最も一般的なコレステロール治療薬であるスタチン系薬剤（以下、スタチン）が、がん患者を「ケモブレイン」から守るのに役立つかもしれない。新たな研究で、スタチンは乳がんやリンパ腫の患者の認知機能を最大2年間保護する可能性のあることが示された。米バージニア・コモンウェルス大学パウリー心臓センターのPamela Jill Grizzard氏らによるこの研究結果は、「JAMA Network Open」に10月21日掲載された。　Grizzard氏は、「がん治療は患者を衰弱させる可能性があり、化学療法による認知機能の低下は治療終了後も長期間続くことがある」と話す。その上で、「この研究結果は、スタチン投与群に割り付けられたがん患者において、治療開始から2年間にわたり認知機能に予想外の改善傾向が認められたことを示している。がん治療中に知性を守ることは、心臓を守るのと同じくらい重要だ」と述べている。　化学療法を受ける患者の多くは、記憶力、問題解決能力、自制心、計画力の低下など、頭がぼんやりするブレインフォグや思考力の低下を訴える。これらの副作用は一般に「ケモブレイン」と呼ばれている。研究グループによると、ケモブレインの原因は医師にもはっきりと分かっておらず、化学療法薬が脳細胞に直接作用している可能性や、化学療法の副作用として知られている疲労感や貧血が原因となっている可能性が示唆されているという。　今回、Grizzard氏らは、スタチンが化学療法による心毒性から心臓を保護できるのかどうかを調べた過去の臨床試験のデータの2次解析を行った。対象者である、ドキソルビシンによる治療中でステージI～IVのリンパ腫、またはステージI～IIIの乳がんの患者238人（平均年齢49歳、女性91.2％）は、ドキソルビシン治療開始前から最長で24カ月間にわたり、アトルバスタチン（40mg/日）を投与する群（118人）とプラセボを投与する群（120人）に割り付けられていた。今回の研究では、対象者の注意機能（Trail Making Test Part A〔TMT-A〕で評価）、実行機能（TMT-Bで評価）、言語流暢性（Controlled Oral Word Association Testで評価）が評価された。　その結果、治療前と比べて治療開始から24カ月時点の実行機能は、アトルバスタチン投与群では平均10.2秒有意に改善したのに対し、プラセボ群では平均0.2秒の改善にとどまり、統計学的に有意ではなかった。ただし、時間の経過による変化の仕方に両群間で有意な差はなかった。注意力と言語流暢性の改善度についても、両群で同程度であった。　研究グループは、「このような認知スキルは、治療の選択と日常生活のさまざまな課題を両立させようと努力しているがんサバイバーにとって不可欠である」と述べている。Grizzard氏は、「今後の研究で有益な効果が確認されれば、スタチンはがんサバイバーが治療中も認知機能と生活の質（QOL）を維持する上で貴重なツールとなる可能性がある」と結論付けている。

レポーター紹介2025年10月17～21日にドイツ・ベルリンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）では、3万7,000名を超える参加者、3,000演題弱の発表があり、乳がんの分野でも、現在の標準治療を大きく変える可能性のある複数の画期的な試験結果が発表された。とくに、抗体薬物複合体（ADC）、CDK4/6阻害薬、およびホルモン受容体陽性乳がんに対する新規分子標的治療に関する発表が注目を集めた。臨床的影響が大きい主要10演題を早期乳がん編・転移再発乳がん編に分けて紹介する。［目次］早期乳がん編ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がん1.monarchEHER2陽性乳がん2.DESTINY-Breast053.DESTINY-Breast11トリプルネガティブ乳がん4.PLANeTその他5.POSITIVEホルモン受容体陽性HER2陰性乳がん1．monarchE：HR陽性/HER2陰性早期乳がん患者における術後療法の全生存期間の改善効果monarchEは、高リスクホルモン受容体陽性（HR+）、HER2陰性早期乳がん患者における術後療法の有効性を評価する第III相ランダム化試験である。5,120例が内分泌療法単独または2年間のアベマシクリブと内分泌療法の組み合わせにランダム割付された。高リスク患者は、腋窩リンパ節≧4個陽性、または1～3個陽性で組織学的グレード3および/または腫瘍径≧5cm、あるいはKi67≧20％と定義された。中央値76ヵ月のフォローアップで、アベマシクリブ＋ホルモン療法はホルモン療法単独と比較して、死亡リスクを15.8％低下させた（ハザード比[HR]：0.842、p＝0.0273）。7年時点での無浸潤疾患生存（iDFS）イベントリスクの低下は26.6％（名目上のp＜0.0001）、無遠隔再発生存（DRFS）イベントリスクの低下は25.4％（名目上のp＜0.0001）であった。約7年追跡時点で、標準内分泌療法＋アベマシクリブ群の全生存（OS）率は86.8％、内分泌療法単独群は85.0％であり、絶対差は1.8％であった。これらの成績は、アベマシクリブ中止後も長期間持続し、乳がん術後内分泌療法におけるCDK4/6阻害薬併用が微小転移性疾患を持続的に抑制する可能性を示している。術後治療でHR陽性HER2陰性乳がんのみに限定して、全生存期間の改善を示した臨床試験は限られており、その意味でも非常に意義深い結果である。HER2陽性乳がん：T-DXdの“治癒可能”病期への本格進出2．DESTINY-Breast05：HER2陽性乳がん再発高リスク患者における術前薬物療法後に残存病変を有する症例に対するトラスツマブ デルクステカンの追加効果の検証DESTINY-Breast05は、術前薬物療法後に非pCR（残存浸潤病変を有する）の高リスクHER2陽性早期乳がん患者を対象とした、第III相ランダム化試験である。本試験では、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）と、標準治療であるトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した。1,635例が登録され、3年iDFS率はT-DXd群92.4％（95％信頼区間[CI]：89.7～94.4）に対し、T-DM1群83.7％（95％CI：80.2～86.7）であった。浸潤性再発または死亡のリスクはT-DXd群で53％減少した（HR：0.47、95％CI：0.34～0.66、p＜0.0001）。Grade3以上の有害事象発生率は両群でほぼ同等であった（T-DXd群50.6％、T-DM1群51.9％）。ただし、薬剤性間質性肺疾患（ILD）はT-DXd群でより多く報告され（9.6％vs.1.6％）、2例の致死例（Grade 5）が認められた。左室機能障害は低率であった（1.9％）。これらの結果は、T-DXdが治癒を目指す術前療法領域に進出しうることを示唆しており、高リスク残存病変例における新たな標準治療候補として位置付けられる。さらに、本試験結果を実臨床で運用する上でのILDの評価と早期介入が必要であることを示唆した。DB-05とKATHERINEの患者対象の違いは以下のとおり。画像を拡大する3．DESTINY-Breast11：HER2陽性乳がんにおける術前抗がん剤治療におけるアントラサイクリン除外戦略DESTINY-Breast11は、高リスクHER2陽性早期乳がんに対し、アントラサイクリン非使用戦略を評価した第III相試験である。T3以上、リンパ節転移陽性、または炎症性乳がんを対象に、640例がT-DXd-THP（T-DXd単独→パクリタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ）群またはddAC-THP（ドキソルビシン＋シクロホスファミド→THP）群に割り付けられた。pCR（病理学的完全奏効）割合はT-DXd-THP群で67.3％、ddAC-THP群で56.3％（差：11.2ポイント、95％CI：4.0～18.3、p＝0.003）であった。ホルモン受容体状態にかかわらず一貫した傾向を示した。無イベント生存期間（EFS）ではT-DXd-THP群に有利なトレンドがみられた（HR：0.56、95％CI：0.26～1.17）。有害事象（Grade≧3）はT-DXd-THP群で37.5％、ddAC-THP群で55.8％と低率で、左室機能障害も少なかった（1.9％vs.9.0％）。ILDの発生は両群で低頻度かつ同等であった。この結果から、HER2陽性乳がんの周術期治療としてアントラサイクリンの使用が必須ではないことが示唆され、T-DXdを基盤とする新術前療法が高い奏効割合と毒性の低減を両立しうることが検証された。とくに海外においては、アントラサイクリン系抗がん剤の使用に対する忌避が強く、カルボプラチンとドセタキセル併用のレジメンが中心となってきているが、今回の結果はアントラサイクリン系の省略に向けたさらなる示唆を提示した。早ければ来年度中に、本邦でもDB05、DB11レジメンが適応拡大される可能性がある。先のDB05と相まって、いずれも選択可能となった場合に、術前療法でT-DXdを使用するのか、EFSなど長期成績がT-DXd群で改善することが証明されてからDB11が運用されていくべきなのか、pCR割合の改善をもって標準治療としてよいと考えるか、現在議論になっている。画像を拡大するトリプルネガティブ乳がん4．PLANeT：TNBCの周術期治療における低用量ペムブロリズマブの併用PLANeTは、インド・ニューデリーのがん専門施設単施設において実施された第II相ランダム化試験である。StageII～IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、標準的術前化学療法に「低用量ペムブロリズマブ（50mg/6週間ごと×3回）」を併用する群vs.化学療法単独群（dose dense AC療法とdose denseパクリタキセル療法）の比較であった。主要評価項目は術前化学療法＋低用量ペムブロリズマブ併用群と化学療法単独群のpCR割合の比較であり、副次評価項目にiDFSやQOLが含まれていた。すでに、TNBC患者に対する周術期治療におけるペムブロリズマブの通常用量（200mg/3週間ごとなど）の併用は、KEYNOTE-522試験においてpCR割合、EFS、OS改善が証明されており、標準治療となっている。一方で、低〜中所得国・医療資源制限環境では高額薬剤/免疫療法アクセスが課題となっており、“低用量併用”戦略がコスト・アクセス面で代替案になりうる可能性が検討されている。本試験では、157例が各群に割り付けられ（低用量併用群78例、対照群79例）、治療が実施された。ITT解析でのpCR割合は低用量併用群53.8％（90％CI：43.9～63.5）、対照群40.5％（90％CI：31.1～50.4）、絶対差：13.3％（90％CI：0.3～26.3、片側p＝0.047）であり、ペムブロリズマブ低用量併用による、統計学的有意なpCR割合の改善が示された。また、有害事象としても、Grade 3以上の有害事象は低用量併用群50％、対照群59.5％で、重篤毒性はむしろ低率であった。とくにirAEとして、甲状腺機能障害は低用量併用群10.3％と、KEYNOTE-522試験よりも低めであった。ただし、低用量併用群で1例の治療関連死亡（中毒性表皮壊死症）が報告された。本試験はフォローアップ期間・無病生存データ・最終OSデータなどはまだ不十分で、「仮説生成的（hypothesis‐generating）」段階であるものの、コスト・アクセス改善（低用量による医療経済性改善）を重視した設計であり、とくに資源制約のある地域で免疫療法併用治療を普及させる可能性が示唆された。ただ、問題としてはペムブロリズマブ50mgという投与量が十分か？ という科学的根拠はほとんどない様子であり、KEYNOTE-522試験レジメンが使用可能な国における標準治療に影響を与えるものではない。その他5．POSITIVE：妊娠試みによる内分泌療法中断の予後や出産児に与える影響の検討POSITIVE（Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for young oNco‐breast cancer patients）は、若年HR+乳がん患者において、術後内分泌療法を一時中断して、再発リスクを増やさずに妊孕（妊娠を試みること）可能かを検証した前向き試験である。ESMO Congress 2025では、5年フォローアップ成績が報告されており、“妊娠試みによる内分泌療法中断”が少なくとも5年時点では再発リスクを有意に増加させていないという結果が報告された。518例のHR陽性 StageI～III乳がん患者が、術後18～30ヵ月内分泌療法を継続した後、最大2年間の内分泌療法中断で妊娠を試み、その安全性と妊孕性、再発への影響を評価された。登録時の平均年齢は35～39歳が最多。対象の75％は出産歴がなく、62％が化学療法も受けていた。5年乳がん無発症割合（BCFI）は、POSITIVE群12.3％、外部対照のSOFT/TEXT群13.2％と差は−0.9％（95％CI：−4.2％～2.6％）であった。5年無遠隔再発率（DRFI）はPOSITIVE群6.2％、SOFT/TEXT群8.3％（差：−2.1ポイント％、95％CI：−4.5％～0.4％）で、内分泌療法一時中断による再発・転移リスク増加は認められなかった。HER2陰性のサブ解析でも同様の結果。年齢やリンパ節転移、化学療法歴などで層別しても有意差なしだった。試験期間中、76％が少なくとも一度妊娠し、91％が少なくとも一度生児出産。365人の子供が誕生した。出生児の8.6％が低出生体重、1.6％が先天性欠損だったが、これは一般母集団と同等であった。また、ART（胚・卵子凍結など）を利用した女性でも再発リスクは非利用者と同等であり、母乳育児も高率で実現し、安全であることも確認された。内分泌療法中断後、82％が内分泌療法を再開した。POSITIVE試験は、妊娠希望のHR陽性乳がん女性が、内分泌療法を最大2年中断して妊娠・出産しても短期再発リスクは増加しないこと、妊娠やART、母乳育児の成績・安全性も良好で、安心材料となるエビデンスを提供しており、患者さんへのShared decision makingに非常に役立つ結果であった。

　がん患者では心房細動（AF）が高率に発症する。がん患者の生命予後が改善していく中、その病態解明と適切な管理は喫緊の課題となっている。第8回日本腫瘍循環器学会学術集会では、がん患者におけるAFの発症メカニズムおよび活動性がん合併AF患者の管理について最新の大規模臨床研究の知見も含め紹介された。がん患者におけるAFの発症メカニズム　東京科学大学の笹野 哲郎氏はがん患者におけるAF発症について、がん治療およびがん自体との関連を紹介した。　肺がんや食道がんに対する心臓近傍への手術や放射線照射では、術後炎症や心筋の線維化がAF発症と関連している。AF発症が高率な薬剤としてドキソルビシンなどのアントラサイクリン系薬剤やイブルチニブなどのBTK阻害薬が代表的である。これらの抗がん剤は心筋細胞の脱落や線維化など構造的な変化と電気生理的な変化によってAFを発症する。　また、腫瘍細胞の直接浸潤は催不整脈性を有し、AF発症の原因となる。これには腫瘍によるギャップ結合チャネルの低下や心房の線維化によるAF誘発の可能性が示唆されている。しかし、発症メカニズムについては未解明な部分も多い。大規模レジストリで明らかになったAF患者へのがん合併の影響　東邦大学大学院医学研究科の池田 隆徳氏は、全国的に実施された高齢者の心房細動のANAFIE（All Nippon AF in Elderly）レジストリのサブスタディとして、活動性がんの合併がAF患者の血栓塞栓症や出血性イベントおよび死亡に与える影響を発表した。　ANAFIEレジストリに登録された3万例を超える高齢患者のうち11％に活動性がんの合併が確認された。非がん群と比較してがん群ではCHADS2スコアおよびHAS-BLEDスコアが高く、ハイリスク例が多かった。経口抗凝固薬（OAC）の投与実態を見ると、がん群においてDOACの使用率が高いことが明らかになった。　臨床転帰を見ると、がん群と非がん群における有効性イベント（脳卒中、全身性塞栓症）の発現率は同程度であったが、安全性イベント（大出血、頭蓋内出血、全死亡、ネットクリニカルアウトカム）はがん群で高率であった。OACの投与は非がん群、がん群ともに7割がDOACであった。DOACとワルファリンの臨床イベントを比較すると、非がん群ではDOACのワルファリンに対し優位性が認められた。一方、がん群ではDOACのワルファリンに対する優位性は認められなかった。

　今回は、病棟研修での処方提案の一例を紹介します。Tリンパ芽球性リンパ腫に対する高用量メトトレキサート（MTX）療法中に、ニューモシスチス肺炎予防目的のスルファメトキサゾール・トリメトプリム錠が継続投与されていることに気付き、能動的に処方調整を提案しました。がん化学療法では、支持療法として開始された薬剤が治療変更時にも継続され、重大な薬物相互作用を引き起こすリスクがあるため注意が必要です。患者情報36歳、女性（入院）基礎疾患Tリンパ芽球性リンパ腫治療経過：Hyper-CVAD療法※継続中（3コース目）※Hyper-CVAD療法：悪性リンパ腫に対する強力な多剤併用化学療法主な使用薬剤：シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾンビンクリスチン投与による末梢神経障害のモニタリング中MA療法※として高用量MTXを投与（地固め療法）※MA療法：MTX＋シタラビン薬学的管理開始時の処方内容：1.ランソプラゾール錠15mg 1錠 分1 朝食後2.スルファメトキサゾール・トリメトプリム錠 1錠 分1 朝食後3.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 毎食後（調節）4.ピコスルファート内用液（レスキュー） 適宜自己調節他科受診・併用薬特記事項なし本症例のポイント介入2日前にMA療法として高用量MTX療法が開始されました。介入当日（MTX投与Day3）、前回のHyper-CVAD療法による末梢神経障害の評価および排便コントロール状況の確認のため病室を訪問しました。薬歴確認中に、高用量MTX投与中にもかかわらず、ニューモシスチス肺炎予防目的のスルファメトキサゾール・トリメトプリム錠（ST合剤） 1錠/日が継続投与されていることを発見しました。MTXとST合剤はともに葉酸代謝拮抗作用を有し、併用により相加的に作用が増強します。スルファメトキサゾール・トリメトプリム錠添付文書1）およびMTX添付文書2）において両剤の併用は「併用注意」とされ、以下のリスクが記載されています。（1）MTXの作用が増強スルファメトキサゾール・トリメトプリムとMTXは共に葉酸代謝阻害作用を有するため、MTXの作用を増強し、汎血球減少を引き起こす可能性があります。（2）骨髄抑制などの重篤な副作用リスク高用量MTX療法は、投与72時間のMTX血中濃度が1×10-7モル濃度未満になるまでロイコボリン救援療法※が必要となります。この期間中のST合剤併用は葉酸代謝阻害を相加的に増強し、骨髄抑制、肝・腎障害、粘膜障害などの重篤な副作用を引き起こすリスクが高まります。※ロイコボリン救援療法：MTXの葉酸代謝拮抗作用を中和し、正常細胞を保護する目的で投与本症例では、スルファメトキサゾール・トリメトプリム錠はニューモシスチス肺炎予防の投与量（1錠/日）でしたが、MTX投与後48時間（Day3）であり、MTXの血中濃度が依然として高値を維持している可能性がありました。この時点のST合剤継続は、たとえ予防用量であっても相互作用により骨髄抑制などを引き起こす可能性があると考えました。医師への提案と経過MTX投与Day3の時点で、主治医に以下の内容について病棟カンファレンスにて情報提供を行いました。【現状報告】高用量MTX療法Day3の時点でスルファメトキサゾール・トリメトプリム錠が継続投与されている。MTX血中濃度が依然高値を維持している可能性がある。【懸念事項】MTXとST合剤の併用により葉酸代謝拮抗作用が相加的に増強する。骨髄抑制、肝・腎障害、粘膜障害のリスクが増大する。高用量MTX療法に対するロイコボリン救援療法が増量・延長するなどの影響がある。【提案内容】1.スルファメトキサゾール・トリメトプリム錠を休薬する。2.MTX血中濃度が安全域まで低下したことを確認してから再開を検討する（Day5で判断）。主治医よりスルファメトキサゾール・トリメトプリム錠の休薬指示を受け、翌日より休薬しました。MTX血中濃度を適切にモニタリングしながら、ロイコボリン救援療法は計画どおり実施されました。Day4（MTX投与72時間後）にMTX血中濃度が0.1μmol/L未満であることを確認後、Day5（MTX投与96時間後）からスルファメトキサゾール・トリメトプリム錠によるニューモシスチス肺炎予防を再開しました。その後、重篤な骨髄抑制、肝・腎機能障害、粘膜障害の発現はなく経過し、安全に高用量MTX療法を完遂することができました。予防的スルファメトキサゾール・トリメトプリムはMTX曝露増加につながる可能性があるものの、骨髄抑制、急性腎障害（AKI）、肝毒性の発生率には影響しないという報告3）もあるため、今後の症例介入で生かしていきたいと考えています。参考文献1）バクトラミン配合錠添付文書（相互作用の項）2）メトトレキサート点滴静注液添付文書（併用禁忌・併用注意の項）3）Xu Q, et al. Ann Hematol. 2025;104:457-465.

　DESTINY-Breast11試験において、再発リスクの高いHER2陽性（+）早期乳がん患者の術前療法として、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）投与後のパクリタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法（THP療法）は、ドキソルビシン＋シクロホスファミド投与後にTHP療法を行う現在の標準治療（ddAC-THP療法）に比べて、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある病理学的完全奏効（pCR）の改善を示したことを、ドイツ・ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘンのNadia Harbeck氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）で発表した。　DESTINY-Breast11試験は、高リスクのHER2+早期乳がん患者における術前療法としてのT-DXdの有効性と安全性を検討する第III相試験。患者は、（1）T-DXdのみを投与する群、（2）T-DXdに続いてTHPを投与する群、（3）ddACに続いてTHPを投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。なお、独立データモニタリング委員会の勧告により、T-DXd単独群への登録は2024年3月12日に中止された。・試験デザイン：第III相多施設共同非盲検無作為化試験・対象：高リスク（cT3以上でN0～3またはcT0～4でN1～3または炎症性乳がん）で未治療のHER2+早期乳がん患者・試験群（T-DXd-THP群）：T-DXd（5.4mg/kg、3週間間隔）を4サイクル→THP療法を4サイクル　321例・対照群（ddAC-THP群）：ddAC療法を4サイクル→THP療法を4サイクル　320例・評価項目：［主要評価項目］盲検下中央判定によるpCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］盲検下中央判定によるpCR（ypT0 ypN0）、無イベント生存期間（EFS）、無浸潤疾患生存期間、全生存期間、安全性など・データカットオフ：2025年3月12日　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の年齢中央値はT-DXd-THP群50歳およびddAC-THP群50歳、アジア人が49.8％および49.1％、HER2ステータス IHC3+が87.2％および88.4％、HR+が73.5％および73.4％、cT0～2が54.8％および58.8％、リンパ節転移ありが89.4％および87.8％であった。・主要評価項目であるpCR率は、T-DXd-THP群67.3％、ddAC-THP群56.3％であった。絶対差は11.2％（95％信頼区間[CI]：4.0～18.3、p＝0.003）であり、T-DXd-THP療法は統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるpCRの改善を示した。このベネフィットはHR+でもHR-でも同様に認められた。・残存腫瘍負荷（RCB）インデックス0～Iとなったのは、T-DXd-THP群81.3％、ddAC-THP群69.1％であった。このベネフィットもHR+でもHR-でも同様に認められた。・EFSはT-DXd-THP群で早期から良好な傾向がみられた（ハザード比：0.56、95％CI：0.26～1.17）。24ヵ月EFS率は、T-DXd-THP群96.9％（95％CI：93.5～98.6）、ddAC-THP群93.1％（95％CI：88.7～95.8）であった。・Grade3以上の有害事象（AE）はT-DXd-THP群37.5％およびddAC-THP群55.8％、重篤なAEは10.6％および20.2％に発現した。治療中断に至ったAEは37.8％および54.5％であった。・薬剤関連と判断された間質性肺疾患/肺臓炎はT-DXd-THP群4.4％（Grade3以上：0.6％）およびddAC-THP群5.1％（同：1.9％）、左室機能不全は1.3％（同：0.3％）および6.1％（同：1.9％）に発現した。　これらの結果より、Harbeck氏は「T-DXd-THP療法はddAC-THP療法よりも有効性が高く、毒性が少ない術前療法であり、高リスクのHER2+早期乳がんの新たな標準治療候補となる可能性がある」とまとめた。

　第87回日本血液学会学術集会で企画されたシンポジウム「B細胞リンパ腫に対する新規治療」において、九州大学の加藤 光次氏が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する1次治療の動向と課題、今後の展望について講演した。標準治療はPola-R-CHOPへ　DLBCLは悪性度が高いが治癒も望める疾患であり、1次治療の成否が予後を大きく左右する。1次治療は20年以上にわたりR-CHOP療法が標準治療であったが、「約30％の患者が再発または治療抵抗性となる点が大きな課題であった」と加藤氏は指摘した。　そのような中、ポラツズマブ ベドチンとR-CHOPを併用するPola-R-CHOPをR-CHOPと比較した国際共同第III相POLARIX試験において、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を有意に改善し、その効果は5年時点でも維持されていることを紹介した。この結果は国内の大規模リアルワールドデータ研究によっても裏付けられつつあり、Pola-R-CHOPは新たな標準治療として確立しつつあると述べた。DLBCL 1次治療における3つの課題　しかしながら、このような進歩にもかかわらず、治癒可能なDLBCLの1次治療には3つの重要な臨床的課題に直面していると加藤氏は述べ、1）初回治療抵抗性が残ること、2）初回治療後も20～30％が再発すること、3）患者の半数以上が70～80歳以上の高齢であることを挙げた。　なかでも高齢者治療は喫緊の課題である。リアルワールドデータでは、80歳以上の患者に対してもPola-R-CHOPは良好な奏効率（ORR：87.3％）を示しているが、実際には副作用を懸念して化学療法（とくにシクロホスファミドやドキソルビシン）が半量となっている場合が多く、最適な治療強度をいかに維持するかが鍵となると指摘した。　この課題に対し、日本では高齢者機能評価を導入し、高齢患者の治療前状態（Fit/Frail）を評価するG-POWER試験や、減量レジメン（R-mini-CHOP）とポラツズマブ ベドチンの併用を検討するPOLAR mini-CHP試験などが進行中であることを紹介した。分子サブタイプに基づく個別化医療へ　治療抵抗性や再発の根本的な原因として、加藤氏は、DLBCLが単一の疾患ではなく、生物学的に多様な不均一性を持つことを挙げた。　近年、DLBCLはABC型、GCB型といった従来の分類に加え、より詳細な分子サブタイプに分類されるようになり、特定のサブタイプに合わせた分子標的治療の開発が進行している。POLARIX試験のサブ解析においても、Pola-R-CHOPによるPFS改善は、DLBclassによる特定の分子サブタイプ（C5）で顕著であったことが報告されている。加藤氏は、これらの分子サブタイプ分類は、リスク層別化を強化し、今後プレシジョン・メディシンのアプローチにつながると期待を示した。今後の展望～ctDNAと新規薬剤　加藤氏は今後の展望として、治療効果をより早期かつ正確に判断するため、循環腫瘍DNA（ctDNA）や微小残存病変（MRD）評価の重要性を語った。POLARIX試験において、治療1コース後にctDNA量が多い患者は予後が悪かったことが報告されている。治療の早期にctDNAをモニタリングし、その後の再発リスクを予測することで、治療のescalationやde-escalationを判断するresponse-adapted strategyへの期待を語った。　加藤氏はその一例として第II相ZUMA-12試験を挙げ、1次治療早期に効果不十分な高リスク患者に対して、早期にCAR-T細胞療法に切り替えた場合、完全奏効率が86％と有望な成績が得られたことを紹介した。　現在、1次治療として二重特異性抗体、CAR-T療法、BTK阻害薬などの多くの新しい治療法が開発されている。加藤氏は「2028年には何を選ぶべきか決断を迫られるだろう」と予測し、さらに「将来の治療選択は、分子サブタイプ、患者特異的因子、response-oriented approachによって導かれるだろう」と述べ、講演を終えた。

　未治療のマントル細胞リンパ腫において、イブルチニブ（BTK阻害薬）＋リツキシマブ（抗CD20抗体）の併用療法は免疫化学療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが、英国・University Hospitals Plymouth NHS TrustのDavid J. Lewis氏らENRICH investigatorsが行った無作為化非盲検第II/III相優越性試験「ENRICH試験」の結果で示された。イブルチニブは、初回治療の免疫化学療法に上乗せすることでPFSの延長が示されている。ENRICH試験では、60歳以上の未治療のマントル細胞リンパ腫患者を対象に、化学療法を併用しないイブルチニブ＋リツキシマブ併用療法と、標準的な免疫化学療法（R-CHOP療法［リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン］またはリツキシマブ＋ベンダムスチン）を比較した。著者は、「本検討はわれわれが知る限り、イブルチニブ＋リツキシマブ併用の有効性を実証した初の無作為化試験である」としたうえで、「マントル細胞リンパ腫の高齢患者の初回治療として、イブルチニブ＋リツキシマブ併用を新たな標準治療と見なすべきである」と述べている。Lancet誌オンライン版2025年10月3日号掲載の報告。英国、スウェーデン、ノルウェー、フィンランド、デンマークの66施設で評価　ENRICH試験は、英国、スウェーデン、ノルウェー、フィンランド、デンマークの66施設で行われた。60歳以上で未治療のマントル細胞リンパ腫（Ann-Arbor分類StageII～IV、ECOG-PSスコア0～2）の患者を、イブルチニブ＋リツキシマブ群（介入群）またはリツキシマブ＋免疫化学療法群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けた。試験担当医師が選択した免疫化学療法で層別化した。　介入群の被験者は、無作為化前に選択された免疫化学療法の適合スケジュール（R-CHOP療法21日ごと、またはリツキシマブ＋ベンダムスチン療法28日ごと）に基づき、イブルチニブ560mgを1日1回経口投与＋各サイクル初日にリツキシマブ375mg/m2の静脈内投与を6～8サイクル投与した。　R-CHOP療法は、21日サイクルの初日にシクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を投与、各サイクル1～5日目にプレドニゾロン100mgを投与した。リツキシマブ＋ベンダムスチン療法は、各サイクル1日目と2日目にベンダムスチン90mg/m2を投与し、各サイクルの1日目にリツキシマブ375mg/m2を投与する組み合わせで構成された。　導入期終了時に反応を示した両群の全患者は、8週ごと2年間、リツキシマブの維持投与を受けた。また介入群に割り付けられた患者は、疾患進行または許容できない毒性が出現するまでイブルチニブの投与が継続された。　主要評価項目は、試験担当医師の評価に基づくPFSで、選択した免疫化学療法で層別化を行い、ITT集団で解析が行われた。追跡期間中央値47.9ヵ月のPFS中央値、リツキシマブ＋免疫化学療法よりも優れる　2016年2月15日～2021年6月30日に、397例が無作為化された。このうちR-CHOP療法の無作為化前選択は107例（27％）、リツキシマブ＋ベンダムスチン療法の無作為化前選択は290例（73％）であった。　全体で、199例が介入群に、198例が対照群（R-CHOP療法53例、リツキシマブ＋ベンダムスチン療法145例）に無作為化された。年齢中央値は、介入群74歳（四分位範囲：70～77）、対照群74歳（70～78）であった。296例（75％）が男性、101例（25％）が女性であり、人種に関するデータは収集されなかった。　追跡期間中央値47.9ヵ月の時点で、PFS中央値は介入群が対照群よりも有意に優れることが示された（補正後ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.52～0.90、p＝0.0034）。また、介入群のR-CHOP療法群に対するHRは0.37（95％CI：0.22～0.62）、同リツキシマブ＋ベンダムスチン療法に対するHRは0.91（0.66～1.25）であった。　導入期および維持期を通じて、Grade3以上の有害事象が報告されたのは、介入群67％、対照群70％であった。

　HER2陽性乳がんの術前療法にアントラサイクリンを追加することによるベネフィットは、無作為化臨床試験において示されなかったが、炎症性乳がんにおける有効性は明らかになっていない。HER2陽性の炎症性乳がんを対象とした後ろ向き研究の結果、術前療法でのアントラサイクリン追加は病理学的完全奏効（pCR）との関連は示されなかったものの、疾患コントロール期間の延長に寄与する可能性が示唆された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの岩瀬 俊明氏らによるBreast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2025年8月2日号への報告。　2014～21年に、MDアンダーソンがんセンター、IBCネットワーク関連施設、ダナ・ファーバーがん研究所にて術前療法と胸筋温存乳房切除術を受けたHER2陽性原発性炎症性乳がん患者を対象に後方視的な検討が行われた。主要評価項目はpCR率、副次評価項目には、局所・領域再発までの期間（TLRR）、無イベント生存期間（EFS）、全生存期間（OS）が含まれた。単変量解析および多変量解析が、臨床的に関連する交絡因子を調整したうえで実施された。　主な結果は以下のとおり。・対象となった101例のうち、39例はドセタキセル＋カルボプラチン＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法（TCHP）を受け、62例はドセタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド併用療法（THP-AC）を受けた。追跡期間中央値は3.02年であった。・pCR率は治療レジメン間で有意差を認めなかった（TCHP：48.7％vs.THP-AC：53.2％、p＝0.659）。・年齢とエストロゲン受容体の状態で調整した多変量ロジスティック回帰分析において、pCR率と治療レジメンの間に関連はみられなかった。・一方、多変量Cox比例ハザードモデルでは、THP-AC群においてTLRR（ハザード比[HR]：0.279、95％信頼区間[CI]：0.102～0.765、p＝0.0131）およびEFS（HR：0.462、95％CI：0.228～0.936、p＝0.032）が有意に良好であったが、全生存期間（OS）には差を認めなかった。

　高リスク早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法による術前療法およびペムブロリズマブによる術後療法は、術前化学療法単独と比較して、病理学的完全奏効（pCR）割合および無イベント生存期間（EFS）を統計学的有意に改善し、7回目の中間解析報告（データカットオフ：2024年3月22日）において全生存期間（OS）についてもベネフィットが示されたことが報告されている（5年OS率：86.6％vs.81.7％、p＝0.002）。今回、7回目の中間解析の日本におけるサブグループ解析結果を、がん研究会有明病院の高野 利実氏が第33回日本乳癌学会学術総会で発表した。・対象：T1c、N1～2またはT2～4、N0～2で、治療歴のないECOG PS 0/1の高リスク早期TNBC患者（18歳以上）・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与し、術後療法としてペムブロリズマブを3週ごとに最長9サイクル投与（ペムブロリズマブ群）・対照群：術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］OS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・日本で登録されたのは76例で、ペムブロリズマブ群に45例、プラセボ群に31例が割り付けられた。・ベースラインの患者特性は、全体集団と比較してPD-L1陽性の患者が若干少なく（日本：ペムブロリズマブ群71.1％vs.プラセボ群74.2％/全体集団：83.7％vs.81.3％）、毎週投与のカルボプラチンの使用割合が高かった（日本：80.0％vs.77.4％/全体集団：57.3％vs. 57.2％）。また日本では、T3/T4の症例（24.4％vs.16.1％）およびリンパ節転移陽性の症例（53.3％vs.41.9％）がペムブロリズマブ群で多い傾向がみられた。・5年EFS率は、ペムブロリズマブ群84.4％vs.プラセボ群73.2％、ハザード比（HR）：0.54、95％信頼区間（CI）：0.20～1.50であった（全体集団では81.2％vs.72.2％、HR：0.65、95％CI：0.51～0.83）。・5年OS率は、ペムブロリズマブ群88.9％vs.プラセボ群86.5％、HR：0.82、95％CI：0.22～3.04であった（全体集団では86.6％vs.81.7％、HR：0.66、95％CI：0.50～0.87）。・5年EFS率について、pCRが得られた症例ではペムブロリズマブ群95.8％（24例）vs.プラセボ群100％（15例）、pCRが得られなかった症例では71.4％（21例）vs.46.7％（16例）であった。・5年OS率について、pCRが得られた症例ではペムブロリズマブ群95.8％vs.プラセボ群100％、pCRが得られなかった症例では81.0％vs.73.7％であった。・Grade3～4の治療関連有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群82.2％vs.プラセボ群76.7％（全体集団では77.1％vs.73.3％）、うち治療中止に至ったのは24.4％vs.16.7％であった。プラセボ群と比較して多くみられたのは（全Grade）、貧血（75.6％vs.63.3％）、味覚障害（44.4％vs.23.3％）、皮疹（40.0％vs.10.0％）などであった。・Grade3～4の免疫関連有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群20.0％vs.プラセボ群3.3％であった（全体集団では13.0％vs.1.5％）。　高野氏は、日本のサブグループ解析結果について、症例数が少ないためこの結果をもって統計学的な判断はできないが、OSはグローバルの全体集団と同様にペムブロリズマブ群で良好な傾向を示したとし、EFSについても6年以上のフォローアップで引き続き有効な傾向を示しているとまとめた。また安全性についても、既知のプロファイルと同様の結果が確認されたとしている。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対し、ペムブロリズマブ＋化学療法による術前補助療法およびペムブロリズマブ単独による術後補助療法は、病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を有意に改善することがKEYNOTE-522試験で示された。しかし、同試験では術前化学療法のレジメンとしてdose-denseAC（ddAC）療法は使用されていなかった。カルボプラチン＋パクリタキセルとペムブロリズマブにddAC療法を併用した術前補助療法の有効性と安全性を評価する目的で、ブラジル・Hospital do Cancer de LondrinaのVitor Teixeira Liutti氏らはメタ解析を実施。結果をBreast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2025年6月13日号で報告した。　本解析では、AC療法（3週ごと）との比較の有無にかかわらず、TNBCを対象にカルボプラチン＋パクリタキセルおよびペムブロリズマブとddAC併用術前補助療法を評価した研究を、システマティックレビューにより特定した。両レジメンを比較した研究にはランダム効果モデル、ddAC療法のエンドポイントの評価には単群比例メタアナリシスの手法を用いて、統計解析が実施された。　主な結果は以下のとおり。・535例（ddAC群329例、AC群206例）を対象とした4件の観察研究が、本解析の包含基準を満たした。うち3件は両レジメンの比較を行い、1件はddAC併用療法のみの評価であった。・病理学的完全奏効（pCR）率に有意差は認められなかった（ddAC群66.1％vs.AC群61.6％、リスク比[RR]：1.10、95％信頼区間[CI]：0.94～1.28、p＝0.25）。・一方、Grade3以上の有害事象の発現率は、ddAC群で有意に高かった（43.7％vs.29.7％、RR：1.65、95％CI：1.15～2.37、p＝0.007）。・用量調整や治療遅延の発生率には、両レジメン間で有意差は認められなかった。・ddAC併用療法を評価した研究の統合解析では、全体的なpCR率は63％で、治療遅延の発生率は40％であった。今回対象となった研究でddAC併用療法を受けた患者の生存データは報告されていない。　著者らは、「ddAC療法を含む術前のペムブロリズマブ併用化学療法は、KEYNOTE-522試験で報告されたpCR率と同等の結果を示した。AC療法との比較において、pCR率に有意差は認められなかったものの、ddAC療法では有害事象の発現率が高いことが明らかとなった」とまとめている。

　進行古典的ホジキンリンパ腫に対する1次治療としてニボルマブ（N）＋AVD（ドキソルビシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）とブレンツキシマブ ベドチン（BV）＋AVDを比較した第III相S1826試験における高齢者（60歳以上）のサブセット解析で、N＋AVDはBV＋AVDより忍容性および有効性が高いことが示された。米国・Weill Cornell MedicineのSarah C. Rutherford氏らがJournal of Clinical Oncology誌オンライン版2025年6月16日号で報告した。　第III相S1826試験は、StageIII～IVの古典的ホジキンリンパ腫と新たに診断された患者を対象に、N＋AVD 6サイクルもしくはBV＋AVD 6サイクルに無作為に割り付け、主要評価項目として無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目として全生存期間（OS）、無イベント生存期間（EFS）、安全性を比較した試験である。　今回のサブセット解析の結果は以下のとおり。・60歳以上の登録患者103例のうち、99例が適格だった。・追跡期間中央値2.1年で、N＋AVD群（50例）の2年PFS率は89％、BV＋AVD群（49例）の2年PFS率は64％であった（ハザード比[HR]：0.24、95％信頼区間[CI]：0.09～0.63、層別片側log-rank検定p＝0.001）。・2年OS率はN＋AVD群で96％、BV＋AVD群で85％であった（HR：0.16、95％CI：0.03～0.75、層別化片側log-rank検定p＝0.005）。・N＋AVD群は69％、BV＋AVD群は26％が減量することなく6サイクル投与され、14％がニボルマブを中止し、55％がBVを中止した。・非再発死亡率はBV＋AVD群で16％、N＋AVD群で6％であった。・好中球減少はN＋AVD群で多かったが、発熱性好中球減少症、敗血症、感染症はBV＋AVD群で多く、末梢神経障害もBV＋AVD群で多かった。・主要有害事象の患者報告アウトカムでは、N＋AVDがBV-AVDより毒性プロファイルが改善されていることが確認された。　著者らは、「N＋AVDはBV＋AVDよりも忍容性が高く効果的であったことから、アントラサイクリン系薬剤の併用療法が適応となる高齢の進行古典的ホジキンリンパ腫患者に対する新たな標準治療となる」としている。

　キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法や二重特異性抗体など、最近の免疫治療の進歩は目覚ましく、とくに悪性リンパ腫と多発性骨髄腫に対しては生命予後を大幅に改善させている。今後もさらに治療成績が向上することが期待され、最適な治療法を選択していくためには、本邦における免疫治療の現状や課題、今後の治療法の開発状況などについてよく理解しておく必要がある。　2025年3月6～8日に開催された第22回日本臨床腫瘍学会学術集会では、リンパ腫・骨髄腫に対する新たな免疫治療についてのシンポジウムが開催され、国内外の4人の演者が最新の知見や今後の展望などについて講演した。B細胞リンパ腫治療の進歩に重要な役割を果たす二重特異性抗体　「とくに、最近のCD3とCD20を標的とする二重特異性抗体の出現は、B細胞リンパ腫治療に大きな進歩をもたらしている」とGrzegorz Stanislaw Nowakowski氏（Mayo Clinic）は強調する。T細胞の細胞膜上に発現するCD3とB細胞性がん細胞の膜上に発現するCD20の両者に結合し、T細胞の増殖および活性化を誘導することでCD20が発現しているがん細胞を攻撃する治療法で、最近はCD20とは異なる表面分子を標的とする、または複数の表面分子を同時に標的とする二重特異性抗体の研究開発も進行しているという。　CD3とCD20を標的とする二重特異性抗体に関する臨床試験は、CAR-T細胞療法後の再発を含む再発または難治性の進行性リンパ腫を対象に実施され、約50～60％の患者に奏効し、奏効した患者の約半数が完全奏効となっていた。加えて、完全奏効した患者は、その状態が長く持続し、患者の病態や前治療の数や内容などにかかわらず、効果は一貫してみられていた。　一方で、二重特異性抗体の有害事象については、Grade3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）のリスクは高くなく、用量漸増や予防薬の前投与によって軽減することが可能となる。Nowakowski氏は、「重要なのは、CRSは管理可能であると認識することである。加えて、治療に関連する神経毒性の発生リスクも高くなく、Grade3以上の神経毒性の発現頻度は非常に低い」と述べた。　さらに、二重特異性抗体による治療のメリットは、化学療法やCAR-T細胞療法などのほかの治療法と組み合わせたり、治療の順番を調整したりすることができる点にあるとNowakowski氏は指摘する。また、特定の二重特異性抗体をCAR-T細胞療法までの橋渡しの治療としても使うことができることを示唆する研究報告もあり、治療効果をより継続したり高めたりする臨床研究が進行中であるという。　最後に、「活動性の高い低悪性度リンパ腫に対しては、化学療法を併用しない二重特異性抗体による単独治療も可能となる。このように、二重特異性抗体はモノクローナル抗体と同様に、複数の治療法で使用できる可能性がある」とNowakowski氏は付け加えた。B細胞リンパ腫に対する早期治療ラインにおけるCAR-T細胞療法の可能性　本邦においても、CD19を標的としたCAR-T細胞療法は、再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）などのB細胞リンパ腫に適応となっている。CAR-T細胞療法の治療成績は、それまでの再発または難治性LBCLに対する標準治療に比べて群を抜いて高く、治療成績は劇的に改善された。今回、蒔田 真一氏（国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科）は、B細胞リンパ腫に対する早期の治療ラインにおけるCAR-T細胞療法の可能性について言及した。　LBCLに対するCAR-T細胞療法としては、第2世代のCAR-T細胞療法であるtisa-cel、axi-cel、liso-celがそれぞれの単群試験の結果を基に、3rdライン以降の治療薬として本邦では最初に承認された。その後、初回治療に対する治療抵抗例や、初回治療による寛解から12ヵ月以内の再発例を対象としたランダム化比較試験において、化学療法と自家幹細胞移植による標準治療を上回るCAR-T細胞療法の有効性が示されたことで、axi-celとliso-celが2ndラインとしても使用できるようになっている。　蒔田氏は、CAR-T細胞療法を早期ラインで使用することのメリットとして、まず、早期のラインではより多くのブリッジング（橋渡し）治療が可能となり、CAR-T細胞を製造している間の腫瘍進行を抑制することが可能となることを挙げる。さらに、早期ラインでは従来の細胞障害性抗がん薬への曝露が少ないことから、CAR-T細胞療法が効きやすい可能性もあるという。　このような背景の中で、未治療のLBCLに対する1stラインとしてのCAR-T細胞療法の有用性を評価するための臨床試験が現在進行している。「加えて、LBCLに対する二重特異性抗体の臨床試験なども複数進行しており、近い将来、未治療LBCLに対する治療戦略が劇的に変化する可能性がある」と蒔田氏は結んだ。CAR-T細胞療法の効果的な運用に向けて　CAR-T細胞療法は、2012年に米国のフィラデルフィアで小児急性リンパ芽球性白血病への最初の使用が報告された免疫細胞療法であり、長期にわたる良好な治療成績が得られている。その後も、CD19を標的としたCAR-T細胞療法はとくに再発または難治性のLBCLの治療戦略を劇的に変化させ、その適応は広がっている。　LBCL患者の約60％は、初回のR-CHOP療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）で長期生存を達成するが、再発または難治性となった場合は、化学療法や自家幹細胞移植などの2ndラインの標準治療で治癒に至る患者はわずか10％にすぎない。そのため、再発または難治性のLBCLに対する治療戦略はきわめて重要であると福島 健太郎氏（大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学）は述べる。　CAR-T細胞療法を効果的に運用していくためには、まずは適切なCAR-T細胞の製造が重要となる。CAR-T細胞の製造については、製造管理や品質管理の手法が「再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準（GCTP）」に適合する必要があるが、開発企業や医療機関によってアフェレーシス（T細胞採取）の手順や採取されたアフェレーシス産物の製造所への輸送方法などが異なっている。大阪大学ではこれを未来医療センター細胞調製施設（MTR CPC）が担当し、アフェレーシス、CD3陽性細胞率の測定、生細胞率測定、採取産物の濃縮・調整・凍結保存、製品原料の発送などを主治医、輸血部門、中央研究所、MTR CPCなどが連携して実施しているという。　CAR-T細胞療法では、アフェレーシス、製造（遺伝子改変・培養）、輸送、投与前処置など、患者からT細胞を採取してから再び患者に戻すまでの過程があり、これに要する時間（Vein to Vein Time：V2VT）は治療効果や患者の状態管理に大きく影響を与えることになる。そのため、V2VTの短縮は、CAR-T細胞療法における重要な課題となっている。そして、V2VTによっては、アフェレーシス終了後にCAR-T細胞の輸注に先立ってリンパ腫に対する治療を行う橋渡し治療を行うこともある。このように、V2VTの短縮や橋渡し治療などを患者ごとに吟味しながら、CAR-T細胞療法の治療効果を高めていくことが重要と福島氏は指摘する。　さらに、福島氏はCAR-T細胞療法後における二次性のT細胞性悪性腫瘍の発生リスクについて言及した。2024年4月、米国食品医薬品局（FDA）は、CAR-T細胞療法製品の添付文書に新たなT細胞性悪性腫瘍が発生する可能性について警告を表示することを要求した。しかし、その後の新たな研究から、CAR-T細胞療法後の二次性悪性腫瘍の発生頻度は、標準治療後における発生頻度と同程度であることが示されているという。多発性骨髄腫に対する免疫療法の治療効果最大化への課題　これまで、プロテアソーム阻害薬（PI）、免疫調節薬（IMiDs）、抗CD38モノクローナル抗体製剤（抗CD38抗体）などの治療薬が登場し、多発性骨髄腫（MM）患者の生命予後はかなり改善されてきた。しかし、これらの治療を続けていても、多くの場合再発となり、予後不良の再発または難治性のMMとして、現在の重要なアンメットメディカルニーズとなっている。この問題に対処するために、最近はCAR-T細胞療法、二重特異性抗体、抗体薬物複合体（ADC）などが登場し、大いに注目されている。　CAR-T細胞療法や二重特異性抗体、ADCの標的抗原として、とくにMM患者の骨髄腫細胞に高発現しているB細胞成熟抗原（BCMA）が重要であり、BCMAを標的とした免疫療法の現状と、効果を最大限に発揮するための課題などについて、原田 武志氏（徳島大学大学院 血液・内分泌代謝内科学分野）が言及した。現状では、PI、IMiDs、抗CD38抗体による治療の後に再発または難治性となったMMに対して、BCMAを標的としたCAR-T細胞療法、二重特異性抗体、ADCによる治療が有効であることを示唆する結果が複数の臨床試験によって示されている。　このように、BCMAはMMの創薬ターゲットとして注目されているが、これらの薬剤の臨床効果はMM患者にとって普遍的ではなく、治療中に低下することがあり、これが治療効果を最大化するための1つの課題と原田氏は指摘する。現在、薬剤に対する治療抵抗性のメカニズムが精力的に研究されている中で、原田氏らはBCMAを標的とした免疫療法の後には、BCMA発現のダウンレギュレーションが関与していることを明らかにしてきた。また、BCMAとそのリガンドであるB細胞活性化因子（BAFF）とB細胞の発達や自己免疫応答に関与する関連タンパク質（APRIL）との相互作用も治療抵抗性に関与している可能性もあり、MM細胞と破骨細胞におけるBAFF/APRILのBCMAへの結合は、BCMAを標的とした免疫療法の有効性に影響を与える可能性が示唆されていた。さらに、原田氏らは、APRILがBCMAへのBCMAを標的とした二重特異性抗体製剤の結合を妨害し、破骨細胞由来のAPRILはBCMAを標的とした免疫療法の治療効果を減弱させる可能性もあると考えているという。　最近は、MMに対する新たな治療概念として、腫瘍細胞のみでなく腫瘍微小循環を標的とした治療も検討されはじめている。「今後、BCMAを標的とした免疫治療の効果を最大限に発揮するためには、腫瘍細胞と腫瘍微小循環の両者に対する治療戦略が重要となる」と原田氏は結論付けた。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、術後化学療法へのアテゾリズマブ上乗せは、ベネフィットが示されなかった。ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏らが無作為化試験「ALEXANDRA/IMpassion030試験」の結果を報告した。TNBC患者は、転移のリスクが高く、若年女性や非ヒスパニック系の黒人女性に多いことで知られている。さらにStageII/IIIのTNBC患者は、最適な化学療法を受けても約3分の1が早期診断後2～3年に転移再発を経験し、平均余命は12～18ヵ月である。そのため、化学療法の革新にもかかわらずアンメットニーズが存在する。直近では、TNBC患者の早期治療戦略の1つは術後化学療法であったが、免疫療法を上乗せすることのベネフィットについては明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2025年1月30日号掲載の報告。31ヵ国330施設超で行われた第III相国際非盲検無作為化試験、iDFSを評価　ALEXANDRA/IMpassion030試験は、31ヵ国330施設超で行われた第III相の国際非盲検無作為化試験であり、初回治療として手術を受けた18歳以上のStageII/IIIのTNBC患者を対象とした。被験者登録は2018年8月2日～2022年11月11日、最終フォローアップは2023年8月18日であった。　被験者は1対1の割合で、標準化学療法（20週間）に加えアテゾリズマブの投与（最長1年間）を受ける群（アテゾリズマブ群、1,101例）または標準化学療法のみを受ける群（化学療法群、1,098例）に無作為化された。標準化学療法は、パクリタキセル80mg/m2を週1回12サイクルに続き、アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと4サイクル投与した。アテゾリズマブは、840mgを2週ごと10サイクル、その後1,200mgを3週間ごととし、最長で計1年間投与した。　主要評価項目は、無浸潤疾患生存期間（iDFS）で、無作為化から同側または対側乳房の浸潤乳がん発生、遠隔転移、またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義した。　予定被験者登録数は2,300例であったが、独立データモニタリング委員会の勧告に基づき2,199例で登録は中止となった。全患者が、計画された早期中間解析および無益性解析の後にアテゾリズマブの投与を中止された。試験は、前倒しされた最終解析まで継続した。iDFSイベント発生、アテゾリズマブ群12.8％、化学療法群11.4％　登録被験者の年齢中央値は53歳で、自己申告に基づく人種/民族は、ほとんどがアジア人または白人であり、ラテン系またはヒスパニックはわずかであった。　iDFSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群141例（12.8％）、化学療法群125例（11.4％）であり（追跡期間中央値32ヵ月）、最終的なiDFSの層別化ハザード比は1.11であった（95％信頼区間：0.87～1.42、p＝0.38）。　化学療法群と比較して、アテゾリズマブ群ではGrade3または4の治療関連有害事象が多かったが（54％ vs.44％）、死亡に至った有害事象（0.8％ vs.0.6％）および試験中止に至った有害事象の発現は同程度であった。化学療法曝露は両群で同等であった。

　未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する、ポラツズマブ ベドチンとR-CHPレジメンの併用は5年追跡結果でも、引き続き無増悪生存期間（PFS）ベネフィットが示された。　中等度または高リスクのDLBCLにおいてPola-R-CHPレジメンとR-CHOPレジメンを比較するPOLARIX試験の5年追跡結果 (カットオフ2024年7月5日) が第66回米国血液学会（ASH2024）で報告された。・試験デザイン：国際無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験・対象：未治療の成人（18～80歳）DLBCL（IPI指標2〜5）・試験群：ポラスズマブ ベドチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾン ＋リツキシマブ→リツキシマブ （Pola-R-CHP、440例）・対照群：シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋リツキシマブ→リツキシマブ（R-CHOP、439例）・評価項目：【主要評価項目】治験担当医評価のPFS【副次評価項目】治験担当医評価の無イベント生存期間（EFS）、PET-CTによる完全奏効（CR）割合、盲検下独立中央判定（BICR）評価の全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値54.9ヵ月における5年PFS割合はPola-R-CHP群64.9％、R-CHOP群59.1％と、引き続きPola-R-CHP群で有意な改善を示した（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.62～0.97）。・5年CR持続（DOCR）割合はPola-R-CHP群71.8％、R-CHOP群66.5％であった（HR：0.75、95％CI：0.57〜1.00）。・5年OS割合は、Pola-R-CHP群82.3％、R-CHOP群79.5％であった（HR：0.85、95％CI：0.63〜1.15）。・後治療を受けた割合はPola-R-CHP群38.3％、R-CHOP群61.7％だった。　拡大集団では中国の121例が追加され、合計1,000例（Pola-R-CHP群500例、R-CHOP群500例）が評価された。・拡大集団におけるPFSのHRは0.80（95％CI：0.65〜0.98）、無病生存率のHRは0.81（95％CI：0.63〜1.05）、OSのHRは0.83（95％CI：0.62〜1.10）であった。・拡大集団におけるGrade3～5の有害事象（AE）発現率はPola-R-CHP群98.0％、R-CHOP群98.6％、Grade3/4のAE発現はそれぞれ62.6％と60.2％、Grade5の発現はそれぞれ2.8％と2.0％で、Pola-R-CHP群とR-CHOP群で同等だった。　5年追跡データの結果でも、Pola-R-CHPは未治療の中または高リスクDLBCL患者に対する標準治療であることが確認された。

　21遺伝子アッセイ（Oncotype DX）による再発スコア（RS）≧31の、リンパ節転移のないホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性乳がん患者における術後療法として、タキサン＋シクロホスファミド（TC）療法と比較したタキサン＋アントラサイクリン/シクロホスファミド（T-AC）療法の5年無遠隔再発期間（DRFI）および無遠隔再発生存期間（DRFS）における有意なベネフィットが確認された。とくに明確にこのベネフィットが認められたのは、腫瘍径＞2cmの患者であった。TAILORx試験の事後解析結果を、米国・シカゴ大学のNan Chen氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で報告した。　TAILORx試験では、Oncotype DXによるRSに基づき低リスク（RS：0〜10）、中間リスク（同：11〜25）、高リスク（同：26〜100）に分類している。今回の解析では中～高リスク患者のうち、T-ACまたはTCによる化学療法を受けた患者のデータが分析された。中間リスクの患者は内分泌療法のみまたは内分泌療法＋医師選択による化学療法のいずれかに無作為に割り付けられ、高リスクの患者は内分泌療法＋医師選択による化学療法を受けていた。　年齢、RS、腫瘍グレード、腫瘍サイズ、エストロゲン/プロゲステロン受容体の状態による調整ハザード比（aHR）を使用して、T-AC群とTC群におけるDRFI率、DRFS率、および全生存期間（OS）を比較。結果はRS＜31または≧31で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・本解析の適格条件を満たした2,549例のうち、438例がT-AC療法、2,111例がTC療法を受けていた。・患者特性は年齢中央値がT-AC群53.0歳vs.TC群55.1歳、閉経後が58.4％ vs.64.4％、RS 11〜25が44.7％ vs.73.6％/26〜30が15.8％ vs.11.9％/31〜100が39.5％ vs.14.5％であった。・T-AC療法群でのレジメンは、dose-dense AC-T療法が42.5％、標準的AC-T療法が25.1％、TAC療法が13.0％、その他のアントラサイクリン/タキサンレジメンが19.4％であった。・5年DRFI率は、RS＜31の患者ではT-AC群97.0％ vs.TC群97.6％（aHR：1.24、p＝0.484）、RS≧31の患者では96.1％ vs.91.0％（aHR：0.32、p＝0.009）となり、RS≧31の患者においてT-AC群で有意に改善した。・RS≧31の患者における5年DRFS率はT-AC群95.4％ vs.TC群89.8％とT-AC群で有意に改善し（aHR：0.47、p＝0.031）、5年OS率は97.3％ vs.93.5％とT-AC群で良好な傾向がみられた（aHR：0.546、p＝0.167）。・RS≧31の患者における5年DRFI率およびDRFS率のサブグループ解析の結果、DRFI率はすべてのサブグループにおいてT-AC群で良好な傾向がみられたが、DRFS率については腫瘍径＞2cmではT-AC群で良好（HR：0.23、95％信頼区間[CI]：0.08～0.69）であった一方、≦2cmではTC群で良好な傾向がみられた（HR：1.32、95％CI：0.51～3.43）。・RS≧31の患者において、閉経状態ごとに5年DRFI率をみると、閉経前の患者でT-AC群96.9％ vs.TC群84.4％（aHR：0.20、p＝0.032）、閉経後の患者で95.6％ vs.93.4％（aHR：0.25、p＝0.028）であり、閉経状態によらずT-AC群で良好な傾向がみられた。・スプライン回帰モデルによりTC療法と比較したT-AC療法のDRFIへの影響は、RS 20ではaHR：0.96（95％CI：0.53～1.75）、RS 30ではaHR：0.79（95％CI：0.45～1.39）、RS 40ではaHR：0.60（95％CI：0.34～1.05）、RS 50ではaHR：0.45（95％CI：0.21～0.96）と推定され、RSの増加に伴いアントラサイクリンによるベネフィットが増すことが示唆された。　Chen氏は、事後解析であるため今回のエンドポイントを評価するために設計されていないことなどを限界として挙げたうえで、多遺伝子アッセイで高リスク、リンパ節転移陰性のHR陽性HER2陰性乳がん患者では、アントラサイクリンの使用が検討されるべきではないかとしている。

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　四肢の高リスク限局性軟部肉腫患者の治療において、術前放射線療法＋手術と比較して、これに術前および術後のペムブロリズマブ（抗PD-1モノクローナル抗体）を追加する方法は、無病生存期間（DFS）を有意に改善することから、これらの患者の新たな治療選択肢となる可能性があることが、米国・ピッツバーグ大学のYvonne M. Mowery氏らが実施したSU2C-SARC032試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年11月23日号で報告された。4ヵ国の無作為化試験　SU2C-SARC032は、4ヵ国（オーストラリア、カナダ、イタリア、米国）の20施設で実施した非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2023年11月に参加者の無作為化を行った（Stand Up to Cancerなどの助成を受けた）。　年齢12歳以上、四肢・肢帯のGrade2または3のStageIII未分化多形肉腫、または脱分化型もしくは多形型の脂肪肉腫の患者を対象とした。　被験者を、術前放射線療法後に手術を受ける群（対照群）、または術前ペムブロリズマブ＋放射線療法（ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに静脈内投与、放射線療法前・中・後の3サイクル）後に手術を受け、さらに術後にペムブロリズマブ療法（14サイクル以内）を受ける群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、担当医判定によるDFS（無作為化から再発または再発なしの死亡までの期間）とした。Grade3の患者でDFSが良好な傾向　127例を登録し、対照群に63例（平均年齢61［SD 12］歳、女性38％）、ペムブロリズマブ群に64例（60［12］歳、36％）を割り付けた。Grade2が対照群32％、ペムブロリズマブ群34％、Grade3がそれぞれ68％および66％で、未分化多形肉腫がそれぞれ76％および83％であり、腫瘍部位は下肢が60％および64％だった。　追跡期間中央値43ヵ月の時点で、修正ITT（mITT）集団における無病生存のイベントは56件（対照群32件、ペムブロリズマブ群24件）認めた。DFSは、対照群に比べペムブロリズマブ群で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.61、90％信頼区間[CI]：0.39～0.96、p＝0.035）。　また、2年無病生存率は、対照群の52％（90％CI：42～64）に対しペムブロリズマブ群は67％（58～78）と良好であった。　Grade2のmITT集団では、DFSに両群間で意義のある差はなかった（HR：0.84、95％CI：0.26～2.76、p＝0.78）が、Grade3ではペムブロリズマブ群で良好な傾向がみられた（0.57、0.31～1.03、p＝0.064）。Grade3以上の有害事象が多かった　mITT集団における全生存期間は、対照群に比べペムブロリズマブ群で良好であったが統計学的に有意な差はなく（HR：0.67、95％CI：0.33～1.39、p＝0.28）、2年全生存率は対照群85％、ペムブロリズマブ群88％であった。　Grade3以上の有害事象は、対照群（31％）に比べペムブロリズマブ群（56％）で多かった。Grade5の有害事象は発現しなかった。22例（各群11例）に28件（対照群13件、ペムブロリズマブ群15件）のGrade3以上の手術関連合併症を認めた。　著者は、「ペムブロリズマブの追加投与が全生存期間に影響を及ぼすかを判断するには、より長期間の追跡調査が必要だが、毒性プロファイルはドキソルビシンベースの化学療法と比較してペムブロリズマブがより良好であることから、術前放射線療法と手術による治療を受ける高リスクで切除可能な四肢の未分化多形肉腫または脂肪肉腫の患者において、ペムブロリズマブは魅力的な選択肢となるだろう」としている。

　2024年10月11～13日に第86回日本血液学会学術集会が京都市で開催され、12日のPresidential Symposiumでは、Retrovirus infection and hematological diseasesに関し5つの講演が行われた。本プログラムでは、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）の発がんメカニズムや、ATLの大規模全ゲノム解析の結果など、ATLの新たな治療ストラテジーにつながる研究や、ATLの病態解明に関して世界に先行し治療開発にも大きく貢献してきた日本における、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連疾患の撲滅といった今後の課題、AIDS関連リンパ腫に対する細胞治療や抗体療法の検討、HIVリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法など、最新の話題が安永 純一朗氏（熊本大学大学院生命科学研究部 血液・膠原病・感染症内科学）、片岡 圭亮氏（慶應義塾大学医学部 血液内科）、石塚 賢治氏（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 人間環境学講座 血液・膠原病内科学分野）、岡田 誠治氏（熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター 造血・腫瘍制御学分野）、白川 康太郎氏（京都大学医学部附属病院 血液内科）より報告された。ATLの発がんメカニズムに関与するHTLV-1 bZIP factor（HBZ）およびTax　HTLV-1はATLの原因レトロウイルスであり、細胞間感染で感染を起こす。主にCD4陽性Tリンパ球に感染し、感染細胞クローンを増殖させる。HTLV-1がコードするがん遺伝子にはTaxおよびHBZ遺伝子が含まれ、Taxはプラス鎖にコードされ一過性に発現する。一方、HBZはマイナス鎖にコードされ恒常的に発現する。これらの遺伝子の作用により、感染細胞ががん化すると考えられる。HBZはATL細胞を増殖させ、HBZトランスジェニックマウスではT細胞リンパ腫や炎症が惹起される。また、HBZタンパクをコードするだけでなく、RNAとしての機能など多彩な機能を有している。HBZトランスジェニックマウスではHBZが制御性Tリンパ球（Treg）に関連するFoxp3、CCR4、TIGITなどの分子の発現を誘導、TGF-β/Smad経路を活性化してFoxp3発現を誘導し、この経路の活性化を介し、HTLV-1感染細胞をTreg様に変換し、HTLV-1感染細胞、ATL細胞の免疫形質を決定していると考えられる。　ATL症例の検討では、TGF-β活性化により、HBZタンパク質は転写因子Smad3などを介しATL細胞核内に局在し、がん細胞の増殖が促進される。HBZ核内局在はATL発症において重要であり、TGF-β/Smad経路はATL治療ストラテジーの標的になりうると考えられる。Taxはウイルスの複製やさまざまな経路の活性化因子であり、宿主免疫の主な標的であり、ATL細胞ではほぼ検出されない。ATL細胞株のMT-1はHTLV-1抗原を発現するが、MT-1細胞ではTaxの発現は一過性である。また細胞発現解析では、Tax発現が抗アポトーシス遺伝子の発現増加と関連し、細胞増殖の維持に重要であることが示された。ATL症例では約半数にTaxの転写産物が検出され、Taxの発がんへの関与が考えられる。発がんメカニズムに関与するHBZおよびTax遺伝子の多彩な機能の解析がATLの治療ストラテジーの開発につながると考えられる。ATLの全ゲノム解析―遺伝子異常に基づく病態がより明らかに　ATLは、HTLV-1感染症に関連する急速進行性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL：peripheral T-cell lymphoma）であり、ATL発症時に重要な役割を果たす遺伝子異常について、全エクソン解析や低深度全ゲノム解析など網羅的解析が行われてきた。しかし、構造異常やタンパク非コード領域における異常など、ATLのゲノム全体における遺伝子異常の解明は十分ではなかった。　今回実施された、ATL150例を対象とした大規模全ゲノム解析は、腫瘍検体における異常の検出力がこれまでの解析より高い高深度全ゲノム解析（WGS）である。タンパクコード領域および非コード領域における変異、構造異常（SV）、コピー数異常（CNA）を解析した結果、56個のドライバー遺伝子が同定され、56個中CICなど11個の新規ドライバー遺伝子があり、このうちCIC遺伝子はATL患者の33％が機能喪失型の異常を認め、CIC遺伝子の長いアイソフォームに特異的な異常（CIC-L異常）であり、ATLにおいて腫瘍抑制遺伝子として機能していた。さらに、CIC遺伝子とATN1遺伝子異常の間には相互排他性が見られ、CIC-ATXN1複合体はATL発症に重要な役割を果たすと考えられた。また、CIC-LノックアウトマウスではFoxp3陽性T細胞数が増加しており、CIC-LがT細胞の分化・増殖を制御するうえで選択的に作用すると考えられた。　また、ATL新規ドライバー遺伝子RELは、遺伝子後半が欠損する異常をATL患者の13％に認め、遺伝子の構造異常はATL同様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）でも高頻度に認められた。REL遺伝子の構造異常はREL発現上昇やNF-κB経路の活性化と関連し、腫瘍化を促進すると考えられた。　ATLにおけるタンパク非コード領域、とくにスプライス部位の変異の集積が免疫関連遺伝子を中心に繰り返し認められ、ATLのドライバーと考えられた。今回の解析で得られたドライバー遺伝子異常の情報をクラスタリングし、2つのグループに分子分類した結果、両群の臨床病型や予後が異なることが示された。全ゲノム解析研究はATLの新たな診断および治療薬の開発につながると考えられる。ATL治療の今後　ATLは、aggressive ATL（急性型、リンパ腫型、予後不良因子を有する慢性型）とindolent ATL（くすぶり型、予後不良因子を有さない慢性型）に分類され、それぞれ異なる治療戦略が取られる。aggressive ATLの標準治療（SOC）は多剤併用化学療法であり、VCAP-AMP-VECP（ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾロン―ドキソルビシン＋ラニムスチン＋プレドニゾロン―ビンデシン＋エトポシド＋カルボプラチン＋プレドニゾロン）の導入により、最終的に生存期間中央値（MST）を1年以上に延長することが可能となった。同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）はHTLV-1キャリアの高齢化に伴い、全身状態が良好な70歳未満の患者におけるSOCとして施行される。2012年以降、日本ではモガムリズマブ、レナリドミド、ブレンツキシマブ ベドチン、ツシジノスタット、バレメトスタットの5剤が新規導入され、初発例に対するモガムリズマブおよびブレンツキシマブ ベドチン＋抗悪性腫瘍薬の併用や、再発・難治例に対する単剤療法として使用されている。indolent ATLに対しては日本では無治療経過観察であるが、海外では有症候の場合IFN-αとジドブジン（IFN/AZT）の併用が選択される。しかし、いずれもエビデンス不足であり、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）は両群の治療効果を確認する第III相試験を進行中であり、結果は2026年に公表予定である。　日本の若年HTLV-1感染者は明らかに減少し、新規に診断されたATL患者は高齢化し、70歳以上と予測される。この動向は2011年から開始された母乳回避を推奨し、母子感染を抑止する全国的なプログラムによりさらに推進されると考えられる。今後は高齢ATL患者に対するより低毒性の治療法の確立と、全国プログラムの推進によるHTLV-1感染、およびATLなどHTLV-1関連疾患の撲滅が課題である。AIDS関連悪性リンパ腫の現状　リンパ腫はAIDSの初期症状であり、AIDS関連悪性リンパ腫はHIV感染により進展し、AIDS指標疾患として中枢神経系原発悪性リンパ腫（PCNSL）および非ホジキンリンパ腫が含まれる。悪性腫瘍は多剤併用療法（cART）導入後もHIV感染者の生命を脅かす合併症であり、リンパ腫はHIV感染者の死因の最たるものである。HIV自体には腫瘍形成性はなく、悪性腫瘍の多くは腫瘍ウイルスの共感染によるものである。　エプスタイン・バーウイルス（EBV）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）はAIDS関連リンパ腫の最も重要なリスクファクターであり、HIV感染による免疫不全、慢性炎症、加速老化、遺伝的安定性はリンパ腫形成を亢進すると考えられている。AIDS関連リンパ腫ではEBV潜伏感染が一般的に見られ、EBV感染はDLBCL発症と深く関連するが、予後不良な形質芽球性リンパ腫（PBL）、原発性滲出性リンパ腫（PEL）との関連は不明である。バーキットリンパ腫（BL）、およびPBLは最近増加している。BLおよびホジキンリンパ腫（HD）の治療成績と予後はおおむね良好である。　AIDS関連悪性リンパ腫の治療はこれまで抗腫瘍薬と、プロテアーゼインヒビター（PI）のCYP3A4代謝活性阻害による薬物相互作用の問題があった。近年、インテグラーゼ阻害薬（INSTI）の導入によりCYP3A4阻害が抑えられ、AIDS関連悪性リンパ腫患者の予後は非AIDS患者と同等になっている。　高度免疫不全マウスにヒトPEL細胞を移植したPELマウスモデルでは、PELにアポトーシスが誘導された。AIDS関連リンパ腫に対する細胞療法や抗体療法の効果が期待される。リザーバー細胞を標的としたHIV根治療法　抗レトロウイルス療法（ART）により、HIVは検出不可能なレベルにまで減少できるが、ART中止数週間後に、HIVは潜伏感染細胞（リザーバー）から複製を開始する。HIV根治達成には、HIVリザーバーの体内からの排除が必要である。　HIV根治例は2009年以来、現在まで世界で7例のみである。全例が白血病など悪性腫瘍を発症し、同種造血幹細胞移植（SCT）を受け、数年はARTなしにウイルス血症のない状態を維持した。最初のHIV根治例はCCR5Δ32アレルに関してホモ接合型（homozygous）であるドナーからSCTを受けた症例であり、5例がこのSCTを受けた。　キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法はHIV感染症領域への応用が期待されている。そこで、アルパカを免疫して作製したVHH抗体をもとに、より高効率にHIVに対する中和活性を示す抗HIV-1 Env VHH抗体を開発した。新たなHIV感染症の治療として、CAR-T療法への応用などを試みている。　HIVリザーバー細胞を標的として排除するアプローチとして、latency reversal agents（LRA）によるshock and killが提唱され、HIV根治のためのLRA活性を有するさまざまな薬剤の研究、開発が進められている。HIV潜伏感染細胞モデル（JGL）を用いたCRISPRスクリーニングにより、4つの新規潜伏感染関連遺伝子、PHB2、HSPA9、PAICS、TIMM23が同定され、これら遺伝子のノックアウトによりHIV転写の活性化が誘導され、潜伏感染細胞中にウイルスタンパクの発現が認められた。また、PHB2、HSPA9、TIMM23のノックアウトにより、ミトコンドリアのオートファジー（マイトファジー）が誘導された。Mitophagy activatorのウロリチンA（UA）およびその他のマイトファジー関連化学物質は、潜伏細胞実験モデルにおいてHIV転写を再活性することが示され、in vivoにおけるHIV再活性化の誘導についての臨床試験が検討されている。　ウイルス酵素をターゲットとする最近のART療法ではHIV根治は望めず、ウイルス産生が可能なリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法が求められている。　本プログラムでは、ATLやAIDS関連リンパ腫などの病態解明や治療法について最新の話題が報告され、今後の治療ストラテジーの開発につながることが期待される。

　III期またはIV期の進行古典的ホジキンリンパ腫を有する思春期および成人患者において、ニボルマブとドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンの併用投与（N＋AVD）は、ブレンツキシマブ ベドチンとドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンの併用投与（BV＋AVD）と比較して無増悪生存期間（PFS）を延長し、良好な副作用プロファイルを示したことが、米国・シティ・オブ・ホープ総合がんセンターのAlex F. Herrera氏らによる検討で示された。進行古典的ホジキンリンパ腫の治療にブレンツキシマブ ベドチンを組み入れることで、成人および小児患者の転帰は改善することが知られている。しかしながら、ブレンツキシマブ ベドチンは、成人の治療において毒性を増加させ、投与を受けた小児患者の半数以上に地固め放射線療法が行われており、再発が依然として課題となっている。ホジキンリンパ腫では、未治療患者を含めた予備的試験などでPD-1の阻害が有効であることが示されており、研究グループはN＋AVDの有効性と安全性を評価する試験を行った。NEJM誌2024年10月17日号掲載の報告。III期/IV期の12歳以上患者を対象、N＋AVD vs.BV＋AVDを評価　研究グループは、米国およびカナダの256施設でIII期またはIV期のホジキンリンパ腫と新規に診断された12歳以上の患者を対象に、第III相多施設共同非盲検無作為化試験を行った。　被験者は、N＋AVD群またはBV＋AVD群に1対1の割合で無作為化され、追跡評価を受けた。残存する代謝活性病変に放射線療法を受けることが可能であることが事前に規定された。　主要評価項目はPFSで、無作為化から初回の病勢進行または全死因死亡までの期間とした。N＋AVD群でPFSが有意に改善　2019年7月19日～2022年10月5日に計994例が無作為化を受け（N＋AVD群496例、BV＋AVD群498例）、970例が修正ITT集団に組み入れられた（N＋AVD群487例、BV＋AVD群483例）。　計画されていた第2回中間解析の時点（追跡期間中央値12.1ヵ月）で、N＋AVD群はBV＋AVD群と比較してPFSの有意な改善が示され（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.48、99％信頼区間[CI]：0.27～0.87、両側p＝0.001）、有効性の閾値達成が認められた。　追跡期間が短かったために、追跡期間を延長して繰り返し解析を実施。追跡期間中央値2.1年（範囲：0～4.2）では、2年PFS率はN＋AVD群で92％（95％CI：89～94）、BV＋AVD群で83％（79～86）であった（病勢進行または死亡のHR：0.45、95％CI：0.30～0.65）。　全体で7例が放射線療法を受けた。ニボルマブ投与による免疫関連の有害事象はまれであった。ブレンツキシマブ ベドチンは、より多くの治療中止と関連していた。

レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。