにはp＜0.0135を達成する必要がある統計設計で実施された。登録された患者背景に両群で差は認めなかった。PD-L1陽性例における生存期間中央値（MST）は、ペムブロリズマブ療法9.1ヵ月vs.パクリタキセル療法8.3ヵ月、HR 0.82、片側p＝0.042であり、両群で有意差はなかった。ただし、解析時点でペムブロリズマブ群では15例が投与継続（パクリタキセル群は0例）されており、実際に12ヵ月生存割合は39.8％vs.27.1％、18ヵ月生存割合は25.7％vs.14.8％とペムブロリズマブ群で長期生存例が多かった。PD-L1発現別の解析では、CPSが高いほどペムブロリズマブの効果が高まることが示された。また、MSI-High例（全体の5％）では、ペムブロリズマブ療法群でOS、奏効割合がともに良好であった（OSは未達、奏効割合46.7％）。主要評価項目であるPD-L1陽性例におけるOSにおいて、統計学的有意差は示せない結果となった。ただし、今後の進行胃がんの化学療法を考えるうえでは、非常に重要かつ示唆に富む結果が得られたと個人的に感じている。具体的には、先のATTRACTION-2試験（ニボルマブとプラセボを比較した、胃がんにおけるSalvage lineの第III相試験）では、PD-L1発現の有無ではニボルマブの効果予測は困難であったが、CPSというPD-L1陽性の定義を用いると免疫チェックポイント阻害薬の効果予測ができるかもしれない点や、既報と同様にやはりMSI-Hでは胃がんであっても高い奏効割合、治療効果が示される点などである。ディスカッサントからも指摘があったように、今後は、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用療法や化学療法との併用療法などの結果が注目され、胃がん化学療法の進歩に期待したいところである。なお、本結果は発表同日にLancet誌に掲載され、インパクトあふれる発表であった。PRODIGE 24/CCTG PA.6試験膵がんの術後補助化学療法は、従来はゲムシタビン療法が標準治療として位置付けられていたが、近年、本邦で実施されたJASPAC-01試験の結果から本邦ではS-1療法が、欧米ではゲムシタビン＋カペシタビン療法が確立された。また、遠隔転移を有する膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法（5-FU＋LV＋イリノテカン＋L-OHP）が標準治療として用いられている。そこで、切除後膵がんに対する術後補助療法としてのゲムシタビン療法に対するFOLFIRINOX療法の優越性を検証する第III相試験が計画された。本試験で用いられているFOLFIRINOX療法は、毒性の点からmodified FOLFIRINOX療法（mFFX、5-FU 2,400mg/m2＋ロイコボリン400mg/m2＋イリノテカン180mg/m2＋オキサリプラチン85mg/m2、2週ごと、12サイクル）が採用された。主要評価項目は無病生存（DFS）期間として、3年DFS率のHRを0.74、両側α＝0.05、検出力80％として必要な症例数は490例と算出された。なお、開始後30例でGrade3以上の下痢を20％に認めたため、以降はイリノテカンの用量が150mg/m2に変更されている。2012年4月～2016年10月までに493例が登録され、2018年2月に効果安全評価委員会において早期結果公表が勧告されたため、今回、データが発表された。登録された患者背景では、リンパ管腫瘍塞栓のみ群間差を認めたがその他は両群に有意な差は認めなかった。DFS期間の中央値は、mFFX療法群21.6ヵ月、ゲムシタビン療法群12.8ヵ月、HR 0.58（p＜0.0001）であり、mFFXで有意に良好であった。OSの中央値は、mFFX療法群54.4ヵ月、ゲムシタビン療法群35.0ヵ月、HR 0.64（p＝0.003）であった。有害事象として、好中球減少、発熱性好中球減少に差はなかったが、mFFX療法群でG-SCF使用の割合が有意に高かった。また、非血液毒性として、下痢、末梢性感覚ニューロパチー、疲労、嘔吐、口内炎がmFFX群で有意に高かった。以上から、演者らは、mFFX療法は、毒性が増すものの、全身状態が良好な患者における欧米における標準治療と結論付けている。本邦で行われたという点においては、JASPAC-01試験の結果から、毒性の点から、S-1療法は本邦における標準治療としての位置付けは揺るがないだろう。しかしながら、JASPAC-01試験、本試験ともに大規模第III相試験から得られた結果という点では、同等のエビデンスとも考えられ、すでに転移性の膵がんにおいては、FOLFIRINOX療法は実地診療で行われている。とくに、本試験のサブグループ解析では、mFFX療法でR1切除、N1切除の成績が良好であったことから、予後不良な症例にはmFFXは期待できるのかもしれない。

　現在、進行および転移のある食道がんでは5-FU+シスプラチン併用療法を軸にした治療がスタンダードだが、多くの症例では2～3次治療で治療選択肢が尽き、一般的には予後が悪い固形がんと認識されている。　一方、食道がんでは免疫による攻撃を回避する分子PD-L1の発現が高頻度で認められるため、免疫チェックポイント阻害薬の有効性に注目が集まっている。　こうした中で進行および転移のある食道がんの3次治療として、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を用いた第II相試験であるKEYNOTE-180の結果を、Weill Cornell Medical CollegeのM.A.Shah氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の対象となったのは、化学療法を2次治療以上まで行った進行および転移のある食道腺がん、食道扁平上皮がん、食道胃接合部領域がんの患者。登録された患者では、3週ごとにペムブロリズマブ200mgが投与された。　主要評価項目は全奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続期間（DOR）、安全性・忍容性とした。なお、登録した患者では治療前検体で、22C3抗体を用いた免疫組織染色でPD-L1発現を測定。腫瘍細胞CPS（Combined Positive Score；PD-L1で染色された細胞数）10%以上をPD-L1陽性と規定した。　試験には121例の患者が登録され、今回の結果は2017年9月18日をカットオフとした。登録患者の9％にあたる11例では、カットオフ日以降も治療が継続されている。追跡期間の中央値は5.8ヵ月で、登録患者の組織型別割合は扁平上皮がんが52％、腺がんが48％。CPS10％以上が48％、CPS10％未満が52％。登録前の治療歴は2次治療が85％で、3次治療以上は15％だった。　主要評価項目であるORRは10％（CR0％、PR10％）。組織型別のORRは扁平上皮がんが14％、腺がんが5％。PD-L1発現状況別のORRはPD-L1陽性が14％、PD-L1陰性が6％だった。　副次評価項目では全体のPFS中央値が2.0ヵ月（95%CI:1.9～2.1ヵ月）。組織型別のPFS中央値は扁平上皮がんが2.1ヵ月（同2.0～2.4ヵ月）、腺がんが1.9ヵ月（同1.8～2.0ヵ月）。PD-L1発現状況別のPFS中央値はPD-L1陽性が2.0ヵ月（同1.9～2.2ヵ月）、PD-L1陰性が2.0ヵ月（同1.9～2.1ヵ月）となった。　OS中央値は全体が5.8ヵ月（同4.5～7.2ヵ月）。組織型別のOS中央値は扁平上皮がんが6.8ヵ月（同5.4～8.9ヵ月）、腺がんが3.9ヵ月（同3.2～6.3ヵ月）。PD-L1発現状況別のOS中央値はPD-L1陽性が6.3ヵ月（同4.4～9.3ヵ月）、PD-L1陰性が5.4ヵ月（同3.9～6.3ヵ月）だった。なお、DORは未達成。　Grade3以上の有害事象の発現率は12％。有害事象全体として主なものは疲労感、発疹、皮膚掻痒、甲状腺機能低下症、下痢、肺臓炎。治療関連有害事象による死亡例が肺臓炎で1例認められた。　治療効果は組織型の違いやPD-L1発現状況にかかわらず認められており、Shah氏は「今回の結果からは、ペムブロリズマブは進行および転移のある食道がんの3次治療での重要な選択肢となる」との見解を示している。

　化学療法施行後に病勢が進行した胃・食道胃接合部がん患者のアウトカムは不良である。国立がん研究センター東病院の設樂 紘平氏らは、PD-L1陽性の進行胃・食道胃接合部がんの2次治療において、抗PD-1抗体製剤ペムブロリズマブは標準治療のパクリタキセルと比較して、全生存（OS）を改善しないことを示した（KEYNOTE-061試験）。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年6月4日号に掲載された。米国食品医薬品局（FDA）は、PD-L1の発現がみられ、プラチナ製剤またはフッ化ピリミジン系薬を含む化学療法、あるいはHER2/neu標的療法による2ライン以上の治療で病勢が進行した局所再発進行または転移を有する胃・食道胃接合部がんの患者の治療において、ペムブロリズマブの迅速承認を認可している。日本を含む30ヵ国148施設に592例を登録　KEYNOTE-061試験は、プラチナ製剤およびフッ化ピリミジン系薬による1次治療で病勢が進行した進行胃・食道胃接合部がん患者における、ペムブロリズマブの有用性をパクリタキセルと比較する非盲検無作為化第III相試験（Merck Sharp & Dohmeの助成による）。　被験者は、ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに最長35サイクル（約2年間）静脈内投与する群、またはパクリタキセル80mg/m2を、4週を1サイクルとしてDay 1、8、15に投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、PD-L1 combined positive score（CPS）≧1の患者における全生存（OS）および無増悪生存（PFS）であった。CPSは、PD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージ）を総腫瘍細胞数で除して100を乗じた数値と定義した。安全性は、CPSにかかわらず全例で評価した。OSは、p＝0.0135（片側）を有意差の閾値とした。　2015年6月4日～2016年7月26日の期間に、日本を含む30ヵ国148施設に592例が登録され、ペムブロリズマブ群に296例（年齢中央値：62.5歳、男性：68％）、パクリタキセル群にも296例（60.0歳、70％）が割り付けられた。このうち395例がPD-L1 CPS≧1であり、ペムブロリズマブ群が196例、パクリタキセル群は199例だった。OS中央値：9.1 vs.8.3ヵ月、安全性プロファイルは良好　2017年10月26日時点で、追跡期間中央値は全症例が7.9ヵ月、PD-L1 CPS≧1の集団は8.5ヵ月であった。PD-L1 CPS≧1の集団のうち326例が死亡し、死亡率はペムブロリズマブ群が77％（151/196例）、パクリタキセル群は88％（175/199例）であった。　PD-L1 CPS≧1の集団におけるOS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が9.1ヵ月、パクリタキセル群は8.3ヵ月であり、両群に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.66～1.03、片側検定：p＝0.0421）。また、PFS期間中央値は、ペムブロリズマブ群が1.5ヵ月、パクリタキセル群は4.1ヵ月であった（HR：1.27、95％CI：1.03～1.57）。　奏効率はペムブロリズマブ群が16％（31/196例）、パクリタキセル群は14％（27/199例）であった。奏効期間中央値はそれぞれ18.0ヵ月、5.2ヵ月であり、ペムブロリズマブ群のほうが持続的であった。　全症例における治療関連有害事象の発生率は、ペムブロリズマブ群が53％（155/294例）、パクリタキセル群は84％（232/276例）であった。Grade3～5の治療関連有害事象は、それぞれ14％（42例）、35％（96例）に認められ、治療中止は3％（9例）、5％（15例）だった。　有害事象プロファイルは、両群とも予想どおりであった。最も頻度の高いGrade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ群で貧血（2％）、疲労（2％）、パクリタキセル群では好中球数の減少（10％）、好中球減少（7％）であった。Grade3～5のとくに注目すべき有害事象として、ペムブロリズマブ群では肝炎が4例、下垂体炎が2例、肺臓炎が2例にみられた。　著者は、「長期の追跡に伴ってペムブロリズマブのベネフィットが明らかとなり、12ヵ月時および18ヵ月時の推定OS率は、それぞれ40％（パクリタキセル群：27％）、26％（同：15％）と、臨床的に意義のあるものであった。また、全身状態（ECOG PS）が良好、PD-L1発現レベルが高度、腫瘍組織のマイクロサテライト不安定性が高度の患者では、ペムブロリズマブの効果が高い可能性が示唆された」とし、「良好な安全性プロファイルとともに、これらのデータは、ペムブロリズマブ単剤療法のベネフィットを得る可能性の高い患者を同定するための探索の継続と、現在進行中の併用レジメンの開発を支持するものである」と指摘している。

　転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）において、ペムブロリズマブ単剤治療は、PD-L1発現50％以上において、化学療法と比較して、有意に全生存期間（OS）を延長した。この有効性は扁平上皮、非扁平上皮ともに認められている。一方、ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独に比べ、有意なOS延長効果が認められている。この有効性が確認されているのは非扁平上皮においてのみであり、扁平上皮がんにおける、ペムブロリズマブと化学療法の併用の評価は次の課題といえる。　そのようななか、扁平上皮NSCLCへの化学療法に対するペムブロリズマブの上乗せ効果を比較する第III相試験であるKEYNOTE-407の結果をスペイン・Hospital Universitario 12 De OctubreのLuis G. Paz-Ares氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　同試験の対象は未治療のStageIV扁平上皮NSCLC患者。登録患者は無作為にペムブロリズマブ200mg 3週ごと＋化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルあるいはnab-パクリタキセル）群とプラセボ＋化学療法（パクリタキセル群と同一レジメン）群に割り付けられた。　いずれの群も治療を4サイクル実施後、ペムブロリズマブ＋化学療法群ではペムブロリズマブ、化学療法単独群ではプラセボを単独で最大31サイクルまで維持療法として実施した。なお、化学療法単独群では試験実施中に病勢進行（PD）となった場合、ペムブロリズマブ200mgの3週ごとをオプションクロスオーバーとした。　主要評価項目はOS、無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性。なお、KEYNOTE-407の試験計画では1～3次中間解析と最終解析が予定されており、今回の結果はデータカットオフを2018年4月3日とした2次中間解析であり、主要評価項目として初めてPFSとOSを評価した（1次中間解析の主要評価項目はORR）。　登録患者数は559例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が278例、化学療法単独群が281例。追跡期間中央値は7.8カ月。　主要評価項目のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が15.9ヵ月（13.2ヵ月～評価不能）に対し、化学療法単独群は11.3ヵ月（9.5～14.8ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意な延長効果を示した（HR：0.64、p＝0.0008）。　PD-L1発現によるOSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.61、TPS1～49％がHR0.57、TPS≧50％がHR0.64と、PD-L1発現状況にかかわらず、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好な結果を示した。　PFS中央値についてもペムブロリズマブ＋化学療法群が6.4ヵ月（6.2～8.3ヵ月）、化学療法単独群が4.8カ月（4.3～5.7ヵ月）で、ペムブロリズマブ＋化学療法群で有意な延長効果を示した（HR：0.56、p＜0.0001）。　またPD-L1発現によるPFSの層別解析では、TPS＜1％がHR0.68、TPS1～49％がHR0.56、TPS≧50％がHR0.37であり、OSと同じくPD-L1発現状況にかかわらず、化学療法単独群に比べ、ペムブロリズマブ＋化学療法群が良好だった。　副次評価項目ではORRでペムブロリズマブ＋化学療法群が58.4％、化学療法単独群が35.0％（p＝0.0004）、DOR中央値でペムブロリズマブ＋化学療法群が7.7ヵ月、化学療法単独群が4.8ヵ月。　Grade3以上の有害事象発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が69.8％、化学療法単独群が68.2％。ペムブロリズマブ＋化学療法群で有害事象による治療中止率や免疫関連有害事象発現率が高い傾向があったものの、確認された有害事象はいずれも各薬剤で既知のものであり、新たな安全性の問題は認められなかった。　Paz-Ares氏は「PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブ+化学療法群が化学療法群に優越性を示しており、この併用療法は転移のある扁平上皮NSCLCの1次治療で新たな標準治療となるべきものである」との見解を示した。

　前化学療法歴のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（non-Sq NSCLC）の治療において、標準治療のベバシズマブ＋化学療法にアテゾリズマブを追加すると、標準治療単独に比べ、PD-L1の発現やEGFR変異、ALK変異の有無にかかわらず、無増悪生存（PFS）および全生存（OS）が改善することが、米国・フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏らが実施した「IMpower150試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年6月14日号に掲載された。抗PD-L1抗体製剤アテゾリズマブは、前化学療法歴のない患者において、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法との組み合わせで有望な有効性と許容可能な安全性プロファイルを有することが報告されている。また、アテゾリズマブのがん細胞殺傷特性は、ベバシズマブによる血管内皮増殖因子（VEGF）介在性の免疫抑制の遮断作用によって増強される可能性があるという。3群のうちABCP群とBCP群の比較の結果を報告　研究グループは、VEGF遮断は免疫療法の有効性を増強するか、免疫療法と化学療法の併用は有効かという2つの課題に答えるための検討を行った（F. Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による）。今回は、前者の課題に関して、PFSの最終解析およびOSの中間解析の結果を報告した。　前化学療法歴のない転移を有する再発non-Sq NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者を対象とした。被験者は、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（ACP）、ベバシズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（BCP）、アテゾリズマブ＋BCP（ABCP）を3週ごとに4または6サイクル投与後に、アテゾリズマブまたはベバシズマブ、あるいは双方による維持療法を行う群に、無作為に割り付けられた。　2つの主要エンドポイントは、1）野生型（WT）のintention-to-treat（ITT）集団（WT集団［EGFR変異およびALK変異を有する患者は除外］）と、腫瘍のエフェクターT細胞（Teff）の遺伝子シグニチャーが高発現のWT集団（高Teff WT集団）における治験担当医の評価によるPFS、2）WT集団における治験担当医の評価によるOSであった。ACP群とBCP群の比較に先だって、ABCP群とBCP群の比較を行った。　2015年3月～2016年12月の期間に、日本を含む26ヵ国240施設に1,202例（ITT集団）が登録され、ACP群に402例、ABCP群に400例（年齢中央値：63歳、＜65歳：53.8％、男性：60.0％）、BCP群に400例（63歳、56.5％、59.8％）が割り付けられた。WT集団は1,040例（86.5％）で、ACP群が348例、ABCP群が356例、BCP群は336例だった。追加により死亡リスクが22％低減　WT集団におけるPFS期間中央値は、ABCP群が8.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月に比べ有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.001）。1年PFS率は、ABCP群が36.5％であり、BCP群の18.0％の約2倍であった。　また、高Teff WT集団のPFS期間中央値は、ABCP群が11.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月と比較して有意に長かった（0.51、0.38～0.68、p＜0.001）。EGFR変異、ALK変異例を含む全体のITT集団でも、PFS期間中央値はABCP群がBCP群よりも優れ（8.3 vs.6.8ヵ月、層別化HR：0.61、95％CI：0.52～0.72）、PD-L1が低発現または陰性の患者（8.0 vs.6.8ヵ月、非層別化HR：0.68、0.56～0.82）やTeff遺伝子シグネチャー低発現例（7.3 vs.7.0ヵ月、非層別化HR：0.76、0.60～0.96）、肝転移例（7.4 vs.4.9ヵ月、非層別HR：0.42、0.26～0.66）も同様であった。　WT集団におけるOS期間中央値は、ABCP群が19.2ヵ月と、BCP群の14.7ヵ月に比し有意に延長した（死亡のHR：0.78、95％CI：0.64～0.96、p＝0.02）。客観的奏効率は、ABCP群が63.5％、BCP群は48.0％であった。　ABCP群の安全性プロファイルは、個々の薬剤の既報のリスクと一致していた。Grade 3/4の治療関連有害事象は、ABCP群が55.7％、BCP群は47.7％に発現し、頻度の高いものとして、ABCP群では好中球減少（13.7％）、好中球数の減少（8.7％）、発熱性好中球減少（8.4％）が、BCP群では好中球減少（11.2％）、好中球数の減少（6.3％）、高血圧（6.3％）がみられた。Grade 5の有害事象として、ABCP群で発熱性好中球減少が3例に認められた。　著者は、「Teff遺伝子シグネチャーは、PD-L1発現および既存の免疫能のサロゲートマーカーとされ、その高発現は優れたPFSベネフィットをもたらしたが、ベネフィットの程度はPD-L1高発現の場合と同等であった」と指摘している。

　EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療においては、EGFR-TKIと化学療法を十分に使用することで、さらなる全生存期間（OS）の改善が期待できると考えられる。NEJ005試験では、ゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセドの併用が有効性を示した。とくに、両者の逐次使用に比べ、同時使用は、30.7ヵ月に対し、41.9ヵ月とOSを改善した。　未治療のEGFR変異陽性Stage IIIBおよびIV非扁平上皮NSCLCにおいて、ゲフィチニブと化学療法の併用とゲフィチニブ単剤治療を比較した第III相無作為化比較試験NEJ009の結果が、仙台厚生病院 中村 敦氏により、米国・シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。・対象患者：未治療のEGFR変異陽性Stage IIIBおよびIVの非扁平上皮NSCLC・試験薬群：ゲフィチニブ＋化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）→ゲフィチニブ＋ペメトレキセド・対照群：ゲフィチニブ→プラチナベース化学療法・評価項目：複合主要評価項目はPFS1（初回治療によるPDまで）、PFS2（後治療による2度目のPDまで）、OS。副次評価項目は奏効率（ORR）、安全性、QOL。PFS2解析は、ゲフィチニブ単剤群のPFS2とゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群のPFS1で比較。　主な結果は以下のとおり。・登録患者は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群170例とゲフィチニブ単剤群172例に無作為に割り付けられた。・PFS1中央値は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群20.9ヵ月、ゲフィチニブ単剤群11.2ヵ月であった（HR：0.494、p＜0.001）。・PFS2は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群20.9ヵ月、ゲフィチニブ単剤（→プラチナベース化学療法後治療）群20.7ヵ月であった（HR：0.966、p＜0.774）。・OS中央値は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群52.2ヵ月、ゲフィチニブ単剤群38.8ヵ月であった（HR：0.685、p＝0.013）。・PD１後の生存期間はゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群19.3ヵ月、ゲフィチニブ単剤群23.0ヵ月と、ゲフィチニブ単剤群ではプラチナベース化学療法を受けているにもかかわらず同等であった（HR：1.037、p＝0.812）。・全有害事象発現率は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群95.9％、ゲフィチニブ単剤群98.3％。好中球減少、貧血、血小板減少といった血液毒性は併用群で多くみられた。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら