日本人の非弁膜症性心房細動（AF）患者の心原性脳塞栓症リスク評価において、脳卒中の既往、高齢、高血圧、持続性心房細動、低BMIの5つの因子による層別化が、従来のCHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアによる層別化よりリスク予測能が高いことが報告された。本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の支援による、層別化指標の確立を目的とした共同研究であり、第81回日本循環器学会学術集会（3月17～19日、金沢市）のLate Breaking Cohort Studiesセッションで弘前大学の奥村 謙氏が発表した。　非弁膜症性AF患者における心原性脳塞栓症リスクの層別化は　従来、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアが用いられており、わが国のガイドラインでも推奨されている。一方、伏見AFレジストリでは、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアの危険因子がすべてリスクとはならないということや、体重50kg以下がリスクとなることが示されている。したがって、CHADS2スコアやCHA2DS2-VAScスコアを日本人にそのまま当てはめることは、必ずしも適切ではないということが示唆される。　本研究では、5つの大規模心房細動レジストリ（J-RHYTHM Registry、伏見AFレジストリ、心研データベース、慶應KiCS-AFレジストリ、北陸plus心房細動登録研究）のデータを統合した。非弁膜症性AF患者1万2,127例について、登録時の観察項目・リスク項目を単変量解析後、ステップワイズ法、Cox比例ハザード法を用いて多変量解析し、心原性脳塞栓症における独立した危険因子を検討した。また、各因子についてハザード比に基づいてスコアを付与し、その合計によるリスク評価が実際にCHADS2スコアより優れているかを検討した。　患者の平均年齢は70.1±11歳、平均CHADS2スコアは1.7±1.3であり、74％の患者に抗凝固療法が施行されていた。脳梗塞発症は2万267人年で226例（1.1％）に認められた。　各因子の脳梗塞発症について単変量解析を行ったところ、うっ血性心不全、高血圧、高齢、脳卒中の既往、持続性AF、高クレアチニン、低BMI、低ヘモグロビン、低ALTで有意であった。さらに多変量解析で、脳卒中の既往（ハザード比2.79、95%CI 2.05～3.80、p＜0.001）、年齢（75～84歳：1.65、1.23～2.22、p＝0.001、85歳以上：2.26、1.44～3.55、p＜0.001）、高血圧（1.74、1.20～2.52、p＝0.003）、持続性AF（1.65、1.23～2.23、p＝0.001）、BMI 18.5未満（1.53、1.02～2.30、p＝0.04）が脳梗塞の独立した危険因子ということがわかった。　各因子のスコアはハザード比に基づいて、脳卒中の既往を10点、75～84歳を5点、85歳以上を8点、高血圧を6点、持続性心房細動を5点、BMI 18.5未満を4点とした。スコアの合計を0～4点、5～12点、13～16点、17～33点で層別化し、カプランマイヤーによる脳梗塞累積発症率をみたところ、0～4点の群を対照として有意にリスクが上昇することが示され、C-statisticは0.669であった。抗凝固療法なしの群ではこの結果がより明らかで、C-statisticが0.691と、CHADS2スコアでの0.631、CHA2DS2-VAScスコアでの0.581より高く、リスク評価法として予測能が高まったと言える。　今回の結果から、日本人の非弁膜症性AF患者の心原性脳塞栓症リスク評価として、今回の5つの因子による評価法が従来のリスク評価法より有用と考えられる。しかし、今回のC-statisticの値はリスク評価法としてはまだそれほど高いわけではなく、客観的指標（BNPレベル、心エコーの値など）を追加することでさらに予測能が高まるのではないかと奥村氏らは推察している。

　抗血栓療法は心房細動患者の脳卒中を予防するが、地域診療では十分に活用されていないことも多いという。米国・デューク大学医療センターのYing Xian氏らPROSPER試験の研究グループは、急性虚血性脳卒中を発症した心房細動患者約9万5,000例を調査し、脳卒中発症前に適切な経口抗凝固療法を受けていたのは16％に過ぎず、30％は抗血栓療法をまったく受けていない実態を明らかにした。JAMA誌2017年3月14日号掲載の報告。抗血栓療法の有無別の脳卒中重症度を後ろ向きに評価　PROSPER試験は、心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者において、脳卒中の発症前にガイドラインが推奨する抗血栓療法を受けていない患者と、各種抗血栓療法を受けた患者の脳卒中の重症度および院内アウトカムの評価を行うレトロスペクティブな観察研究である（米国患者中心アウトカム研究所[PCORI]の助成による）。　対象は、2012年10月～2015年3月に、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）によるGet With the Guidelines–Stroke（GWTG-Stroke）プログラムに参加した心房細動の既往歴のある急性虚血性脳卒中患者9万4,474例（平均年齢：79.9[SD 11.0]歳、女性：57.0％）であった。　主要評価項目は、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS、0～42点、点が高いほど重症度が重く、≧16点は中等度～重度を表す）による脳卒中の重症度および院内死亡率とした。高リスク例でさえ84％が適切な治療を受けていない　7万9,008例（83.6％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法を受けておらず、脳卒中発症時に治療量（国際標準化比[INR]≧2）のワルファリンが投与されていたのは7,176例（7.6％）、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与を受けていたのは8,290例（8.8％）に過ぎなかった。　また、脳卒中発症時に1万2,751例（13.5％）が治療量に満たない（INR＜2）ワルファリンの投与を受け、3万7,674例（39.9％）は抗血小板薬のみが投与されており、2万8,583例（30.3％）は抗血栓療法をまったく受けていなかった。　高リスク（脳卒中発症前のCHA2DS2-VASc≧2）の患者9万1,155例（96.5％）のうち、7万6,071例（83.5％）が脳卒中発症前に適切な抗凝固療法（治療量ワルファリンまたはNOAC）を受けていなかった。　中等度～重度脳卒中の未補正の発症率は、治療量ワルファリン（INR≧2）群が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.8～16.7％）、NOAC群は17.5％（16.6～18.4％）であり、非投与群の27.1％（26.6～27.7％）、抗血小板薬単独群の24.8％（24.3～25.3％）、非治療量ワルファリン（INR＜2）群の25.8％（25.0～26.6％）に比べて低かった（p＜0.001）。　院内死亡の未補正発症率も、治療量ワルファリン群が6.4％（95％CI：5.8～7.0％）、NOAC群は6.3％（5.7～6.8％）と、非投与群の9.3％（8.9～9.6％）、抗血小板薬単独群の8.1％（7.8～8.3％）、非治療量ワルファリン群の8.8％（8.3～9.3％）に比し低かった（p＜0.001）。　交絡因子で補正すると、非投与群に比べ、治療量ワルファリン群、NOAC群、抗血小板薬単独群は中等度～重度脳卒中のオッズが有意に低く（補正オッズ比：0.56[95％CI：0.51～0.60]、0.65[0.61～0.71]、0.88[0.84～0.92］）、院内死亡率も有意に良好であった（同：0.75[0.67～0.85]、0.79[0.72～0.88]、0.83[0.78～0.88]）。　著者は、「脳卒中発症前に何らかの経口抗凝固薬の投与を受けていたのは30％で、ワルファリン投与患者の64％は治療量に満たない用量（INR＜2）であり、脳卒中発症前の血栓塞栓症リスクが高い患者でさえ、84％がガイドラインで推奨された抗凝固療法を受けていなかった」とまとめている。

　スイス・ベルン大学のFrancesco Costa氏らは、簡易な5項目（年齢、クレアチニンクリアランス、ヘモグロビン、白血球数、特発性出血の既往）を用いる新しい出血リスクスコア「PRECISE-DAPTスコア」を開発し、検証の結果、このスコアが抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）中の院外での出血を予測する標準化ツールとなりうることを報告した。著者は、「包括的に臨床評価を行う状況において、このツールはDAPT期間を臨床的に決める支援をすることができるだろう」とまとめている。アスピリン＋P2Y12阻害薬によるDAPTは、PCI後の虚血イベントを予防する一方で、出血リスクを高める。ガイドラインでは、治療期間を選択する前に出血リスクの高さを評価することを推奨しているが、そのための標準化ツールはこれまでなかった。Lancet誌2017年3月11日号掲載の報告。約1万5,000例のデータで新たな出血リスクスコアを開発し、検証　研究グループは、それぞれ独立したイベント評価が行われている多施設無作為化試験8件から、PCI後にDAPT（主にアスピリン+クロピドグレル、経口抗凝固薬の適応なし）を受けた患者合計1万4,963例の個人レベルのデータを用い、プール解析を行った。解析にはCox比例ハザードモデルを使用し、院外出血（TIMI出血基準の大出血/小出血）の予測因子を試験で層別化して特定し、数値的出血リスクスコアを開発した。　新しいスコアの予測性能は、予測因子を導き出した抽出コホートで評価し、PLATelet inhibition and patient Outcomes（PLATO）試験（8,595例）およびBernPCI registry（6,172例）におけるPCI施行患者群（検証コホート）で評価した。また、異なるDAPT期間に無作為化された患者（10,081例）において、新しいスコアの四分位数でベースラインの出血リスクを4つに分類し（高、中、低、最低リスク）、長期治療（12～24ヵ月）または短期治療（3～6ヵ月）の出血/虚血への影響を評価した。5項目から成るPRECISE-DAPTスコア、院外出血の予測性能あり　開発したPRECISE-DAPTスコア（年齢、クレアチニンクリアランス、ヘモグロビン、白血球数、特発性出血の既往）は、院外でのTIMI大/小出血に関する予測性能を示すC統計値が、抽出コホートで0.73（95％信頼区間[CI]：0.61～0.85）、検証コホートのPLATO試験で0.70（95％CI：0.65～0.74）、BernPCI registryで0.66（95％CI：0.61～0.71）であった。　長期DAPTは、高リスク患者（スコア≧25）では出血を有意に増加させたが、低リスク患者では増加させなかった（相互作用のp＝0.007）。一方、虚血イベントの予防に関して有意な有用性が認められたのは、低リスク患者群のみであった。　著者は、今回のモデルにはフレイル（高齢者の虚弱）など新しい出血予測因子が欠けている可能性を挙げ、スコアの予測性能を改善するためさらなる研究が必要だと述べている。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）例に対する第Xa因子（FXa）阻害剤の投与は、血液凝固マーカーだけでなく、血管炎症マーカーであるペントラキシン3（PTX3）も改善させることが、横浜栄共済病院の加藤 大雅氏らによる研究で明らかになった。これらのマーカーの変化が将来の心血管イベントリスクの低下と関連するかどうかを評価するためには、さらに大規模な前向き研究が必要である。Heart and vessels誌オンライン版2017年3月10日号の報告。　FXa阻害剤は、凝固カスケードだけでなく、炎症誘導性応答においても重要な役割を果たす。しかし、FXa阻害剤の抗炎症作用に関する臨床試験はほとんど行われていない。　そのため著者らは、日本人のNVAF患者におけるFXa阻害剤の抗炎症作用および抗アテローム硬化作用を評価する目的で調査を行った。　対象は、2013年3月～2015年3月までにFXa阻害剤を用いて治療を行ったNVAF患者83例のうち、ワルファリンまたはダビガトランによる治療を行っていない患者55例（リバーロキサバン投与23例、アピキサバン投与32例）。ベースラインおよびFXa阻害剤による治療を6ヵ月間行った後のさまざまな炎症マーカーおよび凝固マーカーを測定した。主な結果は以下のとおり。・治療6ヵ月後、PTX3、フィブリン/フィブリノゲン分解産物（FDP）、D-ダイマーの血清濃度は有意に減少し、血中トロンボモジュリン（TM）濃度は有意に増加した。・各マーカーの変化は、リバーロキサバンとアピキサバンの両剤で同様の傾向を示した。・以上の結果から、FXa阻害剤は、NVAF例に対する抗凝固作用だけでなく、抗炎症作用も有することが示唆された。

　かねてより、出血多量例ではFFPによる凝固因子を含む血清タンパクのまんべんない補充ではなく、特定の凝固因子の補充によって止血を図るべきだ、との考えが提唱され、凝固カスケードの最終ステップに位置するフィブリノゲン濃縮製剤が、とくに期待されてきた。心臓血管外科領域では、5年ほど前からこれに関する論文が散見されるようになったが、実は有効性・安全性の結論は見事にばらばらである。本論文は、人工心肺を使用するシンプルではない開心術で、人工心肺離脱後にそこそこ（5分間で60～250mL）の出血がみられた症例に対するフィブリノゲン製剤の無作為化二重盲検試験で、対象設定は妥当でありプロトコルは現実の臨床シナリオとかけ離れておらず、出血量評価や薬剤投与量などは類似の先行研究に倣い、有意差に必要な症例数を事前に試算した堅実な試験のはずだったが、なんとプラセボ対照にもかかわらず、有意な出血量削減効果がなく、出血再開胸も減らず、他の有害事象がやや増える、という理論的にも意外な結果となった。仔細に検討すると、生死に直結しかねない「大量出血」という事象を扱う臨床試験の難しさと限界が見え隠れする。　まず、二重盲検であることもあり、止血状態に対する外科医側の判断で、術中にプロトロンビン複合体製剤（本邦未承認）も投与されたケースがフィブリノゲン群に8％（対照群3％）あり、術後ICUに至っては対照群で17％、さらに悪いことにstudy drugであるフィブリノゲン製剤も10％もの患者に投与（量は不詳）されてしまったため、とくに術後のドレーン出血量や翌日の血清フィブリノゲン値は、有意差以前にもはや何をみているのか不明になってしまっている。　また、出血がある程度収まるまでは臨床試験どころではなく、ヘパリン中和から出血量評価までのタイミングは外科医次第とならざるを得ない。本論文ではかなり止血してから出血量を評価したのか、フィブリノゲン投与から閉胸まで平均4分、プラセボ群でも8分台で閉胸に移っている。これでは出血量が50mL vs.70mLと差が出ないのも当然であろう。もしこの短時間が、血清フィブリノゲン値測定（当院では15分内外だが）や、それに基づく薬剤準備に時間を要したせいであるなら、その間に外科医は局所止血剤や電気メスなどで止血に尽力するので、やはり薬物治療以前の議論になってしまう。　なお、人工心肺中の血清フィブリノゲン値は、血液希釈のために30％は低く出るので、出血がかさんでの低値とは一線を画すべきだし、残血を戻すことである程度上昇する。さらに、著者らの実績から2,200mLの術中出血を想定し、実験や先行研究からフィブリノゲン製剤による40％の出血量削減を見込んで症例数を設定したのに、かなり止血ができて、以降の出血量の計測（評価を行うまでの出血量は不問）になったためであろう、わずか20mLと有意差など遠く及ばない結果になった。入念な試験デザインが無になってしまったのは、過失どころか担当医が誠実に患者の止血に取り組んだためと思われ、筆者にも克服の妙案はないが、優れた薬剤が正しい評価を得る臨床研究に期待したい。　なお、フィブリノゲン濃縮製剤の本邦の保険適応は、先天性フィブリノゲン欠乏症に限定されている。

　硬膜下血腫は、しばしば認知症と誤診されたり、見逃した場合には死に至ることもある重要疾患である。本研究は、その硬膜下血腫の実に47.3％が抗血栓薬を服用していたという衝撃的な成績を示し、高齢化がいっそう進み、今後さらに急増していくことを示唆している点で重要な論文である。　この研究は、2000年から2015年にデンマークでの国民登録研究からのケースコントロール試験による成果である。抗血栓薬の使用頻度は、2000年には一般住民1,000人当たり31人程度にすぎなかったが、5年後の2015年には76.9人に急増している。硬膜下血腫が、それと軌を一にして増加したかを明確に示している。とくに、75歳以上での硬膜下血腫の頻度は2000年では10万人当たり年間55.1人であったのが、2015年では99.7人とほぼ倍増している。また発症例では、ワルファリン使用率が非発症例に比べて3.69倍高く、ワルファリンと抗血栓薬との併用例はさらに高い。　本試験では、INRについての記載がなく、ワルファリンのコントロール状況との分析ができていないため、抗血栓薬併用例などで適切な用量設定ができていなかったことが一因として考えられる。しかし、2000～15年はまだ新規抗凝固薬（NOAC、DOAC）がそれほど普及していない時期にしてこの結果である。2015年以降、固定用量が処方される新規抗凝固薬が相次いで世の中に登場し、また冠動脈インターベンションの普及による2剤併用抗血小板療法（DAPT：dual antiplatelet therapy）の処方も増えている。さらに、人口の高齢化率も増えたことと相まって、今後、硬膜下血腫の頻度はいっそう増加の一途をたどることが予想される。　抗血栓薬と抗凝固薬併用症例では、抗凝固薬の用量を適正に調節することや血圧を厳格にコントロールすることが予防手段となろう。

　心房細動（AF）患者における非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の投与量調節と禁忌患者の除外のために、クレアチニンクリアランス（CCr）が広く使用されているが、AF患者のCCrと有害な臨床転帰との関連をみたリアルワールドデータはほとんどない。今回、国立病院機構京都医療センターの阿部 充氏らは、日本のAF患者の大規模前向きコホートである「伏見心房細動患者登録研究」で、CCr 30mL/分未満の患者が脳卒中/全身塞栓症および大出血などのイベントと密接に関連していたことを報告した。The American Journal of Cardiology誌オンライン版2017年1月25日号に掲載。　本研究では、伏見心房細動患者登録研究における患者3,080例を、CCr 30mL/分未満、30～49mL/分、50mL/分以上の3群に分け、追跡期間中央値（1,076日）後に臨床的特徴と有害事象を評価した。　主な結果は以下のとおり。・事前に指定された因子の調整後、CCr 30mL/分未満の患者は50mL/分以上の患者と比べて、脳卒中/全身塞栓症（ハザード比[HR]：1.68、95％信頼区間[CI]：1.04～2.65、p＝0.04）および大出血（HR：2.08、95％CI：1.23～3.39、p＝0.008）のリスクが高かった。・CCr 30mL/分未満の患者は、全死因死亡、心不全による入院、心筋梗塞、全死因死亡および脳卒中/全身塞栓症の複合アウトカムのリスクも高かった。・CCr 30～49mL/分の患者では、脳卒中/全身塞栓症（HR：1.10、95％CI：0.76～1.58、p＝0.6）や大出血（HR：0.98、95％CI：0.63～1.48、p＝0.9）の超過リスクは認められなかった。

　抗血栓薬服用が硬膜下血腫リスクを増大することが、デンマーク・オーデンセ大学病院のDavid Gaist氏らによる、硬膜下血腫患者約1万例とその適合対照40万例を対象としたケースコントロール試験で明らかになった。なかでも、ビタミンK拮抗薬（VKA）の服用により、硬膜下血腫発症リスクは約3.7倍と大幅な増加が認められたという。また、2000～15年にかけて抗血栓薬服用率が2倍以上に増加し、一般集団における硬膜下血腫罹患率も約1.7倍に増加したことも明らかにされた。JAMA誌2017年2月28日号掲載の報告。硬膜下血腫患者1万例と適合対照40万例を対象に試験　研究グループは、2000～15年に初発硬膜下血腫で入院し退院した20～89歳の患者1万10例（症例群）と、年齢、性別などを適合した40万380例（対照群）について、ケースコントロール試験を行い、抗血栓薬服用と硬膜下血腫発症との関連について検証した。　硬膜下血腫の発症と抗血栓薬の服用については、住民ベース地域データ（48万4,346例）とデンマーク全国データ（520万例）を基に特定した。条件付きロジスティック回帰分析を用いてオッズ比（OR）を求めた。併存疾患、教育や収入レベルの補正を行った。　関連を調べた抗血栓薬服用は、低用量アスピリン、クロピドグレル、VKA、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）と、複数の抗血栓薬の併用だった。VKAと低用量アスピリン併用、硬膜下血腫発症リスクは約4倍に　症例群の平均年齢は69.2歳、そのうち女性は34.6％で、抗血栓薬の服用率は47.3％だった。　硬膜下血腫のリスクは抗血栓薬の服用者で高いことが認められた。低用量アスピリン（服用者は症例群26.7％ vs.対照群22.4％）に関する補正後ORは1.24（95％信頼区間[CI]：1.15～1.33）、クロピドグレル（5.0％ vs.2.2％）は1.87（同：1.57～2.24）、DOAC（1.0％ vs.0.6％）は1.73（同：1.31～2.28）、VKA（14.3％ vs.4.9％）は3.69（同：3.38～4.03）だった。　VKAと他の抗血栓薬併用者の硬膜下血腫発症リスクが最も高く、VKA＋低用量アスピリン併用（3.6％ vs.1.1％）では、補正後ORは4.00（95％信頼区間：3.40～4.70）だった。クロピドグレルとの併用（0.3％ vs.0.04％）では7.93（同：4.49～14.02）だった。　また、抗血栓薬の服用率は2000年の31.0/1,000人から、2015年は76.9/1,000人へと倍増していた（傾向p＜0.001）。それに伴い硬膜下血腫罹患率も、2000年の10.9/10万人年から2015年は19.0/10万人年へと増大が認められた（傾向p＜0.001）。なかでも増大幅が最も大きかったのは75歳超の高齢者で、2000年は55.1/10万人年であったが、2015年は99.7/10万人年だった（傾向p＜0.001）。

　心房細動の治療において、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、臨床に導入されて以降、低用量での使用が増加しているが、低用量NOACの有効性と安全性をワルファリンと比較したエビデンスは少ない。デンマーク・オールボー大学のPeter Bronnum Nielsen氏らは、安全性の主要アウトカムである出血は、低用量ダビガトランがワルファリンに比べ有意に少ないとの研究結果を、BMJ誌2017年2月10日号で報告した。5万5,000例以上で3つの低用量NOACを評価　研究グループは、経口抗凝固薬の使用歴のない心房細動患者において、アピキサバン（2.5mg、1日2回）、ダビガトラン（110mg、1日2回）、リバーロキサバン（15mg、1日1回）の臨床的有効性と安全性をワルファリンと比較するコホート研究を行った（Obel Family Foundationなどの助成による）。　解析には、デンマークの3つの全国的なレジストリデータを用いた。対象は、2011年8月～2016年2月に経口抗凝固薬の初回投与が処方された非弁膜症性心房細動患者とし、標準用量のNOAC（アピキサバン5mg、ダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mg）を処方された患者は除外した。　ベースラインの患者集団の差を調整するために、治療の逆確率重み付け法（inverse probability of treatment weighted：IPTW）を用いて、4つの治療薬の傾向スコアを算出した。有効性の主要アウトカムは虚血性脳卒中/全身性塞栓症、安全性の主要アウトカムは出血イベントとした。　心房細動患者5万5,644例が解析の対象となった。アピキサバン群が4,400例（7.9％）、ダビガトラン群が8,875例（15.9％）、リバーロキサバン群が3,476例（6.3％）、ワルファリン群は3万8,893例（69.9％）であった。平均フォローアップ期間は2.3年で、アピキサバン群は1年と最短だった。出血リスクが20％低下、有効性に差はない　ベースラインの全体の平均年齢は73.9（SD 12.7）歳で、71.0（SD 12.6）歳（ワルファリン群）～83.9（SD 8.2）歳（アピキサバン群）の幅がみられた。腎臓病の有病率は、アピキサバン群（9.5％）、リバーロキサバン群（9.1％）が、ダビガトラン群（3.9％）、ワルファリン群（8.3％）よりも高かった。　全般に、アピキサバン群は心不全、血栓塞栓症の既往、糖尿病、血管疾患などの併存疾患が多かった。したがって、脳卒中リスクの指標であるCHA2DS2-VAScスコアが4.3と最も高く、次いでダビガトラン群が3.8、リバーロキサバン群が3.6で、ワルファリン群は3.0と最も低かった。　フォローアップ期間1年時の虚血性脳卒中/全身性塞栓症の重み付けイベント発生率は、アピキサバン群が4.78％と最も高く、ダビガトラン群は3.31％、リバーロキサバン群は3.53％、ワルファリン群は3.74％であった。ワルファリン群と比較した1年時のハザード比（HR）は、アピキサバン群が1.19（95％信頼区間[CI]：0.95～1.49）と高い傾向がみられ、ダビガトラン群は0.89（0.77～1.03）、リバーロキサバン群は0.89（0.69～1.16）であり、低い傾向が認められたが、いずれも有意な差はなかった。　出血の重み付け1年イベント発生率は、アピキサバン群が5.12％、リバーロキサバン群が5.58％、ワルファリン群が5.11％とほぼ同様であったが、ダビガトラン群は4.09％であり、最も低かった。ワルファリン群と比較した1年時のHRは、アピキサバン群が0.96（95％CI：0.73～1.27）、リバーロキサバン群は1.06（0.87～1.29）と有意な差はなかったが、ダビガトラン群は0.80（0.70～0.92）であり、有意に低かった。2.5年時の出血イベント発生率も、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ有意に良好だった（HR：0.84、95％CI：0.75～0.93）。　1年時の全死因死亡のリスクは、アピキサバン群の15.53％、リバーロキサバン群の15.81％に比べ、ダビガトラン群は10.50％、ワルファリン群は10.12％と低く、ワルファリン群と比較したHRはアピキサバン群が1.48（1.31～1.67）、リバーロキサバン群は1.52（1.36～1.70）と有意に高く、ダビガトラン群は1.04（0.96～1.13）であり、有意差はなかった。　著者は、「これらの結果は、われわれが以前に行った標準用量NOACの知見を拡張するものだが、最も異なる点は、標準用量では一致して全死因死亡がワルファリンよりも良好であったが、低用量では薬剤によって差がみられたことである」としている。

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

納豆は心血管系疾患の死亡リスクを減少？ FREEIMAGESより使用 うちの4歳の子供は納豆が結構好きで、ご飯にかけてモリモリ食べています。私も嫌いではないのですが、ご飯にかけてまで食べたいとは思いません。納豆に含まれる血栓溶解酵素であるナットウキナーゼは、世界で唯一の食品由来の血栓予防剤だ、と主張されている研究者もいますよね。今回紹介するのは、有名な高山スタディからの報告。 Nagata C, et al.Dietary soy and natto intake and cardiovascular disease mortality in Japanese adults: the Takayama study.Am J Clin Nutr. 2016 Dec 7. [Epub ahead of print]この研究は、大豆の摂取が心血管系疾患（CVD）のリスクを低下させるかどうか調べたものです。大豆製品として、日本古来の食材である納豆を選びました。研究の目的は、納豆、大豆タンパク、大豆イソフラボンの摂取が、日本の集団ベースコホート研究でCVDの死亡率減少と関連しているかどうかを調べることです。この高山スタディでは、1万3,355人の男性と1万5,724人の女性が選ばれました（いずれも35歳以上と規定）。1992年に登録した時点で、食物摂取に関するアンケートを実施しました。CVDによる死亡は、16年次を超えて発症がみられました。追跡期間中、1,678人の死亡がみられました。その内訳は、677人が脳卒中、308人が虚血性心疾患でした。最も納豆をたくさん食べた四分位の人は、最も低い四分位と比較して、CVDによる死亡リスクを減少させました（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.64～0.88、傾向のp＝0.0004）。ただし、大豆タンパクや大豆イソフラボンのみを摂取しても、CVDに対する影響は観察されませんでした。脳卒中に対しては、納豆だけでなく大豆タンパクの摂取でも、有意に死亡リスクが減少しました（納豆のHR：0.68、95％CI：0.52～0.88、傾向のp＝0.0004、大豆タンパクのHR：0.75、95％CI：0.57～0.99、傾向のp＝0.03）。最も納豆を多く食べる四分位の群では、虚血性脳卒中の死亡リスクが有意に減少しました（HR：0.67、95％CI：0.47～0.95、傾向のp＝0.03）。最近はいろいろな直接経口抗凝固薬（DOAC）を内服している患者さんが増えている一方、ワルファリンの内服患者さんが減りましたから、またそのうち納豆ブームでも来るのではないかと思っています。インデックスページへ戻る

　症候性の僧帽弁逆流症（MR）は罹患率および死亡率が高い。外科的な修復および弁置換術で改善が期待できるにもかかわらず、多くのMR患者は外科手術を受けていない。カテーテルを用いた僧帽弁置換術（Transcatheter mitral valve replacement：TMVR）は、重症のMR患者に対して選択肢となりうると考えられている。St.Vincent’s Hospital（シドニー、オーストラリア）のDavid W.M.Muller氏らによる本研究は、開心術がハイリスクと考えられる自己弁のMR患者に対して、TMVRが有効かつ安全であるかを評価する目的で行われた。Journal of the American College of Cardiology誌2016年12月号の掲載。全身麻酔下での左側胸アプローチ、小開胸、心尖部アプローチ　患者はオーストラリア、米国、ノルウェーの8つの施設で登録された。全身麻酔下での左側胸アプローチで、小開胸後、カテーテルを用いて自己拡張型の僧帽弁デバイスが心尖部から植込まれた。前向きレジストリによる、短期および30日のアウトカムが調査された。人工僧帽弁に使用されたTendyne僧帽弁システムは、ニチノール（ニッケル・チタン形状記憶合金）で作成された自己拡張型僧帽弁である。植込みの成功率は93.3％　重症度III～IVのMRを有する患者30例（平均年齢：75.6±9.2歳、25例が男性）がTMVRを受けた。MRの原因は二次性（23例）、一次性（3例）、そして両方の混合型（4例）であった。STS-PROM（米国胸部外科学会死亡リスク予測因子）のスコアは、7.3±5.7%であった。デバイスの植込みは28例（93.3％）で成功した。急性期の死亡、脳梗塞、心筋梗塞は認められなかった。TMVRから13日後、院内肺炎により1例が死亡した。また、フォローアップ中に1例で人工弁の血栓症が認められたが、ワルファリンによる抗凝固で消失した。30日後の時点の経胸壁エコーにおいて、TMVRによって人工弁が植込まれた27例の内、I度の中心性MRが1例で認められたが、残りの26例においては、残存MRは認められなかった。左室の拡張末期容積係数（90.1±28.2 mL/m2ベースラインvs.72.1±19.3 mL/m2フォローアップ、p＝ 0.0012）および左室収縮末期容積係数は減少した（48.4±19.7 mL/m2 vs.43.1±16.2 mL/m2、p＝0.18）。75％の患者は軽症もしくは無症候にまで改善　フォローアップの時点で、75％の患者は軽度の症状もしくは無症状と報告した（NYHA分類 I度またはII度）。30日間における心臓血管に伴う死亡、脳梗塞および植込み弁の異常がなく、植込みが成功した患者は86.6％であった。　登録された患者において、TMVRは症状を伴った自己弁のMRの患者に対して有効かつ安全であった。著者らは僧帽弁のためにデザインされた人工弁を用いたTMVRのさらなる評価が必要であるが、この侵襲的手技によって、ハイリスクな僧帽弁逆流症患者の満たされていないニーズが改善される可能性がある、と結論付けている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

肺静脈隔離術後の抗凝固中止は脳梗塞リスク？今回はSHD interventionの話題からは少し離れますが、心房細動患者さんへの肺静脈隔離術後の脳梗塞リスクについて興味深い報告1)がJAMA Cardiology誌に掲載されましたのでご紹介します。肺静脈隔離術（Pulmonary vein isolation; PVI）は心房細動に対する標準的なアブレーション治療として確立されていますが、PVIが脳梗塞のリスクを軽減できるかについては明らかでありませんでした。本試験においては、PVI後に抗凝固療法を中止することに伴う脳梗塞リスクについて検討を行いました。対象は2006年1月から2012年12月までにスウェーデンのSwedish Catheter Ablation Registerに登録された合計1,585名の初回PVIが施行された心房細動症例（平均観察期間2.6年）です。抗凝固療法としてはワルファリンが用いられました。登録された1,585名のうち、73％は男性で平均年齢は59歳、CHAD2DS2-VAScスコアは平均1.5でした。1,175名が1年以上にわたってフォローされ、そのうち360名（31％）が1年以内にワルファリンを中止していました。その結果、CHAD2DS2-VAScスコアが2以上の症例ではワルファリン中止群でワルファリン継続群と比較して脳梗塞の発生率が上昇していました（1.6％/年 vs.0.3％/年、 p＝0.046）。そしてCHAD2DS2-VAScスコアが2以上あるいは脳梗塞の既往がある症例ではワルファリン中止によって脳梗塞発症のハザード比がそれぞれハザード比4.6（p＝0.02）、13.7（p＝0.007）と上昇していました。 この結果から本論文では、ハイリスク症例においては心房細動に対するPVI後にワルファリンを中止することは安全ではないことが示唆されると述べられています。本連載でも心房細動症例における脳梗塞予防法である左心耳閉鎖術について取り上げたように、心房細動症例における脳梗塞予防は非常に大切です。もちろんPVIは心房細動の根治治療を目指す治療であり、脳梗塞予防だけが目的ではありません。しかしながらPVIが奏効した症例でもCHAD2DS2-VAScスコアが高い症例や脳梗塞の既往がある症例では抗凝固療法が中止できないとなると、今後の治療におけるdecision makingにも影響を及ぼす可能性があります。もちろん本研究は症例数・イベント数共に限られ、またレジストリ研究でもあることから、今回の結果のみから考察されることには限界があります。また、PVI治療後の心房細動再発の有無についても電気的除細動や再度のPVIなどの記録から判定していますので、ワルファリン中止群で心房細動の再発が見逃された結果として、多くの脳梗塞が発症した可能性もあります。一方で心房細動における脳梗塞予防を主眼においた場合には、現在、いくつかのヨーロッパの施設で試験的に行われているようにPVIと左心耳閉鎖術を一期的に行うというオプションも脳梗塞のハイリスク症例やPVI後の再発が予想される症例に対しては1つの現実的な選択肢かも知れません。また、本試験においてはPVI後の脳梗塞イベントが心房細動に伴う心原性脳梗塞であるかについても不明です。ワルファリンを中止した群での脳梗塞発生も1.6％/年であり、CHAD2DS2-VAScスコア2点以上の心房細動症例における脳梗塞の自然発生率2)を下回っています。したがってPVIが脳梗塞の抑制に無効だとはいえませんし、アテローム血栓性やラクナ梗塞など心原性以外のエチオロジーによるものだとすればPVIを行ってもこれらを予防することは出来ないのは当然です。一方でワルファリンは、血小板活性化因子であるトロンビンの産生を抑制しますので、抗凝固作用だけでなく、血小板凝集に対し抑制的に働く、と考えることができます。また、心原性脳梗塞だけでなく、非心原性脳梗塞に対する有用性も報告されていますので、3)、ワルファリン投与により心原性以外の脳梗塞が予防され、今回のような結果が導かれた可能性があります。議論が少し飛躍しますが、このようなことを考えた時にWatchman(R)（ボストン・サイエンティフィック社）を用いた左心耳閉鎖術後にバイアスピリンを永年継続させるというPROTECT-AF試験のプロトコールは「良い落としどころ」なのかも知れません。今後、さらに高齢化が進むことが予想される先進国において、心房細動症例における脳梗塞の予防はきわめて大きなテーマです。Watchman(R)の日本への導入機運も高まる中で、本論文を含めて、心原性脳梗塞のトータルマネージメントについて考えることが重要になってくると考えています。1）Sjalander S, et al. JAMA Cardiol. 2016 Nov 23. [Epub ahead of print]2）Lip GY, et al. Stroke. 2010 Dec;41(12):2731-27383）Mohr JP, et al. N Engl J Med. 2001;345:1444-1451.

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　米国において2013～14年の58ヵ所の救急診療部に搬送された症例のうち、薬剤の有害事象についてまとめた報告である。予想どおり、抗凝固薬、糖尿病治療薬による出血事故や低血糖症状などの有害事象が、とくに65歳以上で多いことが明らかにされた。　これらは、高齢化社会の実現による心房細動患者や糖尿病患者の増加を反映していると共に、それらの治療薬としての強力な抗血小板薬、抗凝固薬や糖尿病治療薬の不適切な使用法を意味している。最近では、冠動脈疾患ではクロピドグレルやアスピリンといった抗血小板薬が標準薬となっており、また心房細動では、ワルファリンやダビガトランなどの抗凝固薬は脳梗塞予防には必須の薬となっている。しかし、これらの抗血栓薬はいずれも高齢者に多い出血事故の原因となる「諸刃の剣」であることを、臨床医は肝に銘じなければならない。とくに最近のわが国では、新規抗凝固薬（DOAC）は企業宣伝効果もあり、その適応基準が低くなる傾向があるが、抗凝固機能をモニターすることなく処方することが、高齢者の診療において適切であるか否かをいま一度考えてみる必要はあろう。　また近年、SGLT2阻害薬などの新しい機序の糖尿病治療薬が実用化されているが、本論文はその普及前の調査であることから、今後、低血糖に由来する有害事象が増えることが予想される。　昨今の治療薬は、“毒にも薬にもなるクスリ”であることを臨床医は銘記する必要があろう。

　EBMは「平均的症例」の「標準治療」の確立に役立つ。ばらつきが大きく「平均的症例」の幅が広い場合にランダム化比較試験を行っても、その結果の臨床的インパクトは乏しい。抗凝固療法が勧められる症例は「脳卒中リスクを伴う心房細動」であり、抗血小板薬併用療法が勧められるのは「PCI/Stent留置後」の症例である。抗凝固療法による重篤な出血合併症は年率2～3％であり、抗血小板薬併用療法による重篤な出血合併症は年率1％程度である。各々、単独でも100例のうち数例が重篤な副作用を起こす医療介入の決断は苦しい。PCI/Stent後は、1年以上→1年→6ヵ月と推奨期間が短縮しているので、絶対的な出血イベントリスクは減少している。脳卒中リスクは加齢と共に増加するので、一度抗凝固療法を始めてしまうと出血リスクを長期に引きずることになる。PCI/Stent後の抗血小板療法は、併用療法からクロピドグレルないし相同薬（プラスグレル、チカグレロル）単独への流れはあるが、抗血小板薬なしの選択は厳しい。「心房細動と脳卒中リスクを合併した」「PCI/Stent症例」では、一定期間のクロピドグレルないし相同薬を必須として、その後の併用薬を考えることになる。適応症のほかに医師の裁量を考えれば、日本には25 mgのクロピドグレルの錠剤がある。欧米と異なり、個別調整が可能である。プラスグレルの場合には、世界の1/3量が日本の推奨用量でもある。最小限の基盤治療さえ標準化できない状況でのランダム化比較試験の目的の設定は、きわめて困難である。　最近、悪者になりがちなワルファリンはPT-INRに応じた個別最適化が可能である。PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療を仮の標準治療として、各種NOACの開発試験が施行されたが、各種NOAC試験はINR 2～3を標的としたワルファリン治療による重篤な出血合併症が3％程度と、実臨床との解離を示した。実臨床では、PT-INR 2前後を標的とした医師もいれば、INR 1.6程度を標的とした医師もいる。アジア地区のPT-INRのコントロールは、実態として1.5～2程度であることも示されている1）。抗凝固薬のアームは、ワルファリンでも標的PT-INRの設定を標準化できない。抗血小板薬併用療法にて十分に出血イベントが起こることを経験している臨床医は、現実には低い標的PT-INRを設定していると想定されるが、実態のデータもない。過去に「標準治療」が確立されていない段階ではランダム化比較試験を施行しても、その結果を将来の「標準治療の転換」には利用できない。ヤンセン、バイエルが試験の「スポンサー」であるが、将来の「標準治療の転換」、適応拡大につながらない可能性のある試験への投資は難しかったと想定される。　抗血小板薬による出血リスクの増加を当然のこととして、抗凝固薬を減量するのは当然の発想である。しかし、ワルファリンではあえて、「脳卒中リスクを有する心房細動」にて十分に出血したPT-INR 2～3を標的とした。しかし、「スポンサー」が売っているリバーロキサバンは減量した。世界では「脳卒中リスクを有する心房細動」には20mgを使用するが、15mgに減量した。出血を恐れている以外の理由が考えられるだろうか？ 出血を恐れるのであれば、なぜワルファリンのPT-INRの標的を下げなかったのであろうか？　日本では適応を取得していないが、欧州では過去のATLAS-TIMI 51試験の結果に基づき、2.5mg×2/日のリバーロキサバンが急性冠症候群に承認されている。急性冠症候群の心血管イベントが減少し、出血イベントは増えることが2.5mg×2/日のリバーロキサバンでも示されているので、この用量にて「脳卒中リスクを有する心房細動」の心原性脳血栓塞栓を予防できれば、そこには新規性がある。　筆者は「標準治療」が確立されていない領域での「仮の標準治療」設定時には、試験の最初から終了まで一貫して当初の仮定が「仮の標準治療」であることを、著者、読者、共に理解しなければならないと思う。本試験にて「仮の標準治療」とされた抗血小板薬併用療法とPT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療の組み合わせは、一般的な「脳卒中リスクを有する心房細動」に「PCI/Stent」をするときに、INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法を併用すると、臨床的に意味のある出血イベントが年率27％も起こるとされた。New Engl J Medのような一流雑誌であっても、「仮の標準治療」とされるべきPT-INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法の併用を「standard of therapy」と記載している。確立された「標準治療」のない領域にて「仮の標準治療」を設定するのは危険である。本試験の結果を拡大解釈しないように賢く対応することが重要と、筆者は考える。