慢性疼痛の治療目的は、痛みの管理を行いながら、患者の生活の質（QOL）や日常生活動作（ADL）を向上させることです1）。この治療目的を達成するために、薬物療法は重要です。しかし、慢性疼痛治療で使用される薬剤の中には、副作用の発現頻度が高いものもあります。副作用は、患者さんのQOL低下に繋がるだけでなく、疼痛治療の妨げになることがあるため、見逃さずに対処することが必要です。そこで今回は、副作用の発現頻度が比較的高いことで知られるオピオイド鎮痛薬で、特に注意が必要な副作用とそれに対する対処方法についてご紹介します。オピオイド鎮痛薬の副作用で頻度の高いものは？オピオイド鎮痛薬によって生じる副作用としては、悪心・嘔吐、便秘、眠気、掻痒感、めまい・ふらつき、排尿障害、発汗、せん妄、多幸感などがあり、80%の患者さんがこれらいずれかの副作用を経験しているとされています2）。私の経験からは、頻度の高い副作用は、悪心、便秘、めまいであり、いずれも約半数の患者さんに認められる印象です。悪心やめまいは、オピオイド鎮痛薬投与開始後あるいは増量後当日中に発現し、発症後数日から1～2週間で消失するため、継続的な治療が必要になることはほんどありません。ただ悪心に対しては、投与開始後1～2週間ほどオピオイド鎮痛薬と併せて制吐剤を予防的に処方しておくこともあります。一方便秘は、悪心やめまいに比べて見逃されやすい傾向にあるかもしれません。なぜなら、元々便秘のある方は、オピオイド鎮痛薬に起因する便秘でも「いつもの便秘」と判断し医師に伝えないことがあるからです。しかし、オピオイド鎮痛薬に起因する便秘が自然に軽快することは稀であるため、何らかの対処が必要です。便秘はオピオイド鎮痛薬の治療継続を妨げるオピオイド鎮痛薬による便秘（オピオイド誘発性便秘症：OIC）をそのままにしておくと、患者さんのQOL低下に繋がるだけでなく、疼痛治療の妨げとなる可能性があります。オピオイド鎮痛薬使用中の患者さんを対象に、OICが疼痛治療に与える影響を調査したところ、53%の慢性疼痛患者さんがOICによってオピオイド鎮痛薬での治療が妨げられたと回答しました。具体的には、オピオイドの使用を1回分飛ばした（30%）、短期間休薬した（30％）、オピオイドの使用量又は回数を処方より減らした（27%）などでした（図1）3）。画像を拡大するオピオイド鎮痛薬の急な減量・中止は離脱症状を誘発するオピオイド鎮痛薬を急に減量・中止すると、「そわそわする」、「冷や汗が出る」といった離脱症状が現れることがあります。そのため、患者さんの自己判断による減量・中止は避けていただかなければなりません。また、患者さんが自己判断で用量調整をしてしまうと疼痛管理がうまくいかなくなります。その結果、医師がオピオイド鎮痛薬の効果を誤って判定してしまう可能性があるという危険もあります。したがって、オピオイド鎮痛薬使用中は、副作用を予測・予防すること、また患者さんに治療継続の弊害となるような副作用は起きていないか、処方通りに服薬できているかをよく確認することが重要です。そして副作用が起きていれば対処し、オピオイド鎮痛薬の減量・中止が必要な場合は、医師の指導のもとで計画的に行います。OICへの対処法は？まずは便秘を見逃さないことが重要です。そのため、元々便秘のある患者さんに対しては、単に便秘の有無を尋ねるのではなく、「いつもの便秘が悪化していないか」などとオピオイド鎮痛薬の使用前後での変化を尋ねると良いでしょう。便秘の発現・悪化が認められ、OICと診断された場合には、「便通異常症診療ガイドライン2023－慢性便秘症」を参考に治療方針を検討します。本ガイドラインでは、「OICが疑われる患者さんには、浸透圧性下剤、刺激性下剤、ナルデメジン、ルビプロストンが有効であり、薬剤選択の際は個々の病態を鑑みながら、その安全性やコスト、投与されているオピオイドの種類なども考慮し検討すること」が推奨されています4）。私は、元々便秘があり普段から緩下剤を使用している患者さんには、まずは普段使用している緩下剤で様子を見ていただき、症状が改善しない場合にスインプロイク（ナルデメジン）を処方しています。緩下剤を使用していない患者さんや元々便秘がある患者さんで症状の悪化を懸念する患者さんに対しては、はじめからOICにはスインプロイクで対応しています。オピオイド鎮痛薬による円滑な疼痛治療のためにオピオイド鎮痛薬使用中の患者さんの多くが、何らかの副作用を経験します。便秘は副作用の中でも見逃されやすいうえに、オピオイド鎮痛薬での治療の妨げとなる可能性があります。そのため、医師は患者さんからの訴えがなくても、気になる症状はないか、便秘の発現・悪化はないか、よく確認することが必要になります。そして、OICが認められた際には、緩下剤やスインプロイクなどを用いていち早く対処することで、円滑な疼痛治療につなげていっていただきたいと思います。1）慢性疼痛診療ガイドライン作成ワーキンググループ編. 慢性疼痛診療ガイドライン:真興交易医書出版;2021.p25-26.2）日本ペインクリニック学会編. 非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン 改訂第2版:真興交易医書出版部;2017.p46.3）Varrassi G, et al. Pain Ther. 2021;10:1139-1153.4）日本消化管学会. 便通異常症診療ガイドライン2023－慢性便秘症:南江堂;2023.p101-102.スインプロイクの電子添文はこちら2024年4月作成SYP-LM-0005(V01)

第73回　便秘なのに下痢？不思議な病態を知っていますか？緩和ケアは高齢者を診る機会が多く、しばしば遭遇する症状に「便秘」があります。そして、これは時に非常に悩まされる症状でもあります。今回は、便秘の中でもちょっと意外なパターンを紹介します。今回の質問訪問診療で診ている高齢の患者さん。先日、看護師より「下痢が続いている」と相談がありました。診察すると確かにオムツの中に泥状の便が確認され、1週間ほど続いているとのことでした。普段から便秘がちの方で、下剤が効き過ぎたのかと思って下剤を中止したところ、今度はひどい便秘になってしまいました。どのように対応するべきだったのでしょうか？貴重な経験に基づいたご質問、ありがとうございます。こうして振り返ることは非常に大切ですよね。ご質問の内容だけから確信を持ってコメントするのは難しいのですが、これは「溢流（いつりゅう）性便秘」に注意が必要なパターンに感じました。溢流性便秘って聞いたことがありますか？ あまり知られてないようなので、この機会に紹介させてください。「溢流」は「あふれ出る」という意味で、言葉通り、「便があふれ出ている便秘」です。「便秘なのに便があふれ出る」とはどういうことでしょうか？ それは、硬くなった便塊により、大腸内が宿便でいっぱいになった状態に起因します。そうすると、便が宿便よりも口側に長時間貯留してしまいます。その結果、腸が炎症を起こし、下痢便になるのです。口側にどんどん下痢便が貯留し、限界に達すると、宿便の脇からあふれた下痢便が肛門から排出されます。この現象により、「下痢が続いている」という奇妙な便秘が生じるのです。つまり、溢流性便秘は、便秘としては非常に重症なのです。溢流性便秘を疑った時には、摘便などで経直腸的に大腸内の宿便を解除することが重要です。物理的な閉塞が解除されれば、口側に溜まっていた下痢便もスムーズに排出されます。あとは通常の便秘に準じた薬物療法を検討しましょう。この溢流性便秘という病態には「落とし穴」があります。それは、「下剤による下痢」だと評価して下剤を中止すると、むしろ悪化してしまう点です。見分けるのはなかなか難しいですが、今回の症例であれば「便秘が続く中で生じた下痢だった」という点が、気付くきっかけになったかもしれません。時々見かける病態である、下痢は出ているけどむしろ重度の便秘である「溢流性便秘」について考えてみました。ぜひ頭の片隅に留めておいてください。どこかできっと出合うと思います。今回のTips今回のTips便秘なのに下痢便が出る、溢流性便秘という病態に注意しよう。

新規機序のホモ接合体家族性高コレステロール血症薬「エヴキーザ点滴静注液345mg」今回は、ヒト化抗ANGPTL3モノクローナル抗体「エビナクマブ（遺伝子組換え）注射液（商品名：エヴキーザ点滴静注液345mg、製造販売元：Ultragenyx Japan）」を紹介します。本剤は、LDL受容体非依存的にLDL-コレステロールを低下させるため、既存薬で効果不十分であったホモ接合体家族性高コレステロール血症患者の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞ホモ接合体家族性高コレステロール血症の適応で、2024年1月18日に製造販売承認を取得しました。本剤投与の要否は、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分または忍容性が不良な場合に検討します。＜用法・用量＞通常、エビナクマブ（遺伝子組換え）として15mg/kgを4週に1回、60分以上かけて点滴静注します。なお、HMG-CoA還元酵素阻害薬などによる治療が適さない場合を除き、ほかの脂質低下療法と併用します。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーや注入部位そう痒感を含むinfusion reaction（4.8％）が報告されています。主な副作用である上咽頭炎（1～10％未満）のほか、浮動性めまい、鼻漏、悪心、腹痛、便秘、背部痛、インフルエンザ様疾患が現れる可能性があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ホモ接合体家族性高コレステロール血症の治療に用いる注射薬です。2.ほかの治療薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）で効果が不十分な場合または副作用のため治療ができない場合に使用されます。3.「ANGPTL3」というタンパク質を阻害することで脂質代謝を促進し、LDL-コレステロールを低下させます。4.妊娠する可能性がある女性は、この薬を使用している間および使用終了から少なくとも5ヵ月間は、適切な避妊を行ってください。＜ここがポイント！＞家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolaemia：FH）は、早発性冠動脈疾患と腱・皮膚黄色腫を高率に合併する常染色体優性遺伝性の高LDL-コレステロール血症です。ホモ接合体FH（homozygous FH：HoFH）は重度の高LDL-コレステロール血症（LDL-コレステロール値＞500mg/dL［13mmol/L］）を呈するまれな疾患であり、早発性の心血管系疾患（CVD）や未治療患者の若年死亡などを引き起こす可能性があります。治療にはLDL-コレステロール低下作用を持つスタチンやPCSK9阻害薬が用いられますが、LDL受容体活性が低いHoFH患者では治療抵抗性があります。本剤は遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体で、脂質代謝の調節に関与しているアンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）を特異的に阻害します。ANGPTL3の阻害により、LDL形成の上流に位置するVLDLのプロセシングおよびクリアランスを促し、LDL受容体非依存的にLDL-コレステロールを低下させると考えられています。成人および青年HoFH患者（12歳以上）を対象とした国際共同第III相試験（R1500-CL-1629試験）において、ベースラインから投与24週後のLDL-コレステロールの変化率（LS平均値）は、本剤群－47.1％、プラセボ群＋1.9％で、LS平均値の群間差は－49.0％（95％信頼区間：－65.0～－33.1）であり、本剤群はプラセボ群に比べ有意なLDL-コレステロール低下を示しました。

便通異常症 慢性便秘（13）薬物療法：オピオイド誘発性便秘症Q111オピオイド誘発性便秘症に適応のある薬剤は何か？

便通異常症 慢性便秘（12）薬物療法：漢方Q110慢性便秘で困っている42歳女性。とくに既往がなく、器質的な原因もないようだ。下剤を希望されているが、こだわりが強く西洋薬ではなく漢方薬を希望されている。腹部診察時、臍部に手を当てると冷感が強い。何を処方しようか？

便通異常症 慢性便秘（11）薬物療法：酸化マグネシウムQ109浸透圧性下剤の1つである酸化マグネシウムは本邦で広く使われている。『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』において、本薬剤が使用禁忌・慎重投与と記載されている腎機能はどれくらいか。

便通異常症 慢性便秘（10）薬物療法：新規薬剤Q108

先日、ついに能登半島最深部の珠洲市に入った。ペーパードライバーの私は公共交通機関を使うしかなく、北陸鉄道が運行する特急バスで珠洲市を目指した。このバスは3月15日までは北陸鉄道の計らいにより無料。座席以上の乗車希望者がいた場合は現地の被災者と親族が優先乗車する。私が金沢駅で乗り込んだ時は、幸い乗車希望者が座席数を下回っており、難なく乗車することができた。通常、金沢駅から珠洲市役所までは2時間半程度で到着するが、道路事情や途中の停車バス停の関係などで約4時間かかった。現地は被災から2ヵ月を経過した今も大部分の地域で断水が続いている。私はとある場所に間借りで寝起きをさせてもらったが、2泊3日の滞在中の寝床は床にアルミホイル製ブランケット2枚を敷き布団と掛け布団代わりにして過ごした。その割に6時間はきっちり眠ったが…。食事は持ち込んだインスタント麺とパック入りご飯、補助食品のカロリーメイトが中心。上下水道が使えない断水状態のため、排水をすることができずにインスタント麺の汁はすべて飲み干しである。以前書いたことがあるかもしれないが、私はインスタント食品の中ではカップ焼きそばが大好きな人間だが、湯切り前提のカップ焼きそばを断水地域で食べるなどもってのほかである。これらの食品は飲料のお茶などとともに大部分は東京から最も大きなレジ袋に入れて持ち込んだ。金沢での現地調達も可能だが、東京のほうが安価なディスカウントストアを知っているという貧乏根性が働いてしまったのだ。ちなみにインスタント麺の汁飲み干しも前提に摂取水分量は1日2Lと計算して飲料も持ち込んだ。ほぼ完璧に計算したつもりだったが、その想定はやや狂った。何かというと、歯磨きの口すすぎの水が計算から漏れていたのである。おかげで最初の晩は、歯磨き後の口すすぎをペットボトルの緑茶でやる羽目になった（2日目は取材していた支援チームが大量に保有していた500mLのペットボトル入りミネラルウォーターを分けてもらったが）。さて、上下水道が機能していないのに歯磨きの口すすぎの水はどこに掃きだしていたのかとなるが、それはやむなく洗面所で吐き出すしかなかった。私が滞在していた場所には各種支援チームも滞在していたが、周囲もそうだった。これ以外に滞在先でやむなく排水となっていたものがある。まず、男子トイレの小便用器である。小便用器に用を足した後は、目の前に置かれた2Lサイズのペットボトルに入った水を便器にかけて流す決まりになっていた。また、その後の手洗いもトイレの洗面台に設置された、折り畳み式ポリ容器のコックをひねり、中から出てくる水で洗うため、洗面台の排水管に流すしかなかったのである。ちなみに、トイレについては滞在先の敷地内に3台のトイレ専用車も設置されていたが、滞在者数に対して数が少なく、周囲の住民も利用するため、常に利用できるわけではなかった。そして男性の大便用のほうは、建物のトイレ内に設置された簡易トイレに専用のビニール袋を1回ごとにセットし、用を足し終わると凝固剤を加えて密封したうえでトイレ内の大型ポリ容器に捨てる。女性の場合は大小便ともに男性の大便用と同じような使用・処理方法となる。大型ポリ容器内には予め大きな黒いポリ袋が設置されているため、用を足した後に各人が捨てた排泄物は、2時間おきに建物内のトイレ清掃担当班が口を縛って、屋外の廃棄物置き場に運搬していた。ある時、この作業の様子を撮影していると、「ちょっと持ってみます？」と担当班の人から廃棄物置き場運搬前の黒いポリ袋を渡されたが、軽量のダンベルよりは明らかに重かった。「思ったより重いですね」とダンベルを持ち上げる動作のように上げ下ろししてみたが、中は排泄物だと思い直してすぐに相手に戻した。念のために付け加えておくと、当然ながら現地では基本的に入浴はできない。なぜこんなことを書いたかというと、実は思っているほど現地の断水に伴う状況が伝わっていないこと、さらに公衆衛生の観点からもこの点は伝えておかねばと思ったからである。医学的にも重要な避難所のトイレ問題実は東日本大震災の時も感じたことだが、断水が続く地域でのトイレ問題は深刻である。そもそもトイレが仮設、かつこれに加えてぱっと見で汚いと感じると、排泄を控えようとする人は少なくない。そうなると飲食を控えることに行き着きがちだ。これ自体が健康問題に直結することを考えれば、たかがトイレとは言えないはず。とくに排泄の場合、必然的に小便の頻度が多くなるので、このような状況では水分摂取を控えがちになる。これは心血管系疾患を基礎疾患として有することが多い高齢者では時に致命的になる。しかし、いくら医療従事者が「水分摂取を過度に控えないように」と忠告しても、トイレがこの状況では「糠に釘」状態になってしまう。そして東日本大震災での取材経験も踏まえると、同じ断水地域でも市町村、あるいは避難所単位での「トイレガチャ」がある。端的に言うと、こうした仮設トイレは提供する企業、支援自治体によってかなりスペックに差がある。たとえば、珠洲市に先立って私が訪問していた輪島市門前町のある避難所では、屋外に工事現場にあるような仮設トイレが設置されていた。このトイレを実際に使ってみたが、内部は洋式で恐ろしく狭い。トイレの扉には男性の小便も便座に座ってするように注意書きが貼ってあったが、内部に正面から入って扉を閉めた後に便座に座ろうとすると、方向転換に苦労するほどの狭さなのだ。しかも屋外なので、トイレの床は利用者の靴底に付着した泥などで汚れている。ここでは予め小便の場合は何も流さず、大便の場合は用を足し終わった後、屋外に設置されたビニールプールから桶で水を掬って、再びトイレに戻って流すように指示されていた。小と大で対応をわけているのは、仮設トイレの排泄物タンクの容量をひっ迫させないためだろう。実際、私は小便で使ったが流さなくて済む反面、便器底部のタンクにつながる蓋が小便の重みで何度もバタンバタンと音を立てるのは正直気分が良いものではなかった。さらに言えば、この蓋の動作で体感はしていなくとも小便を含む飛沫が、自分の内股などに付いている可能性はある。さらに大便に関して言えば、現地で活動していた女性薬剤師が後日、「水を汲みに行って流しに戻るということは、大便をしたということが周囲にわかってしまいますよね。あれで私はなかなか用が足せず、数日間は便秘気味になりました」と語ったことでハッとした。この「トイレガチャ」は被災者の健康問題まで発展した場合、そのツケを払わされる当事者には間違いなく医療従事者も含まれる。その意味では各自治体の災害対応・訓練などに関わっている医療従事者の皆さんには、平時から災害時のトイレ問題を今まで以上に心を配って検討しておいてほしいと思っている次第だ。

便通異常症 慢性便秘（9）食事療法：果物・植物性食品Q107慢性便秘症患者に勧めると良いかもしれない果物・植物性食品は？（3つ）

　急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症（UTI）の治療において、セフェピム/taniborbactamはメロペネムに対する優越性が認められ、安全性プロファイルはメロペネムと同様であることが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学ギーセンのFlorian M. Wagenlehner氏らが15ヵ国68施設で実施した無作為化二重盲検第III相試験「Cefepime Rescue with Taniborbactam in Complicated UTI：CERTAIN-1試験」の結果、明らかとなった。カルバペネム耐性腸内細菌目細菌や多剤耐性緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、世界的な健康上への脅威となっている。セフェピム/taniborbactam（CFPM/enmetazobactam）は、β-ラクタムおよびβ-ラクタマーゼ阻害薬の配合剤で、セリンβ-ラクタマーゼおよびメタロβ-ラクタマーゼを発現する腸内細菌目細菌、および緑膿菌に対して活性を発揮することが示されていた。NEJM誌2024年2月15日号掲載の報告。セフェピム/taniborbactamの有効性と安全性をメロペネムと比較　研究グループは、複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎と診断された18歳以上の入院患者を、セフェピム/taniborbactam（2.5g：セフェピム2g、taniborbactam0.5g）群またはメロペネム（1g）群に、2対1の割合に無作為に割り付け、8時間ごとに7日間静脈内投与した。菌血症を有する患者には、投与期間を最大14日間まで延長可とした。　主要アウトカムは、微生物学的ITT（microITT）集団（両治験薬が有効である、特定のグラム陰性菌を有する患者）における投与（試験）開始後19～23日目の微生物学的成功および臨床的成功の複合であった。複合成功率の群間差の95％信頼区間（CI）の下限値－15％を非劣性マージンとし、非劣性が認められた場合に優越性を評価することが事前に規定された。有効性はメロペネムより優れ、安全性は類似　2019年8月～2021年12月に661例が無作為化され、このうち436例（66.0％）がmicroITT集団であった。microITT集団の平均年齢は56.2歳で、65歳以上が38.1％、複雑性UTI 57.8％、急性腎盂腎炎42.2％、ベースラインで菌血症を有した患者13.1％であった。　複合成功は、セフェピム/taniborbactam群で293例中207例（70.6％）、メロペネム群で143例中83例（58.0％）に認められた。複合成功率の群間差は12.6ポイント（95％CI：3.1～22.2、p＝0.009）であり、セフェピム/taniborbactamのメロペネムに対する優越性が示された。　複合成功の差異は、後期追跡調査（試験開始後28～35日目）においても持続しており、セフェピム/taniborbactam群のほうが複合成功率および臨床的成功率が高かった。　安全性解析対象集団（657例）において、有害事象はセフェピム/taniborbactam群で35.5％、メロペネム群で29.0％に認められ、主な事象は頭痛、下痢、便秘、高血圧、悪心であった。重篤な有害事象の発現率は両群で同程度であった（それぞれ2.0％、1.8％）。

便通異常症 慢性便秘（8）食事療法：食物繊維Q106近年、慢性便秘症への効果が認められ、注目されている発酵性食物繊維は？

第70回　緩和ケアでもよく経験する高カルシウム血症緩和ケアでは、急性期ほど頻繁に検査は行いませんが、そうした中でも検査がカギとなる疾患もあります。そのうちの1つが高カルシウム血症です。どのようなときに、この疾患を疑うべきなのでしょうか？今日の質問訪問診療で担当する終末期の肺がん患者さん。1週間ほどでどんどん意識状態が悪化し、経過が速いことを心配して採血をしたところ、カルシウム値がかなり上昇していました。基幹病院に搬送したところ、回復して食事摂取も可能となりました。こうしたことは、よくあるのでしょうか？今回のご質問は、がん患者の高カルシウム血症についてです。私もこうした状況はよく経験します。文献にもよりますが、がん患者の10〜20％に高カルシウム血症が生じるという報告もあります。高カルシウム血症を疑う症状としては、倦怠感や口渇、多飲、便秘などがあります。可逆性も期待できる病態ですが、重症になるとせん妄や意識障害を引き起こすことがあります。がん患者に生じやすい電解質異常だと知ったうえで、これらの症状に注意して診療することが重要です。臨床的に問題になるのは、進行したがん患者には、そもそもの病状進行やオピオイドの使用などによって傾眠をはじめ、さまざまな症状が生じることです。こうした要素がある分、高カルシウム血症を疑うタイミングが遅れてしまうことがよくあります。今回の質問者はファインプレーをした、という見方もできるでしょう。がん患者の高カルシウム血症の治療は、ビスホスホネートの投与と脱水の補正が中心となります。私が研修医の頃は、まだビスホスホネートがなかったので、大量に輸液をしていました。最近は脱水の補正ができれば十分、という推奨が増えています。ここまで、がん患者における高カルシウム血症を中心にお話ししましたが、非がん患者でもこの病態が問題になることがあります。さて、ここからは私の失敗談です。患者は80歳代の女性。頸部骨折の手術後にリハビリ入院をした際に、私の担当となりました。入院からしばらくして、それまで元気だったのに、突然意識障害が進行しました。採血するとカルシウム値が非常に高くなっています。原因は、手術前から継続していたビタミンDでした。入院後に軟便で脱水になったタイミングがありましたが、その際も内服を継続しました。脱水傾向が出ているにもかかわらず内服を継続したことでカルシウム値が上昇し、さらに脱水が悪化する、という悪循環が生じていたのです。身体状況の変化で調整が必要になった薬剤に気付かず、高カルシウム血症を生じさせてしまった……。この苦い経験を通じて、緩和ケアに限らず、高齢者の診療では高カルシウム血症の可能性を忘れないようにしよう、と誓いました。今回は私の失敗談も含めてお話ししました。皆さまの参考になれば幸いです。今日のTips今日のTipsがん患者、とくに高齢患者では、高カルシウム血症を常に疑う。

　統合失調症の治療において、早期死亡リスク、入院リスクに影響を及ぼす再発、離職は、重要な課題である。北里大学の稲田 健氏らは、日本人統合失調症患者における重要なアウトカムである死亡、入院、退職、病欠のリスク因子を評価した。BMC Psychiatry誌2024年1月3日号の報告。　日本のレセプトデータベースより特定した統合失調症患者を対象に、ネステッドケースコントロール研究を実施した。各アウトカムは、年齢、性別、インデックス日、雇用状況（従業員または扶養家族）が一致した最大4つのコントロールと比較した。潜在的なリスク因子は、イベント発生前または発生月から3ヵ月以内の処方箋または診断により定義した。潜在的なリスク因子と各アウトカムとの関連性は、ステップワイズ変数選択を伴う多変数条件付きロジスティック回帰分析を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・各アウトカムにおけるケースと対象患者は以下のとおりであった。【死亡】144例、3万8,451例【入院】1,520例、3万5,225例【退職】811例、1万8,770例【病欠】4,590例、1万8,770例・抑うつ症状は、死亡（オッズ比[OR]：1.92、95％信頼区間[CI]：1.12～3.29）、入院（OR：1.22、95％CI：1.05～1.42）、病欠（OR：1.46、95％CI：1.36～1.57）のリスク因子であることが示唆された。・死亡に対するその他のリスク因子は、入院歴、チャールソン併存疾患指数（CCI）スコア、下剤の処方であった。・睡眠薬、下剤の処方、抗コリン薬の処方は、入院のリスク因子であった。・催眠薬と抗コリン薬の処方は退職のリスク因子であった。・CCIスコア、睡眠薬の処方、下剤の処方、糖尿病治療薬の処方は、病欠のリスク因子であった。　著者らは「われわれの知見は、統合失調症患者の重要な臨床アウトカムのリスク因子として、抑うつ症状および便秘、錐体外路症状など、いくつかの身体症状が特定されていることを示唆している。統合失調症の治療では、抑うつ症状と身体症状の両方に注意を払う必要がある」としている。

便通異常症 慢性便秘（7）腸閉塞の検査Q105診療応援に来ている近所のクリニックでのこと。S状結腸がん術後の56歳男性が、嘔吐と腹痛で受診した。腹部膨満があり、金属音も聞こえる。後方医療機関に搬送する前に、まず何の検査をしようか？

便通異常症 慢性便秘（6）腸閉塞とイレウスQ104腸閉塞とイレウスの違いは？

　2型糖尿病や肥満症治療のためにオゼンピックやウゴービなどのGLP-1受容体作動薬のセマグルチドを使用していても、GLP-1受容体作動薬の非使用者に比べて自殺念慮が高まる可能性はないことが、電子健康記録（HER）のデータベースを用いた大規模レビューにより明らかにされた。米ケース・ウェスタン・リザーブ大学医学部Center for Artificial Intelligence in Drug DiscoveryのRong Xu氏らが米国立衛生研究所（NIH）の資金提供を受けて実施したこの研究の詳細は、「Nature Medicine」に1月5日掲載された。　Xu氏は、2023年の夏にヨーロッパの規制当局が、セマグルチドに関連して自殺念慮が報告されたことを受けて調査に乗り出したことから、この問題に取り組むことを決めたと説明している。また、米食品医薬品局（FDA）も、最近公開された四半期報告書の中で、オゼンピックやウゴービを含む肥満症治療薬使用者から同様の報告があることを受けて調査中であることを明らかにしている。同氏は、セマグルチドを使用中の人では、アルコールや喫煙などの中毒性のある行動に対する興味が低下するという報告がある一方で、ヨーロッパではセマグルチドと自殺念慮の関連に関する調査が実施されたことに触れ、「一種のパラドックスとも言える状況が生じている」と話している。　Xu氏らは、全米50州、59の医療機関の患者1億人以上の電子健康記録（HER）のデータベースを用いてセマグルチド使用患者を6カ月間追跡し、同薬と自殺念慮との関連を、GLP-1受容体作動薬ではない糖尿病治療薬や肥満症治療薬の使用患者との比較で検討した。データベースには肥満または過体重の患者23万2,771人と2型糖尿病患者157万2,885人が含まれていた。傾向スコアマッチングによりセマグルチド使用者とGLP-1受容体作動薬以外の治療薬使用者として、肥満症では5万2,783人ずつ（平均年齢50.1歳、女性72.6％）、2型糖尿病では2万7,726人ずつ（平均年齢57.5歳、女性49.2％）を対象として解析を行った。肥満または過体重患者のうちの7,847人、2型糖尿病患者のうちの1万6,970人に自殺念慮歴があった。　解析の結果、セマグルチドを使用中の過体重または肥満症患者では、GLP-1受容体作動薬以外の肥満症治療薬を使用中の同患者に比べて、初めて自殺念慮を抱くリスクが有意に低く（0.11％対0.43％、ハザード比0.27、95％信頼区間0.20〜0.36）、また、自殺念慮の再発リスクについても有意に低いことが示された（6.5％対14.1％、同0.44、0.32〜0.60）。さらに、2型糖尿病患者を対象にした解析でも、セマグルチドを使用中の患者では、初めて自殺念慮を抱くリスクと（0.13％対0.36％、同0.36、0.25〜0.53）、自殺念慮の再発リスクが低かった（10.0％対17.9％、同0.51、0.31〜0.83）。　オゼンピックやウゴービは、マンジャロやZepbound（ゼップバウンド）と同様、今や何百万人もの患者に処方されている。これらの薬で生じる最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、便秘などの胃腸障害だが、胃不全麻痺などより深刻な副作用が生じたとの報告もある。ウゴービもZepboundも、添付文書には自殺行動や自殺念慮のリスクに関する警告が記載されている。CNNによると、これらの薬剤よりも古くからある、同じGLP-1受容体作動薬サクセンダの添付文書でも、抑うつ、自殺念慮や自殺行動について患者を監視することが推奨されているという。研究論文の共著者である、米国立薬物乱用研究所のNora Volkow氏はさらに、「急激な減量が人を脆弱にさせることも考えられる」と指摘している。　Xu氏とVolkow氏は、今回の研究でセマグルチドが自殺念慮リスクの低下と関連することが示されたものの、「この結果は、自殺念慮に対するセマグルチドの適応外処方を正当化するものではない」と注意を促している。ただし、Volkow氏は、「うつ病の潜在的治療薬としてのセマグルチドの効果を検証することに関心が寄せられているのは事実だ」と認めている。実際に、少なくとも1件の臨床試験がまさにその目的で患者を募集しているところだという。

便通異常症 慢性便秘（5）小腸閉塞の診断に有用な身体所見Q103『便通異常症診療ガイドライン2023―慢性便秘症』では器質性便秘症を鑑別するための身体所見も紹介されている。

■外来NGワード「きちんと注射しなさい！」（食事療法や運動療法については説明せず）「この注射をすれば、痩せますよ」（副作用について説明せず）■解説GLP-1受容体作動薬は、2型糖尿病治療薬であり、膵β細胞に作用して血糖依存的にインスリン分泌を促進するGLP-1（Glucagon-like peptide-1）に基づいています。このクラスの薬物は血糖改善だけでなく、減量効果も期待されます。わが国では2010年に初めてリラグルチド（商品名：ビクトーザ）が上市され、その後にエキセナチド（同：バイエッタ）、リキシセナチド（同：リキスミア）、デュラグルチド（同：トルリシティ）、セマグルチド（同：オゼンピック）など、現在では5つの注射製剤が利用可能です。あと、GIPも加えたGIP/GLP-１受容体作動薬であるチルゼパチド（同：マンジャロ）もあります。ただし、GLP-1受容体作動薬を使用する際には、開始直後に嘔気や嘔吐などの消化器症状がよくみられます。これらの症状は通常、時間が経つと軽減する傾向がありますが、患者さんに対しては、事前に十分な説明が必要です。なぜなら、突然の症状に驚いて治療アドヒアランスが低下する可能性があるからです。重大な有害事象としては、腸閉塞が挙げられます。腹部手術の既往がある患者さんや腸閉塞のリスクを抱える患者さんでは、慎重な投与と定期的なモニタリングが必要です。また、GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド（同：ウゴービ皮下注）は、肥満症治療薬としても認可されています。臨床試験では、セマグルチドを使用した群では平均で体重が13.2％減少したことが示され、その効果は脳の中枢を刺激して食欲を抑え、胃の運動を制御することによるものです。最大投与量が2.4mgまでできるため、強力な効果が期待される一方で、吐き気、下痢、便秘などの副作用には慎重に対処する必要があります。患者さんには副作用を十分に説明し、ライフスタイルの改善により最小限の用量で管理するように指導することが重要です。■患者さんとの会話でロールプレイ患者食事や運動に気を付けているんですが、血糖がなかなか下がりません。医師それでは、この週1回の注射薬を試してみましょうか。患者注射薬ですか、毎日、注射できるかな…（心配そうな顔）。医師大丈夫です。これは週に1回の注射なので、休みの日などゆっくりとした日に試してみてください。患者それなら、できそうです。医師この薬は血糖値が高いときには膵臓を刺激してインスリンを出して血糖値を改善するんですが、脳にも働いて食欲を抑えることで減量効果も高めます（薬の作用について説明）。患者えっ、それなら私にもピッタリですね。医師ただし、副作用については注意してください。注射してからすぐに、吐いてしまうことがあります。とくに、このくらいならいけると余分なものを食べたり、食べ過ぎたりするのは禁物です。患者了解しました。食べ過ぎは禁物ということですね。医師そうです。薬も少なめから徐々に増やしていこうと思っています。その方が、副作用がでにくいので…。患者それは安心です。それで、お願いします。医師この薬の効果を高めるには、朝晩体重計に乗ったり、お菓子類を目につかない所に置く、ヘルシープレートを使うなどのダイエット作戦を併用しておくといいですよ。ここにパンフレットがありますので、是非、試してみてください。患者はい。ありがとうございます（嬉しそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「この薬の副作用を予防するには、余分なものを食べない、食べ過ぎたり飲みすぎたりしないことが大切ですよ」「この薬の効果を高めるには、朝晩体重計に乗ったり（セルフモニタリング）、お菓子類を目につかない所に置く（刺激統制法）、ヘルシープレートを使う（ポーションコントロール、などのダイエット作戦を一緒にやるといいですよ！」 1）Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.2）Capehorn MS, et al. Diabetes Metab. 2020;46:100-109.

便通異常症 慢性便秘（4）併存疾患Q102慢性便秘症に合併することが報告されている機能性消化管疾患は？

　脳梗塞後の再発予防薬として、その塞栓機序に基づいて抗血小板薬やDOACなどが用いられますが、出血などの問題から導入が見送りになっているケースもあります。脳梗塞が再発した場合の患者さんやその介護者への負担は大きなものとなるため、適応とならなかった原因やリスクの評価が必要です。今回は、再発予防薬のアンダーユース（本来使うべき薬が処方されていない）にどのように介入したかを紹介します。患者情報80歳　女性（個人在宅）基礎疾患アテローム性脳梗塞、高血圧症、認知症既往歴2ヵ月前に虚血性腸炎で入院、血便もあったため抗血小板薬を中止介護度要介護2訪問診療の間隔2週間に1回介護サービスの利用週2回、通所介護主な介護者同居の長女、胃瘻からの経管投与処方内容1.カンデサルタンOD錠4mg　1錠　分１　朝食後2.アムロジピンOD錠５mg　1錠　分１　朝食後3.ランソプラゾールOD錠15mg　1錠　分１　朝食後4.ピタバスタチンOD錠1mg　1錠　分１　朝食後5.ピコスルファート内用液　便秘時　適宜調節（未排便３日で10滴）本症例のポイントこの患者さんの通院には元々長女が同行していましたが、2ヵ月前の虚血性腸炎の入院を契機に訪問診療を利用することとなりました。当薬局もそのタイミングで介入となり、服薬管理や血圧の状況、排便状況のモニタリングを開始しました。気になるポイントとしては、血便をきっかけにアテローム性脳梗塞の再発予防薬が中止になっていたことです。薬局スタッフがOP（観察計画）として、抗血小板薬の再開について確認と計画を立てていました。しかし、この計画を立てた後のアクションがなく、そのままになっていたので、訪問時に血便や排便の状況を改めて確認することにしました。訪問時に長女に話を聞いたところ、退院後は血便は１回も出ておらず、排便コントロールもブリストル便形状スケール3〜4の正常便が連日出ていたことが確認できました。出血していた頃はスケール1〜２の硬便が出ていたことから、肛門口を傷つけていたのではないかと医師から話があったことも聴取できました。いずれにしても、すでに血便は解消しています。このまま抗血小板薬が再開されないことで脳梗塞の再発を招いた場合、高次機能障害から患者本人と介護者への負担が増大するというリスクを抱えていたため、医師への確認が必要だと判断しました。ブリストル便形状スケールによる便の性状分類画像を拡大する処方提案と経過医師にトレーシングレポートで、現状は排便に問題がなく、血便もないことを伝え、抗血小板薬の再開を検討してみてはどうか提案しました。医師より返事があり、出血や貧血もなく、再開をどうするか検討していたので次回の訪問診療で再開について家族に話をします、と返答がありました。また、薬剤師にこのようにリマインドしてもらえるのは、処方漏れを回避できるのでとても助かるとコメントをいただきました。その後、この患者さんはクロピドグレル錠を再開する予定でしたが、肝機能や血球系の副作用を懸念して、低用量アスピリンが開始となりました。今後は脂質の評価を行い、必要に応じてスタチンの導入を提案したいと考えています。