東邦大学医療センター大橋病院・心臓血管外科教授。防衛医科大学校卒。自衛隊医官、亀田総合病院、3年半ベルギー・ルーヴァン・カトリック大学留学、新東京病院、防衛医大病院に勤務後　03年より現職。「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」を確立後、スーパードクターとして各メディアの注目を集めている。患者さんへのリスクを下げ、QOLを上げる。それが「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」患者さんの平均年齢は70歳前後が多く、他病院で手術日程が決定しているにもかかわらず来院される方もいます。テレビなどのメディアで特集されるようになって以来、全国から患者さんが来院されるようになりました。最近では、糖尿病、膠原病も合併して患っている方が急増しています。今現在、年間200～250症例、手術件数は、都内大学病院の中で第二位の数です。大動脈弁狭窄症に対する手術方法として「人工弁による大動脈弁置換術」がありますが、人工弁、つまり「異物」を自分の体内に入れることに抵抗を感じる患者さんは少なくありません。また、人工弁を入れた場合、術後に拒絶反応を起こすリスクや、ワルファリンを服用するために食事制限や運動制限をする必要があります。また、人工弁は一つ数百万円するので経済的にもあまりよろしくはありません。「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」は、自分の体組織を使用して弁を形成する手術法です。当然拒絶反応はなく、ワルファリンを服用する必要もないので、従来の方法に比べて術後のリスクを下げQOLを上げることができます。全国から患者さんが集まる理由はここにあります。動く臓器は美しく、私の心をとらえた！防衛医科大学校は、当時としては珍しく、今の臨床研修制度のような全診療科をラウンドするシステムがありました。今だから言えますが、実は当時の私は血を見ることが苦手で、外科医になるなどもってのほかでした。しかし、心臓外科をラウンドした時、ピンク、橙、青、黄色と心臓の持つ色彩に目を奪われ、興味を持つようになりました。心臓手術は他の臓器とは違い、臓器自体が動いたままで手術をするので緊迫感が尋常ではありません。そして当時の心臓手術は術後が安定せず、常に付き添い、状態の変化に臨機応変に対応せねばなりませんでした。手術だけでなく、術後の管理も含めて、全身全霊で命に向き合う心臓外科医の姿にすっかり魅了されてしまい、心臓外科医を目指すようになりました。その後勤務した千葉・亀田総合病院で見た恩師の手術は、術後の患者さんの容態が非常に安定していました。術後の管理が難しかった時代でしたが、術前から術後までの治療過程の違いは歴然としていたのです。当時の勤務体制は4人しかおらず、上司二人は当直なしで、もう一人と交代勤務の当直で、今とは比べ物にならない大変厳しくきつい勤務でした。しかし、苦しいことがあるとそれは後でよい経験となり、鍛錬となりました。人間はつい楽な方向へ流れて行こうとしますが、苦労は買ってでもして自分の経験とすれば、ステップアップにつながります。私はこういうことを繰り返してきたわけです。また、その後の海外留学で私は今の弁開発の基となる研究・臨床と出会い、心臓外科医としての人生に変化が出てきました。ベルギー留学「研究・臨床」経験が研究開発へ導く大学卒業後、勤務医を経験。その後、ご縁がありベルギーに3年半ほど留学しました。学生時代一ヵ月ほど欧州を旅した時の印象があまりにもよく、そこでの生活を夢見て、学ぶのであれば米国より欧州と決めていました。治安が良く、美食、歴史的な建造物の街々、陸路に続く周辺各国も素晴らしく、人々の考え方が日本と違い大陸的で、民族の勉強にもなりました。その反面、研究・臨床は容易ではなく、「苦労は買ってでもしなさい」という言葉を実践している日々でした。しかし、この留学中に私が理想とする心臓外科医と出会い、これが私にとっては将来の方向性を決定する大切な海外留学となりました。最初の１年は主に大動物での実験・研究に明け暮れて臨床までには至りませんでしたが、大動物での実験で実績を重ねることでこの師から絶大な信頼を得ることができ、2年目からは臨床への参加が認められました。この師は、臨床で不明な点を大動物で実験・検証し、その結果を必ず臨床にフィードバックしていました。我々は臨床の中で多くのアイデアを見つけることができますが、それを形にすることはできません。しかし、医療系の工学研究所とコラボレートすることで、形にすることができるのです。そのことを彼から学ぶことができ、今後は医工連携を発展させることで、さらに前に進むことができると考えました。この経験から帰国してすぐ早稲田大学理工学部（現・創造理工学部）の教授だった梅津先生を訪ね、医工連携を早々に実現し、現在も研究開発を両者で定期的に行っています。もし、この海外留学がなければ工学とのコラボも考えつきませんでした。研究開発方法、理想的な師との出会い、海外留学は私にとって国内初「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」の基になり、医師としての糧にもなっています。また、海外で生活していると、国内のようにすぐに解決できる状況ではありません。数日かけて解決に至ることもあり、流れている時間や環境がまるで違います。この時に忍耐力が養われたのだと思います。今の若い方はあまり海外留学をしたがりませんが、是非海外で研究生活を送って経験を積んでください。その時の経験は必ず先のキャリアで役に立つことでしょう。そして、それは自分だけでなく患者さんのためになります。患者さんの笑顔に報われて心臓血管外科というのは、外科手術をすれば患者さんは治って日常生活・社会生活に復帰していくんですよ。来院されるまでは、心臓疾患ということで不安が大きかった患者さんが手術後に笑顔で退院されてお元気でいらっしゃるのは、この仕事をしていて報われるひと時です。「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」は当院だけではなく、全国の数施設で実際に行われる用になりましたが、更に多くの施設で行われることを望んでいます。そのためにもこの手術法の教育システムの確立も急務と考えています。今では、世界的評価を大きくいただくことができ、大変うれしく思っています。一人でも多くの患者さんの社会復帰と笑顔が増えてくれれば、こんなに嬉しいことはありません。心臓血管外科は、努力すればするほど報われる診療科です。私の場合、海外生活での苦労、今まで知らなかった大学工学部とのコラボなどを取り入れた国内での研究、困難は多々ありました。しかし、その結果、私は自己心膜を使用した大動脈弁形成術を開発することができたのだと思います。やはり心臓血管外科を選択してよかったです。これからも大学病院で研究開発を極める私がここまで来るには、常に自分の進むべき道、どのようなスタイルの医師になりたいかを頭に描き、目標を高くかかげていました。また恩師たちの診察・手術スタイルが頭にあり、自分なりにそのスタイルを取り入れようと観察をしていました。心臓血管外科は、多忙が苦でなく手術が好きな人、ある程度高い目標を持てる人が向いていると思います。心臓の手術で悪い弁を取れば新しい弁を作る、動脈瘤を取れば新しい動脈を作るというようにすべてが形成術なのです。形成術ゆえに芸術性が高く、自分で考えた創意工夫を取り入れることができ、手術のでき映えにワクワクできることも魅力の一つなのです。そして、手術で元気になってもらえる、医師が努力すればするほど成果は患者さんの元気に表れます。私を頼り、はるばる遠くから来院してくださる患者さんも多いので、私が頑張らないわけにはいきません。やりがいを感じますね。私はこの世界でさらなるステップアップをしていきたいと考えています。現在、臨床で使用されている人工弁はすべてが外国製です。日本製は一つもありません。また、その人工弁は異物であり、大きさは変わりません。私は、トヨタのハイブリッドカーのように日本発の技術を世界に発信していきたいと思っています。今後、身体の成長に合わせて「成長する大動脈弁」の開発に力を入れていき、患者さんの身体にやさしい手術を心がけていきます。質問と回答を公開中！

遠隔期について自己心膜による大動脈弁形成の遠隔期成績はいかがでしょうか。大動脈弁逆流等の発生はないのでしょうか。自己心膜を使用した大動脈弁形成術は2007年の4月から開始し、現在、約3年半が経過しております。250名以上の方がこの手術を受けられておりますが、現在までのところⅡ度以上の大動脈弁閉鎖不全症を認める患者様はおらず、再手術例はありません。弁の生着、採取部位の強度についてはじめまして、都内で勤務医をしている整形外科医です。患者さんで弁置換が必要といわれている方がおり調べている間にたどり着きました。人工物に比し生体材料でつくられるものがより良いということはわれわれ整形外科でも常に言われていることですが、自己生体材料を採取するということはその採取部位に欠損が生じるということです。整形外科では骨は骨、硝子軟骨は繊維軟骨で再生されます。ただ強度は正常に比し、しばらくの間採取した大きさにもよりますが弱いです。自己心膜採取部位は採取後に再生される組織の強度、機能は問題ないのでしょうか？また生体弁は術後どれくらいで生着するのでしょうか？不勉強ですみませんがよろしくご教授ください。グルタールアルデハイド処理したヒト心膜の強度は、早稲田大学生命理工学部梅津研究室との共同研究の結果、正常な大動脈弁尖の4倍以上の強度があることを確認しております。従って、グルタールアルデハイド処理したヒト心膜を大動脈弁尖として使用することには、全く問題が無いと考えます。残念ながら、ヒト心膜は再生しないので切除した欠損部にはゴアテックスシートを挿入し、代用しております。縫着された自己心膜は、縫着直後より機能しておりますが、約1ヶ月もすれば完全に生着すると思われます。自己心膜の耐久性について生体弁は耐久性におとり10数年が限界と聞きましたが、自己心膜の場合はいかがでしょうか。基本的には自分の組織を使っているので、耐久性という概念自体がないのでしょうか？再手術が必要になる場合はどんな時なのでしょうか？基本的な質問で申し訳ないですがご教示お願いします。「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」、最長で3年半の経過です。遠隔期については5年、10年と経過を見なければなりませんが、3年半経過して再手術がゼロという数字は画期的な数字です。機械弁・生体弁では術後1年で約1％の再手術があります。とても成績がいいことは確かです。われわれの手術方法とは異なりますが、1990年代にアメリカのデュラン先生が、同様にグルタールアルデハイド処理された自己心膜を使用した大動脈弁形成術の耐久性を報告しています。対象疾患が「リウマチ熱による大動脈弁狭窄症」であるため、われわれの対象年齢よりはずっと若く20～30歳代の症例に手術を施行していますが、10年の再手術回避率（再手術を受けなくても良い確率）が86％です。一方、生体弁（ウシ心のう膜弁）を45歳の患者に移植した場合の再手術回避率も同様に86％という報告があります。若年者ほど生体弁の劣化が早いことは周知の事実です。デュラン先生が手術を施行された症例は更に若年であり、この事実を考慮するとグルタールアルデハイド処理後の自己心膜を使用した大動脈弁形成術の耐久性は、生体弁と同等もしくはそれ以上と言うことが出来ると考えます。詳しくは当科ホームページをご参照ください。再手術が必要となるのは移植した心膜が石灰化を起こし、重症な大動脈弁狭窄症を起こすか、心膜の劣化が起こり、重症な大動脈弁閉鎖不全症が発生したときです。経過観察中の患者さんでそのような方はおりません。執刀できる医師について先生の術式は大変素晴らしく、感銘を受けております。新しい術式なだけに執刀できる医師は限られていると思いますが、先生の他に執刀できる医師は何名位いるのでしょうか？また、この出術を受けることができる医療機関は貴院の他にも存在するのでしょうか？教えて頂けると幸いです。これまでに、多くの医師が当院に手術見学に来られ、現在準備を進めている施設がいくつかあります。しかし、手術の質を維持させるため、最初は必ず私が手術に立ち会わせて頂くようにしています。また、弁形成をするための器具であるサイザーやテンプレートなどの準備があり、手術を開始するには少々時間がかかっています。今後はさらに多くの施設で手術が出来るようにウエットラボ、ドライラボを使用したトレーニングシステムの構築等も考えています。現在のところ、苑田第一病院（東京都足立区）、仙台厚生病院（仙台市）、大分大学医学部附属病院（大分市）で自己心膜を使用した大動脈弁形成術が施行されております。入局について初期研修医1年目です。現在市中病院で研修を受けていますが、外科医を目指したいので、後期研修は大学病院に入局しようと考えております。大橋病院心臓血管外科のホームページを拝見しましたが、入局希望者への案内がありません。他の科は案内があるものとないものがありました。基本的に他からの入局は募集していないということなのでしょうか？場違いな質問かもしれませんがご回答宜しくお願いします。ホームページでの入局のご案内が未完成ではありますが、常に入局は大歓迎です。ご迷惑をおかけしました。遠慮なく下記にお問い合わせ下さい。見学、相談希望の方は、お気軽にご連絡ください。お問い合わせ先：医局秘書　古谷　美幸　myurine@oha.toho-u.ac.jp女性の心臓外科医現在医学部に通う学生、女性です。心臓外科に興味を持っています。どんな科でも、出産などで１、2年ブランクが開くと手技が衰えてしまうと思いますが、心臓外科医としてそれは致命傷になるのでしょうか？学生の思い込みかもしれませんが、心臓外科の手技は他の外科と比べ、特に繊細だと考えております。１、２年のブランクが心臓外科医として致命傷になるのか教えて頂きたくお願い申し上げます。心臓外科のトレーニングは、どの時期にどれくらい集中的に施行することが出来るかが大切であると考えます。私自身も、当初は自衛隊医官として勤務していたため、外来で毎日、風邪と水虫を診る日々でした。心臓なんて夢のまた夢でした。自衛隊退職後、卒後6年目からやっと心臓外科に携わるようになりました。心臓外科を始めた時期としては決して早いわけではありません。時期が来たときに集中してトレーニングを重ねることが出来れば、心臓外科医になることは十分に可能と考えます。自分次第ですよ。また、昨今、女性医師は増加しており、今後、女性心臓外科医も増えると思います。まだまだ環境は整っていないかもしれませんが、確実に女性心臓外科医が誕生する土壌は整いつつあります。諦めないでください。自己心膜では適さないケースについて患者さんの状態によっては、自己心膜を使用した大動脈弁形成術に適さず、人工弁でないと駄目なケースがあるのでしょうか。あるとしたらそれはどんなケースなのでしょうか。初歩的な質問で恐縮ですがご教授ください。すべての大動脈弁疾患（大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、大動脈基部拡大による大動脈弁閉鎖不全症、人工弁置換手術後の再手術、感染性心内膜炎など）に対し「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」を施行しています。これまでのところ大動脈弁形成術が適さなかった症例はありません。成長する大動脈弁について先生の記事拝読いたしました。「今後、身体の成長に合わせて「成長する大動脈弁」の開発に力を入れていく」とありましたが、具体的にはどのような研究なのでしょうか？人工弁だけど成長する弁なのでしょうか？もしくはまた違った着想での開発なのでしょうか？差し支えない範囲で結構ですので、その辺りの開発状況をお聞きしたく思います。現在、早稲田大学生命理工学部梅津研究室との共同研究で「無細胞化技術の開発」「無細胞化組織の滅菌技術の確立」に成功しており、当該材料の製造･滅菌において実用化に向けて更なる一歩を踏み出す域に到達しています。無細胞化する事でvirusの除去が完全に可能で有る事と、無細胞化組織を人体に移植すると異物として認識されず、scaffold(枠組み)の中に移植された人体から細胞が入り込み自己組織化していく事を、これまでの研究で実証しています。無細胞化組織を使用する事で、(1)遠隔期の弁尖の石灰化を予防出来き(2)無細胞化組織移植後組織に自己の細胞が入り込み無細胞化組織が自己組織化され組織（弁尖）が成長する可能性も高いと言えます。先生が理想とする心臓外科医ベルギー留学中に、先生が理想とする心臓外科医と出会われたそうですが、どんな方なのでしょうか？日本にはいないタイプなのでしょうか？興味あるので是非教えてください。記事の中でもご紹介しましたが、私がベルギーで出会った医師は、臨床での不明な点を大動物で実験・検証し、その結果を必ず臨床にフィードバックし、少しでも患者さんにプラスになるように努力していました。このように、文武両道な医師が私の理想とする医師です。私の感覚なので、そうではないと言われる方がおられると思いますが、日本の心臓外科医は手術をする人、研究をする人が別れており、両方をともにバランス良く行っている外科医はヨーロッパと比べて少ないと思います。あくまでも個人的な感想です。先生のご経歴を今は田舎で診療所をやっていますが、昔大橋病院にいたことがあります。その時代は外科手術を年間何百例もこなすようなところではなかった記憶があります。先生しかできない手術を行っているからかもしれませんが、それだけではないと思います。宜しければ体制を変えるために先生が取り組まれたことを教えていただけますでしょうか。宜しくお願いします。先生が大橋病院にいらした頃と同様に、私が大橋病院へ赴任した当初も開心術数は多くありませんでした。病院の体制としても現在のように開心術を200以上施行できる環境ではありませんでした。まわりのスタッフの多くが、「心臓の手術は大変だから。」という認識を持っていたと思います。大変なことを行うのはみんな嫌なわけで、その認識を変えない限り、前進できないなと考えました。まず取り組んだことは、慌てないでひとつひとつ実績を重ね、スタッフのみんなに「心臓の手術は大変ではなく、心臓の手術を受けた患者さんみんなが笑顔で元気に退院していくこと。」を実証することでした。心臓外科はチーム医療ですから、これまでの認識が変わるにつれてチームとして対応できるようになり、増えてきた症例数にも対応できるようになったと考えます。でも6年かかりました。「ローマは一日にしてならず。」を実感しています。総括「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」、最長で3年半の経過です。遠隔期については5年、10年と経過を見なければなりませんが、3年半経過して再手術がゼロという数字は機械弁・生体弁では不可能な数字です。それくらい成績がいいことは確かです。また、手術中に人工弁置換術に移行した症例もありません。この手術がいかに再現性の高い手術であるかが判ります。今後も遠隔期の向上目指してさらに努力していきたいと考えています。異物を使用しないこと、ワーファリンなどの抗凝固療法を使用しないためQOLが維持できることに患者さんはとても満足されています。「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」でも多くの患者さんの笑顔が見られます。学生・研修医の方々へ心臓外科は楽しいですよ。楽な科ではありませんが、患者さんは本当に元気になります。元気になった患者さんの笑顔を見ると疲れが吹っ飛びます。僕と一緒に心臓外科をやりませんか。教授 尾﨑重之先生「弁膜症治療の歴史を変える「自己心膜を使用した大動脈弁形成術」」

循環器内科での後期研修について初期研修1年目の者です。循環器内科に興味を持ち始めたのですが、循環器内科といっても幅が広く、心臓血管カテーテル以外にも多くの専門領域があると思います。大橋病院ではどのような体制で診療や研究を行うのでしょうか？入局してくるレジデントは、ある程度専門領域を決めて来るのでしょうか？少し場違いな質問ですが御教授願います。ご指摘のごとく、循環器の診療はカテーテル検査のみでなく、心臓超音波、心臓CT、核医学など画像評価、不整脈、心不全、リハビリテーションなど幅広い知識、経験が必要です。このため我々の診療科では初年度1年間は、画像診断、不整脈、心臓血管カテーテルをローテーションで勉強するシステムを構築しています。その間は、当該領域専門の医師の指導下で関係する検査、関係する疾患の診療を行います。その後に、自分の専門領域を決定します。従って、最初から自分の専門を決めてこられる人は多くありません。ローテーションで回っている間に興味を覚えさらに勉強したいと思った領域を選択する人が多いと言えます。大学では、主として自分の専門領域の診療、研究を行いますが、大学からの出張先ではオールラウンドな診療を行うこととなります。なお、近年自分の専門領域と他科との関わりの中での研究の必要性も高まっています。なお、我々の診療科は循環器として勉強を始める前に消火器科、腎臓内科、呼吸器科を研修するシステムを採用しています。他診療科との連携について先生のコメントの中に「他診療科との連携も重要となります。」とありますが、最近ではどのような科との連携が増えてきたのでしょうか？また、先生が他診療科との連携において最も重視されていること、ご苦労などございましたら教えて下さい。今日、診療はどんどん専門に特化していく方向ですが、複雑化、重症化すればするほど、また長期成績を見据えた治療を考えれば考えるほど他科の先生との連携は避けられなくなってきます。緊急で冠動脈バイパス術をお願いすることはほとんど皆無となりましたが、大動脈弁疾患、大動脈疾患の合併が増加、心臓血管外科の先生との連携は必須です。冠動脈インターベンションの40％以上は糖尿病症例です。糖尿病における冠動脈インターベンションの成績改善には糖尿病の管理は不可欠です。また、数％は透析症例であり、造影剤を用いる検査であるため、造影剤腎症の問題は避けて通ることはできません。今日、アテローム血栓症の概念が提唱されるようになりました。冠動脈と同様な病変は脳血管、頸動脈、腎動脈、下肢動脈と全身に及び、冠動脈の管理のみでは不十分であると考えられています。冠動脈インターベンションの経験はこれら動脈病変の治療において非常に有益です。しかし、頸動脈の治療においては脳外科の先生との連携が重要ですし、下肢閉塞性動脈硬化症の治療において、とくに重症虚血肢の症例では創傷治癒の診療をお願いする形成外科の先生、foot careチームとの連携が必須となります。たとえ、下肢の血流を再開のみでは本病態の改善が得られないからです。TASCにおいても多診療科の連携の重要性が述べられています。しかし、大学病院など大きな病院ではこれら診療科が縦割であり、横の連携が機能しにくい傾向があると指摘されています。専門化の弊害といえます。幸い、当院ではその垣根が低く、多くの先生に協力を得ながら診療を行っています。研修について記事拝見しました。研修で全国を回っていらっしゃることを初めて知りました。研修の内容をもう少し詳しくお聞きしたいです。（研修日程や内容、参加者数、参加者層、講師の先生のことなど。）また、先生の研修に参加することは可能でしょうか？このような機会はあまりないかと思いますので是非教えて頂きたいと思っております。年2回春と秋に土、日曜日の2日間行っています。場所は、郡山、神奈川、神戸、宮崎の4か所を持ち回りで行っています。井上直人先生、村松俊哉先生、横井宏佳先生、私の4名で実施しています。当初4名で実施しましたが、2回目以降は各地域の近隣の経験豊かな先生方に講師として協力していただき実施しています。これまでに7回行われ、次回は神戸で10月に実施予定です。対象は初心者の先生方。これから冠動脈形成術を始める、始めたばかりの先生方であり、基本的、標準的な実技をトレーニングしようとするものです。開催地区近隣の先生の参加が多いのが実情ですが、全国から参加可能です。参加者は20‐30名程度で4つのグループに分かれていただき、ローテーションで動物を用いたカテーテルのトレーニング（ガイドワイヤーの曲げ方、挿入、ステントの留置、バルーンの挿入、抜去、IVUSの操作）。コンピューターによるシィミレーション、モデルを用いたロータブレーターの手技などのトレーニングが行われます。実技を中心とした研修ですが、講義による座学も行われます。また、夜には困った、悩んだ症例をもちよりみなで議論、親交を深めております。アドバンスコースは年2回、土曜日の一日コースで及川先生、矢島先生、小川先生、濱崎先生と東京の先生に協力していただき、動物モデルで実施しています。10名前後の少数の研修で、人数の関係もあり東京限定で実施しています。これら研修は非常に体力を要し疲労しますが、若い先生の情熱を感じ、昔の自分達を思い出し、終了するたびにやめられないと企画者一同実感しております。薬剤溶出ステントの副作用について以前、薬剤溶出ステントの副作用について話題になったかと思いますが、現在はどのようになっているのでしょうか？欧米に比べると日本の副作用発生率は少ないとの発表もあったようですが、最前線にいらっしゃる先生のお考えをお聞きしたいです。宜しくお願いします。本邦でも、この種のステントが登場して5年を経過しました。この間、多くの成績が報告され、薬剤溶出ステントは揺るぎないものとなっています。しかし、現在のステントの問題点も指摘され、さらなる改善が望まれています。このデバイスの最大の利点は再狭窄を著しく軽減させたことにあります。ステントにても克服できなかった再狭窄の問題が解決に向け大きく前進しました。糖尿病、小血管など従来のステントで成績に限界があった病変、病態におけるインパクトが最大です。一方、従来のステントでは経験しないような留置後1年以降に生じるステント血栓症が新たな問題として浮かび上がりました。このため、チエノピリジン系の抗血小板薬、アスピリンの2剤の抗血小板薬を長期に服薬することが推奨されています。一方、これら薬剤による出血性リスクの懸念もあり、長期服薬の是非が問われています。この合併症の原因は依然として不詳ですが、解決すべく新たなデバイス開発がなされています。薬剤溶出ステントはステント、コーティング、薬剤の3者で構成されていますが、コーティング、最終的にはステントが溶けてなくなるようなデバイスもすでに臨床で試みられています。先生が指摘されたように、上記の合併症は幸いなことに諸外国に比し本邦では極めて低率であることが報告されています。この理由も定かではありません。幾つかの要因が指摘されています。人種差による血小板機能の差異、薬剤コンプライアンスの差異、血管内超音波を用いた治療手技の差異などです。実臨床では個々の症例で原因は異なっているものと考えられ、本邦の成績が良いのは複合的な作用の結果であろうと推測されます。いずれにしても、デバイスは有効性、安全性の両面が重要であり、このテーマは永遠に追求されていくものと思われます。カテーテルを極めるには？医大に通っています。心臓を悪くして亡くなった者がいるので、心臓血管カテーテルに大変興味があります。先生のように、カテーテルを極めるには、どのような進路や経験を積めば良いのでしょうか？心臓血管カテーテルは急速な進歩であり、これは我々の予想を大きく上回るものでした。まさに、成熟期を迎えたと言えます。幸いなことにこれら進歩を眼のあたりにしながら今日まで診療をすることができました。これらかの先生は今日の診療が当たりまえの位置からスタートするわけですから大変であろうと思います。まず、実技に入る前に清書を読むことをお勧めします。歴史を知ることは、今日の問題点が何故あるのか、どのような模索がされてきたかを理解することにつながります。広い視野が重要で、今後非常に参考になるでしょう。絶対的なルールはありませんが、次に大切なポイントはカテーテル検査を好きになることです。この領域は経験がものをいうことは否めませんから一歩、一歩、着実に前進するしかありません。手技は感覚的な要素も含まれるため、見て盗むといった古典的な手法が依然として必要になります。助手、または聴講者としてみているときも、つねに何故？その理論的背景は、自分ならどうするといった心構えが重要と思います。漠然と時間が過ぎていくのではなく、一例一例が重要です。その意味で色々なオプション、引きだしをもつことができるか、それを実践できるかが重要です。良い上司、環境は重要でしょうが、入ってみないと現状はわからないものです。多くの施設を訪問し、多くの先生の意見を聞いてみるのがよいと思います。その中で何か感じるものがあれば、あとは自分の努力で前進は可能です。昔より、勉強する機会、環境は非常に増えたと思います。狭心症患者に「カテーテル治療」と「バイパス手術」の選択について説明する時の注意点私はクリニックに勤めている医師ですが、近隣に住む、狭心症で大学病院にかかっている方から「カテーテル治療」と「バイパス手術」の選択について相談を受けました。患者の状態によって違うとは思いますが、せめて一般的なメリット、デメリット、再発率などを説明してあげたいと思っております。教科書通りの説明は本を読めばできるのですが、先生の御経験に基づいた注意点やポイントなどありましたら教えて頂ければと思います。両治療の差異は侵襲性と再血行再建の必要性にあります。両者に生命予後の点では差がないことが示されています。冠動脈形成術は、侵襲性が低く１－2時間で手技が終了、2－3日で退院可能です。死亡リスクは１％未満で、社会復帰も早期に可能です。最大のアキレス腱は再狭窄がある一定の頻度で生じることです。しかし、この問題も薬剤溶出ステントが登場して著しく軽減、数％となっています。このため、薬剤溶出ステントが汎用されていますが、この種のステントで治療した場合ステント血栓症を防止するためアスピリン、チエノピリジン系抗血小板薬2剤長期服薬が必須です。服薬アドヒアランスが低い患者さんには不向きと言えます。また、冠動脈形成術は局所の治療であるため、治療部位以外のイベントは回避困難であり、厳格なリスク管理が重要です。一方、冠動脈バイパス術は全身麻酔を要し、初期の侵襲性は高く、死亡リスクは１－３％、脳卒中、開胸に伴う合併症、麻酔に伴いトラブルなどのリスクが若干あります。一回で治療を完結できる可能性が高く、グラフトされた末梢での心血管事故防止効果も期待できます。初期に開存が得られ長期的な開存が期待できます（グラフトの種類により差異がある）。他に両治療戦略を選択する重要なポイントに病変形態、合併疾患の有無があります。病変形態が冠動脈インターベンション治療に向いているか否かの判断が極めて重要です。この事実は最近の臨床試験でも示されています。また、腎機能障害があれば複数回のカテーテル治療は腎機能を悪化させるリスクとなります。高齢者では合併症のリスクが高く、最も重要な病変のみ治療を行い薬物で補完することも戦略となります。穿刺部合併症心臓カテーテル検査を始めて3年目なのですが、穿刺部合併症を最近数例件しました。具体的には浅腸骨回旋動脈の穿孔や、血腫、仮性動脈、動静脈瘻を経験しました。　こういった合併症を防ぐために、普段どういったところに注意されていますか？　Femoral　Punctureでは穿刺部位は透視で大腿骨頭の位置を確認して刺していますが、シースを挿入する前のワイヤー操作はやはりほとんど透視しながらやった方が良いのでしょうか？仮性動脈瘤はlower punctureで合併しやすく、逆にhigher punctureは腹腔穿刺になるため大腿動脈穿刺において穿刺部位は極めて重要です。これは比較的狭い範囲です。先生が実施しているように透視で大腿骨頭の位置を確認することは重要です。当院では全例実施しています。今後も必ず実施してください。大腿骨頭の下縁以下、上縁以上は避けることになります。穿刺はsingle wall punctureが良いとされています。すなわち、血管の後壁を突き抜けないように動脈の前壁のみを穿刺する手法です。当院では外筒のないアルゴンニードルを使用しています。なお、この穿刺針とラジフォーカスは相性が悪く、スプリングワイヤーを用います。その後穿刺針にガイドワイヤーを挿入します。透視を見ながらの挿入は行っておりませんが、ゆっくり挿入し、抵抗を感じた場合必ず透視で確認を行います。この際にラジフィーカスを用いないのは、迷入しても気づきにくいからです。透視で迷入が確認された場合、検査後造影にて確認を行えば確実です。上記の理由でラジフォーカスを用いる場合は透視下で挿入する方が安全でしょう。静脈は動脈の内側に伴走していますが、血管の蛇行などで上下に重なっていることもあります。止血手技も重要です。Learning curveがあり、ある程度の経験が必要です。とくに高度肥満の人、高齢者、大動脈弁閉鎖不全症など脈圧が高い人は要注意です。皮膚の穿刺点と血管の穿刺点は高さが異なること、拍動を感じながら圧迫することなどが重要であり、single wall punctureが望ましく, lower punctureは止血困難な要因となります。どこに問題があったか、自問してみましょう。しかし、実際には動脈穿刺に伴う合併症はある一定の頻度で合併し得るものです。合併症は早期に見つけること、そのためには疑うことが肝要です。PCIにおけるステントの選択に関してPCIにおけるステントの選択ですが、私は、3mm以上の血管に対してはエンデバースプリント、2mm代の小血管に対してはCypher select、AMIに関してはDriver stentという選択をしております。ザイエンスが登場し、遠隔期の成績の良さはよくわかるのですが、メリットである通過性に関してもエンデバースプリントでことたりますし、ザイエンスのデリバリーバルーンのドッグボーン、コンプライアンスが良すぎるバルーン、ウイギング現象を考えるといまいちザイエンスの使い勝手が悪い気がします。中村先生は、ステント選択に関して何かいいポイントはありませんか？ぜひ教えてください。ステントの成績に関する報告は多数ありますが。これらの報告を実臨床にどのように生かすかが個々の医師に託された仕事であろうと思います。比較試験は限られた対象における検討であり、レジストリーデータは実臨床に近い対象になりますが、バイアスのかかった対象であり、近年はやりのマッチングを行っても比較試験と同等の意味をもたせるには限界があります。最近の臨床試験における各デバイスの差異は数％以内のものであり、基本的に大きな差異はないと言えるでしょう。薬剤の臨床試験と極めて類似して来ました。従って、どのステントを選ぶかは、そのステントの何を生かそうとして選択したかという点に尽きます。抗血小板薬長期服薬困難であるか、ステントのプラットフームが重要な病変であるか、通過性が重要な病変であるかなど個々に適したものを選択すればよいと思います。大切な点は、適切な拡張術で良好なステント拡張を得ることです。この点で、使いなれたステントを用いると予想された結果が得られやすいということは言えるでしょう。さてザイエンスです。ご指摘のごとくコンプライアンスが高く、留意が必要です。特に2.5ｍｍはコンプライアンスが高く、サイズを間違えないことが重要です。また、taper vesselでは近位に合わせたサイズを選択すると危険です。この点先生の意見に賛成です。私は高圧をかけず、低圧で長時間拡張後にステント内を高圧拡張行うようにしています。ステントの特徴はむしろマウントされているバルーンの性能とステントの相性によって決定されるといって過言でありません。従って各ステントにあった拡張を行うことが重要です。それは個々の先生の流儀と相性があるかもしれません。以上のごとく、病変、病態にあったステントを選択し、そのステントにあった拡張術（edge損傷なくステント面積を得る）を行うのが良いと考えています。予後50歳男性心筋梗塞発症15時間後に心カテ施行。１枝は凝固が強く、完全閉塞だが微小な側副血行あり。ヘパリン治療にて24時間経過、バイタルは安定、軽度左室肥大あり。今後の予後予測は？外科適応の指標などあればご教示下さい。ポイントは50歳と若年、1枝病変完全閉塞の2点にあります。本例の梗塞部位は不明ですが、初回梗塞の1枝病変で血行動態が安定しており、高齢でない点から予後は良好、機械的合併症発生のリスクは低いものと予想されます。本例は15時間経過した梗塞例で、側副路の発達が不良な完全閉塞であったとのことから、壊死はすでに完成しているものと推測され、このためこの時点で再灌流による心筋救済のメリットは小さいものと推測されます。結果としての梗塞サイズ、残存心機能が予後を規定します。再灌流が得られていないので梗塞後のリモデリング防止が重要となります。さて、慢性期に1枝完全閉塞であった場合の血行再建の適応は残存虚血の有無、病変部位によって決定されます。虚血がない、または小さい場合は薬物で管理。虚血が残存する場合、バイパス術、ＰＣＩなどの血行再建が必要になります。両者の別は病変形態、部位によって決定されます。冠動脈バイパス術は本例が主幹部、LADの近位部にあり、病変形態がPCIに不向きな場合に考慮されます。なお、急性期に完全閉塞であっても自然に再疎通し開存していることが少なくありません。従って、退院前に再造影することをおすすめします。教授 中村正人先生「カテーテルの歴史とともに30年、最先端治療の場で」

　2010年4月27日、東京アーバンネット大手町ビルにて、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社経営陣による2009年業績発表記者会見が行われた。 　ベーリンガーインゲルハイム（本社：ドイツ）の2009年売上高は127億ユーロ（約1兆6,600億円、前年比9.7％増）となり、堅調な成長を示した。全体売上高の約50％を医療用医薬品の主要4製剤（スピリーバ、FLOMAX、ミカルディス、ビ・シフロール）の売上が担っている。　代表取締役会長兼社長のDr.トーマス・ハイル氏は、「今後の成長発展のために、研究開発にはさらなる投資を行い、将来の成功を担保していく」と話した。2010年の展望としては、ブロックバスターの米国における特許切れや研究開発費の増加のため、売上高は2009年と同水準になる見込みを示した。 　日本ベーリンガー社としては、売上高は2009年では1,615億円（営業利益51.2億円、経常利益75.3億円、純利益64.8億円）となり、前年比2％の伸びを示した。また、エスエス製薬の完全子会社化が成立しており、日本ベーリンガーとエスエス製薬のシナジーを強化するとの方針を示した。　今後の成長の鍵となる新薬の開発状況については、「日本においては、スピリーバレスピマットが来月に発売を控えているほか、抗凝固・血栓塞栓症予防薬のダビガトラン　エテキシラートや、DPP-4阻害薬であるリナグリプチンも順調に開発が進んでいる。特にダビガトランについては、1962年のワルファリン発売以来、約50年ぶりの新世代経口抗凝固薬（直接トロンビン阻害剤）として、抗凝固治療の医療ニーズを満たす薬剤として期待されている。」と医薬開発本部長Dr.トーマス・クーナー氏は語った。　日本ベーリンガー社は2010年4月に新卒の新入社員を150名採用。今後も人材育成に力を入れていく。

　第一三共株式会社は6日、経口抗Xa薬（抗凝固薬）エドキサバン（JAN:エドキサバントシル酸塩水和物）について、下肢整形外科手術患者における静脈血栓塞栓症の予防適応に関して、国内で製造販売承認申請を行ったと発表した。　エドキサバンは同社が創製した経口の抗凝固薬であり、血管内で血液凝固に関与するXa因子を直接阻害する作用メカニズムを有している。これまでの臨床試験成績から、本剤の1日1回経口投与による膝関節全置換術施行患者、股関節全置換術施行患者等における術後静脈血栓塞栓症の予防効果および安全性を確認しているという。　なお、心房細動に伴う血栓塞栓症の予防についての試験（ENGAGE AF-TIMI48）、および深部静脈血栓症、肺塞栓症患者における静脈血栓塞栓症の二次予防についての試験（HOKUSAI VTE）を、グローバル第III相臨床試験として現在、実施しているとのこと。詳細はプレスリリースへhttp://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/003666.html

日本ベーリンガーインゲルハイムは、第59回米国心臓病学会において、新規経口直接トロンビン阻害剤「ダビガトラン エテキシラート」が、心房細動患者での脳卒中の発症率を、患者のリスクプロファイルにかかわらず低下させ、現在の標準治療のワルファリンよりも優れた効果を示すとの解析結果が報告されたと発表した。これはRE-LY試験の新たなサブグループ解析で、脳卒中リスクの評価において妥当性が確立しているCHADS2スコアに基づき心房細動患者を低リスク（n＝5,775）、中等度リスク（n＝6,455）および高リスク（n＝5,882）に層別化し、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を評価したもの。RE-LY試験のサブグループ解析の結果、ダビガトラン150 mg 1日2回投与は、治療域にコントロールされたワルファリンに比べ、脳卒中リスクの程度にかかわらず、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を低下させることが明らかとなった。またダビガトラン 110 mg 1日2回投与も、治療域にコントロールされたワルファリンと同程度に、脳卒中および全身性塞栓症の発症率を低下させた。さらに、両用量とも脳卒中リスクの低い患者群での大出血の発現率を低下させたという。詳細はプレスリリースへhttp://www.boehringer-ingelheim.co.jp/com/Home/Newscentre/pressrelease/news_detail.jsp?paramOid=10528

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患患者では、静脈血栓塞栓症の発症リスクが増大しており、特に緩解導入後の急性再燃時にそのリスクが高いことが、イギリスNottingham大学疫学・公衆衛生学のMatthew J Grainge氏らによるコホート研究で明らかとなった。下肢の静脈血栓塞栓症による短期的死亡率は6%で、肺循環に塞栓が発生した場合は20%にも達することが示されている。この生命に関わる疾患には感染や炎症が関与しており、特に炎症性腸疾患患者はリスクが高く、血栓塞栓症の発現時には活動性の炎症性腸疾患がみられることが多いという。Lancet誌2010年2月20日号（オンライン版2月9日号）掲載の報告。大規模データベースから約14年間の患者と対照の記録を抽出研究グループは、炎症性腸疾患の活動性の各段階における静脈血栓症の発症リスクをプロスペクティブに検討するコホート研究を行った。800万例以上のプライマリ・ケア記録が集積されたイギリスの大規模な縦断的データベースであるGeneral Practice Research Database（GPRD）を用いて1987年11月～2001年7月までに記録された炎症性腸疾患患者を同定し、個々の患者に対し年齢、性別、一般診療の内容でマッチさせた対照を5人まで選択した。疾患活動性を、緩解、再燃（フレア：初回コルチコステロイド処方から120日間と定義）、慢性活動性に分け、入院後の静脈血栓塞栓症のリスクを評価した。リスクは外来再燃時が最も高い、1次予防の臨床試験の実施を炎症性腸疾患患者13,756例［潰瘍性大腸炎6,765例（49%）、クローン病4,835例（35%）など］および対照群71,672人が解析の対象となった。静脈血栓塞栓症は、炎症性腸疾患患者の139例、対照群の165人でみられた。静脈血栓塞栓症の全体の発症リスクは対照群に比べ患者群で有意に高く、絶対リスクは1,000人・年当たり2.6であった（補正ハザード比：3.4、p＜0.0001）。患者の静脈血栓塞栓症リスクの増大は再燃時の方がより顕著であった（補正ハザード比：8.4、p＜0.0001、絶対リスク：9.0/1,000人・年）。再燃時の相対リスクは、入院治療期（同：3.2、p＝0.0006、同：37.5/1,000人・年）よりも外来治療期（同：15.8、p＜0.0001、同：6.4/1,000人・年）の方がより高かった。「静脈血栓塞栓症の予防の可能性を探るために、1次予防に関する臨床試験の実施が正当化される」と著者は結論しており、「炎症性腸疾患患者は静脈血栓塞栓症の発症リスクの評価時にはすでにリスクが増大しており、再燃患者では外来治療によるリスク低減は困難なことを明記すべきである。コルチコステロイド治療には骨粗鬆症の懸念もあるため、入院治療で使用されている低分子量ヘパリンの短期投与などを外来で施行する戦略も検討に値する」と指摘する。（菅野守：医学ライター）

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施する透析患者に対し、禁忌薬剤である抗血栓薬を投与すると、院内出血リスクが約1.6倍に増大することが明らかにされた。米国デンバー退役軍人病院のThomas T. Tsai氏らが、約2万3,000人の透析患者を対象に行った試験で明らかにしたもので、JAMA誌2009年12月9日号で発表した。これまで禁忌薬剤を投与した場合のアウトカムなどについての研究報告はほとんど行われていない。22.3％が禁忌薬剤を投与、補正前服用群の死亡リスクは非服用群の1.68倍Tsai氏らは、2004年1月1日～2008年8月31日にかけて、829ヵ所の病院でPCIを実施した、2万2,778人の透析患者について調査を行った。そのうち禁忌薬剤である抗血栓薬を服用していたのは、22.3％にあたる5,084人だった。うち、2,375人（46.7％）がエノキサパリン（商品名：クレキサン）を、3,261人（64.1％）がeptifibatideを、また552人（10.9％）がその両者を服用していた。抗血栓薬を服用した群と、服用しなかった群についてアウトカムを比較したところ、補正前の院内出血率は非服用群が2.9％に対し服用群は5.6％と、服用群が有意に高率だった（オッズ比：1.93、95％信頼区間：1.66～2.23）。死亡率についてもまた、補正前では非服用群が3.9％に対し服用群が6.5％と、有意差があった（オッズ比：1.68、同：1.46～1.95）。傾向スコアでマッチング後も院内出血リスクは1.63倍多変量補正を行った後、院内出血リスクに関する服用群の非服用群に対するオッズ比は1.66（同：1.43～1.92）、死亡に関する同オッズ比は1.24（同：1.04～1.48）となった。さらに、傾向スコアでマッチングを行った1万158人における解析でも、服用群の非服用群に対する院内出血リスクのオッズ比は1.63（同：1.35～1.98）となり有意差が認められた。一方、死亡リスクに関する同オッズ比は1.15（同：0.97～1.36）と有意差が認められなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

　初回心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるに従って出血による入院のリスクが増大することが、デンマークCopenhagen大学Gentofte病院循環器科のRikke Sorensen氏らによる調査で明らかとなった。急性心筋梗塞の発症後は、虚血イベントの低減を目的にアスピリン（商品名：アスピリンなど）とクロピドグレル（同：プラビックス）の併用投与が推奨されているが、さらにビタミンK拮抗薬（同：ワーファリンなど）の追加が適応となる場合もある。一方で、抗血栓薬の多剤併用療法は出血リスクを高めるというジレンマがあるが、これまでに実施された臨床試験では主に効果に焦点が当てられ、安全性に関する検討は乏しいという。Lancet誌2009年12月12日号掲載の報告。初回心筋梗塞患者4万例を後ろ向きに解析　研究グループは、急性心筋梗塞に対する抗血栓療法に関連した出血による入院のリスクを検討するために、デンマークの全国的な登録データを基にレトロスペクティブな解析を行った。　2000～2005年までに初回心筋梗塞で入院した30歳以上の患者40,812例が解析の対象となった。退院時に処方されたレジメンによって、アスピリン、クロピドグレル、ビタミンK拮抗薬の単剤療法、アスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬の2剤併用療法、これら3剤の併用療法に分類した。　薬剤曝露を時変的共変量とするCox比例ハザードモデルを用いて、出血による入院、心筋梗塞の再発、死亡について評価した。出血リスクは、アスピリン単剤が最も低く、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用で実質的に高い　平均フォローアップ期間476.5日における出血による入院率は4.6%（1,891/40,812例）であった。　年間出血発生率（/人・年）は、アスピリン単剤群が2.6%と最も低く、クロピドグレル単剤群は4.6%、ビタミンK拮抗薬単剤群は4.3%、アスピリン＋クロピドグレル併用群は3.7%、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群は5.1%、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群は12.3%であり、3剤併用群は12.0%であった。クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用群は実質的に発生率が高かった。　アスピリン単剤群をreferenceとすると、出血の補正ハザード比はクロピドグレル単剤群が1.33、ビタミンK拮抗薬単剤群が1.23、アスピリン＋クロピドグレル併用群が1.47、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が1.84、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が3.52、3剤併用群は4.05であった。ビタミンK拮抗薬単剤群を除き、アスピリン単剤群よりも有意に出血リスクが高かった。　1年に1例の出血が発現するのに要する抗血栓療法施行例数は、アスピリン＋クロピドグレル併用群が81.2例、アスピリン＋ビタミンK拮抗薬併用群が45.4例、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群が15.2例、3剤併用群は12.5例であり、クロピドグレル＋ビタミンK拮抗薬併用群と3剤併用は実質的に出血リスクが高かった。　試験期間中に心筋梗塞を再発あるいは死亡した症例の割合は、非致死的出血が見られなかった群の18.4%（7,178/38,960例）に対し、非致死的な出血をきたした群は37.9%（702/1,852例）と有意に高かった（ハザード比：3.00、p＜0.0001）。　著者は、「心筋梗塞患者では、使用された抗血栓薬の数が多くなるにしたがって出血による入院のリスクが増大した」と結論したうえで、「3剤の併用やクロピドグレルとビタミンK拮抗薬の併用療法は、個々の患者のリスクを徹底的に評価し、リスク/ベネフィット比を注意深く考慮したうえでなければ処方すべきでない」と指摘する。

直接トロンビン阻害作用を持つdabigatranは、血液凝固モニタリングを要せず、急性静脈血栓塞栓症治療において、ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）の代替薬としての可能性が期待されている。カナダ・マクマスター大学のSam Schulman氏らが無作為化二重盲検非劣性比較試験「RE-COVER試験」で有効性、安全性を検討した結果、いずれも同等であることが報告された。NEJM誌2009年12月10日号（オンライン版2009年12月6日号）掲載より。定量dabigatranとINRワルファリンを無作為割り付けRE-COVER試験は、発症初期に中央値で9日間（4分位範囲8～11日）にわたり非経口の抗凝固療法を施行された急性静脈血栓塞栓症患者を対象とした。被験者は、dabigatran投与群（150mgを1日2回経口投与）と、ワルファリン投与群（プロトロンビン時間国際標準比〈INR〉2.0～3.0維持を基準に経口投与）に割り付けられ追跡された。　主要評価項目は、投与開始から6ヵ月時点の、客観的に確かめられた静脈血栓塞栓症の再発と関連死の発生とした。安全性エンドポイントは出血イベント、急性冠症候群、その他の有害事象と肝機能検査結果などとした。抗凝固効果は同等、モニタリング不要という点でdabigatranが優位？再発は、dabigatran群1,274例の患者のうち30例（2.4%）で、ワルファリン投与群1,265例のうち27例（2.1%）でそれぞれ発生した。リスク差は0.4パーセンテージ・ポイント（95%信頼区間：－0.8～1.5、事前特定された非劣性マージンP

2009年12月、急性静脈血栓塞栓症（VTE）に対する新規経口トロンビン阻害薬ダビガトランの有用性を検討した大規模臨床試験RE-COVERがNew England Journal of Medicineオンライン版に発表された。【RE-COVER試験】RE-COVER試験は、二重盲検並行群間無作為化比較試験で、非経口抗凝固剤を用いた初期治療（５～11日間）後、６ヵ月の急性症候性VTE治療期間中に、ダビガトラン群（1回150mg、1日2回投与）（1,274例）の有効性が、治療域に維持されたワルファリン群（1,265例）に非劣性であるかを調べた非劣性試験である。主要評価項目は、症候性VTE再発と全死亡の複合評価項目が設定された。RE-COVER試験の結果、ダビガトラン群のVTE再発率は2.4％、治療域に維持されたワルファリン群は2.1％となり、ダビガトランのワルファリンに対する非劣性が認められた（ハザード比1.10、95％CI 0.65～1.84、p

体外式膜型人工肺（extracorporeal membrane oxygenation; ECMO）は、重篤だが回復の見込みのある成人呼吸不全患者の生存率を、従来の人工呼吸器に比べ有意に改善することが、イギリスGlenfield病院心胸郭外科のGiles J Peek氏らが実施した多施設共同試験（CESAR試験）で明らかとなった。成人の急性呼吸不全の治療では、人工呼吸器技術のほか、ステロイド、腹臥位人工呼吸、気管支鏡、一酸化窒素吸入などの進歩が見られるが、急性呼吸窮迫症候群の死亡率は34～58%と依然として高い。生存例にも、呼吸器や筋骨格系の身体的障害のほか、情緒面や認知機能など精神的な障害が残る場合が多いという。Lancet誌2009年10月17日号（オンライン版2009年9月16日号）掲載の報告。ECMOと従来の人工呼吸器を比較する無作為化対照比較試験CESAR試験の研究グループは、成人呼吸不全患者においてECMOと従来の人工呼吸器の安全性、臨床的有効性、費用効果を比較する多施設共同無作為化対照比較試験を行った。対象は、18～65歳の重篤（Murrayスコア＞3.0あるいはpH＜7.20）だが回復の見込みがある呼吸不全患者とした。高い最大吸気圧（PIP）（＞30cm H2O）あるいは高い吸入気酸素濃度（FiO2）（＞0.8）が7日間以上持続する症例、頭蓋内出血が見られる症例、局所ヘパリン化法が禁忌の症例、積極的治療が禁忌の症例は除外した。主要評価項目は、無作為割り付け後6ヵ月、あるいは退院前の時点における死亡、あるいは重篤な身体障害の発現率とし、intention-to-treat解析を行った。6ヵ月間のフォローアップを担当した研究者のみが、治療法の割り付け情報を知らされなかった。6ヵ月後の身体障害なしの生存率：63% vs. 47%、ECMO群でQALYが0.03増加スクリーニングの対象となった766例のうち180例が適格例として登録され、ECMO群に90例が、従来法群にも90例が無作為化に割り付けられた。ECMO群のうち実際に治療を受けたのは68例（75%）であった。6ヵ月後、ECMO群の63%（57/90例）が身体障害を発現せずに生存していたのに対し、従来法群では47%（41/87例）と有意な差が認められた（相対リスク：0.69、p＝0.03）。6ヵ月後の時点で、ECMO群では質調整生存年数（quality-adjusted life-years; QALY）が0.03増加した。lifetimeモデルでは、discount rateを3.5%とした場合の1QALY当たりのECMOのコストは19,252ポンドと推算された。著者は、「ECMOは、従来の人工呼吸器に比べ身体障害の発現のない生存率を改善するため、最適な従来法を施行してもMurrayスコア＞3.0あるいはpH＜7.20を示す重篤な成人呼吸不全患者は、ESMOの設備を擁する施設に搬送することが推奨される。ECMOを用いた治療戦略は、イギリスでは費用対効果も優れる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

脳卒中および死亡リスクを増大する心房細動に対し、ワルファリン（商品名：ワーファリンなど）は、脳卒中リスクを低下する効果がある。しかし出血リスクを増すため、実際に使用されるケースは少なく、中断例も多い。そこで、心房細動患者を対象とした試験で静脈血栓塞栓症予防効果の評価が得られている、新規経口直接トロンビン阻害薬dabigatranと、ワルファリンとを比較する第3相臨床試験（RE-LY試験）が、カナダ・マクマスター大学のStuart J. Connolly氏らによって行われた。試験は2種の用量（110mgまたは150mgを1日2回）について検討され、結果はNEJM誌2009年9月17日号（オンライン版2009年8月30日号）に掲載された。dabigatran 110mg投与群、同150mg投与群、ワルファリン投与群で比較RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）試験は非劣性試験で、心房細動患者（6ヵ月以内に心電図で確定診断）で脳卒中リスクがある（脳卒中かTIA歴あり、LVEF＜40％、NYHA分類≧II、6ヵ月以内に心不全、75歳以上など）18,113例を対象に行われた。患者は、日本を含む44ヵ国951医療機関から集められた。被験者は次の3群に無作為化された。盲検下で、dabigatranの1日2回110mg投与する群と、同1日2回150mg投与する群。非盲検下で、INR2～3を目標に用量調整（1～5mg錠）されたワルファリン投与群。主要転帰は、脳卒中または全身性塞栓症とされた。110mg群は、脳卒中リスク低下がワルファリン群と同等、出血リスクは低い追跡期間中央値は2.0年。主要転帰発生は、ワルファリン群1.69％/年だったのに対し、dabigatran 110mg投与群は1.53％/年で、相対リスクは0.91（非劣性P

新規の直接作用型選択的第Xa因子阻害薬otamixabanの静注投与は、従来法に比べ非ST上昇急性冠症候群（ACS）における虚血イベントを抑制することが、アメリカHarvard大学医学部循環器内科TIMI studyグループのMarc S Sabatine氏らが実施した第II相試験（SEPIA-ACS1 TIMI 42試験）で明らかとなった。これまで、非ST上昇ACS患者の抗凝固療法には未分画ヘパリンが使用されてきたが、その作用は非直接的で非選択的であり、血栓結合トロンビンを抑制できない、血小板減少の誘導、PK活性が予測不能などの問題点があった。Lancet誌2009年9月5日号（オンライン版2009年8月30日号）掲載の報告。5つの用量と対照を比較する二重盲検無作為化第II相試験SEPIA-ACS1 TIMI 42試験の研究グループは、非ST上昇ACSにおけるotamixabanの有効性と安全性を評価し、第III相試験でのさらなる検討に向けて最適な用量範囲を同定するための二重盲検第II相試験を実施した。2006年6月～2008年11月までに、36ヵ国196施設から3,241例の非ST上昇ACS患者が登録され、otamixaban 0.08mg/kgを静脈内ボーラス投与後に5種類の用量を静注する群［0.035mg/kg/時（125例）、0.070mg/kg/時（676例）、0.105mg/kg/時（662例）、0.140mg/kg/時（658例）、0.175 mg/kg/時（671例）］あるいは対照として未分画ヘパリンと糖蛋白IIb/IIIa阻害薬eptifibatideを投与する群（449例）に無作為に割り付けられた。治療の割り付けに関する情報は、研究者および患者のいずれにも知らされなかった。データ監視委員会の勧告により最低用量群への登録は早期に中止された。有効性に関する主要評価項目は、7日目までの心筋梗塞、緊急血行再建術、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の救済的投与の複合エンドポイントとした。安全性に関する主要評価項目は、冠動脈バイパス移植術（CABG）とは関連しない大出血あるいは小出血（TIMI出血基準）とした。有効性についてはintention to treat解析を行い、安全性の解析では実際に治療を受けた患者を対象とした。0.100～0.140mg/kg/時で虚血性イベントを抑制、安全性は同等有効性の複合エンドポイントの発現率は、0.035群7.2%、0.070群4.6%、0.105群3.8%、0.140群3.6%、0.175群4.3%であった（傾向性に関するp値＝0.34）。対照群の複合エンドポイントの発現率は6.2%であり、実薬群に対する相対リスクはそれぞれ1.16、0.74、0.61、0.58、0.69であった。安全性の1次エンドポイントの発現率は、実薬群がそれぞれ1.6%、1.6%、3.1%、3.4%、5.4%であり（傾向性に関するp値＝0.0001）、対照群は2.7%であった。著者は、「非ST上昇ACS患者に対する抗血栓療法としてのotamixaban静注投与では、0.100～0.140mg/kg/時の用量で虚血性イベントが抑制される可能性があり、その安全性は未分画ヘパリン＋eptifibatideの併用投与と同等であることが示唆される。第III相試験によるさらなる検討が正当化される」と結論している。また、「prasugrelやticagrelorなどの経口抗血小板薬の臨床適用が進むに従って、otamixabanとこれらの薬剤との併用療法の評価や、糖蛋白IIb/IIIa阻害薬の最適な投与のタイミングの再検討が必要となるだろう」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

バイエル薬品株式会社の3日の発表によると、バイエル・シエーリング・ファーマ社は、ROCKET AF 試験と呼ばれる、心房細動患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の予防についてリバロキサバンの1日1回経口投与とビタミンK拮抗剤であるワルファリンの効果を比較する第III相臨床試験の患者登録が完了したと公表した。ROCKET AF 試験は、新規経口第Xa因子阻害剤リバロキサバン20mg の1日1回投与と、現在、標準治療薬として使用されているビタミンK拮抗剤ワルファリンの、心房細動（AF）患者における脳卒中及び非中枢神経系塞栓症の発症抑制効果と安全性を評価する試験。世界45ヶ国、1,100を超える医療施設から 14,269 名の患者が参加するプロスペクティブな試験で、無作為化、二重盲検、ダブルダミー試験が実施される。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-09-03.html#top

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は31日、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラートの有用性を検討した大規模臨床試験RE-LYの結果を発表した。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものであり、ダビガトランは治療域に維持されたワルファリンと比べ、出血性を含む脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクと、生命を脅かす出血および頭蓋内出血の発症を有意に低下し、血管死（出血死を含む）を有意に減少することがわかったという。RE-LYは世界44ヵ国で18,113名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験。患者はダビガトラン（盲検化した2用量）投与群と、治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、INRは2.0～3.0）投与群に割り付けられた。ダビガトラン1回150mg 1日2回投与群（1日用量300mg）はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させることなく、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを34％低減させた（p

非弁膜症性心房細動患者では、塞栓性発作は左心耳（LAA）血栓によると考えられている。米国メイヨー医科大学のDavid R Holmes氏らは、心房細動患者の脳卒中予防のために、LAAの経皮的閉鎖術の有効性と安全性を評価するため、ワルファリン療法との比較で無作為化非劣性試験を行った。Lancet誌2009年8月15日号より。心房細動患者をLAA経皮的閉鎖術とワルファリン療法に無作為化この多施設共同無作為化非劣性試験に参加する成人の非弁膜症性心房細動患者は、脳卒中または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、糖尿病、高血圧の既往、または75歳以上の後期高齢者――の少なくとも1つの条件を満たした場合に限られた。707例の適格患者はコンピュータで作成した無作為化配列に従い、LAA経皮的閉鎖術・ワルファリン45日間投与後中段群（介入群、n=463）と、INR2.0～3.0を維持したワルファリン継続投与群（コントロール群、n=244）にランダムに2:1の比率で割りつけられた。治療の有効性は、脳卒中、心血管死、全身性塞栓症の主要複合エンドポイントによって評価された。少なくとも97.5%の介入に関して、二倍非劣性マージンを用いた非劣性片側検定を選択した。安全性の主要エンドポイントを構成する深刻な有害事象として、大出血、心膜液浸出、デバイス塞栓形成を含めた。有害事象は高率も、非劣性が証明された1,065患者年の追跡調査の結果、主要な有効性イベント発生率は、介入群の100患者年につき3.0（95%信頼区間：1.9～4.5）に対し、対照群は同4.9（同：2.8～7.1）だった（リスク比：0.62、95%信頼区間：0.35～1.25）。介入群の非劣性確率は99.9%以上だった。著者はこれらから、このデバイスを用いたLAA経皮的閉鎖術の有効性はワルファリン療法と比べて劣らないと解釈できるとしている。また、主要安全性イベントは介入群で対照群より頻度が高く、100患者年につき7.4（同：5.5～9.7）対4.4（同：2.5～6.7）だった（リスク比：1.69、同：1.01～3.19）。有害事象が対照群より介入群で高率でみられたが、それはおもに周術期の合併症によるものだとした。これらから研究グループは、LAA経皮的閉鎖術が非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防に、長期間のワルファリン療法に代わる治療戦略を提供する可能性があると述べている。

本報告は、コペンハーゲン大学（デンマーク）Horsholm病院整形外科のMichael Rud Lassen氏らによって行われた、関節置換術後の血栓予防薬としての経口第Xa因子阻害薬apixabanの有効性と安全性を検討した第3相試験（ADVANCE-1）からの検討報告。apixabanは出血リスクが低く、経口薬なので使いやすく、効果的な血栓予防薬となるのではと期待され、試験は行われた。同様に第Xa因子を阻害する（ただしトロンビンもある程度阻害）低分子へパリン製剤エノキサパリン（商品名：クレキサン）との比較で行われた検討結果は、有効性の主要転帰を確認することはできなかったと報告された。NEJM誌2009年8月6日号掲載より。術後12～24時間後開始で、apixaban群とエノキサパリン群を比較試験は、人工膝関節全置換術を受けた患者を対象とし、apixaban 2.5gを1日2回服用する群と、エノキサパリン 30mg皮下注を12時間ごとに受ける群とに無作為に割り付けられ行われた。両群とも、術後12～24時間後に投与が開始され、10～14日間続けられた。その後に被験者は、両下肢静脈造影を受け評価が行われた。有効性の主要転帰は、無症候性または症候性の深部静脈血栓症、非致死性の肺動脈塞栓症、全死因死亡の複合とされ、抗凝固療法治療が中止された後、患者は60日間経過観察された。有効性の主要転帰発生、相対リスクは1.02被験者は、計3,195例（apixaban群：1,599例、エノキサパリン群：1,596例）。このうち908例は、有効性解析から除外された。主要イベントの全体発生率は、予想より少なかった。有効性の主要転帰発生率は、apixaban群9.0％、エノキサパリン群8.8％、相対リスクは1.02（95%の信頼区間：0.78～1.32）で、事前に規定した非劣性の統計的基準を満たさなかった。一方、安全性については、重大出血と臨床的に意義があるが重大ではない出血の発生率は、apixaban群2.9％、エノキサパリン群4.3％（P=0.03）で、apixabanの使用には、臨床的意義のある出血の発生率低下との関連が見られた。その有害事象プロファイルは、エノキサパリンと同様だった。（武藤まき：医療ライター）

バイエル薬品株式会社は28日、静脈血栓塞栓症（VTE）の予防のための1日1回投与の抗凝固剤「ザレルト（一般名：リバロキサバン）」が、米国・ボストンで開催された第22回国際血栓止血学会議（ISTH-International Society on Thrombosis and Haemostasis）において、その費用有効性が様々な発表の摘要の中で強調されたと発表した。経済モデルに基づいて行われた分析で、待機的股関節全置換術（THR）または膝関節全置換術（TKR）後のザレルト投与がエノキサパリンとの比較において、よりよい患者転帰をより低いコストで達成できると証明されたという。これは、待機的股関節または膝関節全置換術を受けた成人患者のVTE予防の適応で承認を取得した経口投与可能な直接作用型第Xa因子阻害剤ザレルトの、増え続ける多数の証拠をさらに強固にするものだという。2008年9月の初の承認取得から今日までに、ザレルトは世界の50ヵ国以上の国々で承認を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp/scripts/pages/jp/press_release/press_detail/?file_path=2009%2Fnews2009-07-28.html

低用量アスピリン使用中の患者にみられる消化管潰瘍の予防に、ファモチジン（商品名：ガスター、など）が高い効果を示すことが、イギリスGlasgow大学Crosshouse病院のAli S Taha氏らが行った第III相試験（FAMOUS試験）で明らかとなった。低用量アスピリンは世界的に最も広範に使用されている薬剤のひとつであり、心血管疾患、脳血管疾患、糖尿病に対する抗血栓療法のOTC薬および処方箋薬として使用量が増大しているという。一方、消化性潰瘍による出血、穿孔などの上部消化管合併症やときに死亡例もみられるなどの問題をかかえており、有効な予防治療の確立が切望されている。Lancet誌2009年7月11日号（オンライン版2009年7月6日号）掲載の報告。3か月後の新規の胃・十二指腸潰瘍、びらん性食道炎の発症状況を評価ファモチジンは耐用性に優れるとされるヒスタミンH2受容体拮抗薬。FAMOUS（Famotidine for the Prevention of Peptic Ulcers in Users of Low-dose Aspirin）試験の研究グループは、血管保護の目的で低用量アスピリンを使用中の患者において、消化性潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療としてのファモチジンの効果を評価するために二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施した。Crosshouse病院（Kilmarnock）の心血管・脳血管・糖尿病クリニックから、他の心保護薬の使用の有無にかかわらず低用量アスピリン（75～325mg/日）投薬中の成人患者（18歳以上）が登録された。ベースライン時の内視鏡検査にて潰瘍あるいはびらん性食道炎の存在が否定された患者が、ファモチジン20mg×2回/日を投与する群（204例）あるいはプラセボ群（200例）に無作為に割り付けられた。無作為割り付け後12週目に最終的な内視鏡検査が行われた。1次エンドポイントは、12週目における新規の胃・十二指腸潰瘍あるいはびらん性食道炎の発症とした。両群とも、少なくとも1回の投与を受けた全症例が解析の対象となった。消化管障害が80～95%も低下、上部消化管出血は認めずすべての割り付け例が1回以上の投与を受けITT解析の対象となった。82例（ファモチジン群：33例、プラセボ群：49例）が最終の内視鏡検査を受けなかったが、正常所見として解析された。投与中止のおもな理由は患者による継続拒否であった。12週目における胃潰瘍の発症率は、ファモチジン群が3.4%（7/204例）と、プラセボ群の15.0%（30/200例）に比べ有意に低下した（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.47、p＝0.0002）。十二指腸潰瘍は、ファモチジン群0.5%（1/204例）、プラセボ群8.5%（17/200例）（オッズ比：0.05、95%信頼区間：0.01～0.40、p＝0.0045）、びらん性食道炎はそれぞれ4.4%（9/204例）、19.0%（38/200例）（オッズ比：0.20、95%信頼区間：0.09～0.42、p＜0.0001）と、いずれもファモチジン群で有意な低減効果を認めた。有害事象の発現例数も、ファモチジン群（9例）がプラセボ群（15例）よりも少なかった。入院を要する上部消化管出血は、プラセボ群で4例に認めたが、ファモチジン群では見られなかった。狭心症がファモチジン群で2例に、プラセボ群では4例に認められた。著者は、「ファモチジンは、低用量アスピリン使用中の患者における胃・十二指腸潰瘍およびびらん性食道炎の予防治療として有効である」と結論したうえで、「ファモチジンは、血管保護を要する患者における消化管障害の予防治療の新たな選択肢である。過剰処方や使用期間の長さが指摘されるプロトンポンプ阻害薬に代わる可能性もある」と指摘している。（菅野守：医学ライター）