がんサバイバーのほとんどで、がん部位別でかなり違いはあるものの、一般集団と比較して心血管疾患の中～長期リスクの増加が確認された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のHelen Strongman氏らが、がんサバイバーにおける心血管リスクの定量化を目的とする電子医療記録データベースを用いたコホート研究の結果を報告した。過去数十年で、がんの生存率は顕著に改善してきたが、サバイバーの長期的な心血管リスクについては懸念が指摘されている。しかし、さまざまながんサバイバーにおける心血管疾患の予防や管理に関するエビデンスが不足していた。Lancet誌オンライン版2019年8月20日号掲載の報告。英国の大規模臨床データベースを用い、がんサバイバー約10万人について解析　研究グループは、英国の入院やがん登録のデータベースと連携しているUK Clinical Practice Research Datalink（CPRD GOLD）を用い、一般的な20種類のがんについて診断後12ヵ月時点で生存している18歳以上のサバイバー、ならびに年齢、性別などをマッチさせたがんの既往がない対照群のコホートを特定し、Coxモデルによりさまざまな心血管疾患のリスクを比較した。　交互作用を適合させ効果修正を行い、フレキシブル・パラメトリック生存モデルで経時的な過剰絶対リスクを推定した。　1990年1月1日から2015年12月31日の期間で、1年以上の追跡調査を受け対象がんの診断を受けた患者12万6,120例と、対照群の患者63万144例が特定され、除外基準に合致した症例を除き、がんサバイバー群10万8,215例と対照群52万3,541例が主要解析に組み込まれた。血液、食道、肺、腎、卵巣等のがんサバイバーで心不全や心筋症のリスクが増加　静脈血栓塞栓症のリスクは、対照群と比較して、20種類のがんのうち18種のサバイバー群で増加した。補正ハザード比（aHR）の範囲は、前立腺がん患者の1.72（95％信頼区間[CI]：1.57～1.89）から、膵臓がん患者の9.72（95％CI：5.50～17.18）にわたっていた。aHRは経時的に減少したものの、診断後5年超は増加が続いていた。　20種類のがんのうち、10種のがんサバイバーで心不全や心筋症のリスクが増加することが確認された。それぞれのaHR（95％CI）は、非ホジキンリンパ腫1.94（1.66～2.25）、白血病1.77（1.50～2.09）、多発性骨髄腫3.29（2.59～4.18）、食道がん1.96（1.46～2.64）、肺がん1.82（1.52～2.17）、腎がん1.73（1.38～2.17）、卵巣がん1.59（1.19～2.12）などであった。　不整脈、心膜炎、冠動脈疾患、脳卒中、心臓弁膜症のリスク増加は、血液悪性腫瘍などで同様に確認された。心不全または心筋症、および静脈血栓塞栓症のHRは、心血管疾患の既往歴がない患者および若年患者において高かった。しかし、過剰絶対リスクは、年齢の上昇に伴い徐々に増加し、これらのリスク増加は化学療法を受けた患者において最も顕著であった。　なお、著者は今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量に関する情報がないこと、がんの再発、家族の心血管疾患歴、人種、食事やアルコール消費量などの重要な情報に関する信頼できるデータがなかったことなどを指摘している。

　中外製薬株式会社は、2019年08月22日、PD-L1ヒト化モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）に関し、「進展型小細胞肺がん」に対する適応拡大について厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の承認は、国際共同第I/III相臨床試験（IMpower133試験）の成績に基づくもの。IMpower133試験では、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチンおよびエトポシド）の併用は、ITT解析集団において、化学療法単独に比べ主要評価項目である全生存期間の延長を示すとともに（OS中央値：12.3ヵ月 vs.10.3ヵ月、HR：0.70、95%CI：0.54~0.91、p＝0.0069）、同じく主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の延長を示した（PFS中央値：5.2ヵ月 vs.4.3ヵ月、HR：0.77、95%CI：0.62~0.96、p＝0.017）。アテゾリズマブと化学療法の併用療法による安全性プロファイルは、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、本併用療法で新たな安全性のシグナルは確認されなかった。

　ラムシルマブの登場で、肝細胞がんの薬物治療は4剤が使用可能となったが、治療アルゴリズムはどう変化するのか。2019年6月、化学療法後に増悪した血清AFP値400ng/mL以上の切除不能な肝細胞がんに対して、ラムシルマブが適応拡大された。これを受けて8月1日、都内でメディアセミナー（主催：日本イーライリリー）が開催され、工藤 正俊氏（近畿大学医学部消化器内科 教授）が講演した。肝細胞がん薬物治療は、2次治療の選択肢が課題　本邦における肝がんの年間罹患数は約4万人、年間死亡数は約2万7,000人となっている。性別ごとの年間死亡数では、男性では肺、胃、大腸に次ぐ4番目、女性では大腸、肺、膵臓、胃、乳房に次ぐ6番目と、今もって死亡の多いがんといえる1）。肝がんの主要な背景疾患であるC型肝炎の新たな感染が減ったことで、死亡数は漸減の傾向にあるが、食事の欧米化などの影響から、B型/C型ウイルス由来ではない肝細胞がんが増加傾向にある。　肝細胞がんの治療アルゴリズムは、肝予備能（Child-Pugh分類）、肝外転移や脈管侵襲の有無、腫瘍数や腫瘍径から判断される。早期～中間期肝がんでは切除やラジオ波焼灼療法（RFA）、肝動脈化学塞栓療法（TACE）が検討され、進行期（肝外転移もしくは脈管侵襲あり）あるいは腫瘍数4個以上でTACE不応の場合は、分子標的薬による治療が行われる2）。　2009年、肝細胞がんで初めて生存延長を示した分子標的薬として、マルチチロシンキナーゼ阻害薬（mTKI）ソラフェニブが承認された。以降、2017年にソラフェニブ後の2次治療薬としてレゴラフェニブ、2018年にソラフェニブに対する非劣性を証明したレンバチニブが1次治療薬として承認されている。　しかし、ソラフェニブによる治療を受けた患者のうち、レゴラフェニブに適格となる症例は約3割に限られる。そのため、臨床試験は存在しないが、実臨床ではソラフェニブ後のレンバチニブもよく用いられている。また、1次治療でレンバチニブを投与した場合の2次治療薬についても、臨床試験が行われておらず、忍容性の高い2次治療の選択肢が求められている。ラムシルマブの臨床成績（REACH試験/ REACH-2試験）　抗VEGFR-2抗体ラムシルマブは、これまでに胃がん、結腸・直腸がん、非小細胞肺がんで承認されている血管新生阻害薬。投与方法は2週間に1回、60分の点滴静注となっている。肝細胞がんに対するラムシルマブの有効性を検討した最初の第III相試験であるREACH試験は、1次治療でソラフェニブ投与を受けた、BCLC Stage B/C、Child-Pugh分類A、PS 0～1の進行肝細胞がん患者を対象としている。主要評価項目の1つ、全体集団でのOS中央値は、ラムシルマブ群9.2ヵ月 vs.プラセボ群7.6ヵ月と有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI］：0.72～1.05、p＝0.14）。しかし、事前規定されたサブグループであるAFP（α-フェトプロテイン）≧400ng/mL以上の患者では、7.8ヵ月 vs.4.2ヵ月とラムシルマブ群でOS中央値を有意に延長した（HR：0.674、95％CI：0.508～0.895、p＝0.0059）3）。　AFPは肝細胞がんの早期発見に有用とされる腫瘍マーカーの1つで、基準値は10.0ng/mL以下。AFP高値は強力な予後不良因子とされており、肝細胞がんの肝切除例についてみたデータでは、AFP値が高くなればなるほど、生存期間が短くなっている4）。これらのことから、REACH-2試験ではAFP≧400ng/mLの患者に対象を絞って、ラムシルマブの有効性が検討された。その結果、ベースライン時のAFP値が3,920ng/mL vs.2,741ng/mLとラムシルマブ群で高かったにもかかわらず、OS中央値は8.5ヵ月 vs.7.3ヵ月とラムシルマブ群で有意に延長した（HR：0.710、95％CI：0.531～0.949、p＝0.0199）。　ラムシルマブ群で多くみられたGrade3以上の有害事象は、高血圧（12.2％ vs.5.3％）、腹水（4.1％ vs.2.1％）、肝性脳症（3.0％ vs.0％）など5）。工藤氏は、高血圧については薬でコントロール可能とし、腹水や肝性脳症に注意が必要と話した。また、同氏はラムシルマブによる治療の大きな特徴として、dose-intensityの高さを挙げた。REACH-2試験では、ラムシルマブの投与期間中央値は12.0週間、投与サイクル数中央値は6.0サイクルで、相対dose-intensity中央値は97.9％と非常に高かった。他のTKI3剤で8～9割弱なことと比較して高いほか、日本人サブセットでも同等の高い数値が得られている。ラムシルマブ含めた分子標的薬をTACEを行うことなく選択　レンバチニブ後のラムシルマブ投与については、臨床試験で確認されたものではない。しかし、レンバチニブと比較してVEGFR-2に対する同薬の50％阻害濃度（IC50）が数倍高いこと、抗体薬であることなどから期待できるとし、工藤氏はAFP≧400ng/mL以上の患者に対して実臨床でその有用性を確認していく必要があると話した。　ラムシルマブを含め、肝細胞がん治療に使える4剤は、すべて適応がChild-Pugh分類Aの患者に限られる。つまり、肝予備能を維持しながら次の治療につなげて、薬剤を使い切ることが予後延長の鍵になる、と同氏は説明。これまでは、TACE不応となるのを待って分子標的薬を導入してきたが、今後はより早い段階から、場合によってはTACEを行うことなく薬物療法を選択していくようなケースも出てくるのではないかと話し、薬物療法開始の機会を逃さない戦略が必要になると指摘して締めくくった。　なお、肝癌治療ガイドラインは2021年改訂予定で作業が進められており、ラムシルマブの適応拡大については、日本肝臓学会のホームページ上での追加が予定されている。

第26回　Stage IのNSCLC、術後補助療法実施の規準は？Stage Iの非小細胞肺がん（NSCLC）における術後補助療法は、議論の余地があるテーマである。そのような中、ASCO2019で術後補助療法の恩恵をリスク別に分析した研究が報告された。発表者である広島大学呼吸器外科の津谷 康大氏に、研究の背景と結果について聞いた。実臨床で迷うStage I NSCLCの術後補助療法導入この研究を行った背景について教えていただけますか。Stage IのNSCLCに術後補助療法をするか否かは、世界的にみても意見の分かれるところです。日本のデータでは2 cmを超えるStage Iの腺がんに対するUFTによる術後補助療法の有効性が示されており、ガイドラインでも推奨されています。しかし、この研究の2cmは腫瘍全体径での定義です。現在のTNM-8では、腫瘍サイズを浸潤径（浸潤がんだけの大きさ）で定義しており、新しい基準で考えると、違った結果になる可能性もあります。また、海外ではTNM-8によるStage Iの術後補助療法のエビデンスはありません。つまり、やらないという方向です。日本と海外のスタンダードはまったく異なっています。たとえば、実臨床で腫瘍径3 cmでも浸潤部分が1cmの腺がんに遭遇した場合、術後補助療法はどうすべきか。これほど浸潤がんの成分が小さければ、やらなくてよいという感覚の先生方が多いと思いますが、データはまったくありません。Stage Iの術後補助療法をやるべき患者とやらなくてよい患者をどう分けるべきか、後ろ向きに解析しました。どのようなデータを活用されたのですか？肺がんの手術症例についてさまざまな研究をするために、広島大学、神奈川県立がんセンター、東京医大の3施設で2010年から前向きに全例登録しているデータベースがあります。このデータベースには腺がんの浸潤がんと非浸潤がんの成分が別々に記録されているので、今回の研究では、それを用い、新しいデータに差し替えて研究しました。高リスク患者のStage I患者は術後補助療法の恩恵を受ける今回の試験の結果について紹介いただけますか。当該データベースにおけるStage IのNSCLC症例に対し、病理学的な再発因子を多変量解析したところ、浸潤径2 cm超、リンパ管侵襲、血管侵襲、臓側胸膜浸潤という4つの因子が再発に関わっていることがわかりました。そのうち1つでも該当した症例を高リスク、4項目どれも該当しない症例を低リスクと分類し解析を行いました。その結果、低リスク患者は再発をほとんど起こさず（5年無再発生存率［RFS］96％）、きわめて予後良好で、高リスク患者は低リスク患者に比べ予後不良（5年RFS 77％）でした。術後補助療法の有無と予後をみたところ、低リスク患者では、術後補助療法実施のいかんにかかわらず、きわめて予後良好でした（5年RFS：実施群98％対観察群96％）。一方、高リスク患者は術後補助療法実施により予後が改善しました（5年RFS：実施群81％対観察群74％）。同じStage Iでも、高リスクと低リスクに分けることによって、術後補助療法実施によるメリットが異なることがわかりました。高リスクの術後補助療法の内容をみると、併用化学療法よりも単剤化学療法のほうが、予後が良いという結果でしたが？この試験の結果だけでは何とも言えませんが、少なくともプラチナ併用のほうが良かったという結果ではありません。ただし、治療期間（UFTは2年間内服、プラチナ化学療法は長くて4サイクル［3～4ヵ月］）なども影響している可能性があると思います。病理レポートがStage I術後補助療法導入の判断材料にこの試験での知見は、臨床でどう活かすことができるでしょうか。日本では腫瘍全体径2 cmを超えるStage Iの腺がんにはUFTの術後補助療法が推奨されますが、その中でも浸潤径2 cm以下の低リスクの患者に対しては、術後補助療法の導入は慎重に考えてよいかもしれません。逆に、腫瘍全体は小さくても、リンパ管侵襲や血管侵襲があるなど悪性度が高そうな患者では、術後補助療法導入の余地があるかもしれません。今回の研究で用いた再発リスク因子は、通常各施設の病理レポートに記載されています。それを参考にすることで、Stage I腺がんに術後補助療法をするか否かの判断基準になると思います。海外の医学メディアでも紹介されていましたが、海外からの反響はありましたか。ASCO発表の後、海外の病理医から連絡があり、今までリンパ侵襲や血管侵襲を測っていないが、どう測るのかという問い合わせがありました。Stage Iの術後補助療法は海外でも議論を呼ぶテーマなのだと、あらためて感じました。

　東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター、同医学部附属病院 消化器化学療法外科、同大学院臨床腫瘍学分野、同大学院未来がん医療プロフェッショナル養成プランは、2019年9月23日（月・祝）に、第6回東京医科歯科大学「がんを考える」市民公開講座を開催する。本講座は、同学が地域がん診療連携拠点病院の活動の一環として、がんに関するさまざまなテーマで開催する公開講座の6回目となる。今回は『広がるがん治療の選択肢』をテーマに、最近話題の治療、新たに保険適用となった治療のメリットや留意点、自分に最適な治療を決めるためのサポートなどについて、さまざまな立場から情報提供する。各種ブース展示や体験コーナーなど、楽しく学べる企画が予定されている。　開催概要は以下のとおり。【日時】2019年9月23日（月・祝）《ブース展示》12：00～17：00《セミナー》13：00～16：40【場所】東京医科歯科大学 M&Dタワー2F 鈴木章夫記念講堂〒113-8519 東京都文京区湯島1-5-45【参加費】無料（※参加申し込み不要）【テーマ】広がるがん治療の選択肢【予定内容】《セミナー》鈴木章夫記念講堂　司会：佐藤 信吾氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター／整形外科）13：00～13：15　開会挨拶　日本のがん治療の現状　三宅 智氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター／緩和ケア科）13：15～13：45　講演1　広がる低侵襲手術（腹腔鏡からロボット手術まで）　徳永 正則氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 胃外科）13：45～14：15　講演2　広がる薬物療法の選択肢（分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤など）　坂下 博之氏（横須賀共済病院 化学療法科）14：15～14：45　講演3 　がんゲノム医療ってどんなもの？　加納 嘉人氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター／がんゲノム診療科）14：45～15：05　休憩15：05～16：35　シンポジウム　広がるがん治療の選択肢 ～自分にとって最適な治療を決めるためには～　座長：三宅 智氏（1）がん治療医の立場から　　　石川 敏昭氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科）（2）精神科／心療内科医の立場から　　　竹内 崇氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 精神科／心身医療科）（3）緩和ケア看護師の立場から　　　本松 裕子氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 緩和ケア認定看護師）（4）がん相談支援センターの立場から　　　渡井 有紀氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 認定がん専門相談員）（5）患者の立場から　　　濱島 明美氏（再発乳がん患者）16：35～16：40　閉会挨拶　川﨑 つま子氏（東京医科歯科大学医学部附属病院 看護部長）《ブース展示》講堂前ホワイエ　12：00～17：00　■がんと栄養・食事　（東京医科歯科大学医学部附属病院 臨床栄養部）■お口の楽しみ、支えます　（東京医科歯科大学歯学部 口腔保健学科）■「がんのリハビリテーション」ってどんなもの？　－筋力維持のリハビリテーションと生活の工夫など－　（東京医科歯科大学医学部附属病院 リハビリテーション部）■教えて！がんゲノム医療　（東京医科歯科大学医学部附属病院 がんゲノム診療科）■抗がん剤治療の味方「CVポート」ってどんなもの？　（株式会社メディコン）■がん患者と家族へのピアサポートの紹介　（特定非営利活動法人 がん患者団体支援機構）■ウィッグを楽しもう！　（株式会社東京義髪整形）■リレー・フォー・ライフ・ジャパン（RFLJ）のご紹介　（RFLJ御茶ノ水実行委員会）■その情報、図書館で調べられます　（東京都立中央図書館）■「わたしらしく生きる」をサポートします　（東京医科歯科大学医学部附属病院 がん相談支援センター）■「もっと知ってほしい」シリーズ冊子　（認定NPO法人 キャンサーネットジャパン）■看護師よろずミニ相談　（東京医科歯科大学医学部附属病院 専門・認定看護師チーム）【問い合わせ先】東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター〒113-8519 東京都文京区湯島1-5-45TEL：03-5803-4886（平日 9：00～16：30）【共催】東京医科歯科大学医学部附属病院 腫瘍センター東京医科歯科大学医学部附属病院 消化器化学療法外科東京医科歯科大学大学院 臨床腫瘍学分野東京医科歯科大学大学院 未来がん医療プロフェッショナル養成プラン【協力】認定NPO法人キャンサーネットジャパン【後援】東京医科歯科大学医師会／東京都／文京区／東京都医師会詳細はこちら

　進行期非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、プラチナベース化学療法はいまだ大きな柱である。実臨床においてはシスプラチンとカルボプラチンの2つのプラチナ製剤が多く使われる。すでに、Cohchraneグループによるカルボプラチンとシスプラチンベースの化学療法を比較するメタアナリシスが行われているが、NSCLCにおける急速な治療の変化と拡大する臨床試験の中、新たなデータの反映が求められていた。そのような中、ドイツのGriesingerらは、2013年〜2018年1月に発表されたNSCLC1次治療におけるカルボプラチンとシスプラチンの無作為化比較試験のシステマチックリサーチを⾏い、解析結果を更新した。評価項⽬は全⽣存期間（OS）、1年⽣存率（1yOS）、客観的奏効率（ORR）、Grade3/4の薬物関連有害事象など。Lung Cancer誌2019年9⽉号掲載の報告。肺がん２剤併用療法、プラチナ製剤はシスプラチンがカルボプラチンよりORRわずかに良好　進行期非小細胞肺がんの1次治療の2剤併用療法において、プラチナ製剤をカルボプラチンとシスプラチンで比較した主な結果は以下のとおり。・適格となった無作為化⽐較試験は12、患者数は2,048例であった。・OSはカルボプラチンとシスプラチン両群で差はなかった（HR:1.08、95％CI：0.96~1.21）。・1yOSも両群で差がなかった（RR：0.97、95％CI：0.97~1.0）。・ORRについては、シスプラチン群でわずかに良好であった（RR：0.88、95％CI：0.78~0.99）。・薬物関連有害事象については、血小板減少、貧血、神経障害、悪心・嘔吐で両群に差異が発生した。・HRQoLを比較した3つのRCTでは、両群に差は認められなかった。

　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害（cancer-related cognitive impairment；CRCI）は海外で研究が進みつつあるものの、国内での認識は医療者・患者ともに低い。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会では、「がんと関連した認知機能障害：病態解明・診断・治療/ケアはどこまで進んだか」と題したシンポジウムが開かれ、国内外の知見が紹介された。本稿では、橋本 淳氏（聖路加国際病院 腫瘍内科）、谷向 仁氏（京都大学大学院医学研究科）による発表内容を中心に紹介する。がん患者の認知機能障害は治療前で2～3割、治療に伴い最大7割以上　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害は、現時点で有効な評価方法や治療は確立されていないが、がんそのものによる肉体的・精神的影響によって治療前からみられるもの、化学療法や手術、内分泌療法などの治療に伴ってみられるものがあると考えられている。橋本氏は、乳がん、卵巣がん、消化器がんなどにおける海外の報告を紹介。治療前は20～30％の患者で1）、化学療法に伴うものとして17～75％の患者でみられたという報告がある（報告により認知機能の評価法が異なり、幅のある結果となっている）2～3）。　がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害の症状としては、記憶、集中力、処理速度や実施能力の低下が報告されている。“頭に霧がかかったよう”と表現するがん患者も多いという。リスクファクターとしては、化学療法と関連する因子（血液脳関門の透過性、用量、併用療法など）のほか、年齢、閉経状態、遺伝学的因子（ApoE、COMD、BDNF）、放射線療法歴、もともとの認知予備能などが報告されているが、認知機能障害のメカニズムを示す明確なエビデンスは現状存在しない。がん化学療法と認知機能障害との関連をアンケート調査　谷向氏は、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害に着目するきっかけとなった症例を紹介。精神科医として緩和医療科で診察した乳がん患者（外来化学療法受療中）が、「ガスをつけっぱなしで外出してしまうことが何度かある」と話し、危機感を覚えたという。　そこで同氏は、乳がん患者会の協力を得て化学療法受療の有無と7項目の認知機能障害との関連についてアンケート調査（n＝173）を実施。作業スピードが遅くなった、ものごとに集中できなくなった、不注意が増えたなどの6項目で、化学療法の有無による有意差がみられた。さらに、これらの自覚する認知機能障害について、「他者から指摘された」ことは有意に少なく、認知機能障害の項目数が増えるほど抑うつスコア（HADS）が上昇した4）。　一方で、同氏は医師62人を含むがん診療に携わる医療者約400人対象のアンケート調査も実施した。その結果、診療/面接時に毎回あるいは時々のいずれかで症状の有無を患者に「確認する」と答えた割合は、痛み・だるさ・眠気といった身体症状については80％以上、気分の落ち込み・不安といった精神症状についても65％以上だったのに対し、物忘れ・不注意・集中力低下といった認知症状については20～30％に留まっていた。がん患者の認知機能障害への感度が高くないMMSEやMOCA-J　医療者の間で理解が進まない原因の1つに、MMSEやMOCA-Jといった一般的な認知機能のスクリーニング法では、ほぼ満点の例があるなど、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害への感度が高くないという点がある。橋本氏は、がん患者用QOL尺度であるFACT-Cogや、作業効率や言葉の想起の低下などを検出しやすいTMT、COWA、HVLT-Rなどが推奨されていることを紹介した。　谷向氏は、がんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害の症状が軽微で、非健忘症状として現れることが多いがゆえに、家族にも医療者にも気づかれにくく、二次的な不安や抑うつなどにつながる可能性を指摘。「もう半年くらい症状が続いているが、笑われてしまうかと思って相談できなかった」という患者の言葉を紹介した。予後が改善し、社会復帰を視野に入れるがん患者が増えていく中で、作業効率の低下などは大きな障壁となりうる。同氏は、医療者側が認知機能障害にも気をかけておくとともに、そのような症状があれば相談してほしいとあらかじめ患者や家族に伝えること、認知機能障害の背景を丁寧に鑑別することの重要性を強調した。　谷向氏は連携する仲間と共同し、患者・家族に対してがんそのもの、あるいはがん治療に伴う認知機能障害に関する啓発用パンフレットを作成している。認知機能障害の症状チェックリストなどを盛り込んだこのパンフレットはこちらからダウンロード可能となっている。

　AstraZenecaは2019年8月21日、未治療のStageIV非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療におけるデュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）と抗CTLA4抗体tremelimumabの併用を評価した第III相NEPTUNE試験の最終の全生存（OS）結果を発表した。　NEPTUNE試験は、Stag IV NSCLC患者の1次治療において、デュルバルマブとtremelimumabの併用と化学療法を比較した国際無作為化非盲検試験。対象はEGFRまたはALK変異のないPD-L1発現NSCLC患者（非扁平上皮および扁平上皮）。主要評価項目は、20 mut/Mb以上と定義された高腫瘍変異負荷（TMB）患者のOSである。　主要評価集団であるTMB20mut/Mb以上の患者において、デュルバルマブとtremelimumabの併用は、化学療法と比較して主要評価項目のOSを達成しなかった。併用群の安全性と忍容性プロファイルは、過去の試験と一致していた。　AstraZenecaは、今後の医学学会で発表するため、全データを提出するとしている。

レポーター紹介ASCO会場のメインの通りに掲げられたテーマ2019年度のASCOが、2019年5月31日～6月4日の5日間、今年もシカゴのマコーミックプレイスにて開催された。毎年同じ開催場所である。今年のテーマは「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient」で、患者のためのケア、患者から学ぶことを重要視した学会であった。そして、今年の肝胆膵領域の発表はOral presentationも多く、Plenary sessionで採択された演題もあり、非常に興味深い発表が多かった年で、いわゆる豊作の年となった。膵がんPOLO試験今回のASCOで、肝胆膵領域の最も注目すべき演題は、膵がんに対するPARP阻害薬であるオラパリブのPOLO試験であろう。生殖細胞系（Germline）BRCA1またはBRCA2の変異を有する転移性膵がん患者に対して、1次治療としてプラチナ製剤を含む化学療法を16週以上行い、抗腫瘍効果でCR、PRまたはSDが得られ、増悪を認めていない患者を、オラパリブ300mgを1日2回内服する群と、プラセボを内服する群に3：2にランダムに割り付けて、がんの増悪または忍容できない有害事象を認めるまで治療を継続した。主要評価項目は、RECIST v1.1での中央判定による無増悪生存期間であった。オラパリブ群に92例、プラセボ群に62例がランダム割り付けされた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、ハザード比は0.53（95％信頼区間[CI]：0.35～0.82）であり、有意に良好な結果（p＝0.0038）が示された。生存期間はまだ十分に経過観察しえた結果ではないが、中央値でオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月であり、ハザード比も0.91（95％CI：0.56～1.46）と有意な差は認めなかった（p＝0.68）。有意差を認めなかった理由として、プラセボ群の後治療でPARP阻害薬を投与された患者が14.5％存在するなどの後治療の影響や十分な経過観察ができていないことが指摘されていた。有害事象は、疲労、悪心、下痢、腹痛、貧血、食欲低下などで、Grade 3以上の有害事象は貧血と疲労であり、忍容性は良好と判断された。また、プラチナ製剤に特有の末梢神経障害はあまり認めないことが、プラチナ製剤投与後の維持療法として使用するうえで好ましい点のように思われた。今後、BRCA1または2の遺伝子変異を有する膵がん患者には、まずプラチナ製剤を含むレジメン、たとえば、FOLFIRINOXやゲムシタビン＋シスプラチンなどによる治療を開始し、4ヵ月以降でSD以上の抗腫瘍効果が得られていたら、維持療法としてオラパリブを投与することが標準治療になるものと思われる。本試験の結果は、日本では明日からの診療につながる話ではないが、その体制整備をしておく必要がある。まず、germline BRCA1/2を調べることから始まる。初回治療開始前にgermline BRCA1/2の変異の有無を調べてから結果が戻ってくるまでの時間を考慮すると、診断の早い段階で同意を取ったうえで、採血の検査をオーダーする必要がある。また、生殖細胞系変異を見つけることは、すなわち遺伝カウンセリングの体制整備が重要になる。日本は本試験に参加しておらず、われわれ肝胆膵領域の臨床腫瘍医にPARP阻害薬の経験が乏しいことが問題点であり、十分にPARP阻害薬のマネジメントに精通しておく必要がある。また、germline BRCA1/2の変異は膵がん患者の4～7％と言われており、プラチナ製剤とオラパリブが有効な対象はまだまだ限られた対象であることも理解しておくことが必要である。Plenary sessionの会場の光景：全部でモニターが12台、演者がかなり遠くに見える。このASCOのPlenary sessionは何千人入るかわからないほどの巨大な会場で行われた。今回も、巨大なモニターが会場内に12台設置され、椅子も所狭しと並んで、聴衆が間を開けることなくぎっしり座っていた。そこに、Prof Kindlerのゆっくりと丁寧な言葉で発表が進んだ。そんな巨大な会場で発表が行われている最中に、メールの配信で、New England Journal of MedicineからPOLO試験の論文掲載の案内が届き、まさに学会と論文の同時発表であり、ここまでタイムリーな対応に驚きを隠せない状況であった。発表が終わってからは拍手喝采が鳴りやまず、まさに圧巻で、一見の価値のある光景であった。APACT試験膵がんにおけるもうひとつの注目演題は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の補助化学療法であるAPACT試験である。膵がん切除後の補助療法としては、日本ではS-1による補助療法が主流であるが、海外ではゲムシタビンが汎用され、近年、ゲムシタビン＋カペシタビンやmodified FOLFIRINOXなども使用されている。進行膵がんにおいて、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセルの高い有効性が示されていることから、膵がん切除後の補助療法としても期待され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法を比較した第III相試験が計画された。R0または1の切除後の膵がん患者をゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法に1：1にランダムに割り付けて行われた。主要評価項目は無病生存期間、副次評価項目は全生存期間、安全性であった。全世界から866例が登録され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法に432例、ゲムシタビン単独療法に434例がランダムに割り付けされた。主要評価項目である中央判定による無病生存期間（中央値）は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が18.8ヵ月であり、ハザード比0.88（95％CI：0.729～1.063）、p＝0.1824と有意差が示されなかった。しかし、担当医判断の無病生存期間（中央値）で、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が16.6ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.694～0.965）、p＝0.0168と有意差が示された。また、副次評価項目である全生存期間（中央値）もゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が40.5ヵ月、ゲムシタビン単独群が36.2ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.680～0.996）、p＝0.045と有意差が示された。ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の安全性はこれまでの報告と違いはなかった。本試験はプラセボコントロールの試験ではないため、中央判定の無病生存期間が主要評価項目に用いられたが、膵がん切除後の再発判定は非常に難しく、担当医は全身状態や腫瘍マーカーなどから総合的に判断できるため、中央判定よりも担当医のほうが早期に再発を指摘しえたのかもしれない。プラセボコントロールで、担当医判断の無病生存期間が主要評価項目であったら、Positiveな結果であっただけに非常に惜しい試験である。肝細胞がん肝細胞がんにおいて注目された演題は、肝切除とラジオ波焼灼術（RFA）を比較したSURF試験、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がんに対する2次治療としてペムブロリズマブとプラセボを比較したKEYNOTE-240試験である。ともに有意な結果は示されなかったが、日常診療に大きなインパクトを与える試験であった。また、進行がんに対する有望な薬物療法として、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の結果が報告された。SURF試験3cm、3個以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAのどちらが良いかは長年のClinical questionであった。これまでも4試験ほど、ランダム化比較試験の結果が報告されているが、切除が良好という結果や両者変わりないという結果など、一定の見解は得られていない。今回、日本から301例という症例数も多く、質も良好な試験の結果が報告された。初回の肝細胞がんで腫瘍径3cm以下、腫瘍数3個以下で、Child-Pugh 7点以下の20～79歳までの患者600例を目標に肝切除とRFAにランダムに割り付けた比較試験が行われた。主要評価項目は無再発生存期間、全生存期間であり、RFAに比べて肝切除の優越性を検証する試験デザインであった。2009年4月より登録を開始したが、2016年2月の段階で300例しか登録ができておらず、データモニタリング委員会から中止勧告が出され、登録は中止となった。最終的には、切除群150例、RFA群151例が適格で、解析対象となった。両群の患者背景に有意差は認めなかった。無再発生存期間（中央値）は、肝切除群2.98年、RFA群2.76年、ハザード比0.96（95％CI：0.72～1.28）で、p＝0.793であり、肝切除の優位性は示されなかった。また、両群ともに死亡例は認めなかったが、入院期間や治療時間はRFA群が有意に良好であった。3cm以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAの無再発生存期間はほぼ同等であったと結論された。この発表のDiscussantは、これまでにランダム化比較試験が5試験行われたが、3cm以下、単発の腫瘍に関しては、ほぼRFAの非劣性が示されたと考えてよいだろうと。3cm以上や多発する場合には肝切除が選択肢になるであろうと。そして、患者登録も困難になることから、今後、同様のランダム化比較試験を行うべきではないだろうとまとめていた。長年、論争になっていた肝切除とRFAの比較にひとつの区切りがつけられたように思われた。KEYNOTE-240ソラフェニブ不応/不耐の肝細胞がん患者に対するペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相試験の結果が報告された。肝細胞がんに対して初めての免疫チェックポイント阻害薬の第III相試験の結果であり、非常に注目された。対象は、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者で、Child-Pugh Aで測定可能病変を諭旨、門脈本幹腫瘍栓のない患者で、ペムブロリズマブ200mg/回を3週ごとの投与とプラセボに2：1に割り付けて投与する第III相試験である。主要評価項目は全生存期間と無増悪生存期間の2つであり、全生存期間はp値が0.0174未満で有意に、無増悪生存期間はp値が0.0020で有意になる設定であり、通常のp値が0.05未満よりは厳しい設定であった。ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が登録された。主要評価項目の全生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で10.6ヵ月、ハザード比は0.781（95％CI：0.611～0.998）で、p値は0.0238と当初設定した0.0174を下回らず、有意な結果は得られなかった。また、無増悪生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で3.0ヵ月、プラセボ群で2.8ヵ月、ハザード比は0.718（95％CI：0.570～0.904）で、p値は0.0022と当初設定した0.0020を下回らず、こちらも有意な結果は得られなかった。奏効割合はペムブロリズマブ群で18.3％、プラセボ群で4.4％であり、第II相試験（KEYNOTE-224）と同様に有意差が認められ（p＝0.0007）、奏効期間（中央値）も13.8ヵ月とともに良好であった。有害事象はこれまでの報告と同様であった。本療法の後治療として、プラセボ群で47.4％と非常に高率で、抗PD-1/PD-L1抗体による治療が10.4％も含まれていた。本試験は、統計学的に有意差がついていそうな試験結果であったが、主要評価項目は達成しておらずNegativeな結果となった。この発表のDiscussantは、試験としてはNegativeであったが、マルチキナーゼ阻害薬に忍容性がないような患者に、2次治療の日常診療で抗PD-1抗体を継続することは問題ないであろうとコメントしており、有効性は評価していた。今後、中国を中心に行っているペムブロリズマブとプラセボの比較試験（KEYNOTE-394）の結果も参考にして、今後の本薬剤の承認までの方向性を検討することが必要であろうと結論づけた。また、今後の開発の方向性として、VEGF阻害薬との併用療法であるベバシズマブ＋アテゾリズマブ、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法も期待されており、定位放射線やRadioembolization、肝動脈化学塞栓療法との併用療法の可能性なども示唆していた。会場入り口の階段にはWelcomeの文字がこの結果を受けて、1次治療としてのニボルマブとソラフェニブを比較した第III相試験の結果が期待されたが、2019年6月24日に本第III相試験も主要評価項目を達成しなかったことがプレスリリースされ、残念ながら免疫チェックポイント阻害薬単剤の結果は肝細胞がんにおいては厳しいものとなった。CheckMate-040ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者を対象として、ニボルマブとイピリムマブの推奨投与量を決定する第I/II相試験が発表された。A群はニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続し、B群はニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続、C群はニボルマブ3mg/kgにて2週ごと、イピリムマブ1mg/kgにて6週ごとに投与を継続した。どの群もがんの増悪または忍容できない有害事象が出現するまで、投与を継続した。奏効割合はA群32％、B群31％、C群31％であり差は認めなかったが、生存期間（中央値）は、A群22.8ヵ月、B群12.5ヵ月、C群12.7ヵ月と、A群で良好であった。主な有害事象は、掻痒、皮疹、下痢、AST上昇などであり、免疫関連有害事象は、皮疹、肝障害、副腎不全、下痢、肺炎などであった。A群の有害事象はやや高率に認めていたが、忍容性は十分と判断され、A群（ニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kg）が推奨投与量と考えられた。ソラフェニブに不応/不耐の患者に対する良好な治療レジメンの登場により、今後、本レジメンの開発の動向が気になるところである。胆道がん胆道がんにおいて最も注目された演題は、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法の2次治療として、mFOLFOXと症状コントロールのみを比較したABC-06試験である。この結果は、長らく胆道がんにおける2次治療は確立していなかったのだが、mFOLFOXが2次治療の標準治療として確立することになった。ABC-06対象は、GC療法後に増悪を認めた進行胆道がん患者で、増悪を認めてから6週以内でPSが0または1で、臓器機能が保たれている患者を、A群：積極的な症状コントロールを行う群とB群：積極的な症状コントロールに加えて、mFOLFOXを行う群にランダム割り付けされた。主要評価項目は全生存期間であり、層別化因子は、1次治療のGC療法のプラチナ感受性があったかどうか、アルブミンが35g/L以上か未満か、局所進行か転移性か、であった。主要評価項目である全生存期間において、B群：mFOLFOX群は有意に良好な生存期間を示した（生存期間中央値、6ヵ月と12ヵ月生存割合：A群 5.3ヵ月、35.5％、11.4％、B群 6.2ヵ月、50.6％、25.9％、ハザード比0.69、95％CI：0.50～0.97、p＝0.031）。1次治療のGC療法のプラチナ感受性別に検討したサブグループ解析では、プラチナ製剤に感受性がある群のみならず、プラチナ抵抗性のグループでも有意な差が認められ、プラチナ感受性にかかわらず、mFOLFOXは有用であることも示された。mFOLFOXの奏効割合は5％、病勢制御割合は33％、無増悪生存期間（中央値）は4.0ヵ月であった。また、主なGrade 3以上の有害事象は疲労、好中球減少、感染症などであり、忍容性は良好と判断された。GC療法後の2次治療として初めて延命効果を示した治療法であり、今後、標準治療として位置付けられることになるであろうと結論づけられた。Discussantも治療効果が高いわけではないが、新しい標準治療になるであろうと結論づけている。ただし、胆道がんではさまざまな治験や臨床試験が進行中である。1次治療として、化学療法＋/－免疫チェックポイント阻害薬の併用療法や、GCにナブパクリタキセルの併用療法、mFOLFIRINOX療法などの3剤併用療法の開発が進行中であり、また、IDH1やFGFR、homologous Recombination Deficiencyなど遺伝子異常に基づいた分子標的治療薬の開発などが進行中であり、これらの動向にも注目する必要がある。まとめASCO2019では、膵がんに対してのゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法が補助療法としてはNegativeな結果であったが、PARP阻害薬が登場した。肝細胞がんでは、ペムブロリズマブの残念な結果が報告されたが、ニボルマブ＋イピリムマブにおいて有望な結果が報告され、期待されている。また、切除とRFAは同等の治療成績であることが明らかになり、よりRFAが選択されるようになるかもしれない。そして、胆道がんではmFOLFOXが2次治療における標準治療として位置付けられており、日本もmFOLFOXを承認してもらうような準備が必要である。そのほかにも有望な治療法の開発が進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいており、海外に遅れをとらないように開発を進めていく必要がある。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）の一般的なレジメンであるカルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔について、本邦で検討が行われた。京都府立医科大学の高山 浩一氏らは、アジア人患者における適切な化学療法の投与スケジュールを明らかにする目的で、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与と毎週投与の有効性を評価する第II相臨床試験を実施。有意差はないものの毎週投与において、奏効率および無増悪生存期間が良好であることが示されたという。The Oncologist誌オンライン版2019年7月22日号掲載の報告。カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に140例を無作為に割り付け　研究グループは、化学療法未治療でECOG PS 0～1のStageIIIB/IV NSCLC患者140例を、隔週投与群（パクリタキセル135mg/m2＋カルボプラチンAUC 3、day1およびday15、4週ごと）と毎週投与群（パクリタキセル90mg/m2、day1、8、15＋カルボプラチンAUC 6、day1、4週ごと）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）とした。　カルボプラチンとパクリタキセルの併用療法の投与間隔を検討した主な結果は以下のとおり。・140例の患者が登録され、カルボプラチンとパクリタキセルの隔週投与群と毎週投与群に無作為に割り付けられた。・ORRは、隔週投与群28.1％、毎週投与群38.0％であった。・主な有害事象は好中球減少で、発現率は隔週投与群62.0％、毎週投与群57.8％であった。・PFS中央値は隔週投与群4.3ヵ月、毎週投与群5.1ヵ月であった。・OSはそれぞれ14.2ヵ月および13.3ヵ月であった。

　アントラサイクリン系薬に関連した心毒性（anthracycline-related cardiotoxicity、以下ARC）への予防戦略として、運動介入の有効性を検討する無作為化試験が行われるようだ。アントラサイクリン系薬は乳がんの治療によく用いられるが、心毒性の累積リスクとも関連している。そのため心臓への影響を最小化する予防戦略が必要で、非薬理学的アプローチとして運動が提案されていた。しかし、これまで行われてきたのはほとんどが動物実験によるもので、患者において有効性が示された研究はわずかで限られていた。ポルトガル・Universidade da Beira InteriorのPedro Antunes氏らが、「ARCを軽減する運動の有効性をよりよく理解するためには、実臨床において正確かつ有用なバイオマーカーを用いた大規模な研究が必要である」として現在、バイオマーカーの連続測定と画像検査により心機能を調査する臨床研究を行っているという。そのプロトコルについて発表した。Trial誌2019年7月号掲載の報告。　研究グループは、ARCを軽減する構造化運動プログラムの効果について明らかにし、乳がん治療をさらに改善する目的で、新しい臨床バイオマーカーを用いる研究を行っている。　試験概要は以下のとおり。・本研究は、アントラサイクリンを含む化学療法（anthracycline-containing chemotherapy、以下ACT）を施行中の乳がん患者において、構造化運動プログラムの心保護作用を比較する前向き無作為化臨床試験である。・ACTを受ける早期乳がん成人患者90例を、介入群と対照群に1：1の割合で無作為に割り付ける。・介入群では、ACT施行中、有酸素および筋力トレーニングを組み合わせた、段階的な運動強度と時間による監視下での運動プログラムを週に3回実施する。・対照群では、標準的な乳がん治療を行う。・心機能に関連する主要評価項目は、NT-proBNP値、安静時左室長軸方向ストレイン、縦および安静時左室駆出率、副次評価項目は、安静時の血圧、心拍数および心拍数変動、回復期の心拍数、身体機能転帰、自己申告による身体活動レベル、健康関連QOL、および疲労である。・評価項目のデータは、ベースライン、アントラサイクリン治療終了時および治療終了後3ヵ月時に収集し、NT-proBNPについてはさらに各アントラサイクリン治療サイクルの投与前1～24時間にも測定する。

　がん化学療法では、疼痛管理や副作用の予防などさまざまな支持療法を行うため、それぞれのレジメンに特徴的な処方があります。代表的な副作用である悪心・嘔吐に関しては、日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドラインや、ASCO、NCCN、MASCC/ESMOなどの各学会ガイドライン1）に制吐療法がまとめられていますので、概要を把握しておくと患者さんへの説明やレジメンの理解に有用です。悪心・嘔吐は大きく、化学療法から24時間以内に出現する急性悪心・嘔吐、25～120時間に出現する遅発性悪心・嘔吐、予防薬を使用しても出現する突出性悪心・嘔吐、化学療法を意識しただけでも出現する予期性悪心・嘔吐に分けられ、化学療法の催吐リスクに応じて制吐薬が決められます。今回は主な制吐薬である5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロン、NK1受容体拮抗薬のアプレピタント、MARTAのオランザピンのエビデンスを紹介します。パロノセトロンまずは、2010年に承認された第2世代5-HT3受容体拮抗薬であるパロノセトロンを紹介します。本剤は従来のグラニセトロンやオンダンセトロンとは異なる構造であり、5-HT3受容体への結合占有率、親和性、選択性が高く、半減期も約40時間と長いことから遅発性の悪心・嘔吐にも有効性が高いとされています。2018年版のNCCNガイドラインでは、パロノセトロンを指定しているレジメンもあります1）。パロノセトロンとグラニセトロンの比較試験では、CR（Coplete Response）率、すなわち悪心・嘔吐がなくレスキュー薬が不要な状態が、急性に関しては75.3％ vs.73.3％と非劣性ですが、遅発性に関しては56.8％ vs.44.5％（p＜0.0001、NNT 9）とパロノセトロンの有効性が示されています2）。また、同薬剤によりデキサメタゾンの使用頻度を減らすことができる可能性も示唆されています3）。添付文書によると、便秘（16.5％）、頭痛（3.9％）のほか、QT延長や肝機能値上昇が比較的高頻度で報告されているため注意が必要ですが、悪心の頻度が多いと予期性の悪心・嘔吐を招きやすくなるため、体力維持や治療継続の点でも重要な薬剤です。院内の化学療法時に静注される薬剤ですので院外では見落とされることもありますが、アプレピタント＋デキサメタゾンの処方があれば、5-HT3受容体拮抗薬の内容を確認するとよいでしょう。アプレピタント2009年に承認されたアプレピタントは、中枢性（脳内）の悪心・嘔吐の発現に関与するNK1受容体に選択的に結合することで、悪心・嘔吐を抑制します。一例として、NK1受容体拮抗薬を投与された計8,740例を含む17試験のメタアナリシスを紹介します4）。高度または中等度の催吐性化学療法に対して、それまで標準的だった制吐療法（5-HT3拮抗薬、副腎皮質ステロイド併用）に加えてNK1受容体拮抗薬を追加することで、CR率が全発現期において54％から72％（OR＝0.51、95％信頼区間[CI]＝0.46～0.57、p＜0.001）に増加しています。急性/遅発性の両方で改善効果があり、なおかつ、この高い奏効率ですので、本剤が標準的に用いられるようになったのも納得です。一方で、因果関係は定かではありませんが、重度感染症が2％から6％に増えています（1,480例を含む3つのRCT：OR＝3.10、95％CI＝1.69～5.67、p＜0.001）。また、CYP3A4の基質薬剤なので相互作用には注意です。オランザピンMARTAのオランザピンは、D2受容体拮抗作用および5-HT3受容体拮抗作用によって有意な制吐作用を示すと考えられており、2017年に制吐薬としての適応が追加されました。直近のASCOやNCCNのガイドラインの制吐レジメンにも記載があります1）。従来の5-HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用と、同レジメンにオランザピンまたはプラセボを上乗せして比較した第3相試験5）では、シスプラチンまたはシクロホスファミド、およびドキソルビシンで治療を受けている乳がんや肺がんなどの患者を中心に約400例が組み入れられました。併用の5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンが約75％で、次いでオンダンセトロンが24％でした。ベースの制吐薬3剤は、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬に加えて、デキサメタゾンが1日目に12mg、2～4日目は8mg経口投与でガイドラインのとおりです。エンドポイントである悪心なしの状態は0～10のビジュアルアナログスケールで0のスコアとして定義され、化学療法後0～24時間、25～120時間、0～120時間（全体）で分けて解析されました。いずれの時点においてもオランザピン併用群で悪心の発生率が低く、化学療法後24時間以内で悪心がなかった割合はオランザピン群74％ vs.プラセボ群45％、25～120時間では42％ vs.25％、0～120時間の5日間全体では37％ vs.22％でした。嘔吐やレスキューの制吐薬を追加する頻度もオランザピン群で少なく、CR率もすべての時点で有意に改善しています。なお、忍容性は良好でした。論文内にあるグラフからは、2日目に過度の疲労感や鎮静傾向が現れていますが、服用を継続していても後日回復しています。うち5％は重度の鎮静作用でしたが、鎮静を理由として中止に至った患者はいませんでした。服用最終日およびその前日には眠気は軽快しています。以上、それぞれの試験から読み取れる制吐薬の効果や有害事象を紹介しました。特徴を把握して、患者さんへの説明にお役立ていただければ幸いです。1）Razvi Y, et al. Support Care Cancer. 2019;27:87-95.2）Saito M, et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124.3）Aapro M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1083-1088.4）dos Santos LV, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1280-1292.5）Navari RM, et al. N Engl J Med. 2016;375:134-142.

　乳がん患者の術後リンパ浮腫に関して、従前にない知見が示された。これまでのリンパ浮腫に関する大部分の研究は、対象集団が不均一で術後補助化学療法を受けた患者に重点を置いているが、米国・ミズーリ大学コロンビア校のJane M. Armer氏らは、術前化学療法と乳がん手術＋腋窩リンパ節郭清を受けた患者のリンパ浮腫について検討。ACSOG Z1071研究の登録患者について解析を行い、長期の術前補助化学療法と肥満がリンパ浮腫の発現と関連していることを明らかにした。著者は、「このようなリスク因子を有する患者では、リンパ浮腫のサーベイランスを強化することが有益であろう」とまとめている。JAMA Surgery誌オンライン版2019年7月17日号の掲載。　研究グループは、リンパ節転移陽性乳がん患者で術前化学療法と腋窩リンパ節郭清後のリンパ浮腫に関連する因子を調べる目的でコホート研究を行った。　対象は、2009年1月1日～2012年12月31日の間にACSOG Z1071研究に登録された、診断時にリンパ節転移を有する18歳以上のcT0-T4N1-2M0乳がん女性患者である。2018年1月11日～2018年11月9日にデータを分析した。全例、術前化学療法、乳房手術および腋窩リンパ節郭清を受け、術前化学療法完了時および術後36ヵ月まで6ヵ月間隔で、前向きにリンパ浮腫の測定および症状の評価が行われた。　主要評価項目はリンパ浮腫で、自覚症状（上肢が重いまたは腫れている）、上肢体積10％以上増加および上肢体積20％以上増加の3つの定義で評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は486例で、平均年齢は50.1歳であった。・3年後のリンパ浮腫累積発現率は、自覚症状評価で37.8％、上肢体積10％以上増加で58.4％、上肢体積20％以上増加で36.9％であった。・BMI増加（HR：1.04、95％CI：1.01～1.06）、および術前化学療法の期間が144日以上（HR：1.48、95％CI：1.01～2.17）が、リンパ浮腫の自覚症状と関連していた。・上肢体積20％以上増加の発現率は、術前化学療法の期間が144日以上（HR：1.79、95％CI：1.19～2.68）の患者で高かった。 ・上肢体積10％以上増加の発現率は、リンパ節切除個数30個以上（HR：1.70、95％CI：1.15～2.52）で最も高く、転移陽性リンパ節の数とともに上昇した（HR：1.03、95％CI：1.00～1.06）。・多変量解析の結果、肥満（HR：1.03、95％CI：1.01～1.06）がリンパ浮腫の自覚症状と、術前化学療法の期間（HR：1.74、95％CI：1.15～2.62）が上肢体積20％以上増加と、有意に関連することが示された。

　約3年をかけ、高齢者に特化して臓器横断的な視点から作成された「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」が発行された。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で概要が発表され、作成委員長を務めた名古屋大学医学部附属病院の安藤 雄一氏らが作成の経緯や要点について解説した。なお、本ガイドラインは日本臨床腫瘍学会と日本癌治療学会が共同で作成している。高齢者を一律の年齢で区切ることはせず、年齢幅を持たせて評価　本ガイドラインは「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」に準拠し、臨床試験のエビデンスとともに、益と害のバランス、高齢者特有の価値観など多面的な要因に基づいて推奨の強さが検討された。作成委員会からは独立のメンバーによるシステマティックレビュー、専門医のほか非専門医・看護師・薬剤師・患者からの委員を加えた推奨パネルでの投票により、エビデンスの強さ（4段階）と推奨の強さ（2段階＋推奨なし）が決定されている。　対象となる高齢者については、一部のCQを除き具体的な年齢で示すことはしていない。各薬物療法の適応になる基本的な条件を満たしており、PS 0または1、明らかな認知障害を認めず、主な臓器に機能異常を認めない患者が対象として想定されている。“実臨床で迷うことが多い”という観点で12のCQを設定　12のクリニカルクエスチョン（CQ）は、CQ1が総論、CQ2～3が造血器、CQ4～6が消化管、CQ7～9が呼吸器、CQ10～12が乳腺という構成となっている（下記参照）。各CQは実臨床で遭遇し判断に迷うもの、そして臨床アウトカムの改善が見込まれるものという観点で選定。例えば呼吸器のCQ7は、予防的全脳照射（PCI）を扱っており、薬物療法ではないが、実臨床で迷うことが多く重要、との判断から取り上げられた。　推奨パネルでの投票で意見が割れ、最終的な決定にあたって再投票を実施したCQも複数あった。呼吸器のCQ8では、高齢者の早期肺がんに対する術後補助化学療法としてのシスプラチン併用について検討している。報告されている効果は5年生存率で＋10％と小さく、1％の治療関連死が報告されている。判断について意見が分かれたが、最終的に、「実施することを明確に推奨することはできない（推奨なし）」とされている。　本ガイドラインでは、関連のエビデンス解説や推奨決定までの経緯についての記述を充実させており、巻末には各CQについて一般向けサマリーを掲載している。患者ごとに適した判断をするために、また患者にリスクとベネフィットを正確に伝えるために、これらの情報を活用することが期待される。独自のメタアナリシスを実施したCQも　そもそも高齢者は臨床試験の選択基準から除外されることが多く、エビデンスは全体的に乏しい。評価できるエビデンスがサブグループ解析に限られ、直接高齢者を対象としたRCTは存在しないものが多かった。消化器のCQ5では、70歳以上の結腸がん患者に対する術後補助化学療法について検討しているが、70歳以上へのオキサリプラチン併用療法は、現状の報告から明確な上乗せ効果は確認できず、一方で末梢神経障害の増加が認められることから、「オキサリプラチン併用療法を行わないことを提案（弱く推奨）」している。　独自のメタアナリシスを行ったCQもある。乳がん領域のCQ11では、高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法で、アントラサイクリン系抗がん剤の省略が可能かどうかを検討している。2つの前向き試験（CALGB49907とICE II-GBG52）のメタアナリシスを行い、アントラサイクリン系抗がん剤を省略することで生存期間と無再発生存期間が短縮する可能性が示唆された。その他心毒性についての観察研究結果などのエビデンスも併せて検討された結果、「アントラサイクリン系抗がん薬を省略しないことを提案（弱く推奨）」している。各領域で取り上げられているCQ［総論］　CQ1　高齢がん患者において，高齢者機能評価の実施は，がん薬物療法の適応を判断する方法として推奨されるか？［造血器］　CQ2　高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療方針の判断に高齢者機能評価は有用か？　CQ3　80才以上の高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してアントラサイクリン系薬剤を含む薬物療法は推奨されるか？［消化器］　CQ4　高齢者では切除不能進行再発胃がんに対して，経口フッ化ピリミジン製剤とシスプラチンまたはオキサリプラチンの併用は推奨されるか？　CQ5　結腸がん術後（R0切除，ステージIII）の70才以上の高齢者に対して，術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？行うことが推奨されるとすれば，どのような治療が推奨されるか？　CQ6　切除不能進行再発大腸がんの高齢者の初回化学療法においてベバシズマブの使用は推奨されるか？［呼吸器］　CQ7　一次治療で完全奏効（CR）が得られた高齢者小細胞肺がんに対して，予防的全脳照射（PCI）は推奨されるか？　CQ8　高齢者では完全切除後の早期肺がんに対してどのような術後補助薬物療法が推奨されるか？　CQ9　高齢者非小細胞肺がんに対して，免疫チェックポイント阻害薬の治療は推奨されるか？［乳腺］　CQ10　高齢者ホルモン受容体陽性，HER2陰性乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬を投与すべきか？　CQ11　高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬の省略は可能か？　CQ12　高齢者HER2陽性乳がん術後に対して，術後薬物療法にはどのような治療が推奨されるか？

　がん患者に起こる“がん関連VTE（Venous Thromboembolism、静脈血栓塞栓症）”というと、腫瘍科のトピックであり、循環器診療とはかけ離れた印象を抱く方は多いのではないだろうか？ 2019年7月11～12日に開催された、第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会の日本腫瘍循環器病学会合同シンポジウム『がん関連血栓症の現状と未来』において、山下 侑吾氏（京都大学大学院医学研究科循環器内科）が「がん関連静脈血栓塞栓症の現状と課題～COMMAND VTE Registryより～」について講演し、循環器医らに対して、がん関連VTE診療の重要性を訴えた。なぜ循環器医にとって、がん関連VTEが重要なのか　循環器医は、虚血性心疾患、不整脈、および心不全などの循環器疾患を主に診療しているが、血栓症/塞栓症のような“血の固まる病気”への専門家として、わが国ではVTE診療における中心的な役割を担っている。VTEは循環器医にとって日常臨床で遭遇する機会の多い身近な疾患であり、山下氏は「VTE診療は循環器医にとって重要であるが、その中でもがん関連VTEの割合は高く、とくに重要である」と述べた。発症原因のはっきりしないVTEでは、がんに要注意！　「循環器医の立場としては、VTEの発症原因が不明で、なおかつVTEを再発するような患者では、後にがんが発見される可能性があり、日常臨床で経験する事もある」と述べた同氏は、VTE患者でのがん発見・発症割合1）を示し、VTEの原因としての“がん”の重要性を注意喚起した。さらに同氏は、所属する京都大学医学部附属病院で2010～2015年の5年間に、肺塞栓症やDVT（Deep Vein Thrombosis、深部静脈血栓症）の保険病名が付けられた診療科をまとめた資料を提示し、循環器内科を除外した場合には、産婦人科、呼吸器科、消化器科および血液内科などの腫瘍を多く扱う診療科でVTEの遭遇率が高かったことを説明した。　近年では、がん治療の進歩によりがんサバイバーが増加し、経過観察期間にVTEを発症する例が増えているという。がん患者と非がん患者でVTE発症率を調査した研究2）でも、がん患者のVTE発症率が経年的に増加している事が報告されており、VTE患者全体に占めるがん患者の割合は高く、循環器医にとって、「VTEの背景疾患として、がんは重要であり、日常臨床においては、循環器医と腫瘍医との連携・協調が何よりも重要」と同氏は強調した。がん関連VTEの日本の現状と課題　本病態が重要にも関わらず、現時点での日本における、がん関連VTEに関する報告は極めて少なく、その実態は不明点が多い状況であった。そこで同氏らは、国内29施設において急性症候性VTEと診断された3,027例を対象とした日本最大規模のVTEの多施設共同研究『COMMAND VTE Registry』を実施し、以下のような結果が明らかとなった。・活動性を有するがん患者は、VTE患者の中で23％（695例）存在した（がんの活動性：がん治療中［化学療法・放射線療法など］、がん手術が予定されている、他臓器への遠隔転移、終末期の状態を示す）。・がんの原発巣の内訳は、肺16.4％（114例）、大腸12.7％（88例）、造血器8.9％（62例）が多く、欧米では多い前立腺5.2％（36例）や乳房3.7％（26例）は比較的少数であった。・がん患者のVTE再発率は非常に高く、活動性を有するがん患者ではVTE診断後1年時点で11.8％再発し、なかでも遠隔転移を起こしている患者では22.1％と極めて高い再発率であった。・がん患者の総死亡率は極めて高く、とくに活動性を有するがん患者では49.6％がVTE診断後1年時点で亡くなっていた。・死亡した活動性を有するがん患者（464例）の死因は、がん死が81.7％（379例）で最多であったが、それに次いで、肺塞栓症4.3％（20例）、出血3.9％（18例）であった。　この結果を踏まえ、「再発率だけでなく、死亡率も高いがん関連VTE患者を、どこまでどのように介入するか、今後も解決しなければならない大きな問題である」とし、がん治療中のVTEマネジメントが腫瘍医および循環器医の双方にとって今後の課題であることを示した。　欧米でVTE治療に推奨されている低分子ヘパリンは、残念ながら日本では使用できず、ワルファリンやDOACが使用されている。しかし、ワルファリンは化学療法の薬物相互作用などによりINRの変動が激しく、用量コントロールにも難渋する。また、前述の研究の結果によると、活動性を有するがん患者ではワルファリンによる治療域達成度は低かった。このような患者に対し、VTE治療のガイドライン3）では抗凝固療法の長期継続を推奨しているが、「実際は中止率が高く、抗凝固療法の継続が難しい群であった」と現状との乖離について危惧し、「DOAC時代となった日本でも、がん関連VTEに対する最適な治療方針を探索する研究が必要であり、わが国から世界に向けた情報発信も期待される」と締めくくった。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対しては分子標的薬がスタンダードだが、フレイル患者への実臨床での至適投与量は明らかではない。そのような中、EGFR変異陽性NSCLCのフレイル患者に対する低用量エルロチニブの効果と安全性を評価する多施設第II相TORG1425試験が行われた。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会では、その最終結果が三井記念病院の青野ひろみ氏により発表された。・対象：化学療法未治療のEGFR変異陽性進行NSCLCのフレイル患者・介入：初回投与エルロチニブ50mg/日、4週後奏効率により変更（PD例は中止、SD例は100または150mg/日に増量、PR/CR例は50mg/日を継続）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（RR）［副次評価項目］増量後のRRおよび疾患制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性フレイルの定義・グループ1：年齢20～74歳でPS2以上、Charlson Comorbidity Index（CCI）6以上・グループ2：年齢75～80歳でPS1以上、CCI6以上・グループ3：年齢81歳以上でPS全グレード、CCI全グレード　主な結果は以下のとおり。・2015年1月~2017年4月に21施設から80例が登録され、80例すべてが効果と安全性の評価対象となった。・患者の年齢中央値は80歳、StageIVが63.8％、フレイルグループは3が最も多く46.3％、2が35.0％、１が18.8％であった。・初回投与（50mg/日）のRRは60.0％、増量例を含んだRRは62.5％であった。・初回投与のDCRは90.0％、増量例を含んだDCRは86.3％であった。・PFS中央値は9.29ヵ月、1年PFS率は35.6％であった。・OS中央値は26.15ヵ月、1年OS率は69.5％であった。・エルロチニブの有害事象については新たなものはみられず、治療関連死はなかった。　青野氏は、低用量エルロチニブはフレイルのEGFR陽性NSCLCの治療選択肢になりうると結論付けた。

　ホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）進行乳がんに対する、α特異的PI3K阻害薬alpelisibとフルベストラント併用療法の有効性を評価する第III相SOLAR-1試験の日本人解析結果を、第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で、愛知県がんセンターの岩田 広治氏が発表した。なお、同患者に対するalpelisib併用療法は、SOLAR-1試験の結果に基づき、2019年5月にPI3K阻害薬として初めてFDAの承認を受けている。alpelisib併用群とプラセボ群に割り付け　SOLAR-1試験は、HR+/HER2-進行乳がん患者（ECOG PS≦1、1ライン以上のホルモン療法歴あり、進行後の化学療法歴なし）を対象とした国際第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。登録患者はPIK3CA遺伝子変異陽性もしくは陰性コホートに分けられ、それぞれalpelisib併用群（alpelisib 300mg/日＋フルベストラント500mg/1サイクル目のみ1日目、15日目に投与、以降28日を1サイクルとして1日目に投与）とプラセボ群（プラセボ＋フルベストラント）に1:1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、PIK3CA陽性コホートにおける無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は、PIK3CA陰性コホートのPFS、両コホートの全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、安全性などであった。　alpelisib併用療法の主な結果は以下のとおり。・全体で572例が登録され、うち日本人は68例（PIK3CA陽性が36例、陰性が32例）。両コホートでそれぞれalpelisib併用群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた（陽性：alpelisib併用群17例 vs.プラセボ群19例、陰性：15例 vs.17例）。・日本人集団の年齢中央値は両群とも67歳。BMI中央値は25kg/m2 vs.21.4kg/m2で全体集団（26.5kg/m2 vs.26.1kg/m2）よりも低く、PS 0の割合は88.2% vs.89.5%と全体集団（66.3% vs.65.7%）よりも高かった。その他のベースライン特性は全体集団と同様であった。・PIK3CA陽性コホートにおけるPFS中央値は、全体集団ではalpelisib併用群11.0ヵ月に対しプラセボ群5.7ヵ月とalpelisib併用群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.50～0.85; p＝0.00065）。これに対し日本人集団では、alpelisib併用群9.6ヵ月に対しプラセボ群9.2ヵ月と両群で差はみられなかった（HR：0.78、95％CI：0.35～1.75）。・PIK3CA陽性コホートにおけるalpelisibの曝露期間は、全体集団で平均8.0ヵ月、中央値5.5ヵ月（0.0～29.0）、平均相対的用量強度（RDI）77.8％だったのに対し、日本人集団では曝露期間の平均4.2ヵ月、中央値1.4ヵ月（0.3～21.1）、平均RDI 58.8％であった。・日本人集団において、全体集団と比較してalpelisib併用群で多くみられたGrade3以上の有害事象は、皮疹（日本人集団：43.8％/ 全体集団：20.1％）、膵炎（15.6％/5.6％）、重度皮膚有害反応（9.4％/1.1％）であった。・alpelisib併用群の有害事象による治療中止は、日本人集団では全Gradeで56.3％、Grade3以上で25.0％と、全体集団（25.0％、13.0％）と比較して多く発生した。日本人集団で治療中止につながった有害事象は、高血糖症（18.8％）、皮疹（12.5％）、重度皮膚有害反応（9.4％）など。Grade3以上の皮疹は多くが14日以内に起きていた。・投与開始後8日目におけるalpelisibの血中トラフ濃度を日本人と日本人以外で比較すると、平均値474ng/mL vs.454ng/mL、中央値410ng/mL vs.442ng/mLと差はみられなかった。　ディスカッサントを務めた虎の門病院の尾崎 由記範氏は、他のPI3K阻害薬による臨床試験での重篤な皮疹の発生率は3.8～8.0％（全体集団）1）2）で、43.8％という数字は顕著に高いことを指摘。alpelisibの第I相試験で皮疹の発生は用量依存的に増加している点3）、今回のサブセット解析で最初の数週間で多く発生している点などに触れ、日本人集団での最適用量の再検討や、経口非鎮静性抗ヒスタミン薬の予防的使用の検討が必要ではないかとの考えを示した。　岩田氏は発表後の質疑において、アジア人の他のポピュレーションでは全体集団と同様の結果が得られていることを明らかにし、日本人集団を対象とした追加試験を行う必要があるとした。

　高齢者の進行期非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対しては、ドセタキセル単剤（DOC）が標準治療である。一方、カルボプラチン＋ペメトレキセドからペメトレキセドの維持療法（CBDCA/PEM）は、その実用性から非扁平上皮NSCLCの1次治療として多く使われており、また高齢者の進行期非扁平上皮NSCLCの第II相試験においても有効性を示している。そのような中、徳島大学の軒原 浩氏らは、第17回日本臨床腫瘍学会学術集会でCBDCA/PEMのDOC単剤治療に対する非劣性を検証するJCOG1210/WJOG7813L試験の結果を発表した。対象：化学療法未治療の75歳以上のStageIII/IVまたは術後再発非扁平上皮NSCLC試験薬：カルボプラチン（AUC5）＋ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと4サイクル→ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと病勢悪化まで対照薬：ドセタキセル60mg/m2 3週ごと病勢悪化まで評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効割合（ORR）、症状スコア、有害事象などCBDCA/PEMの非劣性マージンは、ハザード比（HR）1.154に設定された。　主な結果は以下のとおり。・433例がドセタキセル群217例とCBDCA/PEM群216例に無作為に割り付けられた。治療対象は両群共に214例であった。・患者の年齢中央値は両群とも78歳、男性はCBDCA/PEM群57％とDOC群58％、StageIVが75％と76％、腺がんが98％と96％であった。・OS中央値はCBDCA/PEM群18.7ヵ月、DOC群15.5ヵ月（HR：0.850、95％CI：0.684～1.056、片側p＜0.0029）と、予め設定された非劣性マージン（1.154）を達成し、CBDCA/PEMのドセタキセルに対する非劣性が証明された。・PFS中央値はCBDCA/PEM群6.4ヵ月、DOC群4.3ヵ月であった（HR：0.739：95％CI：0.609～0.896）。・ORRはCBDCA/PEM群36.8％、DOC群28.2％であった（p＝0.0740）。・Grade3～4の好中球減少症の発現（46.3％対86.0％）および白血球減少の発現（28.0％対68.7％）はCBDCA/PEM群で低く、Grade3～4の血小板減少の発現（25.7％対1.4％）および貧血の発現（29.4％対1.9％）はCBDCA/PEM群で高かった。また、Grade3～4の発熱性好中球減少の発現（4.2％対17.8％）はCBDCA/PEM群で低かった。

　前立腺がんに対する重粒子（炭素イオン）線治療の有益性に関するエビデンスが日本発で発信された。量子科学技術研究開発機構（NIRS）のOsama Mohamad氏らによる検討の結果、限局性前立腺がんに対する重粒子線治療は、光子線治療よりも2次がんリスクが低いと思われる所見が示されたという。これまでに、絶対数は少ないが光子線治療は手術を受けた患者よりも2次がんリスクが高いことが示されていた。重粒子線治療は、理論的には光子線治療よりも2次がんの誘発リスクは低いが、世界的にオファーが少なく、入手できるデータも1994年以降のものと限定的であり臨床研究が進んでいなかった。著者は「結果の裏付けには長期に追跡した前向き評価が必要であるが、今回示されたデータは、通常治療後の全生存期間（OS）が長期と予想される患者、反対に不良なアウトカムを有する患者に対し、広く重粒子線治療を適用することを支持するものである」と述べている。Lancet Oncology誌2019年5月号掲載の報告。重粒子線治療は光子線治療や手術よりも2次がんのリスクが有意に低い　研究グループは、後ろ向き傾向スコア重み付けコホート研究にて、限局性前立腺がん患者の重粒子線治療後の2次がんリスクについて、光子線療法後または手術後患者と比較する検討を行った。　日本のNIRSにて、1995年6月27日～2012年7月10日に前立腺がんで重粒子線治療を受けた患者の記録をレビューすると共に、1994年1月1日～2012年12月31日に前立腺がんの診断および治療を受けた大阪府がん登録の患者の記録を抽出して評価した。組織学的に限局性前立腺がんと確認されており、少なくとも3ヵ月間フォローアップを受けていた患者（年齢制限なし）を適格とした。転移、リンパ節転移陽性、浸潤転移（T4ステージ）を認める患者、悪性腫瘍の既往がある、または同時性がんの患者、放射線療法または化学療法を受けたことがある患者は除外した。　多変量解析にて、重粒子線治療後の2次がんの予測因子を推定し、傾向スコア逆重み付け法にて後ろ向きに、限局性前立腺がん患者における重粒子線治療vs.光子線治療vs.手術後の2次がん発生率を比較した。　前立腺がんで重粒子線治療を受けた患者の記録をレビューした主な結果は以下のとおり。・NIRSで前立腺がんの重粒子線治療を受けた患者は1,580例であった。そのうち1,455例（92％）が試験の適格条件を満たした。・大阪府がん登録では前立腺がん患者3万8,594例が特定された。そのうち光子線療法を受けた1,983例（5％）と、手術を受けた5,948例（15％）を解析に包含した。・追跡期間中央値は、重粒子線治療群7.9年（5.9～10.0）、光子線治療群5.7年（4.5～6.4）、手術群6.0年（5.0～8.6）であった。・重粒子線治療群で2次がんが診断されたのは234例であった。一部の患者は複数の腫瘍を呈した。・多変量解析の結果、重粒子線治療群の2次がんの高リスク因子と関連していたのは、年齢（71～75歳vs.60歳以下のp＝0.0021、75歳超vs.60歳以下のp＝0.012）、喫煙（p＝0.0005）であった。・傾向スコア重み付け解析の結果、重粒子線治療群は光子線治療群よりも2次がんのリスクが有意に低かった（HR：0.81、95％CI：0.66～0.99、p＝0.038）。また、手術群と比べても有意に低かった（0.80、95％CI：0.68～0.95、p＝0.0088）。・一方で、光子線治療群は手術群よりも、2次がんのリスクが有意に高かった（HR：1.18、95％CI：1.02～1.36、p＝0.029）。

　日本と西欧における胃がんの化学療法に大きな乖離が存在することを示す研究論文である。日本の胃がん治療ガイドラインでは手術可能な進行胃がんに対する周術期化学療法については欧米とまったく異なるレジメンが推奨されている。すなわち、日本における切除可能な進行胃がんに対する周術期化学療法は主に術後補助化学治療として施行されており、その主役はS-1である。手術可能な進行がんを対象として日本で行われたS-1＋ドセタキセル併用療法と標準治療とされていたS-1単独を比較したRCT（JACCRO GC-07試験）において、主要評価項目である3年無再発生存（RFS）率は併用療法群が65.9％、S-1単独群が49.5％であり、前者が有意に優れていた。その結果、現在ではS-1＋ドセタキセル併用療法が標準的な術後補助化学治療と考えられる。　一方、欧米における標準的周術期化学療法は術前および術後ともに行う方法が一般的であり、さらにS-1は承認されていないために主役どころかレジメンに含まれることはない。ドイツで施行されたFLOT4-AIO試験では、切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、欧米における標準的周術期化学療法（術前・術後）とされているECF療法（エピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル）とドセタキセルベースの3剤併用レジメン（FLOT群）両群の有効性と安全性をRCTにより検討した結果、FLOTによる術前後の化学療法はECF療法群と比較して、全生存（OS）期間を1年以上延長すること（50ヵ月vs.35ヵ月）が示されたものであり、この結果は欧米においては驚くべき有効な治療選択肢が得られたとの評価を受けている。　以上のように、術前術後化学療法は欧米での標準的治療であるが、日本ではまだ術後の補助化学療法が主体であり、術前療法については手術不能胃がんに対する術前治療で手術可能な状態になるかをアウトカムとする臨床研究が進行中である。