キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法や二重特異性抗体など、最近の免疫治療の進歩は目覚ましく、とくに悪性リンパ腫と多発性骨髄腫に対しては生命予後を大幅に改善させている。今後もさらに治療成績が向上することが期待され、最適な治療法を選択していくためには、本邦における免疫治療の現状や課題、今後の治療法の開発状況などについてよく理解しておく必要がある。　2025年3月6～8日に開催された第22回日本臨床腫瘍学会学術集会では、リンパ腫・骨髄腫に対する新たな免疫治療についてのシンポジウムが開催され、国内外の4人の演者が最新の知見や今後の展望などについて講演した。B細胞リンパ腫治療の進歩に重要な役割を果たす二重特異性抗体　「とくに、最近のCD3とCD20を標的とする二重特異性抗体の出現は、B細胞リンパ腫治療に大きな進歩をもたらしている」とGrzegorz Stanislaw Nowakowski氏（Mayo Clinic）は強調する。T細胞の細胞膜上に発現するCD3とB細胞性がん細胞の膜上に発現するCD20の両者に結合し、T細胞の増殖および活性化を誘導することでCD20が発現しているがん細胞を攻撃する治療法で、最近はCD20とは異なる表面分子を標的とする、または複数の表面分子を同時に標的とする二重特異性抗体の研究開発も進行しているという。　CD3とCD20を標的とする二重特異性抗体に関する臨床試験は、CAR-T細胞療法後の再発を含む再発または難治性の進行性リンパ腫を対象に実施され、約50～60％の患者に奏効し、奏効した患者の約半数が完全奏効となっていた。加えて、完全奏効した患者は、その状態が長く持続し、患者の病態や前治療の数や内容などにかかわらず、効果は一貫してみられていた。　一方で、二重特異性抗体の有害事象については、Grade3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）のリスクは高くなく、用量漸増や予防薬の前投与によって軽減することが可能となる。Nowakowski氏は、「重要なのは、CRSは管理可能であると認識することである。加えて、治療に関連する神経毒性の発生リスクも高くなく、Grade3以上の神経毒性の発現頻度は非常に低い」と述べた。　さらに、二重特異性抗体による治療のメリットは、化学療法やCAR-T細胞療法などのほかの治療法と組み合わせたり、治療の順番を調整したりすることができる点にあるとNowakowski氏は指摘する。また、特定の二重特異性抗体をCAR-T細胞療法までの橋渡しの治療としても使うことができることを示唆する研究報告もあり、治療効果をより継続したり高めたりする臨床研究が進行中であるという。　最後に、「活動性の高い低悪性度リンパ腫に対しては、化学療法を併用しない二重特異性抗体による単独治療も可能となる。このように、二重特異性抗体はモノクローナル抗体と同様に、複数の治療法で使用できる可能性がある」とNowakowski氏は付け加えた。B細胞リンパ腫に対する早期治療ラインにおけるCAR-T細胞療法の可能性　本邦においても、CD19を標的としたCAR-T細胞療法は、再発または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）などのB細胞リンパ腫に適応となっている。CAR-T細胞療法の治療成績は、それまでの再発または難治性LBCLに対する標準治療に比べて群を抜いて高く、治療成績は劇的に改善された。今回、蒔田 真一氏（国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科）は、B細胞リンパ腫に対する早期の治療ラインにおけるCAR-T細胞療法の可能性について言及した。　LBCLに対するCAR-T細胞療法としては、第2世代のCAR-T細胞療法であるtisa-cel、axi-cel、liso-celがそれぞれの単群試験の結果を基に、3rdライン以降の治療薬として本邦では最初に承認された。その後、初回治療に対する治療抵抗例や、初回治療による寛解から12ヵ月以内の再発例を対象としたランダム化比較試験において、化学療法と自家幹細胞移植による標準治療を上回るCAR-T細胞療法の有効性が示されたことで、axi-celとliso-celが2ndラインとしても使用できるようになっている。　蒔田氏は、CAR-T細胞療法を早期ラインで使用することのメリットとして、まず、早期のラインではより多くのブリッジング（橋渡し）治療が可能となり、CAR-T細胞を製造している間の腫瘍進行を抑制することが可能となることを挙げる。さらに、早期ラインでは従来の細胞障害性抗がん薬への曝露が少ないことから、CAR-T細胞療法が効きやすい可能性もあるという。　このような背景の中で、未治療のLBCLに対する1stラインとしてのCAR-T細胞療法の有用性を評価するための臨床試験が現在進行している。「加えて、LBCLに対する二重特異性抗体の臨床試験なども複数進行しており、近い将来、未治療LBCLに対する治療戦略が劇的に変化する可能性がある」と蒔田氏は結んだ。CAR-T細胞療法の効果的な運用に向けて　CAR-T細胞療法は、2012年に米国のフィラデルフィアで小児急性リンパ芽球性白血病への最初の使用が報告された免疫細胞療法であり、長期にわたる良好な治療成績が得られている。その後も、CD19を標的としたCAR-T細胞療法はとくに再発または難治性のLBCLの治療戦略を劇的に変化させ、その適応は広がっている。　LBCL患者の約60％は、初回のR-CHOP療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）で長期生存を達成するが、再発または難治性となった場合は、化学療法や自家幹細胞移植などの2ndラインの標準治療で治癒に至る患者はわずか10％にすぎない。そのため、再発または難治性のLBCLに対する治療戦略はきわめて重要であると福島 健太郎氏（大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学）は述べる。　CAR-T細胞療法を効果的に運用していくためには、まずは適切なCAR-T細胞の製造が重要となる。CAR-T細胞の製造については、製造管理や品質管理の手法が「再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準（GCTP）」に適合する必要があるが、開発企業や医療機関によってアフェレーシス（T細胞採取）の手順や採取されたアフェレーシス産物の製造所への輸送方法などが異なっている。大阪大学ではこれを未来医療センター細胞調製施設（MTR CPC）が担当し、アフェレーシス、CD3陽性細胞率の測定、生細胞率測定、採取産物の濃縮・調整・凍結保存、製品原料の発送などを主治医、輸血部門、中央研究所、MTR CPCなどが連携して実施しているという。　CAR-T細胞療法では、アフェレーシス、製造（遺伝子改変・培養）、輸送、投与前処置など、患者からT細胞を採取してから再び患者に戻すまでの過程があり、これに要する時間（Vein to Vein Time：V2VT）は治療効果や患者の状態管理に大きく影響を与えることになる。そのため、V2VTの短縮は、CAR-T細胞療法における重要な課題となっている。そして、V2VTによっては、アフェレーシス終了後にCAR-T細胞の輸注に先立ってリンパ腫に対する治療を行う橋渡し治療を行うこともある。このように、V2VTの短縮や橋渡し治療などを患者ごとに吟味しながら、CAR-T細胞療法の治療効果を高めていくことが重要と福島氏は指摘する。　さらに、福島氏はCAR-T細胞療法後における二次性のT細胞性悪性腫瘍の発生リスクについて言及した。2024年4月、米国食品医薬品局（FDA）は、CAR-T細胞療法製品の添付文書に新たなT細胞性悪性腫瘍が発生する可能性について警告を表示することを要求した。しかし、その後の新たな研究から、CAR-T細胞療法後の二次性悪性腫瘍の発生頻度は、標準治療後における発生頻度と同程度であることが示されているという。多発性骨髄腫に対する免疫療法の治療効果最大化への課題　これまで、プロテアソーム阻害薬（PI）、免疫調節薬（IMiDs）、抗CD38モノクローナル抗体製剤（抗CD38抗体）などの治療薬が登場し、多発性骨髄腫（MM）患者の生命予後はかなり改善されてきた。しかし、これらの治療を続けていても、多くの場合再発となり、予後不良の再発または難治性のMMとして、現在の重要なアンメットメディカルニーズとなっている。この問題に対処するために、最近はCAR-T細胞療法、二重特異性抗体、抗体薬物複合体（ADC）などが登場し、大いに注目されている。　CAR-T細胞療法や二重特異性抗体、ADCの標的抗原として、とくにMM患者の骨髄腫細胞に高発現しているB細胞成熟抗原（BCMA）が重要であり、BCMAを標的とした免疫療法の現状と、効果を最大限に発揮するための課題などについて、原田 武志氏（徳島大学大学院 血液・内分泌代謝内科学分野）が言及した。現状では、PI、IMiDs、抗CD38抗体による治療の後に再発または難治性となったMMに対して、BCMAを標的としたCAR-T細胞療法、二重特異性抗体、ADCによる治療が有効であることを示唆する結果が複数の臨床試験によって示されている。　このように、BCMAはMMの創薬ターゲットとして注目されているが、これらの薬剤の臨床効果はMM患者にとって普遍的ではなく、治療中に低下することがあり、これが治療効果を最大化するための1つの課題と原田氏は指摘する。現在、薬剤に対する治療抵抗性のメカニズムが精力的に研究されている中で、原田氏らはBCMAを標的とした免疫療法の後には、BCMA発現のダウンレギュレーションが関与していることを明らかにしてきた。また、BCMAとそのリガンドであるB細胞活性化因子（BAFF）とB細胞の発達や自己免疫応答に関与する関連タンパク質（APRIL）との相互作用も治療抵抗性に関与している可能性もあり、MM細胞と破骨細胞におけるBAFF/APRILのBCMAへの結合は、BCMAを標的とした免疫療法の有効性に影響を与える可能性が示唆されていた。さらに、原田氏らは、APRILがBCMAへのBCMAを標的とした二重特異性抗体製剤の結合を妨害し、破骨細胞由来のAPRILはBCMAを標的とした免疫療法の治療効果を減弱させる可能性もあると考えているという。　最近は、MMに対する新たな治療概念として、腫瘍細胞のみでなく腫瘍微小循環を標的とした治療も検討されはじめている。「今後、BCMAを標的とした免疫治療の効果を最大限に発揮するためには、腫瘍細胞と腫瘍微小循環の両者に対する治療戦略が重要となる」と原田氏は結論付けた。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、術後化学療法へのアテゾリズマブ上乗せは、ベネフィットが示されなかった。ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏らが無作為化試験「ALEXANDRA/IMpassion030試験」の結果を報告した。TNBC患者は、転移のリスクが高く、若年女性や非ヒスパニック系の黒人女性に多いことで知られている。さらにStageII/IIIのTNBC患者は、最適な化学療法を受けても約3分の1が早期診断後2～3年に転移再発を経験し、平均余命は12～18ヵ月である。そのため、化学療法の革新にもかかわらずアンメットニーズが存在する。直近では、TNBC患者の早期治療戦略の1つは術後化学療法であったが、免疫療法を上乗せすることのベネフィットについては明らかになっていなかった。JAMA誌オンライン版2025年1月30日号掲載の報告。31ヵ国330施設超で行われた第III相国際非盲検無作為化試験、iDFSを評価　ALEXANDRA/IMpassion030試験は、31ヵ国330施設超で行われた第III相の国際非盲検無作為化試験であり、初回治療として手術を受けた18歳以上のStageII/IIIのTNBC患者を対象とした。被験者登録は2018年8月2日～2022年11月11日、最終フォローアップは2023年8月18日であった。　被験者は1対1の割合で、標準化学療法（20週間）に加えアテゾリズマブの投与（最長1年間）を受ける群（アテゾリズマブ群、1,101例）または標準化学療法のみを受ける群（化学療法群、1,098例）に無作為化された。標準化学療法は、パクリタキセル80mg/m2を週1回12サイクルに続き、アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと4サイクル投与した。アテゾリズマブは、840mgを2週ごと10サイクル、その後1,200mgを3週間ごととし、最長で計1年間投与した。　主要評価項目は、無浸潤疾患生存期間（iDFS）で、無作為化から同側または対側乳房の浸潤乳がん発生、遠隔転移、またはあらゆる原因による死亡までの期間と定義した。　予定被験者登録数は2,300例であったが、独立データモニタリング委員会の勧告に基づき2,199例で登録は中止となった。全患者が、計画された早期中間解析および無益性解析の後にアテゾリズマブの投与を中止された。試験は、前倒しされた最終解析まで継続した。iDFSイベント発生、アテゾリズマブ群12.8％、化学療法群11.4％　登録被験者の年齢中央値は53歳で、自己申告に基づく人種/民族は、ほとんどがアジア人または白人であり、ラテン系またはヒスパニックはわずかであった。　iDFSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群141例（12.8％）、化学療法群125例（11.4％）であり（追跡期間中央値32ヵ月）、最終的なiDFSの層別化ハザード比は1.11であった（95％信頼区間：0.87～1.42、p＝0.38）。　化学療法群と比較して、アテゾリズマブ群ではGrade3または4の治療関連有害事象が多かったが（54％ vs.44％）、死亡に至った有害事象（0.8％ vs.0.6％）および試験中止に至った有害事象の発現は同程度であった。化学療法曝露は両群で同等であった。

　未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する、ポラツズマブ ベドチンとR-CHPレジメンの併用は5年追跡結果でも、引き続き無増悪生存期間（PFS）ベネフィットが示された。　中等度または高リスクのDLBCLにおいてPola-R-CHPレジメンとR-CHOPレジメンを比較するPOLARIX試験の5年追跡結果 (カットオフ2024年7月5日) が第66回米国血液学会（ASH2024）で報告された。・試験デザイン：国際無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験・対象：未治療の成人（18～80歳）DLBCL（IPI指標2〜5）・試験群：ポラスズマブ ベドチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾン ＋リツキシマブ→リツキシマブ （Pola-R-CHP、440例）・対照群：シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋リツキシマブ→リツキシマブ（R-CHOP、439例）・評価項目：【主要評価項目】治験担当医評価のPFS【副次評価項目】治験担当医評価の無イベント生存期間（EFS）、PET-CTによる完全奏効（CR）割合、盲検下独立中央判定（BICR）評価の全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値54.9ヵ月における5年PFS割合はPola-R-CHP群64.9％、R-CHOP群59.1％と、引き続きPola-R-CHP群で有意な改善を示した（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.62～0.97）。・5年CR持続（DOCR）割合はPola-R-CHP群71.8％、R-CHOP群66.5％であった（HR：0.75、95％CI：0.57〜1.00）。・5年OS割合は、Pola-R-CHP群82.3％、R-CHOP群79.5％であった（HR：0.85、95％CI：0.63〜1.15）。・後治療を受けた割合はPola-R-CHP群38.3％、R-CHOP群61.7％だった。　拡大集団では中国の121例が追加され、合計1,000例（Pola-R-CHP群500例、R-CHOP群500例）が評価された。・拡大集団におけるPFSのHRは0.80（95％CI：0.65〜0.98）、無病生存率のHRは0.81（95％CI：0.63〜1.05）、OSのHRは0.83（95％CI：0.62〜1.10）であった。・拡大集団におけるGrade3～5の有害事象（AE）発現率はPola-R-CHP群98.0％、R-CHOP群98.6％、Grade3/4のAE発現はそれぞれ62.6％と60.2％、Grade5の発現はそれぞれ2.8％と2.0％で、Pola-R-CHP群とR-CHOP群で同等だった。　5年追跡データの結果でも、Pola-R-CHPは未治療の中または高リスクDLBCL患者に対する標準治療であることが確認された。

　21遺伝子アッセイ（Oncotype DX）による再発スコア（RS）≧31の、リンパ節転移のないホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性乳がん患者における術後療法として、タキサン＋シクロホスファミド（TC）療法と比較したタキサン＋アントラサイクリン/シクロホスファミド（T-AC）療法の5年無遠隔再発期間（DRFI）および無遠隔再発生存期間（DRFS）における有意なベネフィットが確認された。とくに明確にこのベネフィットが認められたのは、腫瘍径＞2cmの患者であった。TAILORx試験の事後解析結果を、米国・シカゴ大学のNan Chen氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で報告した。　TAILORx試験では、Oncotype DXによるRSに基づき低リスク（RS：0〜10）、中間リスク（同：11〜25）、高リスク（同：26〜100）に分類している。今回の解析では中～高リスク患者のうち、T-ACまたはTCによる化学療法を受けた患者のデータが分析された。中間リスクの患者は内分泌療法のみまたは内分泌療法＋医師選択による化学療法のいずれかに無作為に割り付けられ、高リスクの患者は内分泌療法＋医師選択による化学療法を受けていた。　年齢、RS、腫瘍グレード、腫瘍サイズ、エストロゲン/プロゲステロン受容体の状態による調整ハザード比（aHR）を使用して、T-AC群とTC群におけるDRFI率、DRFS率、および全生存期間（OS）を比較。結果はRS＜31または≧31で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・本解析の適格条件を満たした2,549例のうち、438例がT-AC療法、2,111例がTC療法を受けていた。・患者特性は年齢中央値がT-AC群53.0歳vs.TC群55.1歳、閉経後が58.4％ vs.64.4％、RS 11〜25が44.7％ vs.73.6％/26〜30が15.8％ vs.11.9％/31〜100が39.5％ vs.14.5％であった。・T-AC療法群でのレジメンは、dose-dense AC-T療法が42.5％、標準的AC-T療法が25.1％、TAC療法が13.0％、その他のアントラサイクリン/タキサンレジメンが19.4％であった。・5年DRFI率は、RS＜31の患者ではT-AC群97.0％ vs.TC群97.6％（aHR：1.24、p＝0.484）、RS≧31の患者では96.1％ vs.91.0％（aHR：0.32、p＝0.009）となり、RS≧31の患者においてT-AC群で有意に改善した。・RS≧31の患者における5年DRFS率はT-AC群95.4％ vs.TC群89.8％とT-AC群で有意に改善し（aHR：0.47、p＝0.031）、5年OS率は97.3％ vs.93.5％とT-AC群で良好な傾向がみられた（aHR：0.546、p＝0.167）。・RS≧31の患者における5年DRFI率およびDRFS率のサブグループ解析の結果、DRFI率はすべてのサブグループにおいてT-AC群で良好な傾向がみられたが、DRFS率については腫瘍径＞2cmではT-AC群で良好（HR：0.23、95％信頼区間[CI]：0.08～0.69）であった一方、≦2cmではTC群で良好な傾向がみられた（HR：1.32、95％CI：0.51～3.43）。・RS≧31の患者において、閉経状態ごとに5年DRFI率をみると、閉経前の患者でT-AC群96.9％ vs.TC群84.4％（aHR：0.20、p＝0.032）、閉経後の患者で95.6％ vs.93.4％（aHR：0.25、p＝0.028）であり、閉経状態によらずT-AC群で良好な傾向がみられた。・スプライン回帰モデルによりTC療法と比較したT-AC療法のDRFIへの影響は、RS 20ではaHR：0.96（95％CI：0.53～1.75）、RS 30ではaHR：0.79（95％CI：0.45～1.39）、RS 40ではaHR：0.60（95％CI：0.34～1.05）、RS 50ではaHR：0.45（95％CI：0.21～0.96）と推定され、RSの増加に伴いアントラサイクリンによるベネフィットが増すことが示唆された。　Chen氏は、事後解析であるため今回のエンドポイントを評価するために設計されていないことなどを限界として挙げたうえで、多遺伝子アッセイで高リスク、リンパ節転移陰性のHR陽性HER2陰性乳がん患者では、アントラサイクリンの使用が検討されるべきではないかとしている。

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　四肢の高リスク限局性軟部肉腫患者の治療において、術前放射線療法＋手術と比較して、これに術前および術後のペムブロリズマブ（抗PD-1モノクローナル抗体）を追加する方法は、無病生存期間（DFS）を有意に改善することから、これらの患者の新たな治療選択肢となる可能性があることが、米国・ピッツバーグ大学のYvonne M. Mowery氏らが実施したSU2C-SARC032試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2024年11月23日号で報告された。4ヵ国の無作為化試験　SU2C-SARC032は、4ヵ国（オーストラリア、カナダ、イタリア、米国）の20施設で実施した非盲検無作為化試験であり、2017年11月～2023年11月に参加者の無作為化を行った（Stand Up to Cancerなどの助成を受けた）。　年齢12歳以上、四肢・肢帯のGrade2または3のStageIII未分化多形肉腫、または脱分化型もしくは多形型の脂肪肉腫の患者を対象とした。　被験者を、術前放射線療法後に手術を受ける群（対照群）、または術前ペムブロリズマブ＋放射線療法（ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに静脈内投与、放射線療法前・中・後の3サイクル）後に手術を受け、さらに術後にペムブロリズマブ療法（14サイクル以内）を受ける群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、担当医判定によるDFS（無作為化から再発または再発なしの死亡までの期間）とした。Grade3の患者でDFSが良好な傾向　127例を登録し、対照群に63例（平均年齢61［SD 12］歳、女性38％）、ペムブロリズマブ群に64例（60［12］歳、36％）を割り付けた。Grade2が対照群32％、ペムブロリズマブ群34％、Grade3がそれぞれ68％および66％で、未分化多形肉腫がそれぞれ76％および83％であり、腫瘍部位は下肢が60％および64％だった。　追跡期間中央値43ヵ月の時点で、修正ITT（mITT）集団における無病生存のイベントは56件（対照群32件、ペムブロリズマブ群24件）認めた。DFSは、対照群に比べペムブロリズマブ群で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.61、90％信頼区間[CI]：0.39～0.96、p＝0.035）。　また、2年無病生存率は、対照群の52％（90％CI：42～64）に対しペムブロリズマブ群は67％（58～78）と良好であった。　Grade2のmITT集団では、DFSに両群間で意義のある差はなかった（HR：0.84、95％CI：0.26～2.76、p＝0.78）が、Grade3ではペムブロリズマブ群で良好な傾向がみられた（0.57、0.31～1.03、p＝0.064）。Grade3以上の有害事象が多かった　mITT集団における全生存期間は、対照群に比べペムブロリズマブ群で良好であったが統計学的に有意な差はなく（HR：0.67、95％CI：0.33～1.39、p＝0.28）、2年全生存率は対照群85％、ペムブロリズマブ群88％であった。　Grade3以上の有害事象は、対照群（31％）に比べペムブロリズマブ群（56％）で多かった。Grade5の有害事象は発現しなかった。22例（各群11例）に28件（対照群13件、ペムブロリズマブ群15件）のGrade3以上の手術関連合併症を認めた。　著者は、「ペムブロリズマブの追加投与が全生存期間に影響を及ぼすかを判断するには、より長期間の追跡調査が必要だが、毒性プロファイルはドキソルビシンベースの化学療法と比較してペムブロリズマブがより良好であることから、術前放射線療法と手術による治療を受ける高リスクで切除可能な四肢の未分化多形肉腫または脂肪肉腫の患者において、ペムブロリズマブは魅力的な選択肢となるだろう」としている。

　2024年10月11～13日に第86回日本血液学会学術集会が京都市で開催され、12日のPresidential Symposiumでは、Retrovirus infection and hematological diseasesに関し5つの講演が行われた。本プログラムでは、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）の発がんメカニズムや、ATLの大規模全ゲノム解析の結果など、ATLの新たな治療ストラテジーにつながる研究や、ATLの病態解明に関して世界に先行し治療開発にも大きく貢献してきた日本における、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連疾患の撲滅といった今後の課題、AIDS関連リンパ腫に対する細胞治療や抗体療法の検討、HIVリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法など、最新の話題が安永 純一朗氏（熊本大学大学院生命科学研究部 血液・膠原病・感染症内科学）、片岡 圭亮氏（慶應義塾大学医学部 血液内科）、石塚 賢治氏（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 人間環境学講座 血液・膠原病内科学分野）、岡田 誠治氏（熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター 造血・腫瘍制御学分野）、白川 康太郎氏（京都大学医学部附属病院 血液内科）より報告された。ATLの発がんメカニズムに関与するHTLV-1 bZIP factor（HBZ）およびTax　HTLV-1はATLの原因レトロウイルスであり、細胞間感染で感染を起こす。主にCD4陽性Tリンパ球に感染し、感染細胞クローンを増殖させる。HTLV-1がコードするがん遺伝子にはTaxおよびHBZ遺伝子が含まれ、Taxはプラス鎖にコードされ一過性に発現する。一方、HBZはマイナス鎖にコードされ恒常的に発現する。これらの遺伝子の作用により、感染細胞ががん化すると考えられる。HBZはATL細胞を増殖させ、HBZトランスジェニックマウスではT細胞リンパ腫や炎症が惹起される。また、HBZタンパクをコードするだけでなく、RNAとしての機能など多彩な機能を有している。HBZトランスジェニックマウスではHBZが制御性Tリンパ球（Treg）に関連するFoxp3、CCR4、TIGITなどの分子の発現を誘導、TGF-β/Smad経路を活性化してFoxp3発現を誘導し、この経路の活性化を介し、HTLV-1感染細胞をTreg様に変換し、HTLV-1感染細胞、ATL細胞の免疫形質を決定していると考えられる。　ATL症例の検討では、TGF-β活性化により、HBZタンパク質は転写因子Smad3などを介しATL細胞核内に局在し、がん細胞の増殖が促進される。HBZ核内局在はATL発症において重要であり、TGF-β/Smad経路はATL治療ストラテジーの標的になりうると考えられる。Taxはウイルスの複製やさまざまな経路の活性化因子であり、宿主免疫の主な標的であり、ATL細胞ではほぼ検出されない。ATL細胞株のMT-1はHTLV-1抗原を発現するが、MT-1細胞ではTaxの発現は一過性である。また細胞発現解析では、Tax発現が抗アポトーシス遺伝子の発現増加と関連し、細胞増殖の維持に重要であることが示された。ATL症例では約半数にTaxの転写産物が検出され、Taxの発がんへの関与が考えられる。発がんメカニズムに関与するHBZおよびTax遺伝子の多彩な機能の解析がATLの治療ストラテジーの開発につながると考えられる。ATLの全ゲノム解析―遺伝子異常に基づく病態がより明らかに　ATLは、HTLV-1感染症に関連する急速進行性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL：peripheral T-cell lymphoma）であり、ATL発症時に重要な役割を果たす遺伝子異常について、全エクソン解析や低深度全ゲノム解析など網羅的解析が行われてきた。しかし、構造異常やタンパク非コード領域における異常など、ATLのゲノム全体における遺伝子異常の解明は十分ではなかった。　今回実施された、ATL150例を対象とした大規模全ゲノム解析は、腫瘍検体における異常の検出力がこれまでの解析より高い高深度全ゲノム解析（WGS）である。タンパクコード領域および非コード領域における変異、構造異常（SV）、コピー数異常（CNA）を解析した結果、56個のドライバー遺伝子が同定され、56個中CICなど11個の新規ドライバー遺伝子があり、このうちCIC遺伝子はATL患者の33％が機能喪失型の異常を認め、CIC遺伝子の長いアイソフォームに特異的な異常（CIC-L異常）であり、ATLにおいて腫瘍抑制遺伝子として機能していた。さらに、CIC遺伝子とATN1遺伝子異常の間には相互排他性が見られ、CIC-ATXN1複合体はATL発症に重要な役割を果たすと考えられた。また、CIC-LノックアウトマウスではFoxp3陽性T細胞数が増加しており、CIC-LがT細胞の分化・増殖を制御するうえで選択的に作用すると考えられた。　また、ATL新規ドライバー遺伝子RELは、遺伝子後半が欠損する異常をATL患者の13％に認め、遺伝子の構造異常はATL同様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）でも高頻度に認められた。REL遺伝子の構造異常はREL発現上昇やNF-κB経路の活性化と関連し、腫瘍化を促進すると考えられた。　ATLにおけるタンパク非コード領域、とくにスプライス部位の変異の集積が免疫関連遺伝子を中心に繰り返し認められ、ATLのドライバーと考えられた。今回の解析で得られたドライバー遺伝子異常の情報をクラスタリングし、2つのグループに分子分類した結果、両群の臨床病型や予後が異なることが示された。全ゲノム解析研究はATLの新たな診断および治療薬の開発につながると考えられる。ATL治療の今後　ATLは、aggressive ATL（急性型、リンパ腫型、予後不良因子を有する慢性型）とindolent ATL（くすぶり型、予後不良因子を有さない慢性型）に分類され、それぞれ異なる治療戦略が取られる。aggressive ATLの標準治療（SOC）は多剤併用化学療法であり、VCAP-AMP-VECP（ビンクリスチン＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋プレドニゾロン―ドキソルビシン＋ラニムスチン＋プレドニゾロン―ビンデシン＋エトポシド＋カルボプラチン＋プレドニゾロン）の導入により、最終的に生存期間中央値（MST）を1年以上に延長することが可能となった。同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）はHTLV-1キャリアの高齢化に伴い、全身状態が良好な70歳未満の患者におけるSOCとして施行される。2012年以降、日本ではモガムリズマブ、レナリドミド、ブレンツキシマブ ベドチン、ツシジノスタット、バレメトスタットの5剤が新規導入され、初発例に対するモガムリズマブおよびブレンツキシマブ ベドチン＋抗悪性腫瘍薬の併用や、再発・難治例に対する単剤療法として使用されている。indolent ATLに対しては日本では無治療経過観察であるが、海外では有症候の場合IFN-αとジドブジン（IFN/AZT）の併用が選択される。しかし、いずれもエビデンス不足であり、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）は両群の治療効果を確認する第III相試験を進行中であり、結果は2026年に公表予定である。　日本の若年HTLV-1感染者は明らかに減少し、新規に診断されたATL患者は高齢化し、70歳以上と予測される。この動向は2011年から開始された母乳回避を推奨し、母子感染を抑止する全国的なプログラムによりさらに推進されると考えられる。今後は高齢ATL患者に対するより低毒性の治療法の確立と、全国プログラムの推進によるHTLV-1感染、およびATLなどHTLV-1関連疾患の撲滅が課題である。AIDS関連悪性リンパ腫の現状　リンパ腫はAIDSの初期症状であり、AIDS関連悪性リンパ腫はHIV感染により進展し、AIDS指標疾患として中枢神経系原発悪性リンパ腫（PCNSL）および非ホジキンリンパ腫が含まれる。悪性腫瘍は多剤併用療法（cART）導入後もHIV感染者の生命を脅かす合併症であり、リンパ腫はHIV感染者の死因の最たるものである。HIV自体には腫瘍形成性はなく、悪性腫瘍の多くは腫瘍ウイルスの共感染によるものである。　エプスタイン・バーウイルス（EBV）およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）はAIDS関連リンパ腫の最も重要なリスクファクターであり、HIV感染による免疫不全、慢性炎症、加速老化、遺伝的安定性はリンパ腫形成を亢進すると考えられている。AIDS関連リンパ腫ではEBV潜伏感染が一般的に見られ、EBV感染はDLBCL発症と深く関連するが、予後不良な形質芽球性リンパ腫（PBL）、原発性滲出性リンパ腫（PEL）との関連は不明である。バーキットリンパ腫（BL）、およびPBLは最近増加している。BLおよびホジキンリンパ腫（HD）の治療成績と予後はおおむね良好である。　AIDS関連悪性リンパ腫の治療はこれまで抗腫瘍薬と、プロテアーゼインヒビター（PI）のCYP3A4代謝活性阻害による薬物相互作用の問題があった。近年、インテグラーゼ阻害薬（INSTI）の導入によりCYP3A4阻害が抑えられ、AIDS関連悪性リンパ腫患者の予後は非AIDS患者と同等になっている。　高度免疫不全マウスにヒトPEL細胞を移植したPELマウスモデルでは、PELにアポトーシスが誘導された。AIDS関連リンパ腫に対する細胞療法や抗体療法の効果が期待される。リザーバー細胞を標的としたHIV根治療法　抗レトロウイルス療法（ART）により、HIVは検出不可能なレベルにまで減少できるが、ART中止数週間後に、HIVは潜伏感染細胞（リザーバー）から複製を開始する。HIV根治達成には、HIVリザーバーの体内からの排除が必要である。　HIV根治例は2009年以来、現在まで世界で7例のみである。全例が白血病など悪性腫瘍を発症し、同種造血幹細胞移植（SCT）を受け、数年はARTなしにウイルス血症のない状態を維持した。最初のHIV根治例はCCR5Δ32アレルに関してホモ接合型（homozygous）であるドナーからSCTを受けた症例であり、5例がこのSCTを受けた。　キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法はHIV感染症領域への応用が期待されている。そこで、アルパカを免疫して作製したVHH抗体をもとに、より高効率にHIVに対する中和活性を示す抗HIV-1 Env VHH抗体を開発した。新たなHIV感染症の治療として、CAR-T療法への応用などを試みている。　HIVリザーバー細胞を標的として排除するアプローチとして、latency reversal agents（LRA）によるshock and killが提唱され、HIV根治のためのLRA活性を有するさまざまな薬剤の研究、開発が進められている。HIV潜伏感染細胞モデル（JGL）を用いたCRISPRスクリーニングにより、4つの新規潜伏感染関連遺伝子、PHB2、HSPA9、PAICS、TIMM23が同定され、これら遺伝子のノックアウトによりHIV転写の活性化が誘導され、潜伏感染細胞中にウイルスタンパクの発現が認められた。また、PHB2、HSPA9、TIMM23のノックアウトにより、ミトコンドリアのオートファジー（マイトファジー）が誘導された。Mitophagy activatorのウロリチンA（UA）およびその他のマイトファジー関連化学物質は、潜伏細胞実験モデルにおいてHIV転写を再活性することが示され、in vivoにおけるHIV再活性化の誘導についての臨床試験が検討されている。　ウイルス酵素をターゲットとする最近のART療法ではHIV根治は望めず、ウイルス産生が可能なリザーバー細胞を標的としたHIV根治療法が求められている。　本プログラムでは、ATLやAIDS関連リンパ腫などの病態解明や治療法について最新の話題が報告され、今後の治療ストラテジーの開発につながることが期待される。

　III期またはIV期の進行古典的ホジキンリンパ腫を有する思春期および成人患者において、ニボルマブとドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンの併用投与（N＋AVD）は、ブレンツキシマブ ベドチンとドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンの併用投与（BV＋AVD）と比較して無増悪生存期間（PFS）を延長し、良好な副作用プロファイルを示したことが、米国・シティ・オブ・ホープ総合がんセンターのAlex F. Herrera氏らによる検討で示された。進行古典的ホジキンリンパ腫の治療にブレンツキシマブ ベドチンを組み入れることで、成人および小児患者の転帰は改善することが知られている。しかしながら、ブレンツキシマブ ベドチンは、成人の治療において毒性を増加させ、投与を受けた小児患者の半数以上に地固め放射線療法が行われており、再発が依然として課題となっている。ホジキンリンパ腫では、未治療患者を含めた予備的試験などでPD-1の阻害が有効であることが示されており、研究グループはN＋AVDの有効性と安全性を評価する試験を行った。NEJM誌2024年10月17日号掲載の報告。III期/IV期の12歳以上患者を対象、N＋AVD vs.BV＋AVDを評価　研究グループは、米国およびカナダの256施設でIII期またはIV期のホジキンリンパ腫と新規に診断された12歳以上の患者を対象に、第III相多施設共同非盲検無作為化試験を行った。　被験者は、N＋AVD群またはBV＋AVD群に1対1の割合で無作為化され、追跡評価を受けた。残存する代謝活性病変に放射線療法を受けることが可能であることが事前に規定された。　主要評価項目はPFSで、無作為化から初回の病勢進行または全死因死亡までの期間とした。N＋AVD群でPFSが有意に改善　2019年7月19日～2022年10月5日に計994例が無作為化を受け（N＋AVD群496例、BV＋AVD群498例）、970例が修正ITT集団に組み入れられた（N＋AVD群487例、BV＋AVD群483例）。　計画されていた第2回中間解析の時点（追跡期間中央値12.1ヵ月）で、N＋AVD群はBV＋AVD群と比較してPFSの有意な改善が示され（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.48、99％信頼区間[CI]：0.27～0.87、両側p＝0.001）、有効性の閾値達成が認められた。　追跡期間が短かったために、追跡期間を延長して繰り返し解析を実施。追跡期間中央値2.1年（範囲：0～4.2）では、2年PFS率はN＋AVD群で92％（95％CI：89～94）、BV＋AVD群で83％（79～86）であった（病勢進行または死亡のHR：0.45、95％CI：0.30～0.65）。　全体で7例が放射線療法を受けた。ニボルマブ投与による免疫関連の有害事象はまれであった。ブレンツキシマブ ベドチンは、より多くの治療中止と関連していた。

レポーター紹介本年、スペインのバルセロナで欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）が、現地時間9月13～17日にハイブリッド開催で行われた。注目の演題が多数報告されていたが、今回は消化器がん（消化管がん）の注目演題について、実臨床に影響してきそうなものを含め、いくつか取り上げていきたい。胃がんと食道胃接合部がん、術前化学放射線療法は有用性を示せず（TOPGEAR試験）LBA58 - A randomized phase III trial of perioperative chemotherapy (periop CT) with or without preoperative chemoradiotherapy (preop CRT) for resectable gastric cancer (AGITG TOPGEAR): Final results from an intergroup trial of AGITG, TROG, EORTC and CCTG.TOPGEAR試験は、切除可能胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して、周術期化学療法群（3サイクルのECF療法もしくは4サイクルのFLOT療法を術前・術後に行う）と術前化学療法群（2サイクルのECF療法もしくは3サイクルのFLOT療法を行った後、5-FU静注＋45Gy/25照射の術前化学放射線療法を施行し、術後化学療法は術前と同じものを行う）を比較した第III相試験である。術前化学放射線療法の優越性を検証する試験であり、主要評価項目は全生存期間（OS）で、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、病理学的完全奏効率（pCR rate）、毒性と手術合併症およびQOLであった。2009年9月～2021年5月に15ヵ国70施設から574例が登録され、周術期化学療法群に288例、術前化学放射線療法群に286例が登録された。患者背景はT3/4が88％、リンパ節転移ありもしくは不明が61～62％およびECF使用例が67％、FLOT使用例が33％であった。pCR率は16.8％ vs.8.0％と術前化学放射線療法群で有意に高かったが（p＜0.0001）、R0切除率は92.4％ vs.87.7％で有意差を認めなかった（p＝0.09）。術後化学療法を受けられた症例は全ランダム化群で比較すると、56％ vs.66％と術前化学放射線療法群で有意に低かった（p＝0.01）。術前化学放射線療法群と周術期化学療法群で比較すると、OSは46.4ヵ月vs.49.4ヵ月（ハザード比[HR]：1.05、p＝0.70）で術前化学放射線療法の優越性は示せず、5年OS率も44.4％ vs.45.7％であった。PFSも31.4ヵ月vs.31.8ヵ月（HR：0.98、p＝0.86）で優越性は示せなかった。サブグループ解析においても、とくに術前化学放射線療法の有効なグループははっきりしなかった。以上の結果より、切除可能な胃がんもしくは食道胃接合部がんに対して術前化学放射線療法の有効性は証明できなかった。今後は、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の周術期試験の結果が待たれるところである。HER2陽性胃がんに対する化学療法＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブ、OSを延長（KEYNOTE-811試験）1400O - Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma.KEYNOTE-811試験はHER2陽性胃がんに対する1次治療として化学療法＋トラスツズマブにペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するプラセボ使用ランダム化第III相試験で、奏効率などのデータはすでに報告されていた。今回はOSの最終解析結果が報告された。698例がランダム化され、350例がペムブロリズマブ群に、348例がプラセボ群に登録された。OSはペムブロリズマブ群vs.プラセボ群で20.0ヵ月vs.16.8ヵ月と、有意に延長した（HR：0.80、p＝0.0040）。PFSも10.0ヵ月vs.8.1ヵ月（HR：0.73）、奏効率も72.6％ vs.60.1％と、ペムブロリズマブ群で良好であった。サブグループ解析では、PD-L1発現がCPS1以上の場合にはOSが20.1 vs.15.7ヵ月（HR：0.79）、PFSが10.9 vs.7.3ヵ月（HR：0.72）かつ奏効率が73.2％ vs.58.4％とより良好な結果であったのに対し、CPS1未満ではOSが18.2ヵ月vs.20.4ヵ月（HR：1.10）かつPFSが9.5ヵ月vs.9.5ヵ月（HR：0.99）と、ペムブロリズマブの効果が弱まる傾向があった。CPS1未満は本試験では15％に認められており、現在欧米ではHER2陽性かつPD-L1がCPS1以上の症例に対してペムブロリズマブの使用が推奨されているが、本邦でどのような条件で保険承認されるのかが注目される。肛門管がんに新たな治療選択肢の可能性が現れる（POD1UM-303試験）LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo).肛門管の扁平上皮がんに対しては、局所進行例でマイトマイシン＋5-FU＋放射線療法が行われることが多かったが、切除不能局所再発例や転移を有する症例に対する標準治療は長らく確立されていなかった。今回、カルボプラチン＋パクリタキセルを標準治療とし、抗PD-1抗体薬であるretifanlimabの上乗せ効果を検証する二重盲検プラセボランダム化第III相試験が行われ、その結果が報告された。主要評価項目はPFS、副次評価項目がOSであった。2024年4月までに308例が登録され、retifanlimab群に154例とプラセボ群に154例が登録された。年齢中央値は62歳で女性が72％、HIV感染陽性が4％、36％が肝転移を有していた。主要評価項目であるPFSは9.30ヵ月vs.7.39ヵ月とretifanlimab群で有意に延長を認めた（HR：0.63、p＝0.0006）。OSは29.2ヵ月vs.23.0ヵ月、奏効率は55.8％ vs.44.2％であった。本試験はPFSの観察期間中央値が約7ヵ月かつOSの観察期間中央値が約14ヵ月程度とまだ短い試験であるが、希少がんである肛門管がんの全身化学療法の標準治療はエビデンスに乏しいのが現状であった。本試験のディスカッサントも触れていたが、カルボプラチン＋パクリタキセル＋プラセボ群の治療成績は、従来の5-FU＋シスプラチンと比較して良好であった。患者や医療者にとって、カルボプラチン＋パクリタキセルおよびカルボプラチン＋パクリタキセル＋retifanlimabは有望な治療になりうると考えられ、本邦でも使用可能になることが待たれる状況である。局所進行直腸がんに対する臓器温存治療の可能性（NO-CUT試験）509O - Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial.現在、局所進行直腸がんに対する化学療法と放射線療法を用いたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）は、非常に重要な戦略として世界中で研究が進んでいる。TNTを行った後に臨床的完全奏効（cCR）となった症例では、切除を避けて手術なしの経過観察であるNon Operative Monitoring（NOM）に持ち込める可能性も示唆されている。今回、pMMR局所進行直腸がんに対してTNTを行いcCRとなった症例に対して無遠隔再発生存期間（DRFS）を損なわないかを検証し、かつ腫瘍および血液のマルチオミクス解析を行う単群第II相試験であるNO-CUT試験の初回報告が行われた。4つのがんセンターからcT3-4N0/cTxN1-2の下部/中部pMMR局所進行直腸がん症例を対象に、4サイクルのCAPOX療法に続いて5週間にわたる化学放射線療法（カペシタビン＋IMRT）を行うTNTが実施された。主要評価項目は30ヵ月の無遠隔再発生存率で、副次評価項目はpCR率、NOM群における臓器温存率であった。TNT終了後、cCRパラメータに基づくプロトコルアルゴリズム（Siena S, et al. ASCO 2023.）に従って、患者は手術群またはNOM群に割り付けられた。2018～24年に、180例がTNTを受け、164例（91％）がプロトコルどおりに治療を完了し、46例（25.5％）がpCRを達成し、NOMに割り当てられた。治療効果がincomplete response（IR）であった群（134例）では手術が行われた。30ヵ月無遠隔再発生存率はNOM群で96.9％と主要評価項目を達成した。IR群も含めた全体集団での30ヵ月無遠隔再発生存率は77％であった。NOM群の臓器温存率は85％で、局所再発は46例中7例発生し、全症例で救済手術が行われた。局所再発はすべて治療後4～18ヵ月で発生した。2024年4月1日時点で、12例の死亡（6.6％）が報告された（有害事象1例、腫瘍関連9例、その他2例）。マルチオミクス相関解析が進行中で、TNT後のctDNAはcCR例では8％で陽性であったがそれ以外では31％で陽性であり、陽性例では有意に遠隔転移再発が多く認められた。またTNTでpCRに至らなかった症例の手術後のctDNA陽性例で有意に遠隔転移再発が多いことも報告された。治療前の検体解析ではRNAシーケンスに基づく白血球スコアはcCRと関連し、Paneth細胞様表現型（CRIS-E）は遠隔転移再発と関連した。本結果より、TNTによるcCRを得られた症例では臓器温存の可能性が示唆された。本試験はまだ初回報告であること、本邦でも局所進行直腸がんに対する複数のTNTの試験が進行していることから、これらの結果が明らかになり、本邦で適切に患者に届けられる時代が来ることが待ち望まれる。MSI-H（dMMR）結腸がんの術前イピリムマブ＋ニボルマブ（NICHE-2試験）LBA24 - Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.MSI-High（dMMR）の直腸がんについては、術前治療が非常に奏効することが複数報告されている。結腸がんについては転移のあるdMMR結腸がんにおいて免疫チェックポイント阻害薬の有用性が報告されており、本邦でも現在切除不能dMMR結腸がんの1次治療の標準治療はペムブロリズマブであり、今後イピリムマブ＋ニボルマブの登場が待たれている状況である。NICHE-2試験は局所進行dMMR結腸がんに対する術前治療としてのイピリムマブ＋ニボルマブ療法の有効性を探索する単群第II相試験であり、1コース目にイピリムマブ＋ニボルマブを行い、2コース目にニボルマブ単剤療法を行った後、手術を行う試験デザインである。主要評価項目は安全性と3年無病生存（DFS）率、副次評価項目はpCR率、translational research・ctDNAの変動であった。すでに高い病理学的奏効率と安全性が報告されていたが、今回3年DFS率とctDNAのデータが報告された。115例が登録され、女性が58％、T4が65％でT4bが29％、リンパ節転移ありが67％かつ33％がLynch症候群といった対象であった。既報のとおりpCR率は68％であり、3年DFS率は100％であった。ctDNAは治療前の段階では92％で陽性であったが、1コース後に45％が陰性となり、2コース後には83％が陰性となった。術前の段階でctDNA陽性であった16例のうち、術後のリンパ節転移が陽性であったのは14例中8例であった。また、術後のctDNAを用いたminimal residual diseaseの探索では、全例がctDNA陰性であった。本試験より局所進行dMMR結腸がんにおいて、イピリムマブ＋ニボルマブは非常に魅力的な結果であった。本試験は2コースで術前治療が終わり、手術まで6週と定義されており、短期間で有効性が示されていることも魅力である。ESMO2024では同様の局所進行dMMR結腸がんに対してペムブロリズマブの有効性を探索したIMHOTEP試験や、ニボルマブ＋relatlimab（抗LAG-3抗体）の併用療法の有効性を探索したNICHE-3試験も報告があった。局所進行MSI-H結腸がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬の有効性はおそらく確実であるが、どの対象にどの薬剤をどの期間使用するのがよいのかは、今後の研究が待たれる状況である。

　高リスク早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法による術前補助療法およびペムブロリズマブ単独による術後補助療法は、術前化学療法単独と比較して、全生存期間（OS）を有意に延長した。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らKEYNOTE-522 Investigatorsが、21ヵ国181施設で実施された国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「KEYNOTE-522試験」の結果を報告した。KEYNOTE-522試験では、プラチナ製剤を含む化学療法にペムブロリズマブを追加することで、病理学的完全奏効（pCR）率と無イベント生存期間（EFS）が有意に改善することが示されており、今回はOSについての最終結果が報告された。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。術前・術後ペムブロリズマブ併用の有効性をプラセボ併用と比較　研究グループは、未治療の高リスク早期TNBC患者（T1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0～1）を、ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　術前補助療法として、ペムブロリズマブ＋化学療法群では、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル、その後ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごと4サイクル投与し、プラセボ＋化学療法群ではペムブロリズマブの代わりにプラセボを上記化学療法とともに投与した。　根治手術後は術後補助療法として、適応があれば放射線療法を行うとともに、それぞれペムブロリズマブまたはプラセボを3週ごと9サイクル投与した。　主要評価項目は、pCR率およびEFS、副次評価項目はOSで、ITT解析を行った。5年OS率は86.6％ vs.81.7％　2017年3月～2018年9月に計1,174例が無作為化された（ペムブロリズマブ＋化学療法群784例、プラセボ＋化学療法群390例）。　計画されていた今回の第7回中間解析（データカットオフ日：2024年3月22日）における追跡期間中央値は75.1ヵ月（範囲：65.9～84.0）で、死亡はペムブロリズマブ＋化学療法群で115例（14.7％）、プラセボ＋化学療法群で85例（21.8％）に認められた。　5年OS率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が86.6％（95％信頼区間[CI]：84.0～88.8）、プラセボ＋化学療法群は81.7％（95％CI：77.5～85.2）であり、ペムブロリズマブ＋化学療法群においてOSの有意な延長が認められた（p＝0.002、層別log-rank検定、有意水準α＝0.00503）。　有害事象については、これまでに報告されているペムブロリズマブおよび化学療法の安全性プロファイルと一致していた。

　がん関連の循環器合併症に臨床応用が望まれるダルテパリン、デクスラゾキサンの適応外使用について、また、アントラキノン心筋症に対する新たな予防薬について第7回日本腫瘍循環器学会学術集会で発表された。　同学会の保健委員会委員長であるJCHO星ヶ丘医療センターの保田知生氏は、ダルテパリン、デクスラゾキサンの申請活動状況を報告した。　がん関連静脈血栓塞栓症（CAVT）に対する第1選択薬は低分子ヘパリン（LMWH）である。2007年には、FDA（米国食品医薬品局）がLMWHの1つであるダルテパリンナトリウムにCAVTの再発抑制に対する効能・効果を追加承認している。　日本におけるダルテパリンの効能・効果は血液透析時の凝固防止と汎発性血管内血液凝固症（DIC）で、CAVTは保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2020年3月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。ダルテパリンナトリウムのCAVT適応未承認は、グローバルでLMWHの次の治療薬として行われている直接経口抗凝固薬（DOAC）による予防の治験に日本が参加できないという影響も及ぼしているという。　鉄キレート剤であるデクスラゾキサンはアントラサイクリン系抗がん剤による心筋症発症抑制に唯一有用性が証明されている薬剤である。海外では、アントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出と共に心筋症予防でも承認されている。　一方、日本での効能・効果はアントラサイクリン系抗がん剤の血管外漏出であり、同剤による心筋症は保険適用ではない。日本腫瘍循環器学会は2021年5月、厚生労働省に適応外申請を行い、現在審議中である。一方、2023年2月にNHKがアントラサイクリン心筋症を取り上げた番組を報道し注目を浴びた。　デクスラゾキサンの申請活動が続く中、アントラサイクリン心筋症については、新たな可能性が示されている。九州大学病院の池田 昌隆氏は、アントラサイクリンによる心毒性抑制薬として、がんの診断で活用されている5-ALAの可能性を発表した。　池田氏は鉄の蓄積により心筋特異的に誘導される細胞死「フェロトーシス」がアントラサイクリン心筋症の原因の1つであることから、同症の予防標的としてフェロトーシスに注目。動物モデルでヘムの前駆体である5-ALAが、ドキソルビシンによる細胞死とLVEF低下抑制を示すことを明らかにした。現在、第I・II相試験を計画中だという。

　進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

　肺の中を泳いで進み、抗がん薬をがん細胞に直接投与できる、極めて微小なロボット（マイクロロボット）の開発に関する研究成果が報告された。肺転移のあるメラノーマのマウスを用いた初期の試験で、このマイクロロボットによる治療によりマウスの平均生存期間が延長することを確認できたという。米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）化学・ナノ工学教授のLiangfang Zhang氏らによるこの研究結果は、「Science Advances」に6月12日掲載された。Zhang氏は、「マイクロロボットは、命に関わるさまざまな肺の病気と闘うために、肺組織全体に治療薬を積極的かつ効率的に送達できるプラットフォーム技術だ」と話している。　この研究で報告されたマイクロロボットは、抗がん薬（ドキソルビシン）を充填したナノ粒子を、鞭毛を持ち遊泳能力のある緑藻（Chlamydomonas reinhardtii）の細胞表面に化学的に結合させて作成される。緑藻により移動能力を付与されたマイクロロボットは、肺内を効率的に泳ぎ回ってがん細胞にナノ粒子を届けることができる。ナノ粒子自体は球形の小さな生分解性ポリマーでできており、内部にはドキソルビシンが封入され、外面は赤血球膜でコーティングされているという。論文の共著者であるUCSDのナノ工学分野のZhengxing Li氏は、「赤血球膜を使うことで、ナノ粒子を免疫システムから保護することができる。コーティングされたナノ粒子は赤血球のように見えるため、免疫反応が引き起こされることはないからだ」と説明する。　今回の研究では、肺転移のあるメラノーマのマウスに、気管に挿入された小さなチューブを通してマイクロロボットを送達し、その効果を未治療のマウスとの比較で観察した。その結果、平均生存期間は、未治療のマウスでは27日であったのに対し、マイクロロボットによる治療を受けたマウスでは37日に延長していた。　Li氏は、「マイクロロボットの能動的な遊泳運動は、肺の深部組織へ薬剤を効率よく分布させると同時にその滞留時間を延長した。この分布範囲の向上と滞留時間の延長により、必要な薬物投与量を削減でき、副作用を軽減しながら高い生存効果を維持できる可能性がある」と述べている。　ただし研究グループは、この研究は予備的なものに過ぎないこと、また、動物実験での結果がヒトでもうまくいくとは限らないことを強調している。　研究グループは、ヒトを対象にした臨床試験に備えて、より大型の動物を用いた試験でマイクロロボットによる治療を試す予定であるとしている。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）への術前・術後のペムブロリズマブ追加を検討したKEYNOTE-522試験で、主要評価項目の病理学的完全奏効と無イベント生存期間の有意な改善はすでに報告されている。今回、副次評価項目の患者報告アウトカムにおいてペムブロリズマブ追加による実質的な差は認められなかったことを、シンガポール・国立がんセンターのRebecca Dent氏らがJournal of the National Cancer Institute誌オンライン版2024年6月24日号で報告した。　本試験の対象は、治療歴のない高リスク早期TNBC患者で、術前にペムブロリズマブ（3週ごと）＋パクリタキセル＋カルボプラチンを4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン（またはエピルビシン）を4サイクル、術後にペムブロリズマブを最長9サイクル投与する群と、術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与する群に2対1に無作為に割り付けられた。事前に規定された副次評価項目のEORTC QLQ-C30およびQLQ-BR23について、ベースライン（術前、術後の1サイクル目の1日目）から、完遂率/コンプライアンス率60％/80％以上であった最後の週までの変化の最小二乗平均の群間差を縦断モデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。 ・完遂率/コンプライアンス率が60％/80％以上の最後の週は、術前では21週、術後では24週であった。・術前では、ベースラインから21週目までの変化の最小二乗平均の群間差（ペムブロリズマブ＋化学療法［762例］vs.プラセボ＋化学療法［383例］）は、GHS/QOLが－1.04（95％信頼区間[CI]：－3.46～1.38）、情緒機能が－0.69（同：－3.13～1.75）、身体機能が－2.85（同：－5.11～－0.60）であった。・術後では、ベースラインから24週目までの変化の最小二乗平均の群間差（ペムブロリズマブ［539例］vs.プラセボ［308例］）は、GHS/QOLが－0.41（95％CI：－2.60～1.77）、情緒機能が－0.60（同：－2.99～1.79）、身体機能が－1.57（同：－3.36～0.21）であった。

　未治療・65歳以下のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者において、自家造血幹細胞移植（ASCT）＋免疫化学療法へのイブルチニブ追加はASCT＋免疫化学療法に対する優越性を示したが、ASCT後のイブルチニブの投与継続により有害事象が増加した。ドイツ・ミュンヘン大学病院のMartin Dreyling氏らEuropean Mantle Cell Lymphoma Networkが欧州13ヵ国およびイスラエルの165施設で実施した無作為化非盲検第III相優越性試験「TRIANGLE試験」の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「導入療法および維持療法にイブルチニブを追加することは、65歳以下のMCL患者の1次治療の一部とすべきで、イブルチニブを含むレジメンにASCTを追加するかどうかはまだ決定されていない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年5月2日号掲載の報告。治療成功生存期間（FFS）を評価　TRIANGLE試験の対象は、組織学的にMCLと確定診断された未治療の、Ann Arbor病期II～IV、測定可能な病変が1つ以上、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが2以下の、ASCTの適応がある18～65歳の患者であった。　研究グループは、被験者をASCT＋免疫化学療法群（A群）、ASCT＋免疫化学療法＋イブルチニブ群（A＋I群）、免疫化学療法＋イブルチニブ群（I群）の3群に、試験グループおよびMCL国際予後指標リスクで層別化し、1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　3群とも導入免疫化学療法は、R-CHOP（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone）と、R-DHAP（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋シスプラチン）またはR-DHAOx（リツキシマブ＋デキサメタゾン＋シタラビン＋オキサリプラチン）を交互に6サイクル行った。A＋I群およびI群ではR-CHOPサイクルの1～19日目にイブルチニブ（560mg/日経口投与）を追加した。その後、A群およびA＋I群ではASCTを施行し、A＋I群ではASCT後に、I群では導入免疫化学療法に引き続き、イブルチニブによる維持療法（560mg/日経口投与）を2年間継続した。なお、3群とも、リツキシマブ維持療法を3年間追加することが可能であった。　主要評価項目は、治験責任医師評価による治療成功生存期間（failure-free survival：FFS［導入免疫化学療法終了時に安定、進行、または死亡のうちいずれかが最初に起こるまでの期間と定義］）で、3つのペアワイズ片側ログランク検定により比較し、ITT解析を行った。　2016年7月29日～2020年12月28日に、計870例（男性662例、女性208例）が無作為化され（A群288例、A＋I群292例、I群290例）、そのうち866例が導入療法を開始した。イブルチニブ併用＋ASCTで3年治療成功生存率88％、ただしGrade3～5の有害事象が増加　追跡期間中央値31ヵ月において、3年FFS率はA群72％（95％信頼区間[CI]：67～79）、A＋I群88％（84～92）であり、A＋I群のA群に対する優越性が認められた（ハザード比[HR]：0.52、片側98.3％CI：0.00～0.86、片側p＝0.0008）。一方、I群の3年FFS率は86％（95％CI：82～91）であり、A群のI群に対する優越性は示されなかった（HR：1.77、片側98.3％CI：0.00～3.76、片側p＝0.9979）。A＋I群とI群の比較検討は現在も進行中である。　有害事象については、導入療法中またはASCT中のGrade3～5の有害事象の発現率について、R-CHOP/R-DHAP療法とイブルチニブ併用R-CHOP/R-DHAP療法で差は認められなかった。　一方、維持療法中または追跡調査中においては、ASCT＋イブルチニブ（A＋I群）が、イブルチニブのみ（I群）やASCT（A群）と比較してGrade3～5の血液学的有害事象および感染症の発現率が高く、A＋I群では血液学的有害事象50％（114/231例）、感染症25％（58/231例）、致死的感染症1％（2/231例）が、I群ではそれぞれ28％（74/269例）、19％（52/269例）、1％（2/269例）が、A群では21％（51/238例）、13％（32/238）、1％（3/238例）が報告された。

　ペムブロリズマブによる術前治療中のHER2陰性高リスク早期乳がん患者において、抗菌薬の投与と高い残存腫瘍量（RCB）との関連が示唆された。これまで、免疫療法中の抗菌薬への曝露が、さまざまな種類のがんにおいて臨床転帰に悪影響を与えることが報告されている。米国・ミネソタ大学のAmit A. Kulkarni氏らは、ISPY-2試験でペムブロリズマブが投与された4群について、抗菌薬への曝露がRCBおよび病理学的完全奏効（pCR）へ与える影響について評価した2次解析の結果を、NPJ Breast Cancer誌2024年3月26日号に報告した。　ISPY-2試験では、ペムブロリズマブの4サイクル投与と同時にパクリタキセルを12週間投与し、その後ドキソルビシンとシクロホスファミドを2～3週間ごとに4サイクル投与した。免疫療法（IO）と同時に少なくとも1回の抗菌薬の全身投与を受けた患者が抗菌薬曝露群に、それ以外のすべての患者が対照群に割り付けられた。　RCBインデックスとpCR率は、t検定とカイ二乗検定、線形回帰モデルとロジスティック回帰モデルを使用してそれぞれ両群間で比較された。　主な結果は以下のとおり。・66例が解析に含まれ、うち18例（27%）が抗菌薬投与を受けていた。・免疫療法中の抗菌薬の投与は、より高い平均RCBスコア（1.80±1.43 vs.1.08±1.41）および低いpCR率（27.8％ vs.52.1％）と関連していた。・抗菌薬の投与とRCBスコアについて、多変量線形回帰分析においても有意な関連がみられた（RCBインデックス係数：0.86、95％信頼区間：0.20～1.53、p＝0.01）。　著者らは、より大規模なコホートでの検証が必要としている。

　オランザピンは効果的な制吐薬であるが、日中の傾眠を引き起こす。インド・Tata Memorial CentreのJyoti Bajpai氏らは、固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の低用量オランザピン（2.5mg）と標準用量オランザピン（10mg）の有効性を比較することを目的に、単施設無作為化対照非盲検非劣性試験を実施。結果をLancet Oncology誌2024年2月号に報告した。　本試験はインドの3次医療施設で実施され、固形がんに対しドキソルビシン＋シクロホスファミドまたは高用量シスプラチン投与を受けているECOG PS 0～2の13～75歳が対象。患者はブロックランダム化法（ブロックサイズ2または4）により2.5mg群（1日1回2.5mgを4日間経口投与）または10mg群（1日1回10mgを4日間経口投与）に1：1の割合で無作為に割り付けられ、性別、年齢（55歳以上または55歳未満）、および化学療法レジメンによって層別化された。研究スタッフは治療の割り当てを知らされていなかったが、患者は認識していた。　主要評価項目は、修正intent-to-treat（mITT）集団における全期間中（0～120時間）の完全制御（催吐エピソードなし、制吐薬追加なし、悪心なしまたは軽度の悪心で定義）。日中の傾眠は関心のある安全性評価項目とされた。非劣性は治療群間における完全制御割合の差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が非劣性マージン10％未満の場合と定義された。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月9日～2023年5月30日に、356例が適格性について事前スクリーニングを受け、うち275例が登録され、両群に無作為に割り付けられた（2.5mg群：134例、10mg群：141例）。・267例（2.5mg群：132例、10mg群：135例）がmITT集団に含まれ、うち252例（94％）が女性、242例（91％）が乳がん患者であった。・2.5mg群では132例中59例（45％）、10mg群では135例中59例（44％）が全期間において完全制御を示した（群間差：－1.0％、片側95％CI：－100.0～9.0、p＝0.87）。・全期間において、2.5mg群では10mg群に比べ、Gradeを問わず日中の傾眠が認められた患者（65％ vs.90％、p＜0.0001）および1日目に重篤な傾眠が認められた患者（5％ vs.40％、p＜0.0001）が有意に少なかった。　著者らは、催吐性の高い化学療法を受けている患者においてオランザピン2.5mgは10mgと比較して制吐効果が非劣性で、日中の傾眠を減少させることが示唆されたとし、新たな標準治療として考慮されるべきとしている。

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

　葉酸受容体α（FRα）高発現プラチナ製剤抵抗性の高異型度漿液性卵巣がん患者において、mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV）は、化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）および客観的奏効率（ORR）を有意に改善したことが、米国・オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターのKathleen N. Moore氏らにより21ヵ国253施設で実施された無作為化非盲検第III相試験「MIRASOL試験」の結果で示された。MIRVは、FRα抗体に微小管阻害剤を結合させたFRαを標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、米国では2022年11月14日に「SORAYA試験」の結果に基づき、1～3レジメンの前治療のあるFRα高発現プラチナ製剤抵抗性卵巣がんの治療薬として、迅速承認されている。NEJM誌2023年12月7日号掲載の報告。MIRV vs.化学療法、PFSで有効性を主要評価項目に検討　研究グループは、1～3レジメンの前治療があるFRα高発現（腫瘍細胞の75％以上で染色強度が2＋または3＋）のプラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん患者を、MIRV群（補正後理想体重1kg当たり6mgを3週ごと静脈内投与）または化学療法単剤群（パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカン：治験責任医師が選択）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は治験責任医師評価によるPFS、重要な副次評価項目はORR、OSおよび患者報告アウトカムで、ITT集団を対象として解析した。　2020年2月3日より登録が開始され（主要解析のデータカットオフ日は2023年3月6日）、計453例が無作為化された（MIRV群227例、化学療法群226例）。MIRV群でPFS、OSが有意に延長、ORRも有意に改善　PFS中央値は、MIRV群5.62ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.34～5.95）、化学療法群3.98ヵ月（2.86～4.47）であり、MIRV群が有意に延長した（層別log-rank検定のp＜0.001）。　ORRもMIRV群（42.3％、95％CI：35.8～49.0）が化学療法群（15.9％、11.4～21.4）より有意に高く（オッズ比：3.81、95％CI：2.44～5.94、p＜0.001）、OSもMIRV群（中央値16.46ヵ月、95％CI：14.46～24.57）が化学療法群（12.75ヵ月、10.91～14.36）よりも有意に延長した（死亡のハザード比：0.67、95％CI：0.50～0.89、p＝0.005）。　治療期間中のGrade3以上の有害事象の発現率はMIRV群（41.7％）が化学療法群（54.1％）より低く、重篤な有害事象（23.9％ vs.32.9％）および投与中止に至った有害事象（9.2％ vs.15.9％）も同様であった。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術後補助療法として、標準的なアントラサイクリンおよびタキサンベースの化学療法にアテゾリズマブを追加した第III相ALEXANDRA/ IMpassion030試験の中間解析の結果、アテゾリズマブを上乗せしても無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善せず、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は増加したことを、ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。・対象：中央病理学検査で手術可能と判断されて手術を受けたStageII/IIIの早期TNBC患者　2,199例・試験群：対照群の化学療法に加え、アテゾリズマブ840mgを2週ごと、10サイクル→アテゾリズマブ1,200mgを3週間ごと、計1年間（アテゾリズマブ群：1,101例）・対照群：パクリタキセル80mg/m2を週1回、12サイクル→アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと、4サイクル（化学療法群：1,098例）・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］PD-L1陽性およびリンパ節陽性のサブグループにおけるiDFS、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：手術の種類（乳房温存術/乳房切除術）、リンパ節転移（0/1～3/≧4）、PD-L1発現（IC 0/≧1％）　予定症例数は2,300例であったが、2022年11月14日に独立データ監視委員会（IDMC）の勧告に基づき、試験は一時中止された。2023年2月、IDMCが有効性と無益性の早期中間解析を行うため、計画されていたiDFSイベントの解析対象数が下方修正された。無益性の境界のハザード比（HR）は1に設定された。2023年3月15日のIDMC勧告で主要評価項目が無益性の境界を越えたため、試験は中止となった。今回発表されたデータは2023年2月17日のデータカットオフ日に基づくもの。　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2022年11月に2,199例が登録され、両群に1：1に無作為に割り付けられた。アテゾリズマブ群および化学療法群の年齢中央値は53歳/53歳、StageIIは84.9％/85.6％、リンパ節転移陽性は47.6％/47.8％、PD-L1陽性は71.3％/71.2％、乳房切除術施行は52.4％/52.4％で、両群でバランスがとれていた。・追跡期間中央値25ヵ月（範囲：0～53）の時点で、239/2,199例（10.9％）のiDFSイベントが観察された。アテゾリズマブ群では127/1,101例（11.5％）、化学療法群では112/1,098例（10.2％）に発生し、HRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.87～1.45、p＝0.37）で、事前に規定された無益性の境界を越えた。・PD-L1陽性のサブグループ（1,567例）では、iDFSイベントはアテゾリズマブ群77/785例（9.8％）、化学療法群73/782例（9.3％）に発生し、HRは1.03（95％CI：0.75～1.42）であった。・OSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群61例（5.5％）、化学療法群49例（4.5％）で、HRは1.20（95％CI：0.82～1.75）であった。・Grade3以上のTRAEは、アテゾリズマブ群587例（53.7％）、化学療法群472例（43.5％）に発現し、死亡は2例（0.2％）および1例（＜0.1％）であった。何らかの薬剤の中止に至ったのは185例（16.9％）および60例（5.5％）であった。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Ignatiadis氏は「ITT集団におけるiDFSのHRは、事前に規定された無益性の境界を越えるとともに有害事象も増え、早期TNBC患者に対する術後補助化学療法へのアテゾリズマブ追加は支持されないものとなった。試験データは2023年11月17日のカットオフまで更新され、結果を公表する予定である」とまとめた。