今年7月、『脳卒中治療ガイドライン2021』が発刊された。2015年の前版（2017年、2019年に追補発行）から6年ぶりの全面改訂ということで、表紙デザインから一新。脳卒中治療ガイドライン2021では追補の内容に加え、関連学会による各指針など最新の推奨が全面的に取り入れられている。そこで、脳卒中ガイドライン委員会（2021）の板橋 亮氏（岩手医科大学内科学講座脳神経内科・老年科分野 教授）に、近年目覚ましい変化を遂げる脳梗塞急性期の治療を中心として、主に内科領域の脳卒中治療ガイドライン2021の変更点について話をうかがった。脳卒中治療ガイドライン2021の変更点にエビデンスレベルの追加　まず脳卒中治療ガイドライン2021の1番大きな変更点としては、追補2019までは推奨文にエビデンスレベルはついておらず、文献のエビデンスを踏まえた推奨度のみが記載されていたが、2021年版では推奨文に推奨度（ABCDE）とエビデンス総体レベル（高中低）の両方が記載された。すべての引用文献に、エビデンスレベル（1～5）が示されている。　さらに、脳卒中治療ガイドライン2021では今回初めてクリニカルクエスチョン（CQ）方式が一部に採用され、重要な臨床課題をピックアップしている。利便性を考慮し、あえてCQ方式と従来の推奨文方式の両方にて記載した内容もある。　また、脳卒中治療ガイドライン2021の全般的な構成の変更点として、前版までリハビリテーション関連の内容はすべて後半のページにまとめられていたが、今回から急性期に関してのリハビリテーションは前半ページ（目次I「脳卒中全般」）に記載された。脳卒中治療ガイドライン2021脳梗塞急性期の変更点　脳卒中治療ガイドライン2021の具体的な内容に関しては、たとえば目次II「脳梗塞・一過性脳虚血発作（TIA）」項の冒頭に、CQ「脳梗塞軽症例でもrt-PA（アルテプラーゼ）は投与して良いか？」「狭窄度が軽度の症候性頸動脈狭窄患者に対して頸動脈内膜剥離術（CEA）は推奨されるか？」が追加された。　また、脳卒中治療ガイドライン2021では、脳梗塞急性期における抗血小板療法の推奨として、DAPT（抗血小板薬2剤併用療法）の推奨度が見直され、発症早期の軽症非心原性脳梗塞患者の亜急性期までの治療法として、推奨度BからA（エビデンスレベル高）に引き上げられた（なお、高リスクTIAの急性期に限定した同療法は、DAPTの効果の大きさと出血リスク上昇を総合的に勘案し、推奨度Bで据え置きとなっている）。これに伴い、従来経静脈投与で用いられていた抗凝固薬アルガトロバン、抗血小板薬オザグレルNaは、推奨度BからCに引き下げられている。　さらに、脳梗塞急性期の抗凝固療法における直接阻害型経口抗凝固薬（DOAC）についての推奨、脳梗塞慢性期の塞栓源不明の脳塞栓症における抗血栓療法についての推奨などが、脳卒中治療ガイドライン2021には新たに追加された。　全体的には、『静注血栓溶解（rt-PA）療法適正治療指針 第三版』『経皮経管的脳血栓回収用機器 適正使用指針 第4版』などの推奨に準じた内容で、目新しさには欠けるかもしれないが、それが脳卒中治療ガイドライン2021として1つにまとめられたことは大きな意義を持つだろう。　詳細は割愛するが、塞栓源となる心疾患に対するインターベンションについての記載も充実した。たとえば、脳梗塞慢性期の奇異性脳塞栓症（卵円孔開存を合併した塞栓源不明の脳塞栓症を含む）については、『潜因性脳梗塞に対する経皮的卵円孔開存閉鎖術の手引き』に準じた推奨が、出血の危険性が高い非弁膜症性心房細動患者については、『左心耳閉鎖システムに関する適正使用指針』に準じた推奨が追記されている。脳卒中治療ガイドライン2021にテネクテプラーゼを記載　機械的血栓回収療法は、急性期治療の中でもとくに注目されており、軽症例や単純CTで広範な早期虚血が見られる例に関して、国際的な無作為化試験が行なわれている。本治療に関するエビデンスはここ数年で変わる可能性が高い。　また、海外ではCTPT系P2Y12拮抗薬チカグレロルとアスピリンによるDAPTの臨床試験が行われ，米国ではすでに脳卒中領域の承認を得ているが、わが国で導入される見通しは不明である。このように、推奨文にするほどではない、もしくはわが国では保険適用がない場合でも、臨床医に知っておいてほしい情報は、脳卒中治療ガイドライン2021の解説文の中にコラム形式で記載されている。　推奨文としては書いていないが、脳卒中治療ガイドライン2021の脳梗塞急性期の経静脈的線溶療法の解説文には、海外の一部で使われ始めているテネクテプラーゼについても記載がある。おそらく、無作為化試験の結果が揃えば、今後アルテプラーゼに代わって使われるようになるだろう。国内での臨床試験も行われる予定だが、わが国で導入できる目途は立っていないため、こちらも今後の展開に注目されたい。脳卒中治療ガイドライン2021は読みやすさを重視した構成　驚くことに、脳卒中治療ガイドライン2021は、前版から解説文の文字数を半分近くに減らしたという。現場で参照することを第一に、各項目はできる限り2ページ以内に収めるなど、読みやすさを重視した工夫が凝らされている。板橋氏は、「推奨文だけ読めば最低限の重要事項が確認できるように作られてはいるが、推奨度そしてエビデンスの根拠となる解説文の内容も是非確認していただきたく、できるだけ読んでもらえるように短くまとめた」と語った。また、手元に置いておきたくなるような脳卒中治療ガイドライン2021のスタイリッシュなデザインは、委員会事務局の黒田 敏氏（富山大学脳神経外科 教授）が選んだこだわりの青色が採用されたという。脳卒中治療ガイドライン2021の電子版は11月に発売予定だ。『脳卒中治療ガイドライン2021』・発行日　2021年7月15日・編集　一般社団法人日本脳卒中学会 脳卒中ガイドライン委員会・定価　8,800円（税込）・体裁　A4判、320ページ・発行　株式会社協和企画

　薬剤溶出型冠動脈ステント留置による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた出血リスクが高い患者において、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）の34日間投与は193日間投与と比較して、純臨床有害事象および主要心臓・脳有害事象のリスクが非劣性で、大出血・臨床的に重要な非大出血のリスクは有意に低いことが、スイス・Universita della Svizzera ItalianaのMarco Valgimigli氏らが実施した「MASTER DAPT試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号に掲載された。30ヵ国140施設の無作為化試験　本研究は、薬剤溶出型冠動脈ステント留置後の出血リスクが高い患者におけるDAPTの適切な投与期間の評価を目的とする医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2017年2月～2019年12月の期間に日本を含む30ヵ国140施設で参加者のスクリーニングが行われた（Terumoの助成を受けた）。　対象は、急性または慢性の冠症候群で、生分解性ポリマーシロリムス溶出型冠動脈ステント（Ultimaster、Terumo製）留置によるPCIが成功し、出血リスクが高いと判定された患者であった。　被験者は、DAPTを1ヵ月施行した時点で、抗血小板薬を1剤に切り換えることでDAPTの期間を短縮する群、またはDAPTをさらに2ヵ月以上継続投与する群（標準治療群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、次の3つの順位化された項目の、335日の時点での累積発生率であった。（1）純臨床有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、大出血の複合）、（2）主要心臓・脳有害事象（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合）、（3）大出血・臨床的に重要な非大出血。（1）と（2）は、per-protocol集団における非劣性（累積発生率の差の両側95％信頼区間[CI]の上限値が、（1）は3.6ポイントを超えない、（2）は2.4ポイントを超えない）の評価が、（3）はintention-to-treat集団における優越性（同様に上限値が0.0ポイントを超えない）の評価が行われた。主に臨床的に重要な非大出血の差が大きい　4,579例（intention-to-treat集団、平均年齢76.0歳、男性69.3％）が登録され、短縮群に2,295例、標準治療群に2,284例が割り付けられた。全体の33.6％が糖尿病、19.1％が慢性腎臓病、18.9％が心不全、12.4％が脳血管イベントの既往、10.6％が末梢血管疾患を有しており、36.4％は経口抗凝固薬の投与を受けていた。per-protocol集団は4,434例で、短縮群が2,204例、標準治療群は2,230例だった。　PCI施行後のDAPT投与期間中央値は、短縮群が34日（IQR：31～39）、標準治療群は193日（102～366）であった。短縮群では、抗血小板薬単剤療法として53.9％でクロピドグレルが使用され、標準治療群ではDAPTの1剤として78.7％で同薬が用いられた。　335日時点のper-protocol集団における純臨床有害事象の発生率は、短縮群が7.5％（165例）、標準治療群は7.7％（172例）であり、短縮群は標準治療群に対し非劣性であった（ハザード比[HR]：0.97［95％CI：0.78～1.20］、リスク差：－0.23ポイント［95％CI：－1.80～1.33］、非劣性のp＜0.001）。　また、同集団における主要心臓・脳有害事象の発生率は、短縮群が6.1％（133例）、標準治療群は5.9％（132例）と、短縮群の標準治療群に対する非劣性が認められた（HR：1.02［95％CI：0.80～1.30］、リスク差：0.11ポイント［95％CI：－1.29～1.51］、非劣性のp＝0.001）。　一方、intention-to-treat集団における大出血・臨床的に重要な非大出血の発生率は、短縮群が6.5％（148例）と、標準治療群の9.4％（211例）に比べ有意に低かった（リスク差：－2.82ポイント［95％CI：－4.40～－1.24］、優越性のp＜0.001）。この差は、主に臨床的に重要な非大出血（BARC タイプ2）の発生率の差によるものであった（4.5％ vs.6.8％）。　著者は、「出血リスクが高くない患者や、他の種類のステントを留置された患者には、本試験の結果は当てはまらない可能性がある」と指摘し、「本試験では、ステント内再狭窄やステント血栓症の患者は除外されている。また、純臨床有害事象と主要心臓・脳有害事象の発生率は予想よりも低く、非劣性マージンの範囲は広かった。したがって、短縮群のこの投与期間におけるこれらのイベントの発生率は、もう少し高い可能性が否定できない」と考察している。

　心房細動のスクリーニングは、標準ケアと比較し、わずかではあるもののネットベネフィットがあり、高齢者におけるスクリーニングは安全で有益であることが示された。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のEmma Svennberg氏らが、高齢者を対象とした心房細動スクリーニングの有用性を検証した多施設共同無作為化非盲検比較試験「STROKESTOP試験」の結果を報告した。心房細動は虚血性脳卒中の主な原因であり、心房細動の早期発見により抗凝固療法による虚血性脳卒中および死亡の減少が期待できるが、十分なエビデンスがないという。Lancet誌オンライン版2021年8月27日号掲載の報告。75～76歳の高齢者をスクリーニング群と対照群に無作為化　研究グループは、スウェーデンのハッランドおよびストックホルムに居住している75～76歳の全住民を、心房細動のスクリーニングに招待する群（スクリーニング群）と対照群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　スクリーニング群は、地元のスクリーニング施設を受診し、心房細動の既往歴がない参加者は携帯型心電図を用いて1日2回14日間、心電図を記録。心房細動が検出された参加者、あるいは未治療の心房細動を有する参加者には、経口抗凝固薬を用いた治療が開始された。対照群は、介入せず通常ケアのみとした。　主要評価項目は、虚血性/出血性脳卒中、全身性塞栓症、入院を要する出血および全死亡の複合エンドポイントであった。無作為化された全参加者を、最低5年間追跡し、intention-to-treat解析を行った。スクリーニング群で対照群より有意にイベント発生率が低下　2012年3月1日～2014年5月28日の期間に、2万8,768例がスクリーニング群（1万4,387例）または対照群（1万4,381例）に無作為に割り付けられた。試験への招待前の死亡または移住により、スクリーニング群408例、対照群385例が除外となり、解析対象はそれぞれ1万3,979例および1万3,996例であった。　スクリーニング群では、1万3,979例中7,165例（51.3％）がスクリーニングを受けた。　追跡調査期間中央値6.9年（IQR：6.5～7.2）において、主要評価項目のイベント発生率は、スクリーニング群が31.9％（4,456/1万3,979例）（100年当たり5.45件、95％信頼区間[CI]：5.52～5.61）、対照群が33.0％（4,616/1万3,996例）（5.68件、5.52～5.85）であり、スクリーニング群が有意に低かった（ハザード比：0.96、95％CI：0.92～1.00、p＝0.045）。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）の成功後に心房細動がみられる患者（主に慢性心房細動）の治療において、経口直接第Xa因子阻害薬エドキサバンは、ビタミンK拮抗薬に対し有効性の主要アウトカムが非劣性であるが、優越性は不明であり、消化管出血が多いことが、オランダ・エラスムス大学医療センターのNicolas M. Van Mieghem氏らが実施した「ENVISAGE-TAVI AF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。14ヵ国173施設の非盲検無作為化試験　本研究は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化試験であり、2017年4月～2020年1月の期間に参加者の登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、重症大動脈弁狭窄症に対するTAVRが成功した後に、30秒以上持続する慢性または初発の心房細動がみられる患者であった。被験者は、エドキサバン（60mgまたは30mg、1日1回）またはビタミンK拮抗薬（ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、フルインジオン）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要アウトカムは、臨床的な有害イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性血栓塞栓症、人工弁血栓症、大出血）の複合とされた。安全性の主要アウトカムは大出血であった。アウトカムの判定者には、割り付け情報が知らされなかった。　階層的検定計画に基づき、有効性および安全性の主要アウトカムの非劣性検定が連続的に行われた。ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.38を超えない場合に、エドキサバンの非劣性が確定された。大出血に関してエドキサバンの非劣性と優越性が確認された場合に、引き続き有効性の優越性検定を行うこととされた。有効性の主要アウトカム：100人年当たり17.3 vs.16.5　1,426例が登録され、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群に713例ずつが割り付けられた。全体の平均年齢は82.1歳、47.4％が女性であった。99％でTAVR施行前から心房細動がみられ、初発心房細動は15例のみだった。試験期間中に、エドキサバン群の30.2％（215例）、ビタミンK拮抗薬群の40.5％（289例）が投与を中止した。　有効性の主要アウトカムは、エドキサバン群の170例（17.3/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の157例（16.5/100人年）で認められ（HR：1.05、95％CI：0.85～1.31、非劣性検定のp＝0.01）、エドキサバン群のビタミンK拮抗薬群に対する非劣性が確定された。　大出血は、エドキサバン群の98例（9.7/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の68例（7.0/100人年）でみられ（HR：1.40、95％CI：1.03～1.91、非劣性検定のp＝0.93）、非劣性は確認されなかった。この差の原因は、主にエドキサバン群で消化管の大出血が多いためであった（56例［5.4/100人年］vs.27例［2.7/100人年］、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）。プロトンポンプ阻害薬が投与されていた患者の割合は、両群で同程度だった（71.7％、69.0％）。　この段階で、階層的検定が不成功となったため、エドキサバン群の優越性に関する正式な検定は行われなかった。　100人年当たりでみた全死因死亡の発生は、エドキサバン群が7.8、ビタミンK拮抗薬群は同9.1（HR：0.86、95％CI：0.64～1.15）であり、虚血性脳卒中はそれぞれ2.1および2.8（0.75、0.43～1.30）、心筋梗塞は1.1、0.7（1.65、0.65～4.14）、全身性血栓塞栓症は0.2、0.3（ハザード比は算出していない）であった。人工弁血栓症は両群で発現しなかった。また、100人年当たりでみた全死因死亡または脳卒中の発生は、エドキサバン群が10.0、ビタミンK拮抗薬群は11.7（HR：0.85、95％CI：0.66～1.11）だった。　著者は、「ビタミンK拮抗薬群では、投与中止例の割合が高かったことなどが、出血のアウトカムに影響を及ぼした可能性がある」としている。

　脳卒中のリスク因子を持つ集団において、脳卒中の予防を目的とする植込み型ループレコーダ（ILR）による心房細動のスクリーニングは、心房細動の検出と抗凝固療法の開始をそれぞれ約3倍に増加させるものの、脳卒中や全身性動脈塞栓症のリスク低減には結び付かず、大出血の発生も抑制しないことが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院RigshospitaletのJesper Hastrup Svendsen氏らが実施した「LOOP試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年8月27日号に掲載された。デンマークの4施設の無作為化対照比較試験　研究グループは、心房細動のスクリーニングと抗凝固療法が、高リスク集団における脳卒中の予防に有効かの検証を目的に、医師主導の非盲検無作為化対照比較試験を行った（Innovation Fund Denmarkなどの助成を受けた）。本試験には、デンマークの4施設が参加し、2014年1月～2016年5月の期間に参加者のスクリーニングが行われた。　対象は、年齢70～90歳、心房細動がみられず、少なくとも1つの脳卒中リスク因子（高血圧、糖尿病、脳卒中の既往歴、心不全）を有する集団であった。　被験者は、ILR（Reveal LINQ、Medtronic製）によるモニタリングを受ける群または通常治療を受ける対照群に、1対3の割合で無作為に割り付けられた。ILR群は、6分以上持続する心房細動エピソードがみられる場合は抗凝固療法が推奨された。　主要アウトカムは、脳卒中または全身性動脈塞栓症の初回発症までの期間とされた。主要アウトカム：4.5％ vs.5.6％、大出血：4.3％ vs.3.5％　6,004例が登録され、ILR群に1,501例（25.0％）、対照群に4,503例（75.0％）が割り付けられた。全体の平均年齢は74.7歳、2,837例（47.3％）が女性であり、5,444例（90.7％）が高血圧であった。フォローアップが完遂できなかった参加者はいなかった。　フォローアップ期間中央値64.5ヵ月（IQR：59.3～69.8）の時点で、1,027例が心房細動と診断された。このうち、ILR群は31.8％（477/1,501例）と、対照群の12.2％（550/4,503例）に比べ有意に高率であった（ハザード比[HR]：3.17、95％信頼区間[CI]：2.81～3.59、p＜0.0001）。　また、1,036例で経口抗凝固薬の投与が開始された。このうち、ILR群は29.7％（445例）であり、対照群の13.1％（591例）と比較して有意に割合が高かった（HR：2.72、95％CI：2.41～3.08、p＜0.0001）。　主要アウトカムは318例（脳卒中315例、全身性動脈塞栓症3例）の参加者で発生した。このうち、ILR群が4.5％（67例）、対照群は5.6％（251例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（HR：0.80、95％CI：0.61～1.05、p＝0.11）。　一方、大出血は221例の参加者で発現した。このうち、ILR群が4.3％（65例）、対照群は3.5％（156例）であり、両群間に有意差はなかった（HR：1.26、95％CI：0.95～1.69、p＝0.11）。　著者は、「ILRにより心房細動の検出率と抗凝固療法の施行率が大幅に増加したにもかかわらず、脳卒中と全身性動脈塞栓症の発現が抑制されなかったとの知見は、すべての心房細動がスクリーニングに値するわけではなく、スクリーニングで検出されたすべての心房細動患者が抗凝固療法の恩恵を受けるわけではないことを示唆している可能性がある」としている。

　製薬企業にとって自社製品の特許切れは大きな痛手である。直近ではARB、クロピドグレルなどの特許切れが業界に大きなインパクトを惹起した。日本ではあまり実感しないが、米国では特許切れと同時に価格が10分の1以下のジェネリック品に置き換わる。新薬開発メーカーは特許期間内に手厚く守られると同時に、特許切れショックを覚悟する必要がある。　2019年、世界で最も売れた薬（AnswersNews）を見ると、アピキサバンが2位（134億ドル！）、リバーロキサバンが第4位（103億ドル）となっている。すなわち、両者ともに1兆円を超える売り上げが毎年ある。特許が切れれば売り上げは急速にゼロになる。現在の仕組みでは、利潤をゆっくり上げることはできない。投資の損失を短期間に回収し、同時に特許切れに備えた革新的新薬開発が必須である。DOACはいずれも、第III相試験の結果を「エビデンス」として特許期間内の販売戦略に利用してきた。Xa阻害薬を超える有効性、安全性を持つ新薬を開発しないと特許切れに耐えられないが、特許期間内にはXa阻害薬の欠点が論じられると売り上げが落ちる。抗血栓薬の開発メーカーは現在の膨大な利潤を保持しつつ、現在のXa阻害薬の欠点を明らかにして、その欠点を乗り越える新薬を速やかに開発しなければならないとの困難な状態に置かれている。　本論文は新規の第XI因子阻害薬abelacimabの臨床開発第II相試験である。一般に、第II相試験は安全性の確認を目的として施行されることが多い。しかし、いずれXa阻害薬の市場の争奪を目指す第XI因子阻害薬は血液凝固内因系で、XI因子欠損症でも出血は少ない。本研究は、412例と少数例ではあるが、イベントリスクの高い静脈造影による静脈血栓再発を有効性のエンドポイントとして有効性に重点を置いていることが、一般的な第II相試験とは異なる。本研究はAnthos Therapeuticsが施行した。この第II相試験の結果を基に、どのような疾病を対象として、どのような第III相試験を計画して、abelacimabの特許期間内にどれだけの利潤を上げることができるか？ 世界中の賢いヒトたちが戦略的に計画を練っていると想定される。　1990年代、日本経済が世界を席巻した時には日本流の長期安定雇用が良いとされた。製薬業界のように特許により短期利益確保がルールとなると、当たりを出した企業に人材が流動できるほうが有利である。日本経済の長期低迷には、米英による競争ルールの変更の寄与も大きいと思う。製薬業界は農耕民族よりも狩猟民族に有利な産業に見える。

　人類は時代に応じて各種疾病と戦ってきた。ペストの時代があり、結核の時代があり、心血管病の時代があった。数の多い疾病に対して、発症メカニズムを解明し、予防、治療手段を開発してきた。新型コロナウイルスも人類が克服すべき疾病である。ワクチンは新型コロナウイルス感染に対する人類の反撃の第一歩である。　ヒトの細胞にウイルスの蛋白を作らせる新型コロナウイルスワクチンも歴史的な医学の進歩として記録されるだろう。しかし、革新的ワクチン特有の副反応も見つかってきた。ワクチンによる免疫血栓症（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia：VITT）も新規に出現した問題である。実証的な英国医学では理論よりも現実を注視する。英国の規制当局は、ワクチン接種を担う医師たちにワクチン接種後の脳静脈洞血栓症の報告を依頼した。本研究では2021年4月1日から5月20日までに報告された99例の脳静脈血栓症のまとめである。70例はVITTとされた。新しい病気に対する新しいワクチンなので、どんな合併症がどれだけ起こるか、誰も知らない。新型コロナウイルス感染による死亡を減らせるのであれば、まずワクチンを使ってみよう！ しかし、合併症があれば、公開してみんなで議論しよう！ というのは英国人の良いところである。　新しい病気の新しいワクチンによる合併症の治療法は誰も知らない。VITTに類似した血栓症であるヘパリン惹起血小板減少・血栓症ではヘパリンは増悪因子となる。ヘパリン以外の抗凝固薬は効くかもしれないし、免疫グロブリンは有効かもしれない。よくわからないけれども、わかるところだけは公開しようとの英国の姿勢を反映した論文である。しかし、厄介な病気が増えたものだ。ペスト、結核、心血管病のように、予防、治療の基本が明確になるまでどのくらいかかるのだろうか？

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種後の脳静脈血栓症は、ワクチン起因性免疫性血栓性血小板減少症（VITT）が併存すると、これを伴わない場合に比べより重症化し、非ヘパリン抗凝固療法や免疫グロブリン療法はVITT関連脳静脈血栓症の転帰を改善する可能性があることが、英国・国立神経内科・脳神経外科病院のRichard J. Perry氏らCVT After Immunisation Against COVID-19（CAIAC）collaboratorsの調査で示された。研究グループは、これらの知見に基づきVITT関連脳静脈血栓症の新たな診断基準を提唱している。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年8月6日号で報告された。VITT有無別の転帰を評価する英国のコホート研究　CAIAC collaboratorsは、VITTの有無を問わず、ワクチン接種後の脳静脈血栓症の特徴を記述し、VITTの存在がより不良な転帰と関連するかを検証する目的で、多施設共同コホート研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　COVID-19ワクチン接種後に脳静脈血栓症を発症した患者の治療に携わる臨床医に対し、ワクチンの種類や接種から脳静脈血栓症の症状発現までの期間、血液検査の結果にかかわらず、すべての患者のデータを提示するよう要請が行われた。　脳静脈血栓症患者の入院時の臨床的特徴、検査結果（血小板第4因子［PF4］のデータがある場合はこれを含む）、画像所見が収集された。除外基準は設けられなかった。　VITT関連の脳静脈血栓症は、入院期間中の血小板数の最低値が＜150×109/L、Dダイマー値が測定されている場合はその最高値が＞2,000μg/Lと定義された。　主要アウトカムは、VITTの有無別の、入院終了時に死亡または日常生活動作が他者に依存している患者（修正Rankinスコア3～6点［6点＝死亡］）の割合とされた。また、VITTの集団では、International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis（ISCVT）に登録された脳静脈血栓症の大規模コホートとの比較が行われた。主要アウトカム：47％ vs.16％　2021年4月1日～5月20日の期間に、英国43施設の共同研究者から脳静脈血栓症99例のデータが寄せられた。このうち4例は、画像で脳静脈血栓症の明確な所見が得られなかったため解析から除外された。残りの95例のうち、70例でVITTが認められ、25例は非VITTであった。　年齢中央値は、VITT群（47歳、IQR：32～55）が非VITT群（57歳、41～62）よりも低かった（p＝0.0045）。女性はそれぞれ56％および44％含まれた。ISCVT群は624例で、年齢中央値37歳（VITT群との比較でp＝0.0001）、女性が75％（同p＝0.0007）を占めた。　ChAdOx1（Oxford-AstraZeneca製）ワクチンの1回目接種後に脳静脈血栓症を発症した患者が、VITT群100％（70例）、非VITT群84％（21例、残り4例のうち3例はBNT162b2［Pfizer-BioNTech製］の1回目接種後、1例は同2回目接種後）であり、接種から脳静脈血栓症発症までの期間中央値はそれぞれ9日（IQR：7～12）、11日（6～21）だった。　VITT関連脳静脈血栓症群は非VITT関連脳静脈血栓症に比べ、血栓を形成した頭蓋内静脈数中央値が高く（3［IQR：2～4］vs.2［2～3］、p＝0.041）、頭蓋外血栓症の頻度が高かった（44％［31/70例］vs.4％［1/25例］、p＝0.0003）。　退院時に修正Rankinスコアが3～6点の患者の割合は、VITT群が47％（33/70例）と、非VITT群の16％（4/25例）に比べて高かった（p＝0.0061）。また、VITT群におけるこの有害な転帰の頻度は、非ヘパリン抗凝固療法を受けた集団が受けなかった集団に比べて低く（36％［18/50例］vs.75％［15/20例］、p＝0.0031）、直接経口抗凝固薬投与の有無（18％［4/22例］vs.60％［29/48例］、p＝0.0016）および静脈内免疫グロブリン投与の有無（40％［22/55例］vs.73％［11/15例］、p＝0.022）でも有意な差が認められた。　著者は、「VITT関連脳静脈血栓症は他の脳静脈血栓症に比べ転帰が不良であることが明らかとなったが、VITTはChAdOx1ワクチン接種によるきわめてまれな副反応であり、COVID-19に対するワクチン接種の利益はリスクをはるかに上回る」としている。

　新型コロナウイルス感染に対して1～2年前よりは医療サイドの対策は進んでいる。肺を守るステロイド、ECMOなどは状況に応じて広く使用されるようになった。しかし、血栓性合併症についての十分な治療が確立されていない。われわれの経験した過去の多くの血栓症ではヘパリンが有効であった。ヘパリンは内因性のアンチトロンビンIIIの構造を変換して効果を発揮するので、人体に凝固系が確立されたころから調節系として作用していたと想定される。心筋梗塞、不安定狭心症、静脈血栓症など多くの血栓症にヘパリンは有効であった。ヘパリンの有効性、安全性については重層的な臨床エビデンスがある。ヘパリンを使えない血栓症は免疫性ヘパリン惹起血小板減少・血栓症くらいであった。　重症の新型コロナウイルス感染症では、わらにもすがる思いで治療量のヘパリンを使用した。しかし、治療量と予防量のヘパリンを比較する本研究は1,098例を登録したところで中止された。最初から治療量のヘパリンを使用しても生存退院は増えず、ECMOなどの必要期間も変化しなかった。　新型コロナウイルス肺炎が注目された当初、ECMO症例の予後改善の一因にヘパリン投与の寄与が示唆された。本試験は治療量のヘパリンへの期待を打ち砕いた。　本研究は比較的軽症の新型コロナウイルス感染症に対する予防量、治療量のヘパリンのランダム化比較試験と同時に発表された。筆者の友人のHugo ten Cate博士が両論文を包括して「Surviving Covid-19 with Heparin?」というeditorialを書いている。Hugo ten Cate博士が指摘するように、重症化した新型コロナウイルス感染では免疫、細胞、など凝固系以外の因子が複雑に関与した血栓になっているのであろう。早期の血栓にはそれなりに有効なヘパリンも複雑系による血栓には無力であるとの彼の考えは、揺らぎの時期とpoint of no returnを超えた時期を有する生命現象の本質を突いていると思う。

　一般に、疾病は早期介入が重要である。新型コロナウイルスの場合、ウイルス感染という比較的単純な原因が炎症、肺炎などを惹起する。血管内皮細胞へのウイルス浸潤から始まる血栓症も初期の原因は比較的単純である。ウイルス感染に対して生体が反応し、免疫系が寄与する病態は複雑になる。複雑な病態は単純な治療では脱却できない。重症例を確実に入院させるとともに、早期の症例に対する医療介入の意味を示したのが本論文である。重症化していない新型コロナウイルス感染の症例を予防量と治療量のヘパリン群にランダムに分けて予後を検証した。重症化する前に治療量のヘパリンを投与すると、生存退院の可能性が増えることが示された。この論文は重症化前から新型コロナウイルス感染症患者を入院させ、各種の補助治療とともに治療量のヘパリンを投与する価値を示している。2,219例のランダム化比較試験の結果である。重症例と重症化前の症例の差異のメカニズムは不明である。臨床家としてはこのランダム化比較試験の結果は即座に実臨床に取り込むと思う。

　2021年8月8日に東京オリンピック2020が終了したところであるが、ニュースでは新型コロナウイルスの感染拡大の話題が連日取り上げられている。デルタ株が猛威を振るい各都道府県で新規感染者数の記録が更新され、緊急事態宣言、まん延防止等重点措置の施行地域も拡大している。また、医療現場のひっ迫状態に関する報道も続く。このような中、軽症者のみならず中等症の患者も一部は自宅待機することと、政府の方針が転換された。しかし、軽症者でも急変して死に至ることがあることが報告され、在宅療養者の不安の声がテレビに映し出されている。　では、新型コロナウイルス患者が急変する原因は何か、予測因子は何かを明らかにすることが重要である。以前から、急変は肺炎の増悪ばかりでなく血栓症でないかと多くの指摘があった。　本論文では、スウェーデンの個人識別番号（personal identification numbers）を用いた国家登録データベースが解析された。2020年2月1日～9月14日のCOVID-19感染患者8万6,742例が対象になった。34万8,481例のマッチした対照群と比較検討された。第0病日を除外して2週間のオッズ比は急性心筋梗塞が3.41、脳梗塞は3.63であった。第0病日を含めると2週間のオッズ比は急性心筋梗塞が6.61、脳梗塞は6.74であった。　今回は、静脈血栓塞栓症は解析の対象となっていないが、オッズ比はもっと高くなると思われる。突然の急性心筋梗塞、脳梗塞の発症を予知する診断技術や、抗血栓薬の予防的投与がCOVID-19患者の予後を改善するといったはっきりとしたエビデンスが確立していない現状では、本論文の締めくくりに記載されているようにCOVID-19ワクチン接種を加速するしか解決策はないようである。

　非重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の治療において、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法は通常の血栓予防治療と比較して、集中治療室（ICU）における心血管系および呼吸器系の臓器補助なしでの生存退院の割合を改善し、この優越性はDダイマー値の高低を問わないことが、カナダ・トロント大学のPatrick R. Lawler氏らが実施した、3つのプラットフォーム（ATTACC試験、ACTIV-4a試験、REMAP-CAP試験）の統合解析で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月4日号で報告された。中等症入院患者の適応的マルチプラットフォーム試験　研究グループは、治療量の抗凝固療法はCOVID-19による非重症入院患者の転帰を改善するとの仮説を立て、これを検証する目的で、非盲検適応的マルチプラットフォーム無作為化対照比較試験を行った（ATTACC試験はカナダ保健研究機構［CIHR］など、ACTIV-4a試験は米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］など、REMAP-CAP試験は欧州連合［EU］などによる助成を受けた）。本研究では、2020年4月21日～2021年1月22日の期間に、9ヵ国121施設で患者登録が行われた。　対象は、中等症のCOVID-19で、登録時に入院を要するが、臓器補助は必要とせずICUへの入室が不要な患者であった。被験者は、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法を受ける群、または通常の血栓予防薬の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは臓器補助離脱日数とし、院内死亡（最も不良なアウトカム、－1点）と、最長で21日までの生存退院時における心血管系または呼吸器系の臓器補助なしの日数（0～21点）を合わせた順序尺度（ICUでの介入と生存を反映し、点数が高いほどアウトカムが良好）で評価された（21日までに臓器補助なしで生存退院した場合は22点［最良のアウトカム］と判定された）。このアウトカムの評価は、全例およびベースラインのDダイマー値別に、ベイズ流統計モデルを用いて行われた。　本研究は、1,398例の適応的解析においてDダイマー値の高値集団と低値集団の双方で、治療量抗凝固療法群が事前に規定された優越性の中止基準に到達したため、2021年1月22日、データ安全性監視委員会の勧告により患者登録が中止された。1,000例当たり大出血7件増、臓器補助なし生存退院40例増　ベースラインの平均年齢（±SD）は、治療量抗凝固療法群が59.0±14.1歳、通常血栓予防薬群は58.8±13.9歳、男性がそれぞれ60.4％および56.9％であった。最終解析には2,219例（治療量抗凝固療法群1,171例、通常血栓予防薬群1,048例）が含まれた。治療量抗凝固療法群のうちデータが得られた1,093例では、94.7％（1,035例）が低分子量ヘパリン（ほとんどがエノキサパリン）の投与を受けていた。通常血栓予防薬群は、71.7％が低用量の、26.5％が中用量の血栓予防薬の投与を受けた。　治療量抗凝固療法群で、通常血栓予防薬群に比べ臓器補助離脱日数が増加する事後確率は、98.6％（補正後オッズ比中央値：1.27、95％信用区間[CrI]：1.03～1.58）であった。21日までに臓器補助なしで生存退院した患者は、治療量抗凝固療法群が1,171例中939例（80.2％）、通常血栓予防薬群は1,048例中801例（76.4％）、補正後絶対差中央値は4.0ポイント（95％CrI：0.5～7.2）であり、抗凝固療法群で良好だった。　治療量抗凝固療法群で臓器補助離脱日数が優越する事後確率は、Dダイマー高値（各施設の基準値上限の≧2倍）の集団で97.3％、同低値（同＜2倍）の集団で92.9％、同不明の集団では97.3％であった。　大血栓イベント/死亡（心筋梗塞、肺塞栓症、虚血性脳卒中、全身性動脈塞栓症、院内死亡の複合）は、治療量抗凝固療法群で8.0％（94/1,180例）、通常血栓予防薬群で9.9％（104/1,046例）に発現した。大出血はそれぞれ1.9％（22/1,180例）および0.9％（9/1,047例）、致死的出血は3例および1例にみられた。頭蓋内出血やヘパリン起因性血小板減少症は認められなかった。　著者は、「これらの知見に基づくと、治療量抗凝固療法は通常血栓予防薬と比較して、中等症COVID-19入院患者1,000例当たり、大出血イベントを7件増やす一方で、40例に臓器補助なしでの生存退院を追加的にもたらす可能性が示唆される」としている。

　重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の治療において、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法は通常の血栓予防治療と比較して、生存退院の確率を向上させず、心血管系および呼吸器系の臓器補助なしの日数も増加させないことが、カナダ・トロント大学のEwan C. Goligher氏らが行った、3つのプラットフォーム（REMAP-CAP試験、ACTIV-4a試験、ATTACC試験）の統合解析で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2021年8月4日号に掲載された。重症ICU入室患者の適応的マルチプラットフォーム試験　本研究は、治療量の抗凝固療法は重症COVID-19患者の転帰を改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検適応的マルチプラットフォーム無作為化対照比較試験であり、2020年4月21日～12月19日の期間に10ヵ国393施設で参加者が募集された（REMAP-CAP試験は欧州連合［EU］など、ACTIV-4a試験は米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］など、ATTACC試験はカナダ保健研究機構［CIHR］などの助成を受けた）。　対象は、重症のCOVID-19患者（疑い例、確定例）で、重症の定義は集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助（高流量鼻カニュラによる酸素補給、非侵襲的/侵襲的機械換気、体外式生命維持装置、昇圧薬、強心薬）を要する場合とされた。被験者は、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法を受ける群、または各施設の通常治療に準拠した血栓予防薬の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは臓器補助離脱日数とされ、院内死亡（−1点）と最長で21日までの生存退院における心血管系または呼吸器系の臓器補助なしの日数（0～21点）を合わせた順序尺度で評価された。　本研究は、適応的中間解析で治療量抗凝固療法群が事前に規定された無益性の判定基準を満たしたため、2020年12月19日に患者登録が中止された。離脱日数は95.0％、生存退院は89.2％の確率で、通常治療より劣る　1,103例が登録され、治療量抗凝固療法群に536例（平均年齢［±SD］60.4±13.1歳、男性72.2％）、通常血栓予防薬群に567例（61.7±12.5歳、67.9％）が割り付けられた。主要アウトカムのデータは1,098例（534例、564例）で得られた。　臓器補助離脱日数中央値は、治療量抗凝固療法群が1点（IQR：－1～16）、通常血栓予防薬群は4点（－1～16）で、補正後オッズ比（OR）は0.83（95％信用区間[CrI]：0.67～1.03）であり、無益性（OR＜1.2と定義）の事後確率は99.9％、劣性（OR＜1と定義）の事後確率は95.0％、優越性（OR＞1と定義）の事後確率は5.0％であった。　また、生存退院の割合は両群で同程度だった（治療量抗凝固療法群：62.7％、通常血栓予防薬群：64.5％、補正後OR：0.84［95％CrI：0.64～1.11］、無益性の事後確率：99.6％、劣性の事後確率：89.2％）。　大血栓イベント（肺塞栓症、心筋梗塞、虚血性脳血管イベント、全身性動脈血栓塞栓症）の割合は、治療量抗凝固療法群で少なかった（6.4％ vs.10.4％）が、大血栓イベント/死亡（大血栓イベント＋院内死亡の複合）の割合は両群で同程度であった（40.1％ vs.41.1％）。また、大出血は、治療量抗凝固療法群で3.8％、通常血栓予防薬群で2.3％に発現した。　著者は、「今回の共同研究は、個々の独立プラットフォームではありえないほど迅速に、有害な可能性のある無益性の結論に到達することを可能にした」とし、「重症COVID-19患者では、複数の臓器系で凝固活性の亢進が示されているが、重症COVID-19の発症後に治療量の抗凝固療法を開始しても、確立された疾患過程の結果を改善するには遅過ぎる可能性がある。また、肺に著明な炎症がある場合、治療量の抗凝固療法は肺胞出血の増悪をもたらし、転帰の悪化につながる可能性がある」と指摘している。

　今回は、尿路感染症にはフルオロキノロン薬を第1選択と考える医師に対し、代替薬としてST合剤をどのように提案したのか紹介します。フルオロキノロン薬は使いやすい抗菌薬ですが、経口第3世代セフェム系抗菌薬と同様に薬剤耐性に注意が必要です。医師は使用経験が少ない代替薬には抵抗があるものですが、薬剤師が共同でモニタリングする姿勢を示すことで、医師の治療選択肢を増やすことができました。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患高血圧症、骨粗鬆症介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.アムロジピンOD錠5mg 1錠 分1 朝食後2.カンデサルタンシレキセチル錠4mg 1錠 分1 朝食後3.ラロキシフェン塩酸塩錠60mg 1錠 分1 朝食後4.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 毎食後本症例のポイント訪問診療に同行した際、施設看護師より、昨日から患者さんに倦怠感・頻尿・濃尿・尿臭があると相談を受けました。医師より、尿路感染症の可能性が高く、抗菌薬治療が必要なので、レボフロキサシン500mgを5日間処方しようと思うがどうかと聞かれました。医師としては、尿路感染症に対しては長年フルオロキノロン薬をほぼ一択で処方しており、治療効果も満足していることから、今回もレボフロキサシンでよいだろうという認識でした。フルオロキノロン薬は組織移行性に優れた広域抗菌薬であり、また1日1回服用と服薬負担も少ない薬剤ですが、薬剤耐性が問題となっています。そこで下記のポイント（1）、（2）を整理して代替薬の提案をすることにしました。なお、βラクタム系の抗菌薬に関しては、医師より菌種のカバーや治療成績から積極的には使用したくないと回答を得ています。（1）フルオロキノロン薬の薬剤耐性と相互作用の懸念近年の報告において、尿路感染症の主要な起炎菌である大腸菌のフルオロキノロン耐性率は40％となっています。薬剤耐性（AMR）対策アクションプランの目標である「25％以下」を大きく超えており、今後も薬剤耐性対策として適正使用を進め、使用量を減らす必要があります。また、この患者さんは便秘治療で酸化マグネシウムを服用していますが、フルオロキノロン薬との相互作用が問題となります。同時服用ではキレート形成による吸収低下から抗菌効果が減弱する可能性があるため、時間をずらして服用することになりますが、服薬時刻を指定すると施設側の介護負担が増大するため、他剤へ変更するほうがよいと考えました。（2）代替薬としてST合剤を検討ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠）は、腸内細菌科細菌を広くカバーしており、消化管吸収や前立腺などの組織移行性も良好な薬剤です。そのため、尿路感染症においては腎機能低下や妊娠などの問題がなければ第1選択薬となります。ただし、ワルファリンカリウムやフェニトイン、レパグリニド、メトトレキサートなどとの相互作用があり、併用が困難な場合もあるため注意が必要です。幸いこの患者さんは相互作用がある薬剤の服用はなく、腎機能も年齢相応（Scr：0.75mg/dL、推算CCr：47.38mL/min、K値：3.5mEq/L）であることから、治療薬候補として妥当と考えました。処方提案と経過上記のポイント（1）、（2）を医師に伝えてST合剤を提案したところ、使用経験が少ないので不安もあるとのことでしたが、薬剤師と施設スタッフの共同モニタリングを行うことで安心してもらい、スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠 4錠 分2、7日間の処方となりました。医師としては、フルオロキノロン薬の大腸菌の耐性化が全国的に進んでいることに驚かれ、今後の治療選択肢としてST合剤やセファレキシン、セファクロルも考慮するとのことでした。治療開始2日目の夜より患者さんの頻尿や尿臭の訴えが改善し、その後も有害事象はなく経過も順調だったため、7日間でST合剤による治療は終了となりました。薬剤耐性ワンヘルス動向調査年次報告書2020. 厚生労働省健康局結核感染症課;2021.高山義弘 著. 高齢者の暮らしを守る 在宅感染症診療. 日本医事新報社;2020.

　発熱がなく、細菌性尿路感染症（UTI）が疑われる男性の抗菌薬治療では、投与終了から14日以内のUTI症状の消失に関して、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7日間投与は14日間投与に対し非劣性であり、UTI症状の再発割合には有意な差がないことが、米国・ミネアポリス退役軍人局保健医療システムのDimitri M. Drekonja氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年7月27日号で報告された。非劣性を検証する米国の無作為化プラセボ対照試験　本研究は、発熱がみられないUTI男性における抗菌薬の7日間投与の14日間投与に対する非劣性の検証を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2014年4月～2019年12月の期間に米国退役軍人局の2つの医療センターで参加者の登録が行われた（米国退役軍人局Merit Review Programの助成による）。　対象は、年齢18歳以上の男性で、発熱がなく、症候性UTIへの進展が予測され、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7～14日間投与が予定されている患者であった。これらの薬剤が選択された理由は、米国退役軍人局医療センターにおける男性外来患者のUTI治療の90％を、これらの抗菌薬が占めるとの報告に基づく。　参加者は、担当医によって処方された抗菌薬を7日間投与後に、当該抗菌薬をさらに7日間投与する群、またはプラセボを7日間投与する群に無作為に割り付けられた。抗菌薬およびプラセボは1日2回投与された。　主要アウトカムは、抗菌薬投与終了から14日の時点でのUTI症状の消失とされた。非劣性マージンは10％であった。主解析は、as-treated集団（28回［14日間×1日2回］の投与のうち26回以上を受け、連続2回以上の非投与がない）で行われ、2次解析にはアドヒアランスを問わず無作為化された全患者が含まれた。UTI症状の再発割合：9.9％ vs.12.9％　272例（年齢中央値69歳［IQR：62～73］）が無作為化の対象となり、全例が試験を完了した。14日間投与群に136例、7日間投与群（プラセボ群）に136例が割り付けられた。主要アウトカムのas-treated解析には254例（93.4％）が含まれた。処方された抗菌薬は、シプロフロキサシンが57％（156/272例）、トリメトプリム/スルファメトキサゾールが43％（116/272例）だった。　症状消失の割合は、7日間投与群が93.1％（122/131例）、14日間投与群は90.2％（111/123例）であり、7日間投与群の14日間投与群に対する非劣性が確認された（群間差：2.9％、片側97.5％信頼区間[CI]：－5.2～∞）。また、2次解析における症状消失の割合は、7日間投与群が91.9％（125/136例）、14日間投与群は90.4％（123/136例）であり、非劣性の基準を満たした（群間差：1.5％、片側97.5％CI：－5.8～∞）。　UTI症状の再発の割合は、7日間投与群が9.9％（13/131例）、14日間投与群は12.9％（15/123例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：－3.0％、95％CI：－10.8～6.2、p＝0.70）。　有害事象は、7日間投与群が20.6％（28/136例）、14日間投与群は24.3％（33/136例）で発現した。糖尿病を有する患者（64例）で血糖値の異常が、ワルファリン投与を受けている患者（10例）でワルファリン用量への影響がみられた。最も頻度の高い有害事象は下痢だった（7日間投与群9％、14日間投与群9％）。　著者は、「これらの知見は、発熱を伴わないUTIの男性患者における、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7日間投与を支持するものである」としている。

　自衛隊東京大規模接種センターにおける「COVID-19 ワクチンモデルナ筋注」接種者約20万人のデータについて、急性期副反応の詳細を速報としてまとめたデータを自衛隊中央病院がホームページ上で公開した。本解析では急性期副反応を「同センター内で接種後経過観察中（最大30分間）に、何らかの身体的異常を自覚し、同センター内救護所を受診したもの」と定義し、得られた経験・知見を可能な限り医療従事者と共有することで、今後のCOVID-19ワクチン接種の対応向上に資することが目的としている。＜解析の対象と方法＞・2021年5月24日～6月15日に行われたワクチン接種者20万8,154人を対象（すべて1回目接種）。・ワクチン接種者の基礎的臨床情報は、厚生労働省より配布される「新型コロナワクチン予診票」を用いて収集・解析。・急性期副反応発症者については全件調査を行い、非発症者についてはランダムサンプリングによる調査を行った。非発症者の母集団平均値の95％信頼区間の許容誤差が2％以下になるよう、サンプルサイズを設定した（n＝3,000）。・急性期副反応に関する詳細は、同センター救護所で使用した医療記録を用いて収集・解析を行った。アナフィラキシーの診断は、ブライトン分類に基づき2名の医師（内科医および救急医）により判定した。　主な結果は以下のとおり。・急性期副反応は、合計395件（0.19％）確認された。センター内における急性期副反応発生者のうち、合計20件（0.01％）が他医療機関へ救急搬送された。ブライトン分類を用いてアナフィラキシーと診断されたのは0件であった。・急性期副反応発症者の平均年齢は70才、非発症者数の平均年齢は69才で、両群において年齢分布に統計学的有意差は認めなかった（p=0.867）。・発症者の72.9％が女性であり、非発症者（44.6％）と比較し有意に高値であった（オッズ比[OR]：3.3、95％信頼区間[CI]：2.7～4.2、p＜0.001）。・甲状腺疾患（OR：2.8、95％CI：1.6～5.0、p＜0.001）、喘息（OR：3.6、95％CI：2.2～5.7、p＜0.001）、悪性腫瘍（OR：1.9、95％CI：1.1～3.3、p＝0.02）、食物または薬剤に対するアレルギーの既往（OR：7.9、95％CI：6.1～10.2、p＜0.001）、過去ワクチン接種時の副反応の既往（OR：2.0、95％CI：1.4～2.9、p＝0.001）がある接種者については、急性期副反応の発症リスクが高い傾向にあった。一方、抗凝固薬/抗血小板薬の使用中の接種者は、発症リスクが低い傾向にあった（OR： 0.4、95％CI：0.3～0.8、p＝0.003）。・急性期副反応として観察された最も多い症状は、めまい・ふらつき（98 件、24.8％）であり、続いて動悸（71 件、18.0％）であった。発赤・紅斑・蕁麻疹等などの皮膚症状は 58 件（14.7％）に認めた。呼吸困難感を訴えたものは 17 件（4.3％）であった。ブライトン分類を用いてアナフィラキシーと診断されたのは、0 件であった。・発症者395件中、バイタルサインが観察された発症者は203件。バイタルサイン異常として最も高率に観察されたのは、接種後の高血圧で、収縮期血圧180mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上を伴う高血圧は、34件（16.7％）に認めた。低血圧は4件（2.0％）に認め、いずれもアナフィラキシーの基準は満たさず、発症エピソードや徐脈の合併から迷走神経反射と診断された。・救急搬送が実施された20件の急性期副反応の症状としては、6件（30.0％）に頻呼吸を認め、5件に持続する高血圧（収縮期血圧＞180mmHgまたは拡張期血圧＞110mmHg）を認めた。いずれもアナフィラキシーの基準は満たさなかった。　本解析の結果から、急性期副反応を予測するための予診票確認時におけるポイントは、性別（女性）、基礎疾患の有無（甲状腺疾患、喘息、悪性腫瘍）、食物または薬剤に対するアレルギーの既往、過去ワクチン接種時に体調不良を起こした既往と考えられる。また、急性期副反応発生者の16.7％に高血圧を認めた点について、迷走神経反射による低血圧よりも高率に認められていると指摘。mRNAワクチン接種後経過観察中に二次性高血圧が発生するとの報告1）があることに触れ、とくに高齢者では心血管病の既往がある場合も少なくないため、ワクチン接種に伴うアナフィラキシーや迷走神経反射における低血圧のみならず、接種後高血圧に関しても、十分な注意と対策が必要としている。　本報告における全接種者の平均年齢が69歳と比較的高齢であることに留意を求め、今後若年者についても解析を続けていく予定とされている。また同報告では、遅発性皮膚副反応についても、自験例について提示している。

　今回は、貼付薬から内服薬へ切り替えた事例を紹介します。貼付薬は、内服薬の拒否・困難なケースでも治療が継続できて便利ですが、ほかの薬剤を問題なく内服できている場合は、貼付薬が1つ入っていることが返って手間になることもあります。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患発作性心房細動、心不全、高血圧症、脂質異常症、骨粗鬆症介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.エプレレノン錠25mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ジゴキシン錠0.125mg 0.5錠 分1 朝食後4.ワルファリンカリウム錠1mg 3錠 分1 朝食後5.エナラプリル錠5mg 1錠 分1 朝食後6.エルデカルシトールカプセル0.5μg 1カプセル 分1 朝食後7.ピタバスタチン錠1mg 1錠 分1 朝食後8.ニコランジル錠5mg 2錠 分2 朝夕食後9.酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後10.ビソプロロールテープ剤4mg 1枚 夕に貼付本症例のポイントこの患者さんは、服用薬剤は多いものの、「長生きは薬のおかげ」と服薬負担は感じていませんでした。しかし、貼付薬の交換時に、皮膚の掻痒感を我慢している様子があることを介護職員より聴取しました。そこで患者さんに話を聞いたところ、「かゆみはあるけれど、先生から勝手にやめないように言われているから我慢している」と考えていたことを聞き出すことができました。また、介護職員からは、職員配置の少ない夕方の貼付薬の介助は負担が大きいということも聞きました。そこで、本人と介護職員の負担を軽減するため、貼付薬を内服にまとめる提案をすることにしました。ビソプロロール貼付薬と内服薬の換算目安下記表の頻脈性心房細動を対象とした第III相検証試験（二重盲検並行群間比較試験）において、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mgとビソプロロール貼付薬4mg、ビソプロロールフマル酸塩錠5mgとビソプロロール貼付薬8mgの比較が行われています。この試験結果によると、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg≒ビソプロロール貼付薬4mgですので、内服薬への切り替えは可能と考えました。画像を拡大する処方提案と経過本人および介護者の負担状況をトレーシングレポートにまとめて医師に提出し、現行のビソプロロール貼付薬4mgからビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg内服への切り替えを提案しました。その際、換算の根拠として、上記の試験結果の表を共有しました。訪問診療の開始前に、医師よりトレーシングレポートの内容に処方を変更すると回答を得ました。そこで、翌日より内服薬に変更し、看護師と血圧・心拍数の変動についてモニタリングすることにしました。切り替えてから14日経過しても大きな変動はなく状態は安定しており、現在も内服薬として継続中です。ビソノテープインタビューフォームビソノテープ　トーアエイヨー医療関係者向け情報

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行の以前には、脳静脈洞血栓症（CVST）患者におけるベースラインの血小板減少症の頻度は低く、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）や血小板第4因子（PF4）/ヘパリン抗体の発生もきわめてまれであったことが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのMayte Sanchez van Kammen氏らの調査で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2021年7月2日号で報告された。COVID-19ワクチンであるChAdOx1 nCov-19（AstraZeneca/Oxford）およびAd.26.COV2.S（Janssen/Johnson & Johnson）の接種後4～28日以内に、血小板減少症を併発するCVSTを発症した症例が報告されており、その根本的な病理学的機序として、PF4/ヘパリン抗体に関連する免疫介在性反応が提唱されている。7ヵ国7病院の検体の後ろ向き記述的解析　研究グループは、COVID-19の世界的流行以前にCVSTと診断された患者において、入院時の血小板減少症、HIT、PF4/ヘパリン抗体の発現の頻度を明らかにする目的で、レトロスペクティブな記述的解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、フィンランド、オランダ、スイス、スウェーデン、メキシコ、イラン、コスタリカの国際脳静脈洞血栓症コンソーシアムに参加している7つの病院から得られた、1987年1月～2018年3月の期間にCVSTと診断された患者の検体が用いられた。　865例で、ベースラインの血小板数のデータが得られた。このうち93例のサブセットで、以前の試験（2009年9月～2016年2月）で採取された凍結血漿検体を用いてPF4/ヘパリン抗体の解析が行われた。　主要アウトカムは、入院時の血小板減少症（血小板数＜150×103/μL）、HIT（担当医の診断による）、PF4/ヘパリンIgG抗体（光学濃度［吸光度］＞0.4、過去に血漿検体を採取した患者のサブセット）の頻度とされた。血小板減少症8.4％、HIT 0.1％、PF4/ヘパリン抗体0％　865例（年齢中央値40歳［IQR：29～53］、女性70％）のうち、73例（8.4％、95％信頼区間[CI]：6.8～10.5）が血小板減少症であり、751例（86.8％）が正常血小板数（150～450×103/μL）、41例（4.7％）は血小板増加症（＞450×103/μL）であった。　血小板減少症73例の重症度の内訳は、軽症（血小板数100～149×103/μL）が52例（6.0％）、中等症（50～99×103/μL）が17例（2.0％）、重症（＜50×103/μL）は4例（0.5％）だった。　PF4/ヘパリン抗体を伴うHITは、1例（0.1％、95％CI：＜0.1～0.7）にみられた。また、血漿検査が行われた93例の便宜的な検体のサブセットでは、8例（9％）に血小板減少症（軽症6例、中等症2例）が認められ、PF4/ヘパリン抗体がみられた患者はいなかった（0％、95％CI：0～4）。抗PF4 IgGの光学濃度中央値は0.106（IQR：0.088～0.142、範囲：0.064～0.357）だった。　著者は、「これらの知見は、ChAdOx1 nCoV-19およびAd26.COV2.S COVID-19ワクチンと、血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症との関連性を調査する際に、有益な情報をもたらす可能性がある」としている。

第22回　痛み診療のコツ・治療編（2）光線療法（1）前回は、知覚神経と交感神経を同時にブロックする代表的な応用範囲の広い硬膜外ブロックについてお話しました。今回は、理学療法の中でもとくに高齢患者さんに好まれている光線療法ついて述べたいと思います。高齢社会を反映して、帯状疱疹後神経痛や脊椎術後疼痛症候群など本来の疾病が治癒した後に、強い痛みだけが取り残されることも稀ではありません。いわゆる難治性慢性疼痛患者さんの数が、高齢者の人口の増加に比例して急激に増加しています。痛みを訴える患者さんにおいては、病態は類似していても、痛みの性質や程度は個々の患者さんによって実に多様です。そのために、疼痛緩和療法も神経ブロック療法、薬物療法、各種理学療法、インターベンショナル治療など患者さんに合った有効な治療法に苦慮する機会も少なくありません。とくに最近では、高齢者を含めて血液抗凝固薬を服用する患者さんが増加しており、神経ブロックを回避しなくてはならない状況も少なくありません。しかも、痛みで悩まされている患者さんにとっては、より痛みの少ない治療法を望む声も多く見られます。このような背景を考慮すると、疼痛を訴えられている患者さんにとって光線療法は非常に有用な治療法であり、痛みの緩和を得られる機会も想像以上に多くみられます。今回はこの光線療法について解説いたします。光線療法機器の分類（1）低出力半導体レーザーGa-Al-As半導体をレーザー光源とした低出力半導体レーザーには、ソフトレーザリーJQ310、マルチレーザー5 MLF-601、メディアレーザーソフトパルス10などが市販されています。（2）ハロゲンランプ治療器自然灯の一種、ハロゲンランプを光源として、フィルターによって近赤外線のみを出力する装置です。アルファビームALB-200H、スーパーライザーHA-2200LEシリーズ、スーパーライザーPXシリーズのほか、家庭用としても使用できるスーパーライザーminiシリーズなどが使用されています。また、最近では、スーパーライザーPXシリーズも市販され、さらに性能を上げています。（3）キセノンライト治療器ストロボライト光源のキセノン励起光を利用したキセノンライトは、可視光よりも近赤外光を多く発光するので、近赤外線光源として利用されています。ベータエクセルXe10は、パルスモードを有する上、低周波通電機能もあり、光線療法と低周波治療を同時に施行できる特徴があります。光線療法の鎮痛作用機序レーザーの生体への影響は熱作用、光作用が基本になっています。その作用により、以下の効果が期待されています。（1）血流改善作用レーザー光による血管への直接作用、交感神経反射の減弱化、軸索反射による血管拡張などが考えられています。（2）神経伝達抑制作用脊髄後根線維の自発放電発射増加の減少作用、C線維の脱分極の抑制作用などが報告されています。（3）抗炎症作用関節リウマチ患者さんの膝関節滑膜炎症所見が、レーザー照射によって軽減されることが報告されています。（4）創傷治癒作用創傷治癒の促進が実験的、臨床的に認められています。（5）下行性疼痛抑制系の賦活ナロキソンによりレーザー鎮痛効果が抑制されることから、内因性オピオイドや、下行性疼痛抑制系の関与が考えられています。（6）その他神経細胞膜の安定化作用、免疫機能の賦活、筋緊張の緩和などが認められており、鎮痛作用の補助になりそうです。レーザー治療の対象疾患レーザー治療の鎮痛作用機序から考えて、以下のような疾患に有効性が認められています。　帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、筋・筋膜性疼痛、頭痛、外傷性頸部疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、腰痛症、術後疼痛症候群、非定形顔面痛、関節リウマチ、肩関節周囲炎、膝関節症などで、実に多岐にわたっています。初期の疼痛緩和療法を怠ると、一生痛みが持続することも稀ではありません。できるだけ早期に鎮痛対策をとることが、その後の痛みの遷延を和らげるという認識が大切です。光線療法が疼痛治療の一環として取り入れられ、多少なりとも痛みに苦しむ患者さんの疼痛緩和療法に役立てられれば幸いです。次回は、痛みとリハビリテーション療法について説明したいと思います。1）花岡一雄他. 日本医師会雑誌.2012:140;2352-23532）花岡一雄他監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:S177-178