食道胃接合部腺がんを含む手術不能な進行胃がんに対する第1選択の薬物療法とは、従来、5-FUを代表とするフッ化ピリミジン系薬剤とシスプラチンなどのプラチナ系薬剤の併用療法が標準化学治療となっていた。最近、細胞増殖に関わるHER2遺伝子の有無により、HER2陽性胃がんに対しては抗HER2抗体であるトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）を追加した3剤併用レジメンが第1選択の標準治療として推奨されており、さらに免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を追加した4剤併用療法の有用性も報告されている。一方、胃がんの80％を占めるHER2陰性胃がんに対しては、標準化学療法にICIであるPD-1（programmed cell death-1）抗体薬であるニボルマブ（同：オプジーボ）やペムブロリズマブ（同：キイトルーダ）を加えた3剤併用療法が第1選択の標準治療レジメンとして確立し、さらにHER2陰性かつClaudin(CLDN)18.2陽性胃がんに対してはCLDN18.2を標的とした抗体薬（ゾルベツキシマブ）も承認されている。このように、手術不能進行胃がんに対する薬物療法が劇的に変化している。　未治療の切除不能な局所進行または転移を有する胃・食道胃接合部腺がんの治療に対して、PD-L1の複合発現スコア（CPS）が5以上の高値を示すアジア人の患者を対象として、標準化学療法単独とPD-L1抗体薬であるsugemalimabの併用を比較した海外無作為化試験が施行された結果、sugemalimab併用の全生存率（OS）中央値15.6ヵ月がプラセボ群の12.6ヵ月に比べて有意に延長していた。とくにCPSが10以上の高値を示す症例のOSはさらに延長していた（2025年2月のJAMAオンライン）。　ICIに関しては、2018年にノーベル賞を受賞した京都大学の本庶 佑博士と米国テキサス大学のジェームズ・P・アリソン博士がそれぞれに発見したPD-1遺伝子とCTLA-4（細胞殺傷性Tリンパ球抗原4）に対する抗体に続いて今回報告されたPD-L1の抗体薬が開発されている。それぞれのICIは異なる機序を有しており、ほかにも新たなICIが次々と開発されつつあるのが現状である。　ICIに関する課題も判明しつつある。すなわちICIが有効性を示す患者もいる一方、効果のない患者もあり、さらに重篤な副作用の出現を認める症例も報告されていることから、今回使用された腫瘍細胞のPD-L1の発現量を示すCPSなど、実際の治療に対する反応性を予測するバイオマーカーの確立が急務であろう。なお、2024年に日本胃癌学会はバイオマーカーとしてHER2、PD-L1、MSI/MMR、CLDN18の４検査を同時に実施することを推奨している。　今後、切除不能胃がんに対する1次治療にICIを含むレジメンが一般的になるものと思われる。わが国において胃がんに対して使用されるICIはニボルマブやペムブロリズマブなどのPD-1抗体が主流であるが、今回の報告から近いうちにPD-L1抗体も臨床の現場に現れると思われる。

　高齢の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療後の2次治療への移行率や、2次治療の有効性に関する報告は乏しい。そこで、75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）1）において、ICIによる治療後の2次治療への移行率および2次治療の治療成績が検討された。山口 央氏（埼玉医科大学国際医療センター）が、第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）で本結果を報告した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで2018年12月～2021年3月に治療を開始した患者（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR遺伝子変異ALK融合遺伝子を有する患者は除外）・評価項目：全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、安全性など　今回は、ICI＋化学療法またはICI単剤で治療を開始したNSCLC患者を対象として解析された。主な結果は以下のとおり。・解析対象患者（779例）の内訳は、ICI＋化学療法群354例、ICI単剤群425例であった。・全身状態はICI＋化学療法群のほうが良好な傾向にあった。ECOG PS0/1/2以上/不明の例数は、ICI＋化学療法群が137/199/17/1例、ICI単剤群が100/223/102/0例であった。・PD-L1発現はICI単剤群のほうが高発現の傾向にあった。PD-L1 1％未満/1～49％/50％以上/不明の例数は、ICI＋化学療法群が111/129/75/39例、ICI単剤群が12/111/297/5例であった。・データカットオフ時点（2021年12月31日）において、病勢進行はICI＋化学療法群82％、ICI単剤群77％に認められ、Best Supportive Care（BSC）以外の2次治療への移行率はそれぞれ39.3％、23.8％であった。各群の2次治療の内訳は以下のとおり。-プラチナ併用化学療法：5％、13％-単剤化学療法：39％、16％-ICI単剤：3％、1％-その他：1％未満、1％未満-BSC：52％、69％・2次治療のレジメンは、ICI＋化学療法群ではドセタキセル（52例）、S-1（32例）、ドセタキセル＋ラムシルマブ（23例）が多く、ICI単剤群ではS-1（21例）、カルボプラチン＋ペメトレキセド（18例）、カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（18例）が多かった。・2次治療のPFS中央値、奏効割合は以下のとおり。　＜ICI＋化学療法群＞　プラチナ併用化学療法：2.5ヵ月、13％　単剤化学療法：3.7ヵ月、11％　＜ICI単剤群＞　プラチナ併用化学療法：5.3ヵ月、26％　単剤化学療法：3.7ヵ月、13％

　胸腺がん（TC）は、年間0.15例/10万人とされる胸腺上皮性腫瘍の15％と、非常にまれな疾患である。進行TCの1次治療は、カルボプラチン＋パクリタキセルなどのプラチナ併用化学療法である。しかし、奏効割合（ORR）は30％、無増悪生存期間（PFS）の中央値は約5.0～7.6ヵ月である。既治療の進行TCに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤の試験でもORRは0〜22.5％に留まる。一方、ICI＋化学療法の有効性を検討した試験はない。そのような中、順天堂大学の宿谷 威仁氏らは未治療の進行TCに対するICI＋化学療法の国内15施設によるオープンラベル単群第II相試験を行った。 ・対象：未治療の切除不能再発進行（III、IVA、IVB期）TC・介入：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）3週ごと4〜6サイクル→アテゾリズマブ（1,200mg）3週ごと忍容できない有害事象の発現または進行（PD）まで・評価項目［主要評価項目］独立中央判定（ICR）評価のORR［副次評価項目］試験担当医評価のORR、全生存期間（OS）、PFS、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり・2022年6月14日〜2023年7月6日に48例が登録され、有効性および安全性の分析対象となった。・患者の年齢中央値は67.5歳で、全員アジア人であった。・追跡期間中央値15.3ヵ月でのORRは56％であった。・頻度の高いGrade3以上の有害事象は好中球減少症（56％）、白血球減少症（33％）、発熱性好中球減少症（23％）、斑状丘疹状発疹（13％）であった。治療関連死亡はなかった。　進行再発胸腺がんは予後不良であるにもかかわらず、希少性により、新たな薬物療法の開発と導入が遅れている。アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセルは、未治療の進行または再発胸腺がんに対する実施可能な治療選択肢となる可能性がある。

海外企業の多くは12月末が決算である。このため5月以降に佳境を迎える日本と違い、すでに主要企業の決算はほぼ出そろっている。医療に関係する企業で言うならば、やはり一番大きいのが製薬業界である。2023年実績で世界ランキング20位までの製薬企業のうち、日本企業ゆえにまだ決算が発表されていない武田薬品、大塚ホールディングスと非上場のためまだ発表されていない独・ベーリンガー・インゲルハイム以外の17社はすでに決算を発表済みだ。これら各社の決算結果では当然、各社の主要製品の売上高も公表されている。この各社発表の医療用医薬品の売上高をランキング化すると、改めて近年の傾向が見えてくる。そのトップ10を見ていきたい。なお、売上高はドル換算だが、各薬剤を円換算に表示すると、やや読みづらいと思うので、100億ドル＝約1兆5,000億円を軸に各読者が概算で捉えていただければと思う。売上高トップ5、2024年で変わったことまず、2024年の売上高トップの医薬品は抗PD-1モノクローナル抗体のペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の294億8,200万ドルである。近年、免疫チェックポイント阻害薬ががん治療の主流を占める中で、2023年からこの薬が世界売上高トップにつけている。第2位が抗凝固薬のアピキサバン（同：エリキュース）の206億9,900万ドル（併売するブリストル・マイヤーズスクイブとファイザーの合算）。以下順に第3位がGLP-1受容体作動薬のセマグルチドの注射薬（同：オゼンピック）の176億4,200万ドル、第4位が抗IL-4/13受容体モノクローナル抗体のデュピルマブ（同：デュピクセント）の139億4,700万ドル、第5位が抗HIV薬のビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミドフマル酸塩の配合剤（同：ビクタルビ）の134億2,300万ドル。このトップ5は2023年とほぼ順位は同じなのだが1点だけ異なる点がある。2023年は第3位に抗TNFαモノクローナル抗体のアダリムマブ（同：ヒュミラ）がランクインしていた。同薬は免疫疾患に広く使われ、ペムブロリズマブが同年にトップになるまで、医療用医薬品売上高の王座だった。で、2024年にはどうなったのかというと、売上高89億9,300万ドルでトップ10圏外の第11位までランクダウンした。それもこれも2023年に特許が失効し、バイオ医薬品版ジェネリックのバイオシミラーが登場し始めたからである。ちなみに特許失効前の2022年の売上高は212億3,700万ドル。実に過去2年間で57.7％の減収である。製薬業界ではこの特許失効時期を境に該当製品の売上が急減することを「パテントクリフ」、日本語で直訳すると「特許の崖」と評するが、まさにその状況である。もっともこれでもアダリムマブはまだましなほうである。というのも、低分子の経口薬ならば、特許失効後半年程度で売上高の6割がジェネリック医薬品に置き換わるからである。ご存じのように低分子の経口薬と違い、培養が必要なバイオ医薬品では完全に同一条件で製造ができないため、バイオシミラーは先発のバイオ医薬品の同一成分ではなく同等・同質の成分。この結果、経口薬のジェネリック医薬品に比較的寛容な欧米の医師でも処方には慎重になりがちだ。6～10位にもある変化がさて第6位以降はどうだろう。第6位が抗IL-23p19モノクローナル抗体のリサンキズマブ（同：スキリージ）の117億1,800万ドル、第7位が抗CD38モノクローナル抗体のダラツムマブ（同：ダラザレックス）の116億7,000万ドル、第8位が持続性GIP／GLP-1受容体作動薬のチルゼパチド（同：マンジャロ）の115億4,000万ドル、第9位が抗IL-12/23p40モノクローナル抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）の103億6,100万ドル、第10位が抗PD-1モノクローナル抗体のニボルマブ（同：オプジーボ）の93億400万ドル（ブリストル・マイヤーズスクイブ分のみの売上高）だった。第6～10位を2023年と比べると、トップ5と同じくある医薬品がトップ10外にランクダウンしている。それは一般人にとってはもはや喉元過ぎた熱さと言えるかもしれない、ファイザーの新型コロナウイルス感染症ワクチンのコミナティである。2023年には112億2,000万ドルの売上高だったが、2024年は53億5,300万ドルで52.3％の減収となった。もっとも新型コロナに限らず、感染症ワクチンはある種季節もの的な側面はあるため、取り立てて驚くような話でもない。一方、アダリムマブとコミナティのランクダウンに代わって2024年に新たにトップ10入りしたのが第6位のリサンキズマブと第8位のチルゼパチドである。前者はアダリムマブの製造販売元のアッヴィが戦略上、アダリムマブの後継品の1つに位置付けている医薬品である。現状、両薬で共通する適応症は乾癬と炎症性腸疾患だが、今後、新規患者では企業側自体がリサンキズマブに注力する可能性が高いため、アダリムマブの後退に代わって、より伸長していく可能性が高いだろう。そして第8位のチルゼパチドは前年比2.24倍という驚異的な売上伸長で初めてトップ10入りした。もともとは2型糖尿病治療薬として発売（同：マンジャロ）され、2025年4月11日に肥満症治療薬（同：ゼップバウンド）として発売が決定している。ちなみに第3位のセマグルチドも商品名としてのオゼンピックは2型糖尿病が適応だが、同一成分で肥満症を適応とするウゴービがある。ただ、以前の本連載でも触れたが、オゼンピック、マンジャロとも純粋に2型糖尿病治療薬として使われているとは言い難く、実際にはいわゆるダイエット目的の自由診療で相当程度使われ、今回の両製品の公式売上高もその分が相当含まれていると思われる。そして公式の肥満症治療薬としての2024年の製品売上高は、ウゴービが85億3,300万ドル、ゼップバウンドが49億2,600万ドルだった。それぞれ2023年比で1.86倍、24.6倍も売上高が伸長している。この調子だとウゴービ、ゼップバウンドともに2025年もかなりの売上伸長となりそうだ。ウゴービの場合は今回の集計では第12位で、2025年売上高はトップ10にGLP-1受容体作動薬関連が4製品もランクインする事態が現実味を帯びている。もちろんこれが適応症に沿って医学的に正しく使われているのならば何も問題はないが、そうではないことを否定できる人は誰もいないはずだ。もはや世界的に“なんだかなあ？”と言いたくなるような状況なのである。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療を受けているがん患者において、インスリン分泌能が良好であることが、全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）の延長に独立して関連しているとする研究結果が報告された。岡山大学大学院医歯薬学総合研究科腎・免疫・内分泌代謝内科の渡邉真由氏、江口潤氏らが行った前向きコホート研究によるもので、詳細は「Frontiers in Endocrinology」に12月11日掲載された。　ICIは種々のがんに対してしばしば著効を示すが、従来の抗がん剤とは異なる副作用があり、糖尿病を有する場合はインスリン分泌能低下リスクのあることが知られている。ただし、糖尿病でないがん患者に関しては、まれに劇症1型糖尿病を引き起こすリスクがあることを除き、糖代謝へどのような影響が生じるのかという点の知見は限られている。　渡邉氏らはこの点について、同大学病院の患者を対象とする前向きコホート研究により検討した。解析対象は、2017年6月～2019年8月に進行がんと診断され、ICIによる初回治療が行われた87人。ベースライン以前および研究期間中に糖尿病と診断・治療された患者、および糖代謝に影響を及ぼし得るステロイドが処方された患者などは除外されている。　主な特徴は、年齢中央値（以下、連続変数は全て中央値）が65歳（四分位範囲56～72）、男性67.8％、BMI19.2。がん種は頭頸部がん52人、胃がん19人、その他16人であり、全身状態を0～4で表すECOG PSは0～1（比較的良好なパフォーマンス）が80.5％を占めていた。糖代謝に関しては、HbA1c5.6％、空腹時血糖値97mg/dL、インスリン分泌能を表すHOMA-βが59.4（四分位範囲37.1～85.3）、Cペプチドが1.52ng/dL（同1.01～2.24）、インスリン抵抗性を表すHOMA-IRが1.11（0.72～2.34）であり、腎機能（eGFR）は70.9mL/分/1.73m2（63.5～87.2）と良好だった。投与されたICIは、ニボルマブが78人、ペムブロリズマブが10人、イピリムマブが1人だった（2人は2剤併用）。　ICI投与開始1カ月後、HbA1cの有意な低下（P＝0.018）とCペプチドの有意な上昇（P＝0.022）が観察され、ICIは非糖尿病患者の糖代謝にも影響を及ぼし得ることが示唆された。　観察期間中に82人（94.3％）が死亡し、OSは中央値7カ月、PFSは同3カ月だった。OSの中央値で2群に分けて比較すると、HOMA-βはベースラインおよび投与1カ月後の両時点で有意差があり、OSが7カ月以上の群のほうが高値だった。その他の糖代謝関連指標の群間差は非有意だった。ROC解析により、OSが7カ月以上であることを予測するHOMA-βの最適なカットオフ値は64.24と計算され、AUCは0.665だった。また、PFSが3カ月以上であることを予測するHOMA-βの最適なカットオフ値は66.43、AUCは0.582だった。　次に、年齢、性別、BMI（最適なカットオフ値である18.58以上）、eGFRおよびHOMA-β（64.24以上）を独立変数、OSの短縮（中央値である7カ月未満）を従属変数とする多変量ロジスティック回帰分析を施行。その結果、BMI（ハザード比〔HR〕0.481〔95％信頼区間0.299～0.772〕）とHOMA-β（HR0.623〔同0.393～0.989〕）の2項目が、OS延長に独立して関連していることが明らかになった。続いて行ったPFSの短縮（中央値である3カ月未満）を従属変数とする解析からは、HOMA-β（66.43以上の場合にHR0.557〔0.339～0.916〕）のみが、PFS延長に独立して関連していることが明らかになった。　著者らは本研究が単施設の患者データに基づく解析であり、サンプルサイズも十分でないことなどを限界点として挙げた上で、「得られた結果は、ICI治療を受ける非糖尿病患者において、インスリン分泌能の高さがOSやPFSの延長に独立して関連することを示している。HOMA-βは、ICI投与が予定されるがん患者の予後予測指標となり得るのではないか」と結論。また、「ICIが膵β細胞機能に影響を及ぼすメカニズムの解明が期待される」と付け加えている。

出演：岡山大学学術研究院医歯薬学域 腫瘍微小環境学分野 教授　 冨樫 庸介氏「がん細胞の異常なミトコンドリアがT細胞に伝播し、抗腫瘍免疫応答を低下させる」という驚きの研究結果が、2025年1月にNature誌で報告された。本研究を主導した岡山大学の冨樫 庸介氏が、本研究の背景や結果を解説。研究の裏話や、研究を志す若手医師へのメッセージなどもお話しいただいた。参考Ikeda H, et al. Nature. 2025;638:225-236.岡山大学ほか. がん細胞が自らの異常なミトコンドリアで免疫系を乗っ取り、生き残りをはかっている

　非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とペメトレキセドを含む化学療法の併用療法が広く用いられている。しかし、TTF-1陰性の非扁平上皮（Non-Sq）NSCLCでは、ペメトレキセドの治療効果が乏しいことも報告されている。そこで、ペメトレキセドを含まないレジメンとして、アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの有用性を検討する国内第II相試験「LOGIK2102試験」が実施された。第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）において、白石 祥理氏（九州大学病院 呼吸器内科）が本試験の結果を報告した。・試験デザイン：国内第II相単群試験・対象：TTF-1陰性（IHC）で、化学療法による治療歴のないStageIII/IVまたは再発Non-Sq NSCLC患者52例・試験群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（4サイクル）→アテゾリズマブ（病勢進行まで）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効割合（ORR）、奏効期間（DOR）、治療継続期間、安全性など・解析計画：PFS中央値の期待値を6.7ヵ月とし、80％信頼区間の下限値が4.5ヵ月を上回った場合に主要評価項目達成とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は68歳（範囲：41～81）、男性の割合は79％、PS0/1の割合は31％/69％であった。組織型は、腺がん/非腺がん（扁平上皮がんを含まない）の割合が63％/37％であった。臨床病期は、StageIII/StageIV/再発の割合が4％/85％/12％であった。PD-L1の発現状況は、1％未満/1～49％/50％の割合が42％/35％/21％であった。・主要評価項目のPFSについて、PFS中央値は4.9ヵ月（80％信頼区間[CI]：4.3～5.9、95％CI：4.2～6.1）であり、主要評価項目は達成されなかった。・PFSのサブグループ解析において、PS0の集団、非腺がんの集団で良好な傾向にあった。PFS中央値は、PS0の集団が6.6ヵ月（95％CI：4.3～推定不能）、PS1の集団が4.4ヵ月（同：3.6～5.9）であり、非腺がんの集団が7.2ヵ月（同：5.6～9.3）、腺がんの集団が4.2ヵ月（同：2.7～5.6）であった。・OS中央値は12.9ヵ月（95％CI：9.7～推定不能）であった。・組織型別にみたOS中央値は、非腺がんの集団が未到達（95％CI：10.3～推定不能）、腺がんの集団が10.7ヵ月（同：7.3～推定不能）であった。・ORRは56.9％（いずれもPR）であり、DOR中央値は4.4ヵ月であった。・カルボプラチン＋nab-パクリタキセルを4サイクル実施した患者の割合は66％であり、アテゾリズマブを8サイクル以上実施した患者の割合は35％にとどまった。・本試験における有害事象発現状況は、既報のアテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセルによる治療成績と同様であった。　本結果について、白石氏は「本試験は、TTF-1陰性の進行Non-Sq NSCLC患者を対象とした初の前向き試験であったが、主要評価項目は達成されなかった。TTF-1陰性の進行Non-Sq NSCLC患者の予後は不良であり、治療法の開発が必要である。今後については、TTF-1陰性の進行Non-Sq NSCLC患者に対するプラチナ製剤＋ペメトレキセド＋抗PD-1/L1抗体のリアルワールドでの治療成績と、本試験の治療成績を比較する研究を計画・実施中である」とまとめた。なお、新規治療法の開発について、TTF-1陰性の進行・再発Non-Sq NSCLCに対するデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの有用性を検討する第II相試験（WJOG17223L、TURNING試験）などが、進行中である。

　乳がんのタイプとして最も多いのは、エストロゲン受容体陽性（ER＋）/ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2−）乳がんであり、乳がん全体の70％を占める。このタイプの乳がん患者では、補助化学療法に対する病理学的完全奏効（pCR）の達成率が低いことが知られている。しかし、術前補助療法に免疫チェックポイント阻害薬のニボルマブ（商品名オプジーボ）を追加することで、ER+/HER2−乳がん患者のpCR達成率が向上したとする第3相臨床試験の結果が発表された。オプジーボの製造元であるブリストル・マイヤーズ スクイブ社の資金提供を受けて米テキサス大学サウスウェスタン医療センターのHeather McArthur氏らが実施したこの臨床試験の詳細は、「Nature Medicine」に1月21日掲載された。　多くのがん細胞は、PD-L1という分子を発現してT細胞表面のPD-1と結合することで、T細胞の攻撃から逃れることが知られている。抗PD-1抗体であるニボルマブは、T細胞のPD-1に結合してがん細胞との相互作用を阻害することで、免疫にかけられたブレーキを解除し、T細胞の免疫機能を活性化させる。　この試験では、新たに乳がんと診断された、腫瘍グレードが2または3でER発現率が1〜10％のER+/HER2−の原発性乳がん患者521人を対象に、術前補助療法にニボルマブを追加することで、患者のpCR達成率が向上するかどうかが評価された。対象者は、アントラサイクリン系抗がん薬とタキサン系抗がん薬をベースにした術前補助療法にニボルマブを追加する群（ニボルマブ群）とプラセボを追加する群（プラセボ群）にランダムに割り付けられた。　ニボルマブ群では、最初の12週間は、ニボルマブ360mgを3週間ごとに、タキサン系抗がん薬のパクリタキセルを毎週投与した。その後、ニボルマブ（360mgを3週間ごと、または240mgを2週間ごと）を、アントラサイクリン系抗がん薬とシクロホスファミドと併用した。プラセボ群では、同様のプロトコルでニボルマブの代わりにプラセボを投与した。最終的に、有効性に関してはニボルマブ群257人とプラセボ群253人を対象に、安全性に関してはそれぞれ262人と255人を対象に評価された。　その結果、pCR達成率は、ニボルマブ群で24.5％であったのに対しプラセボ群では13.8％にとどまっており、前者のpCR達成率の方が有意に高いことが明らかになった（P＝0.0021）。特に、PD-L1の発現率が1％以上と判定された患者でのpCR達成率は、ニボルマブ群44.3％、プラセボ群20.2％であり、ニボルマブ群で大きな効果が得られた。安全性に関しては、これまでに報告されていない有害事象は認められなかったが、ニボルマブ群では5人が死亡し、うち2人の死因はニボルマブの毒性であることが確認された。プラセボ群では死亡例は認められなかった。　McArthur氏は、「これらの結果が治療を決定する際の情報として役立ち、それにより乳がん患者の転帰が改善し、最終的には治癒率の向上につながることを期待している」と述べている。

尿路上皮がんの遺伝子異常に基づく治療薬「バルバーサ錠3mg/4mg/5mg」今回は、経口FGFRチロシンキナーゼ阻害薬「エルダフィチニブ（商品名：バルバーサ錠3mg/4mg/5mg、製造販売元：ヤンセンファーマ）」を紹介します。本剤は、日本国内で初めてかつ唯一の遺伝子異常に基づく尿路上皮がん治療薬であり、FGFR遺伝子異常を有する患者の予後の改善が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、がん化学療法後に増悪したFGFR3遺伝子変異または融合遺伝子を有する根治切除不能な尿路上皮がんの適応で、2024年12月27日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはエルダフィチニブとして1日1回8mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回9mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。＜安全性＞重大な副作用として、網膜剥離（12.6％）、角膜障害（5.2％）、高リン血症（78.5％）、重度の爪障害（爪甲剥離症［23.0％］、爪囲炎［11.9％］、爪ジストロフィー［8.1％］など）、手足症候群（30.4％）、急性腎障害（3.0％）があります。その他の副作用は、下痢（54.8％）、口内炎（45.9％）、食欲減退、味覚不全、口内乾燥、脱毛症、皮膚乾燥、爪甲脱落症、ALT増加（いずれも20％以上）、貧血、低ナトリウム血症、ドライアイ、霧視、流涙増加、眼球乾燥症、鼻出血、悪心、便秘、嘔吐、口腔内潰瘍形成、爪変色、爪の障害、疲労、無力症、AST増加、体重減少（いずれも5％以上20％未満）、結膜炎、副甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、視力低下、視力障害、眼瞼炎、白内障、血管石灰化、鼻乾燥、肝細胞融解、高ビリルビン血症、肝機能異常、腹痛、消化不良、発疹、爪線状隆起、湿疹、乾皮症、そう痒症、皮膚亀裂、爪痛、爪破損、皮膚剥脱、皮膚病変、皮膚毒性、過角化、爪の不快感、皮膚萎縮、粘膜乾燥、血中クレアチニン増加（いずれも5％未満）、手掌紅斑、爪床出血（いずれも頻度不明）があります。本剤は、ラットを用いた胚・胎児発生に関する試験において、胚・胎児死亡、着床後胚損失率高値および催奇形性が報告されています。そのため、妊婦または妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与されます。妊娠可能年齢にある女性には、服用中および服用中止後1ヵ月間は妊娠を避けるよう指導します。また、男性には、服用中および服用中止後1ヵ月間は避妊するよう指導します。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、遺伝子異常を持つ線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）というタンパク質の働きを阻害することにより、がん細胞の増殖を抑える抗悪性腫瘍薬です。2.がん化学療法後に増悪したFGFR3遺伝子変異または融合遺伝子を有する根治切除不能な尿路上皮がんに用いられます。3.PD-1/PD-L1阻害薬による治療が可能な場合には、これらの治療が優先されます。4.妊婦または妊娠している可能性のある人は、必ず医師または薬剤師に伝えてください。5.視力の低下など目の異常が現れた場合には、ただちに受診してください。＜ここがポイント！＞尿路上皮がんは、腎盂、尿管、膀胱、尿道などに発生するがんであり、とくに膀胱に多く認められます。根治的切除が不可能、もしくは転移を有する尿路上皮がんの治療は薬物療法が主体となり、化学療法や免疫チェックポイント阻害薬が用いられます。転移を有する尿路上皮がんと診断された患者の約20％は、FGFR遺伝子異常を有しています。エルダフィチニブは、1日1回経口投与されるFGFRチロシンキナーゼ阻害薬であり、尿路上皮がんに対する日本国内で初めてかつ唯一の遺伝子異常に基づく治療薬です。FGFR1～4のキナーゼ活性を阻害し、FGFR3融合遺伝子を有するヒト膀胱がん細胞株（RT-112およびRT-4）に対して増殖抑制作用を示します。PD-1/PD-L1阻害薬を含む治療歴のあるFGFR遺伝子異常を有する根治切除不能な尿路上皮がん患者を対象とした国際共同第III相試験（BLC3001試験コホート1）において、主要評価項目である全生存期間（OS）の中央値は、本剤群で12.06ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.28～16.36）、化学療法群で7.79ヵ月（95％CI：6.54～11.07）であり、本剤群でOSが有意に延長し、死亡リスクが36％低下しました（ハザード比：0.64、95％CI：0.47～0.88、p＝0.0050、非層別log-rank検定）。

　ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）転移乳がんにおいて、内分泌療法＋CDK4/6阻害薬による治療中に病勢進行した後の実臨床における無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）をイタリア・European Institute of Oncology IRCCSのPier Paolo Maria Berton Giachetti氏らが評価した。その結果、「若年」「de novo転移病変」「内臓転移」が独立してPFS短縮と関連し、「12ヵ月を超えるCDK4/6阻害薬投与」がOS延長と関連していた。また、内臓転移のある患者には経口化学療法が有益である可能性が示唆された。JAMA Network Open誌2025年2月3日号に掲載。　本研究は多施設後ろ向きコホート研究で、2015年4月22日～2023年1月31日にHR+HER2-転移乳がんと診断され、内分泌療法＋CDK4/6阻害薬で病勢進行後に内分泌療法ベースの治療または化学療法ベースの治療を受けた506例（病勢進行後、CDK4/6阻害薬、抗体薬物複合体、免疫チェックポイント阻害薬、PARP阻害薬を投与された患者は除外）を対象とした。治療タイプ、臨床病理学的特徴、CDK4/6阻害薬の前治療期間に基づいて解析した。治療タイプについては、内分泌療法ベースの治療はエベロリムス＋エキセメスタンと内分泌療法単独、化学療法ベースの治療は静注化学療法と経口化学療法に分けて解析した。主要評価項目は、実臨床におけるPFS（内分泌療法＋CDK4/6阻害薬で病勢進行後の最初の薬剤治療開始から病勢進行/あらゆる原因による死亡までの期間）、副次評価項目は、実臨床におけるOS（内分泌療法＋CDK4/6阻害薬で病勢進行後、あらゆる原因による死亡までの期間）とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者506例（診断時年齢中央値：52.4歳、四分位範囲：44.6～62.8）において、PFS不良と関連する独立因子は、内臓転移（ハザード比[HR]：1.45、95％信頼区間[CI]：1.17～1.80、p＝0.008）とde novo転移病変（HR：1.25、95％CI：1.01～1.54、p＝0.04）であった。・CDK4/6阻害薬の投与期間が長いほど（OSのHR：0.55、95％CI：0.41～0.73、p＜0.001）、また年齢が高いほど（PFSのHR：0.99、95％CI：0.98～1.00、p＝0.03）、予後良好であった。・静注化学療法および内分泌療法の治療は、経口化学療法と比較してPFS短縮と関連していた（静注化学療法のHR：1.45、95％CI：1.11～1.89、p＝0.006、エベロリムス＋エキセメスタンのHR：1.38、95％CI：1.06～1.78、p＝0.02、内分泌療法単独のHR：1.38、95％CI：1.05～1.89、p＝0.02）。・12ヵ月超のCDK4/6阻害薬投与がOS延長と関連していた（HR：0.55、95％CI：0.41～0.73、p＜0.001）。・内臓転移を有する患者では、静注化学療法は経口化学療法と比較してOS短縮と関連していた（HR：1.52、95％CI：1.03～2.24、p＝0.04）。　このコホート研究の結果から、著者らは「CDK4/6阻害薬ベースの治療で得られた腫瘍制御期間と内臓転移の有無が、治療決定に影響する可能性のある主要因子として浮上した。経口化学療法は特定の患者グループに有益な可能性がある」と結論した。

第111回　肺がん周術期ネオアジュバントIC ～何を・どこまで・どう話す？～（1）周術期薬物療法を内科が担当術前免疫チェックポイント阻害薬（ICI）レジメンが使用できるようになった肺がん周術期治療。現在のエビデンスを踏まえ、医師は患者と何を話し、治療を決定するのか。内科・外科の薬物療法担当範囲が異なるご施設に所属する3名の医師に、ネオアジュバントICI適応患者への術前インフォームドコンセント（IC）の実際について伺った。

第111回　肺がん周術期ネオアジュバントIC ～何を・どこまで・どう話す？～（2）周術期・IV期薬物療法を外科が担当術前免疫チェックポイント阻害薬（ICI）レジメンが使用できるようになった肺がん周術期治療。現在のエビデンスを踏まえ、医師は患者と何を話し、治療を決定するのか。内科・外科の薬物療法担当範囲が異なるご施設に所属する3名の医師に、ネオアジュバントICI適応患者への術前インフォームドコンセント（IC）の実際について伺った。

第111回　肺がん周術期ネオアジュバントIC ～何を・どこまで・どう話す？～（3）周術期薬物療法を外科が担当術前免疫チェックポイント阻害薬（ICI）レジメンが使用できるようになった肺がん周術期治療。現在のエビデンスを踏まえ、医師は患者と何を話し、治療を決定するのか。内科・外科の薬物療法担当範囲が異なるご施設に所属する3名の医師に、ネオアジュバントICI適応患者への術前インフォームドコンセント（IC）の実際について伺った。

レポーター紹介2025年1月23～25日に米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO-GI 2025）が米国・サンフランシスコで開催された。東北大学・腫瘍内科の笠原 佑記氏（上部消化器がん担当）と大内 康太氏（下部消化器がん担当）が重要演題をピックアップし、結果を解説する。食道がんPhase II study of neoadjuvant chemotherapy with fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel for resectable esophageal squamous cell carcinoma.（abstract#418）切除可能な局所進行食道扁平上皮がんに対する、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル（FLOT療法）による術前化学療法の安全性と有効性を評価した、日本発の第II相多施設共同試験の結果が報告された。病理学的奏効率（pRR）は43.4％（95％信頼区間[CI]：29.8～57.7、p＝0.00002）であり、主要評価項目を達成した。また、R0切除率は83.0％、病理学的完全奏効率（pCR）は13.2％と良好な結果が得られた。とくに注目すべき点として、DCF（ドセタキセル＋シスプラチン＋5-FU）療法で課題とされる発熱性好中球減少症の発生率が1.9％と相対的に低かったことが挙げられる。これにより、FLOT療法は効果と安全性のバランスに優れた新たな治療選択肢となりうる可能性が示された。胃がんNivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up results from CheckMate 649.（abstract#398）ニボルマブ＋化学療法の有効性と安全性について、CheckMate 649試験の5年フォローアップデータが報告された。PD-L1 CPS≧5の患者群における全生存期間（OS）中央値は、ニボルマブ＋化学療法群で14.4ヵ月（95％CI：13.1～16.2）、化学療法単独群で11.1ヵ月（95％CI：10.1～12.1）であり、ハザード比（HR）は0.71（95％CI：0.61～0.82）であった。60ヵ月時点の生存割合は、ニボルマブ＋化学療法群で16％、化学療法単独群で6％であった。昨年のASCO-GI 2024で報告された48ヵ月時点での生存割合（それぞれ17％、8％）と比較すると、ニボルマブ併用により生存率の改善と長期奏効がもたらされていることが示唆される。本試験の結果は、CheckMate 649試験が胃がんの1次治療の標準を大きく変えた重要な試験であることをあらためて認識させるものであった。Final analysis of the randomized phase 2 part of the ASPEN-06 study: A phase 2/3 study of evorpacept (ALX148), a CD47 myeloid checkpoint inhibitor, in patients with HER2-overexpressing gastric/gastroesophageal cancer (GC).（abstract#332）HER2陽性胃・食道胃接合部がんの2次・3次治療における、抗CD47抗体evorpacept併用療法の有効性と安全性を評価した第II相無作為化比較試験（ASPEN-06）の結果が報告された。evorpaceptは、CD47に対する高い親和性を持ちつつ、不活性化されたFc領域を有することで、従来のCD47阻害による課題の1つであった赤血球減少を回避しながら、抗体依存性細胞貪食（ADCP）を増強することが可能な薬剤である。本試験では、トラスツズマブ＋ラムシルマブ＋パクリタキセル（TRP群）と、これにevorpaceptを併用した群（Evo-TRP群）に患者を無作為に割り付けた。奏効率（ORR）は、Evo-TRP群で40.3％、TRP群で26.6％であり、主要評価項目であるヒストリカルコントロール（ラムシルマブ＋パクリタキセル療法、想定奏効率30％）との比較では統計学的有意差を示すことはできなかった（p＝0.095）。しかしながら、治療前の生検にてHER2陽性が確認された患者に限定すると、Evo-TRP群の奏効率は54.8％と高く、evorpaceptが抗HER2療法の効果を高める可能性が示唆された。evorpaceptは、その作用機序からトラスツズマブ以外の抗体薬との併用においても抗腫瘍効果の増強が期待できる薬剤であり、今後のさらなる臨床応用の発展が期待される。大腸がんASCO-GI 2025では、切除不能大腸がんにおけるTargeted TherapyとImmunotherapyの双方においてPractice changingな発表が行われた。本稿では3つの注目演題を中心に報告する。BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer.（abstract#16）1つ目の注目演題は、BRAF V600E変異を有する未治療の切除不能大腸がん患者を対象に実施されたBREAKWATER試験である。 BRAF V600E変異陽性大腸がんに対しては、BEACON試験（Kopetz S, et al. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.）の結果から、現在は2次治療あるいは3次治療でエンコラフェニブ＋セツキシマブ（EC）の2剤併用療法もしくはエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋ビニメチニブの3剤併用療法が標準治療として用いられている。2剤併用療法と3剤併用療法の使い分けについては、BEETS試験（abstract#164）の結果から2剤併用療法の有用性が示されたが、3ヵ所以上の遠隔転移など予後不良因子を有する群においては3剤併用療法が有用である可能性が示唆された。今回報告されたBREAKWATER試験は、 BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんに対する1次治療として、EC±化学療法と標準治療を比較した非盲検多施設共同第III相試験である。本試験は当初、EC群、EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の3群に割り付けを行う試験デザインで開始されたが、その後EC＋mFOLFOX6併用療法群もしくは標準治療群の2群に1対1で割り付ける試験デザインに変更された。2022年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、Safety Lead-inパートにおける忍容性とPK（薬物動態）の解析結果に加え、少数例での予備的なデータではあるが有望な抗腫瘍効果が示され、注目を集めていた。ASCO-GI 2025では、主要評価項目の1つであるEC＋mFOLFOX6併用療法群および標準治療群における盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率の主解析結果、OSの中間解析結果および安全性に関する報告が行われた。EC＋mFOLFOX6併用療法群に236例が、標準治療群に243例が無作為に割り付けられ、原発巣占居部位を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点での確定奏効率は、EC＋mFOLFOX6併用療法群が標準治療群に比べて有意に高い結果であった（60.9％vs. 40.0％、オッズ比：2.443［95％CI：1.403～4.253］、p＝0.0008）。中間解析時点でのOSの中央値は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で未到達（95％CI：19.8～NE）、標準治療群で14.6ヵ月（95％CI：13.4～NE）であり、immatureではあるがHR：0.47（95％CI：0.318～0.691）という驚くべき数値をもってEC＋mFOLFOX6併用療法群で有意に延長していた（p＝0.0000454）。Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）発現割合は、EC＋mFOLFOX6併用療法群で69.7％、標準治療群で53.9％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。以上の結果を受け、FDA（米国食品医薬品局）は2024年12月に BRAF V600E変異陽性の切除不能大腸がんの1次治療としてエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋mFOLFOX6併用療法を迅速承認しており、本邦においても承認が待たれる。また、今後は BRAF阻害薬がfrontlineで投与される可能性が高いことから、 BRAF阻害薬を含む治療に耐性となった BRAF V600E変異陽性切除不能大腸がんに対する2次治療以降の治療戦略の開発にも注目していきたい。First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW.（abstract#LBA 143）2つ目の注目演題は、CheckMate-8HW試験である。MSI-HまたはdMMRの切除不能大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）として、現行のガイドライン（『大腸癌治療ガイドライン医師用 2024年版』大腸癌研究会編）では、第III相試験（KEYNOTE-177試験）の結果から1次治療においてはペムブロリズマブ単剤療法が、第II相試験（KEYNOTE-164試験、CheckMate 142試験）の結果からICI未投与の既治療例においてはペムブロリズマブ単剤療法、ニボルマブ（Nivo）単剤療法もしくはイピリムマブ＋ニボルマブ（Ipi＋Nivo）併用療法がそれぞれ強く推奨されている。しかし、Nivo単剤療法とIpi＋Nivo併用療法とを直接比較した試験はこれまでに行われていなかった。CheckMate-8HW試験は、ICI未投与のMSI-H/dMMR切除不能大腸がんを対象として、Ipi＋Nivo併用療法の有効性と安全性をNivo単剤療法または医師選択化学療法と比較検討した多施設共同非盲検第III相試験である。昨年開催されたASCO-GI 2024では、本試験の主要評価項目の1つである1次治療におけるIpi＋Nivo併用群と医師選択化学療法群とを比較したBICRの評価による無増悪生存期間（PFS）の解析結果が報告され、HR：0.21（95％CI：0.13～0.35）と大きなインパクトを伴ってIpi＋Nivo併用群で有意にPFSが延長していた。ASCO-GI 2025では、もう1つの主要評価項目である、全治療ラインにおけるIpi＋Nivo併用群とNivo単剤群とを比較したBICRの評価によるPFSの解析結果、および安全性に関する報告が行われた。Ipi＋Nivo併用群に354例が、Nivo単剤群に353例が無作為に割り付けられ、PD-L1発現状態や遺伝子異常を含む患者背景に有意な偏りは認めなかった。データカットオフ時点でのPFSの中央値は、Ipi＋Nivo併用群で未到達（53.8～NE）、Nivo単剤群で39.3ヵ月（22.1～NE）であり、Ipi＋Nivo併用群で有意に延長していた（HR：0.62、95％CI：0.48～0.81、p＝0.0003）。BICRに基づく確定奏効率は、Ipi＋Nivo併用群で71％（95％CI：65～76）、Nivo単剤群で58％（95％CI：52～64）であり、有意にIpi＋Nivo併用群で高かった（p＝0.0011）。Grade3/4のTRAE発現割合は、Ipi＋Nivo併用群で22％、Nivo単剤群で14％であり、安全性のプロファイルはこれまで報告されているものと一致していた。CheckMate-8HW試験の結果から、主要評価項目であるPFSの比較において、ASCO-GI 2024では標準化学療法に対する優越性が、今回のASCO-GI 2025ではNivo単剤療法に対する優越性が検証されたことから、Ipi＋Nivo併用療法はMSI-H/dMMRの切除不能大腸がんに対する標準治療として確立されていくものと予想される。今後の課題としては、2剤併用療法を用いることで想定される免疫関連有害事象のリスクマネジメントが挙げられ、また本試験ではニボルマブの最長投与期間が2年に設定されていたため、長期病勢制御が得られた場合の適切な治療期間についてはさらなる検討が必要と考えられる。Final analysis of modified (m)-FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab for RAS wild-type and left-sided metastatic colorectal cancer: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). （abstract#17）3つ目の注目演題は、DEEPER試験である。本試験はRAS野生型切除不能大腸がんの1次治療において、3剤併用化学療法（mFOLFOXIRI）のパートナーとして、抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）と抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）のいずれがより適しているかを比較検討した無作為化第II相試験である（Shiozawa M, et al. Nat Commun. 2024;15:10217.）。主要評価項目は最大腫瘍縮小率（DpR）に設定され、2021年の米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）では、セツキシマブ（CET）併用群ではベバシズマブ（BEV）併用群に比べて有意にDpRが高いことが報告された。ASCO-GI 2025では、副次評価項目である生存期間（PFSおよびOS）に関する最終解析の結果が報告された。本試験ではCET併用群に179例、BEV併用群に180例が無作為に割り付けられ、それぞれ159例、162例がper protocol setとして解析対象となった。データカットオフ時点での左側症例におけるPFSの中央値はCET併用群で13.9ヵ月（95％CI：12.2～17.5）、BEV併用群で12.1ヵ月（95％CI：10.9～14.1）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.81［95％CI：0.63～1.05］、p＝0.11）。左側症例におけるOSの中央値はCET併用群で45.3ヵ月（95％CI：37.6～53.1）、BEV併用群で41.9ヵ月（95％CI：34.1～48.7）であり、両群間で有意な差は認めなかった（HR：0.85［95％CI：0.64～1.12］、p＝0.25）。一方で、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例（178例）に対象を限定して行われた探索的な解析では、PFSの中央値はCET併用群で14.8ヵ月（95％CI：12.6～19.4）、BEV併用群で11.9ヵ月（95％CI：10.8～14.6）であり、CET併用群で有意にPFSが延長していた（HR：0.71［95％CI：0.52～0.97］、p＝0.029）。OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.9～56.0）、BEV併用群で40.2ヵ月（95％CI：33.5～48.8）であり、CET併用群では50ヵ月を超えるOS中央値が示されたものの、統計学的有意差は認めなかった（HR：0.74［95％CI：0.53～1.05］、p＝0.091）。さらに、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例から肝限局転移症例を除外して行われた探索的な解析（125例）では、OSの中央値はCET併用群で50.2ヵ月（95％CI：39.6～60.1）、BEV併用群で38.6ヵ月（95％CI：30.5～45.2）であり、CET併用群で有意にOSが延長していた（HR：0.60［95％CI：0.40～0.90］、p＝0.014）。これらの結果から、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例、なかでも非肝限局転移症例においてはmFOLFOXIRI＋セツキシマブ併用療法が有望な治療オプションとなる可能性が示されたが、皮疹や下痢などの有害事象発現のリスクや、あくまで探索的な解析結果である点には十分留意してdecision makingに反映する必要がある。なお、未治療のRAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例を対象とした非盲検多施設共同第III相試験（TRIPLETE試験、Rossini D, et al. J Clin Oncol. 2022;40:2878-2888.）では、抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）に併用する化学療法として3剤併用療法（mFOLFOXIRI）の2剤併用療法（mFOLFOX）に対する優越性が検討されたが、積極的に3剤併用療法を選択するエビデンスは示されなかった。したがって、RAS/BRAF遺伝子野生型の左側症例に対する1次治療において、抗EGFR抗体薬に2剤併用療法を選択するのか、3剤併用療法を選択するのかという点についても引き続き議論が必要であるが、DEEPER試験で示された転移臓器との関連がキーポイントとなるかもしれない。今回紹介した注目演題で検討された試験治療は、いずれも有望な抗腫瘍効果を示した一方で、従来の標準治療に比べて相応の有害事象発現リスクの上昇を伴うものである。今後のトランスレーショナルリサーチ（TR）研究によって、真にベネフィットが期待される患者集団の絞り込みや、耐性克服につながる治療戦略が開発されることを期待したい。

　PD-L1低発現の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の有用性は臨床試験ですでに検証されている。しかし、実臨床では臨床試験への登録が不適格となる患者も多く存在する。そこで、研究グループはPD-L1低発現の切除不能NSCLC患者を臨床試験への登録の適否で分類し、ICI＋化学療法の有用性を検討した。その結果、臨床試験への登録が不適格の集団は、適格の集団よりも全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が短かったものの、ICI＋化学療法が化学療法単独よりも有用であることが示唆された。ただし、PS2以上、扁平上皮がんではICI＋化学療法によるOSの改善はみられなかった。本研究結果は、畑 妙氏（京都府立医科大学大学院 呼吸器内科学）らにより、Lung Cancer誌2025年2月号で報告された。　本研究は、多施設共同後ろ向きコホート研究として、日本の19施設において実施された。対象患者は、PD-L1低発現（TPS 1～49％）のStageIIIB、IIIC、IV（TNM分類第8版）のNSCLC患者のうち、ICI＋化学療法または化学療法単独による治療を行った728例とした。対象患者を第III相試験への登録基準への適否で分類し（適格集団/不適格集団）、OSやPFSなどを検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者728例のうち、適格集団は333例、不適格集団は395例であった。・対象患者の年齢中央値は70歳（範囲：36～89）、男性が79％、現/元喫煙者が89％、組織型は腺がんが58％、扁平上皮がんが32％であった。・OSは適格集団、不適格集団のいずれにおいてもICI＋化学療法群が化学療法群と比べて有意に長かった。しかし、不適格集団のPS2以上、扁平上皮がんに限定した解析では、有意差はみられなかった。OS中央値は以下のとおり。＜適格集団＞　ICI＋化学療法群25.1ヵ月、化学療法群18.5ヵ月（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.54～0.97、p＝0.03）＜不適格集団＞　ICI＋化学療法群18.2ヵ月、化学療法群14.9ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.018）＜PS2以上の不適格集団＞　ICI＋化学療法群12.2ヵ月、化学療法群9.2ヵ月（p＝0.21）＜扁平上皮がんの不適格集団＞　ICI＋化学療法群12.9ヵ月、化学療法群13.1ヵ月（p＝0.27）・PFSは適格集団、不適格集団のいずれにおいてもICI＋化学療法群が化学療法群と比べて有意に長かった。不適格集団のうち扁平上皮がんに限定した解析では、ICI＋化学療法群が有意に長かったが、PS2以上に限定した解析では有意差はみられなかった。PFS中央値は以下のとおり。＜適格集団＞　ICI＋化学療法群9.3ヵ月、化学療法群6.1ヵ月（p＜0.0001）＜不適格集団＞　ICI＋化学療法群7.0ヵ月、化学療法群5.1ヵ月（p＜0.0001）＜PS2以上の不適格集団＞　ICI＋化学療法群5.7ヵ月、化学療法群4.0ヵ月（p＝0.17）＜扁平上皮がんの不適格集団＞　ICI＋化学療法群6.1ヵ月、化学療法群5.0ヵ月（p＝0.008）　本研究結果について、著者らは「PS2以上、扁平上皮がんを除き、臨床試験への登録が不適格の集団においてもICI＋化学療法の有用性が示唆された」とまとめた。

　2023年にがんと心血管疾患のそれぞれに対する疾病対策計画が公表され、その基本計画の一環として、循環器内科医とがん治療医の連携が推奨された。しかし、当時の連携状態については明らかにされていなかったため、新潟県内の状況を把握するため、新潟県立がんセンター新潟病院の大倉 裕二氏らは「免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎（ICIAM）についての全県アンケート調査」を実施。その結果、ICIAMではアントラサイクリン関連心筋症（ARCM）と比較し、循環器内科医とがん治療医の双方の経験や組織的な対策が少なく、部門間連携の脆弱性が高いことが明らかとなった。Circulation Report誌オンライン版2025年2月4日号掲載の報告。　本研究は新潟大学循環器内科と新潟腫瘍循環器協議会（OCAN2020）が、ICIAMとARCMに関する質問票を県内すべての循環器内科医とその病院の指導的ながん治療医に配布し行われた。　主な結果は以下のとおり。・アンケートには、病院29施設の循環器内科医124人と指導的立場にあるがん治療医41人が回答した。・ICIAMの臨床経験があると報告した循環器内科医は31.8％、指導的立場にあるがん治療医は24.4％で、ARCMの経験（循環器内科医の80.0％［p＜0.001］、指導的立場にあるがん治療医の58.5％［p＝0.009］）よりも有意に低かった。・21年以上の勤務歴のあるベテランの循環器内科医は20年以下の循環器内科医と比較してICIAMの経験が少なかった（18.6％vs.38.5％、p＝0.018）。・免疫療法を実施している20施設のうち、12施設（60％）では循環器内科医と指導的立場にあるがん治療医の間で「相談なし」と回答し、5施設（25％）では「ICIAM 発症後に相談した」と回答の一致を認めた。一方、ARCM発症前または発症後の部門間相談について、「相談なし」と回答したのは回答したのは4施設（20％）のみで、12施設（60％）で「ARCM発症後に相談した」と回答の一致を認めた。　本結果を踏まえ、大倉氏らはICIAM診療における5つのギャップを次のように示しており、（1）循環器内科医とがん治療医の経験のギャップ（2）循環器内科医とがん治療医の知識のギャップ（3）循環器内科医の若手とベテランの世代間ギャップ（4）循環器内科とがん診療科の部門間ギャップ（5）連携体制の病院間のギャップ　「病院では循環器内科医とがん治療医の連携を促進させる必要がある」としている。

　免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病（ICI-T1DM）の発現割合、危険因子、生存率への影響について、奈良県立医科大学の紙谷 史夏氏らが後ろ向き大規模コホートで調査した結果、ICI-T1DMは0.48％に発現し、他の免疫関連有害事象（irAE）と同様、ICI-T1DM発現が高い生存率に関連していることが示唆された。Journal of Diabetes Investigation誌2025年2月号に掲載。　本研究は、わが国の診療報酬請求データベースの1つであるDeSCデータベースを用いた後ろ向き大規模コホート研究で、2014～22年にICIを投与された2万1,121例が登録された。ICI-T1DM発現の危険因子とその特徴をロジスティック回帰分析で評価し、ICI初回投与の翌日以降の新たなirAEの発現をアウトカムとした。 　主な結果は以下のとおり。・ICI投与開始後、2万1,121例中102例（0.48％）にICI-T1DMが認められた。・PD-（L）1阻害薬とCTLA-4阻害薬の併用は、PD-1阻害薬単独と比較してICI-T1DMのリスクが高かった（オッズ比[OR]：2.36、95％信頼区間[CI]：1.21～4.58、p＝0.01）。・過去に糖尿病（OR：1.59、95％CI：1.03～2.46、p＝0.04）または甲状腺機能低下症（OR：2.48、95％CI：1.39～4.43、p＜0.01）と診断された患者はICI-T1DMリスクが高かった。・Kaplan-Meier解析では、ICI-T1DM患者はそうでない患者よりも生存率が高かった（log-lank検定p＜0.01）。・多変量Cox回帰分析では、ICI-T1DM発現は低い死亡率と関連していた（ハザード比：0.60、95％CI：0.37～0.99、p＝0.04）。

第107回　RA合併肺がんに対するICI治療を考える自己免疫疾患を合併するがん患者の治療においては、がん治療と自己免疫疾患の管理が複雑に絡み合う。とくに、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）などのがん免疫療法では、不明点が多い。そのような中、大阪南医療センターの工藤 慶太氏らがリウマチ（RA）合併肺がんのICI治療に関するリアルワールド試験を行った。自己免疫疾患合併がん、治療のジレンマ自己免疫疾患合併がんはがん治療医を悩ませる。がん治療による自己免疫疾患悪化、自己免疫抑制治療によるICIの有効性低下、自己免疫疾患の免疫亢進による免疫関連有害事象（irAE）発現といったClinical Questionに答えはない。画像を拡大する自己免疫疾患のなかでも頻度の高いRA患者は、一般集団に比べて発がんリスクが高い。とくに悪性リンパ腫、肺がんで多いと報告されており1）、肺がん患者のRA合併率は5.9％との報告もある2）。「自己免疫疾患イコールICI適用外」ではないICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない。そのため、がん治療医はICIを使いたいと考える。しかし、自己免疫疾患合併がんにおけるICI治療に関しては前向きなデータがない。米国リウマチ学会（ACR）、日本リウマチ学会いずれのガイドラインにもICIの記載はない。がん免疫療法の使用を妨げるべきではなく、ベースラインの免疫抑制レジメンは可能な限り低用量にして維持する必要があるとする欧州リウマチ学会（eular）ステートメント、Annals of Oncology誌で発表された自己免疫疾患合併がんにおけるICI使用指針（レビュー）が数少ない指標だ。そういう状態の中、工藤氏は、さまざまなレトロ研究を分析し、自己免疫疾患イコールICI適用外というわけではない、という判断に至る。画像を拡大する工藤氏が所属する国立病院機構 大阪南医療センターは、年間約2,500名のRA診療が行われており、腫瘍内科医として以前からRA合併がん患者を診療する機会が多かったという。そのような中、あるIV期のリウマチ合併肺がん患者に関し、リウマチ主治医から「RAはコントロールするから、がんを何とかして欲しい」と依頼される。南大阪の5病院で後ろ向き試験を行う工藤氏は、まったくデータがない中、自施設でデータをまとめ出した。それが、南大阪の5病院でRA合併進行肺がんに対するICIの安全性と有効性を検証する後ろ向き試験に繋がった。この試験はリアルワールド研究なので、リウマチの治療内容も、ICIの治療内容も多種多様である。この試験の最も大きな特徴は、RAの疾患活動性が把握できている点である。実際に解析対象に含まれた疾患活用性のあるRAは81%にのぼる。「既報では疾患活動性のあるRAの割合は20〜30%、活動性RA合併例をこれだけ反映しているデータは貴重」と工藤氏は言う。画像を拡大する研究の結果、リウマチが急性に増悪（フレア）しても、きちんとコントロールすれば、ICI治療が継続できるICI投与後にRAのフレアを認めた症例は22例中9例（41％）。フレアはICI投与後早期に起こっている。ただ、フレアした9例中7例はICIを継続できている（ICI中止1例、一時中止1例）。工藤氏は「フレアしても、RAをきちんとコントロールすれば、ICI治療は継続できた」と結論する。画像を拡大するICIの治療効果については、少数例のレトロスペクティブ研究であるが、一般的なICIの効果と比較して劣るというようなデータではないという。治療継続期間は1年を超えており、「多くの症例で治療継続できていると示されたことには大きな意味がある」と工藤氏は指摘する。irAEについては、22例中9例(41％）に発現した。irAE発現4割程度という数値は、海外データと同等であり、免疫活動性のある日本の患者であってもirAEは必ずしも高くならないという結果だ。つまり、ICI投与によってリウマチの増悪やirAEが増えても、管理できれば、ICIの治療効果は非自己疾患非合併例と変わらないことになる。画像を拡大するがん治療医は必ずしもリウマチ治療の経験が深いとは言えない。また、リウマチ専門医も多くの方はがん治療についての知識・理解が十分とは言えない。たとえば、リウマチの場合、安定していれば3ヵ月に1回程度の外来で済むが、ICIを使う場合は短期フォローが必要である。「免疫の専門医とがん治療の専門医で治療方針についてすり合わせていくことが重要」と工藤氏は言う。 RA合併がんにおけるRA治療の方針工藤氏らは自施設の治療の方針も提案している。この方針はがん治療開前と開始後について、IC I＋化学療法とICI単独に分けて作成されている。（詳細は下図）原則として、がん治療開始前・開始後ともはリウマチのステロイドはできるだけ低用量にして継続し、DMARDsを中止する。がん治療開始後にRA症状が悪化したら、ICI治療に拮抗するとされるアバタセプトと、がん発生リスクのあるJAK阻害薬を除いたDMARDsを再開。さらにコントロール不良の場合は、がん免疫に悪影響をおよぼさないとされるIL-6阻害薬を第一選択として用いる。画像を拡大する画像を拡大する自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分に与えるICIは固形がんの生存予後に大きく関わり、今や治療に欠かせない薬剤である。RA合併肺がんの治療に十分なエビデンスがあるとは言えないが、「エビデンスだけを考えてしまうと、本来治療できる患者も治療を受けられない危惧がある」と工藤氏は言う。自己免疫疾患治療医と連携して、自己免疫疾患合併がん患者にもICIの恩恵を十分受けられるよう努めるべきであろう。参考1）LK Mercer, et al.Rheumatology (Oxford).2012;52:91-98.2）Khan SA, et al. JAMA Oncol.2016;2:1507-1508.

第106回　「2024年のOncology注目トピックス」（肺がん編）近年の肺がん薬物治療は、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に加え、抗体薬物複合体や二重特異性T細胞誘導抗体（BiTE抗体）をはじめとした二重特異性抗体などの新規薬剤の開発、さらにこれらを駆使した薬物治療の進歩は目覚ましく、より多くの肺がん患者が治癒/長期生存を目指せる時代となってきた。2024年は多くのpractice changingな臨床試験が学会/論文発表され、本邦における「肺癌診療ガイドライン2024年版」でも数多くの新規治療が推奨されている。本稿では、これらの中でも現在/将来の実臨床に直結し得る報告について整理し概説する。［目次］1.TNM分類の改訂2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）2-2.II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）2-3.2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2-4.IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）3.切除不能III期NSCLC3-1.切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1.未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）4-2.オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1.未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）6-2.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1.限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）1.TNM分類の改訂肺がんのTNM分類は、国際対がん連合（UICC）/米国がん合同委員会（AJCC）によって7年おきに改訂されており、第8版は2017年から施行されていた。2023年の世界肺癌学会（WCLC）で第9版のTNM分類が発表され、2024年にJournal of Thoracic Oncology誌に報告されている（Rami-Porta R, et al. J Thorac Oncol. 2024;19:1007-1027. ）。本邦においても2024年12月末に「肺癌取扱い規約　第9版」が発刊となっており、2025年1月より発効されている。T/N/M各因子の主な変更点は以下のとおり。T因子変更なしN因子N2（同側縦隔かつ/または気管分岐下リンパ節への転移）がN2aとN2bに細分化N2a：単一のリンパ節stationへの転移、N2b：複数のリンパ節stationへの転移M因子M1c（胸腔外の1臓器または多臓器への多発遠隔転移）がM1c1とM1c2に細分化M1c1：胸腔外の1臓器への多発転移、M1c2：胸腔外の多臓器への多発転移これらの分類変更に伴い、病期分類も改訂（図1）がなされている。これにより、第8版と第9版でステージングが異なる可能性がある（図2）ため、注意されたい。図1　肺がんTNM分類の第9版のステージングの概要画像を拡大する（筆者作成）図2　肺がんTNM分類の第8版と第9版の相違点画像を拡大する（筆者作成）周術期治療のさまざまな治療開発が進む中で、第9版では、より切除可能性を意識した分類であると言える。ただし、欧州がん研究治療機構肺がんグループ（EORTC-LCG）によるIII期非小細胞肺がん（NSCLC）の切除可能性に関するサーベイ（図3）では、回答者によって切除可能性の考えが異なるサブセットもあり（例：multi-station N2（N2b）のIII期症例）、個々の症例ごとに多職種チーム（Multidisciplinary team）で協議することが求められる。図3　III期NSCLCにおけるTNMサブセットと切除可能性評価に関するサーベイ概要画像を拡大する（Houda I, et al. Lung Cancer. 2024;199:108061. より筆者作成）2.早期NSCLC（EGFR/ALK陰性の場合）2-1. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のペムブロリズマブ（KEYNOTE-671試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるKEYNOTE-671試験の中間解析（追跡期間中央値25.2ヵ月）において、無イベント生存期間（EFS）の有意な延長（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.001、中央値：未到達vs.17.0ヵ月）が認められたことが2023年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に同時報告された（Wakelee H, et al. N Engl J Med. 2023;389:491-503. ）。この試験の主要評価項目はEFSと全生存期間（OS）のco-primaryとなっており、片側α=0.025をEFS、OS、病理学的著効（mPR）、病理学的完全奏効（pCR）に分割し、厳密に制御されたデザインである（EFS：α=0.01、OS：α=0.0148、mPR：α=0.0001、pCR：α=0.0001）。2024年にはLancet誌にフォローアップ期間を延長（追跡期間中央値36.6ヵ月）したアップデート報告がなされ（Spicer JD, et al. Lancet. 2024;404:1240-1252. ）、ペムブロリズマブ群におけるOSの有意な延長が示された（HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、中央値：未到達vs.52.4ヵ月、p＝0.00517）。なお、サブグループ解析では、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められている。また、治療関連有害事象は両群間で差は認められなかった（重篤な有害事象の頻度：17.7％ vs.14.3％）。また、2024年12月のESMO Immuno-Oncology Congress（ESMO-IO）で報告された4年フォローアップデータ（追跡期間中央値：41.1ヵ月）においても、OS延長の傾向は維持されている（HR：0.73、95％CI：0.58～0.92）。KEYNOTE-671試験の結果から、2023年10月に米国食品医薬品局（FDA）の承認が得られ、本邦では2024年8月に国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得している。「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、臨床病期II～IIIB期（第9版、N3を除く）に対して、術前にプラチナ製剤併用療法とペムブロリズマブを併用し、術後にペムブロリズマブの追加を行う治療が弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。2-2. II～IIIB期NSCLCに対する術前・術後のニボルマブ療法（CheckMate 77T試験）II～IIIB期（第8版）の切除可能なNSCLC患者に対して、抗PD-1抗体であるニボルマブの術前化学療法への上乗せと術後の単独追加投与（最大1年間）による有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるCheckMate 77T試験の中間解析（追跡期間中央値25.4ヵ月）において、EFSの有意な延長（HR：0.58、97.36％CI：0.42～0.81、p＜0.001、中央値：未到達vs.18.4ヵ月）が認められたことが2023年の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）で発表され、New England Journal of Medicine誌に2024年に報告された（Cascone T, et al. N Engl J Med. 2024;390:1756-1769. ）。副次評価項目であるpCR/mPR割合もニボルマブ群で向上が認められた（ニボルマブ群 vs.化学療法群：pCR 25.3％ vs.4.7％［オッズ比：6.64、95％CI：3.40～12.97］、mPR 35.4％ vs.12.1％［オッズ比：4.01、95％CI：2.48～6.49］）。前述のKEYNOTE-671試験と同様に、PD-L1発現が高い患者やステージがより進行した患者でEFSのリスク軽減が認められた。これらの試験結果から、2024年10月にFDAの承認が得られている（本邦では2025年1月時点で未承認）。2024年のESMOでは、追跡期間中央値33.3ヵ月のアップデート報告が発表（ESMO2024、LBA50）され、引き続きEFSのベネフィットが示されている（HR：0.59、95％CI：0.45～0.79、中央値：40.1ヵ月 vs.17.0ヵ月）。また、2024年のWCLCでは、ニボルマブの術後投与の必要性を検討するために術前投与（CheckMate 816試験）と、術前・術後投与（CheckMate 77T試験）を両試験の患者背景を傾向スコアによる重み付け解析で調整することにより比較した研究が報告された（WCLC 2024、PL02.08）。CheckMate 77T群の患者では1回以上の術後ニボルマブを投与された患者のみが対象となっており、術後ニボルマブ投与が何らかの理由で困難であった患者は潜在的に除外されている点（CheckMate 77T群で有利な患者選択になっている可能性）には注意が必要であるが、周術期ニボルマブは術前のみのニボルマブに対して手術時点からのEFSを改善し（重み付けありのHR：0.61、95％CI：0.39～0.97）、とくにPD-L1陰性例や、non-pCR例で術後ニボルマブ投与の意義がある可能性が示唆されている。2-3. 2025年以降の切除可能NSCLC（EGFR/ALK陰性例）に対する周術期治療の展望2025年1月現在、NSCLCに対するICIを用いた周術期治療として、本邦ではCheckMate 816レジメン（術前ニボルマブ）、KEYNOTE-671レジメン（周術期ペムブロリズマブ）、IMpower010レジメン（術後アテゾリズマブ）が選択可能である（図4）。術前治療を行うレジメンにおいても、CheckMate 816レジメンとKEYNOTE-671レジメンでは術後治療の有無のみだけでなく、プラチナ製剤の種類や術前治療のサイクル数など細かな違いがあり（表1）、国内の各施設において、内科・外科双方で周術期の治療戦略方針を議論しておく必要があるだろう。また、EGFR遺伝子変異陽性例やALK融合遺伝子陽性例でもICIを用いた周術期治療が有効かどうか、PD-L1発現や術後のpCR/mPRステータス別の治療戦略など争点は未だ多く残っており、さらなるエビデンスの蓄積が求められる。さらに、IIIA-N2期のNSCLCを切除可能として周術期治療を行うか、切除不能として化学放射線療法（CRT）を行うかの判断は非常に難しい。2013～14年の国内のIIIA-N2期のNSCLCに対する治療実態調査（Horinouchi H, et al. Lung Cancer. 2024;199:108027. ）では、周術期化学療法が行われたのは約25％であり、約59％はCRTが選択された。CRTが選択された患者で切除不能とされた主要な理由は、転移リンパ節数が多いことであり（71％）、周術期ICI戦略の登場によってこの勢力図が今後どのように変化していくか注視したい。図4　主要な周術期治療戦略の概略図画像を拡大する（筆者作成）表1　主要な術前ICIの臨床試験の患者背景の違い画像を拡大する（筆者作成）2-4. IB～IIIA期完全切除後ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対する術後アレクチニブ単剤療法（ALINA試験）完全切除後のALK融合遺伝子を有するIB～IIIA期（第7版）NSCLCに対して、術後補助療法としてアレクチニブ（1,200mg/日を2年間内服）とプラチナ併用療法を比較したALINA試験の結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276. ）。試験の注意点として、アレクチニブの用量が国内の進行期の承認用量（600mg/日）よりも多いことが挙げられる。主要評価項目である無病生存期間（DFS）は、II～IIIA期、IB～IIIA期の順に階層的に検証され、それぞれ有意な延長が示された（II～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.45、p＜0.0001、IB～IIIA期のHR：0.24、95％CI：0.13～0.43、p＜0.0001）。また、脳転移再発を含む中枢神経系イベントのDFSの延長も示されている（HR：0.22、95％CI：0.08～0.58）。ALINA試験の結果から、2024年4月にFDA承認が得られ、本邦では2024年8月に国内適応追加承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ALK融合遺伝子陽性の術後病理病期II～IIIB期（第9版）完全切除例に対して、従来の術後補助療法（プラチナ併用療法）の代わりとしてアレクチニブによる治療を行うよう弱く推奨されている（推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）。今後は術後の時点でALK（およびEGFR）のステータスを確認することが求められる。3.切除不能III期NSCLC3-1. 切除不能III期EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するCRT後のオシメルチニブ（LAURA試験）切除不能なEGFR遺伝子変異陽性III期NSCLCでCRT終了後に病勢進行のない患者に対するオシメルチニブ地固め療法の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるLAURA試験の主解析およびOSに関する第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Lu S, et al. N Engl J Med. 2024;391:585-597. ）。試験デザインでは、オシメルチニブを永続内服する必要があった点に留意が必要である。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）はオシメルチニブ群で有意に延長し（HR：0.16、95％CI：0.10～0.24、p＜0.001、中央値：39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）、オシメルチニブ群で脳転移や肺転移などの遠隔転移再発が少ないことが示された（脳転移：8％ vs.29％、肺転移：6％ vs.29％）。OSは未成熟（成熟度20％）であり、プラセボ群では約8割が再発後にオシメルチニブの投与を受けており、今後のOSでも有意な延長が確認されるかどうかは長期フォローアップデータが待たれる。有害事象面では、放射線肺臓炎はオシメルチニブ群で数値的に多い（48％ vs.38％）ものの、ほとんどがGrade2以下であった。なお、本試験には日本人が30例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、日本人サブセットにおいてもLAURA試験の全体集団の結果と一致したことが報告されている。また、日本人では肺障害が懸念されるものの、Grade3以上の放射線肺臓炎の頻度はわずか（4％、30例中1例のみ）であった。LAURA試験の結果から、2024年9月にFDA承認されており、本邦では2025年1月時点で未承認であるが、2024年7月に国内承認申請済みであり、そう遠くない未来には本邦でも使用可能な戦略になることが期待される。4.進行期EGFR遺伝子変異陽性NSCLC4-1. 未治療進行期EGFR遺伝子変異NSCLCに対するアミバンタマブ＋lazertinib併用療法（MARIPOSA試験）未治療のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対する、アミバンタマブ（EGFRとMETの二重特異性抗体）とlazertinibの併用療法の有効性・安全性をオシメルチニブ単剤（およびlazertinib単剤）と比較した国際無作為化第III相試験であるMARIPOSA試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Cho BC, et al. N Engl J Med. 2024;391:1486-1498. ）。アミバンタマブ＋lazertinib群でオシメルチニブ群と比較して有意なPFSの延長が示された（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85、p＜0.001、中央値：23.7ヵ月vs.16.6ヵ月）。2024年のASCOでは高リスクの患者背景（肝転移、脳転移、TP53変異陽性など）を持つサブグループでもアミバンタマブ＋lazertinibのPFSベネフィットがあることが示され、論文化されている（Felip E, et al. Ann Oncol. 2024;35:805-816. ）。OSについては未だ未成熟ではあるものの、同年のWCLCでアップデート報告（追跡期間中央値：31.1ヵ月）（WCLC 2024、OA02.03）が発表され、アミバンタマブ＋lazertinib群のOS中央値は未到達、HRは0.77（95％CI：0.61～0.96、p＝0.019）とアミバンタマブ＋lazertinib群でこれまで絶対的な標準治療であったオシメルチニブ単剤療法を上回る可能性が示唆されている。2025年1月には、OSが統計学的有意かつ臨床的に意義のある延長を示したとのプレスリリースが出ており、2025年内の報告が期待される。もっとも、アミバンタマブを用いることで皮膚毒性や浮腫、インフュージョンリアクションや静脈血栓症など配慮すべき有害事象は増えるため、リスクベネフィットを踏まえた治療選択や、適切な毒性管理が求められる。この試験結果から、2024年8月にFDA承認が得られており、本邦では2024年4月に承認申請中である。4-2. オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋化学療法±lazertinib（MARIPOSA-2試験）アミバンタマブを用いた治療戦略は既治療例でも検討されており、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異あるいはL858R変異）陽性NSCLCに対するアミバンタマブ＋プラチナ併用療法±lazertinibの有効性・安全性を化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）と比較した無作為化オープンラベル第III相試験であるMARIPOSA-2試験の第1回中間解析結果が2023年のESMOで発表され、2024年にAnnals of Oncology誌に報告されている（Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35:77-90. ）。主要評価項目であるPFSは、アミバンタマブ＋化学療法およびアミバンタマブ＋化学療法＋lazertinibにより、化学療法のみと比較して有意に延長したことが示された（HRはそれぞれ0.48、0.44、共にp＜0.001、中央値はそれぞれ6.3、8.3、4.2ヵ月）。2024年のESMOでは第2回中間解析結果が発表され、追跡期間中央値18.1ヵ月時点におけるOS中央値は、統計学的な有意差は認めなかったものの、アミバンタマブ＋化学療法群で化学療法群よりも延長する傾向にあった（HR：0.73、95％CI：0.54～0.99、p＝0.039、中央値：17.7ヵ月vs.15.3ヵ月）。この試験結果から、2024年9月にFDAの承認（アミバンタマブ＋化学療法のみ）が得られており、本邦では2024年5月に承認申請中である。5.進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLC5-1. 未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCに対するロルラチニブ単剤療法（CROWN試験）PS0～1の未治療進行期ALK融合遺伝子陽性NSCLCを対象として、ロルラチニブ単剤療法とクリゾチニブ単剤療法を比較した国際共同非盲検ランダム化第III相試験であるCROWN試験において、ロルラチニブによって主要評価項目であるPFSの有意な延長が2020年に示されていた（HR：0.28、95％CI：0.19～0.41、p＜0.001、中央値：未到達vs.9.3ヵ月）（Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020;383:2018-2029. ）。2024年に報告された同試験の長期フォローアップ報告（観察期間中央値60.2ヵ月）でも、PFS中央値は未到達であった（Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024;42:3400-3409. ）。5年時点での中枢神経イベントフリー割合はロルラチニブでクリゾチニブよりも著明に高く（92％ vs.21％）、高い頭蓋内制御効果が確認された。一方、ロルラチニブによる認知機能障害や気分障害などの中枢神経関連有害事象（全Gradeで約40％）に対しては慎重なマネジメントが求められる。この試験結果から、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、2023年から推奨度が変更となり、PS0～1のALK融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、ロルラチニブ単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）。（※アレクチニブは推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：A、ブリグチニブは推奨の強さ：2、エビデンスの強さ：B）6.進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLC6-1. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するレポトレクチニブ単剤療法（TRIDENT-1試験）ROS1融合遺伝子陽性のNSCLCを含む進行固形がん患者を対象に、ROS1-TKIであるレポトレクチニブの有効性と安全性を評価した第I/II相試験であるTRIDENT-1試験の結果は、2023年のWCLCで初回報告され（WCLC 2023、OA03.06）、2024年にNew England Journal of Medicine誌に報告された（Drilon A, et al. N Engl J Med. 2024;390:118-131. ）。ROS1-TKI未治療例が71例、既治療例が56例登録され、レポトレクチニブ単剤治療（1日1回160mgを14日間内服後、1回160mgを1日2回内服）により、主要評価項目であるORRは未治療例で79％、既治療例で38％、PFS中央値は未治療例で35.7ヵ月、既治療例で9.0ヵ月であったと報告された。また、この薬剤は分子量が小さいことから、ATP結合部位へ正確かつ強力に結合することができ、クリゾチニブなど従来のROS1-TKIの耐性変異として問題となるG2032R変異を有する患者においても59％に奏効が認められた。ただし、主な治療関連有害事象として、めまい（58％）など中枢神経系の有害事象には注意が必要である（治療関連有害事象による中止は3％）。この試験の結果から、2024年6月にFDA承認が得られ、本邦では2024年9月に国内製造販売承認を取得している。また、「肺癌診療ガイドライン2024年版」では、ROS1融合遺伝子陽性、進行NSCLCの1次治療として、レポトレクチニブを含むROS1-TKI単剤療法を行うよう強く推奨されている（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）（※ROS1-TKIの薬剤の推奨度は同列）。6-2. 進行期ROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対するtaletrectinib単剤療法（TRUST-I試験）2024年のASCOでは、新規ROS1チロシンキナーゼ阻害薬であるtaletrectinib単剤療法の有効性、安全性を検証した単群第II相のTRUST-I試験の結果が報告（ASCO 2024、#8520）され、Journal of Clinical Oncology誌に同時掲載されている（Li W, et al. J Clin Oncol. 2024;42:2660-2670. ）。ROS1-TKI未治療症例において奏効割合91％、頭蓋内奏効割合88％、PFS中央値23.5ヵ月と良好な成績を示した。クリゾチニブ既治療症例においても、奏効割合52％、頭蓋内奏効割合73％と良好な結果であった。主な有害事象はAST上昇（76％）や下痢（70％）であり、高い中枢神経移行性を持つ一方で、前述のレポトレクチニブと異なり中枢神経系の有害事象が比較的少ないことが特徴である。taletrectinibが神経栄養因子受容体（TRK）よりもROS1に対して酵素的選択性を示すことが起因していると考えられる。なお、TRUST-I試験は中国国内の単群試験であったが、国際共同単群第II相試験であるTRUST-II試験でも同様の結果が再現されたことが2024年のWCLCで報告されている（WCLC 2024、MA06.03）。これらの試験結果から、taletrectinibはFDAの優先審査対象となり現在審査中である。表2　主なROS1-TKIの治療成績、有害事象のまとめ画像を拡大する（筆者作成）7.小細胞肺がん（SCLC）7-1. 限局期SCLC（LS-SCLC）に対する同時CRT後のデュルバルマブ（ADRIATIC試験）I～III期の切除不能LS-SCLCに対する同時CRT後に病勢進行のない患者に対するデュルバルマブ地固め療法（最大2年間）の有効性および安全性を検証した二重盲検プラセボ対照第III相ランダム化比較試験であるADRIATIC試験の第1回中間解析の結果が2024年のASCOで発表され、同年New England Journal of Medicine誌に報告された（Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2024;391:1313-1327. ）（デュルバルマブ群の他、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群も存在するが、現時点で盲検化されている）。デュルバルマブ群はプラセボ群より有意にOS、PFS（co-primary endpoints）を延長した（OSのHR：0.73、98.321％CI：0.54～0.98、p＝0.01、中央値：55.9ヵ月vs.33.4ヵ月、PFSのHR：0.76、97.195％CI：0.59～0.98、p＝0.02、中央値：16.6ヵ月vs.9.2ヵ月）。肺臓炎/放射線肺臓炎はデュルバルマブ群で38.2％、プラセボ群で30.2％（Grade3/4はそれぞれ3.1％、2.6％）に発現し、免疫関連有害事象は全Gradeでそれぞれ32.1％と10.2％であった（Grade3/4はそれぞれ5.3％、1.4％）。本試験では同時CRT時の放射線照射の回数は1日1回と1日2回のいずれも許容されていた。本試験では1日1回照射を受けた患者の方が多く（約7割）、国によっては放射線照射を外来で行うことが主流であることが一因と考えられる。2024年のESMOで照射回数によるサブグループ解析結果が報告されており（ESMO 2024、LBA81）、いずれの照射回数においてもデュルバルマブ群でOS、PFSを改善することが確認されているが、1日2回照射の方がデュルバルマブ群、プラセボ群双方においてOS、PFSの絶対値が長いことも示されている。また、本試験には日本人が50例登録されており、日本人サブセットデータが2024年の日本肺癌学会で報告され、同時CRT後のデュルバルマブ地固め療法は日本人集団においても臨床的に意義のあるOSの改善が示されている。ADRIATIC試験の結果から、2024年12月にFDAで承認された。本邦では2025年1月時点で未承認であるが、LAURA試験レジメンと同時に国内承認申請済みであり、今後の承認が期待される。おわりに2024年に学会/論文発表された臨床試験のうち、国内ガイドラインで推奨された治療、および今後推奨が予想される治療を中心に解説した。2024年は切除可能な早期から進行期までさまざまな病期の肺がんにおける新知見が報告された印象的な1年であったと言える。本稿では詳しく取り上げなかったが、その他にも2024年に国内で新規承認されたレジメンは多く、表3にまとめた。2025年以降も肺がんの治療の進歩がさらに加速していくことを期待したい。表3　2024年に国内承認された、あるいは2025年内に承認が予想されるレジメン画像を拡大する（筆者作成）【2024年の学会レポート・速報】

　早期または局所進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術前補助療法において、化学療法単独と比較して化学療法に抗PD-1抗体camrelizumabを追加すると、病理学的完全奏効（pCR）の割合を有意に改善し、術前補助療法期に新たな安全性シグナルは発現しなかったことが、中国・復旦大学上海がんセンターのLi Chen氏らが実施した「CamRelief試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年12月13日号に掲載された。中国の無作為化プラセボ対照第III相試験　CamRelief試験は、早期または局所進行TNBCの術前補助療法におけるcamrelizumab追加の有益性の評価を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年11月～2023年5月に中国の40病院で患者を登録した（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　年齢18～75歳、StageIIまたはIIIの浸潤性TNBCの女性（性別は自己申告）で、乳がんに対する全身治療を受けておらず、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance-status（ECOG PS、0～5点、点数が高いほど機能障害が重度）のスコアが0または1点の患者を対象とした。　これらの患者を、術前補助療法（24週間）として、化学療法（2週ごと）との併用でcamrelizumab（200mg、2週ごと）またはプラセボの静脈内投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。化学療法は、最初の16週間はnab-パクリタキセル（100mg/m2）とカルボプラチン（曲線下面積［AUC］1.5）を28日間（1サイクル）の1、8、15日目に投与し、次の8週間はエピルビシン（90mg/m2）とシクロホスファミド（500mg/m2）を2週ごとに投与した。その後、手術を行い、術後補助療法として、camrelizumab群はcamrelizumab 200mgを2週ごとに最長1年間投与＋標準治療、プラセボ群は標準治療のみを受けた。　主要評価項目はpCRで、両乳房とリンパ節に浸潤性腫瘍がない状態（ypT0/Tis ypN0）と定義した。副次評価項目のデータは不十分　441例（年齢中央値48歳［範囲：22～75］、StageIII 158例［35.8％］、リンパ節転移あり331例［70.5％］）を、camrelizumab群（222例）またはプラセボ群（219例）に無作為に割り付けた。camrelizumab群の198例（89.2％）とプラセボ群の200例（91.3％）が手術を受けた。無作為化後の追跡期間中央値は14.4ヵ月（範囲：0.0～31.8）だった。　pCRを達成した患者は、プラセボ群で98例（44.7％）であったのに対し、camrelizumab群では126例（56.8％）と有意に達成患者割合が高かった（達成率の群間差：12.2％、95％信頼区間[CI]：3.3～21.2、片側p＝0.004）。　データカットオフ（2023年9月30日）の時点で、副次評価項目である無イベント生存、無病生存、遠隔無病生存のデータは不十分であったが、18ヵ月無イベント生存率はcamrelizumab群86.6％、プラセボ群83.6％（ハザード比：0.80、95％CI：0.46～1.42）、12ヵ月無病生存率はそれぞれ91.9％および87.8％（0.58、0.27～1.24）、12ヵ月遠隔無病生存率は91.9％および88.4％（0.62、0.29～1.33）だった。　また、手術前の画像上の奏効は、camrelizumab群が194例（87.4％）、プラセボ群は181例（82.6％）で達成された（群間差：4.7％、95％CI：－1.8～11.1）。術後補助療法期にも新たな安全性シグナルは認めない　術前補助療法期に、Grade3以上の有害事象はcamrelizumab群198例（89.2％）、プラセボ群182例（83.1％）に発現した。両群とも血液毒性が主で、白血球数の減少がそれぞれ73.4％および67.6％、好中球数の減少が80.2％および77.2％、貧血が30.2％および21.9％に認めた。また、重篤な有害事象は、それぞれ77例（34.7％）および50例（22.8％）に発現し、camrelizumab群で致死的有害事象を2例（0.9％）に認めた。　camrelizumab群では、205例（92.3％）に免疫関連有害事象を認め、21例（9.5％）がGrade3以上であった。最も頻度が高かったのはreactive capillary endothelial proliferation（195例［87.8％］）で、このうちGrade3以上は5例（2.3％）だった。　また、術後補助療法期のcamrelizumabの継続投与では、Grade3以上の有害事象、重篤な有害事象、免疫関連有害事象に関して、新たな安全性シグナルは認めなかった。　著者は、「これらの結果を先行研究と統合すると、とくに高リスクの患者における強力化学療法レジメンと併用した場合のcamrelizumabの有益性が示され、早期または局所進行TNBCの新たな治療選択肢となる可能性を支持する知見と考えられる」としている。