連載の第1回では、循環器医ががん医療に参画し始めた背景について向井先生が解説しました。第2回ではアントラサイクリン心筋症・心不全にも新たなアプローチが求められていることについて、大倉が解説します。重篤な心不全で見つかる時代から、そうなる前に見つける時代になったことを感じていただければ幸いです。アントラサイクリンによる心不全は3回予防できるドキソルビシンが1975年にわが国で使われ始めて、もうすぐ半世紀が経とうとしています。よく効くので、今尚がん医療の現場で広く使われています。心毒性があるため心機能異常またはその既往歴のある患者には禁忌です。とはいえ心臓病でもアントラサイクリンを使わざるを得ない状況は患者の高齢化とともに増加傾向にあります。献身的ながん医療の成果が10年生存率の改善（58.3％）という形で表れています。一方、一部のアントラサイクリン使用患者では、心毒性により化学療法を中断したり、QOL(生活の質)が損なわれたりしています。心不全で亡くなることもあります。循環器医は“アントラサイクリンによる心不全は早期発見で3回予防できる”と考えています。（1）心機能の低下予防　（2）心不全の発症予防　（3）慢性心不全の増悪予防の3回です（図）。実際のところ、がん医療の現場でこの考え方はあまり共有されていません。そのため1回も予防されずに重症化した心不全がん患者を診ることもあります。（図）心不全の進展ステージとアントラサイクリン心筋症の予防機会画像を拡大する2021年3月、“脳卒中と循環器病対策基本法”の行動計画の核心である脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画が公表されました1)。心不全は重要3疾患の1つに掲げられ、悪性腫瘍に合併する心不全の管理も重点項目として指定されました。“心不全は予防と早期発見”という考えが国民に向けて発信されることで、がん医療にも徐々に馴染んでゆくものと思われます。発生率と危険因子アントラサイクリンによる心機能障害は用量依存性に発生します。ドキソルビシン換算で累積投与量が 400 mg/m2で3～5％、550 mg/m2で7～26％、700 mg/m2で18～48％に起こります2）。累積投与量以外にも、65歳以上の高齢者、小児、胸部・縦隔への放射線照射、トラスツズマブなど心毒性を有する他の薬剤の使用、基礎心疾患の既往や合併、心血管リスク（喫煙、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、肥満）の合併などで、起こりやすくなるため注意が必要です。この段階で併存心疾患や心血管リスクを治療し心機能低下を予防します3）（図：1回目の予防）。近年、ゲノムワイド関連解析（GWAS：genome-wide association study）により、拡張型心筋症の原因となる遺伝子変異の一つで、サルコメア蛋白のタイチンをコードする遺伝子の切断型変異（Titin-truncating variants）があると、アントラサイクリンの心毒性に対して脆弱になることが報告されました4）。5ヵ年計画にはファーマコゲノミクス（PGｘ）の推進が盛り込まれており、抗がん薬の心毒性に関与する遺伝子を5年間に2個同定しようとしています。Onco-cardiologyの分野でもゲノム医療が始まろうとしています1）。心毒性の機序アントラサイクリンは一部の患者に不可逆的な心筋障害を起こします。失われた心筋細胞が復活することはありません。ミトコンドリアの鉄の蓄積と活性酸素の過剰な産生を惹起し、ミトコンドリアや細胞内小器官が障害されます。DNAの修復に欠かせないトポイソメラーゼIIβを阻害し、DNA二重鎖切断とアポトーシスを誘導します。心筋細胞の恒常性に欠かせない周囲の血管内皮細胞も障害され、後々の心筋細胞の適応性や生存性の低下に繋がります。心筋の線維芽細胞や前駆細胞も複雑に関与しています4）5）。経過・治療古典的には心毒性は急性、慢性早期、慢性晩期に分類されていました（表1）。（表1）アントラサイクリンによる心毒性の古典的な臨床分類画像を拡大する現在では、詳細な経過観察により、心筋細胞レベルの障害が最初に起きて、それが潜在進行性の心機能低下を惹起し、代償機転が破綻して心不全に至るという連続性が確認されています。心不全を起こす患者では、アントラサイクリン投与後に、血清トロポニンが一過性に上昇し、左室駆出率（LVEF）が低下します。心保護薬で治療すると、ほとんどの患者でLVEFは不完全ながら回復傾向を示しますが、一部の患者はLVEFが悪化して、心不全を発症します。Cardinaleらによれば、アントラサイクリン投与後に9％の患者に心毒性（LVEF50％未満への低下）が認められました。心毒性の98％は化学療法終了後1年以内（中央値3.5ヵ月）に現れました。エナラプリルとカルベジロールで治療をすると82％に回復傾向を認めました6）。無症候性心機能低下（図：ステージB）のうちに発見し、心保護薬で予防をすることで悪化を食い止め、心不全（図：ステージC）を予防できます（図：2回目の予防）。そのため、ここでの介入が最も効果的と考えられています。しかし、この予防機会を失えば、心不全を発症します。こうなると、非可逆的な心筋障害であるため、治療に難渋し、ステージDへの進行を防げない可能性があります。潜在患者の早期発見に有用な検査定期的に全員に心エコーをすれば早期発見は可能ですが、医療資源は限られているため、ハイリスク群を優先することが欧米の腫瘍学会でコンセンサスを得ています（表2）。（表2）最新ガイドラインに見るアントラサイクリン使用に関連した強い推奨［A、B］画像を拡大するリスクの層別化には、アントラサイクリン治療後のトロポニン測定に期待が寄せられています。上昇しない患者はその後の心不全が起きにくいことが分かっており、心エコーの頻度を減らすことができます7)。一方、上昇し、その後も上昇が持続する患者では、心不全が起きやすいため、心保護薬を開始したり、心エコーの頻度を増やしたりします。わが国の保険制度ではそのようなトロポニンの使われ方は認められておりません。採血のタイミングやカットオフ値の標準化については今なお研究段階です。アントラサイクリン治療を終えて数ヵ月以上経過している患者の心不全の早期発見は、危険因子による層別化や、BNPやNT-proBNPによる補助診断に頼ることになります。フラミンガムの一般住民を対象にした疫学調査によると、BNP はLVEF40％以下の心機能低下に対する感度は良好でしたが、LVEF50％前後に対してはよくありませんでした8）。ステージBの中でもCに近い患者の検出には使えそうです。BNP検査によるアントラサイクリン心筋症の早期発見については、小児やAYA世代のがんサバイバーでの有用性については否定的な報告があります9）。それでも特性を理解すれば、たいへん便利な検査ですので、BNP検査については正書や学会ホームページをご覧ください10）11）。心エコーでは、無症候性心機能低下（ステージB）の中で、更に早い段階の異常を捉えようとしています。スペックルトラッキング法を用いたGlobal longitudinal strain (GLS)は、薬剤性心筋障害をLVEFよりも早期に感度良く検出できるようです。欧米の腫瘍学会ガイドラインでも測定を推奨していますが、人間の感覚を超えた領域なので慣れるのに時間がかかりそうです12）。心機能低下はがん治療終了後1年以内に始まるので、半年後と1年後の心エコーを推奨していますが、異常を見落としたり、その後に異常が明らかになることもあるため、その後のフォローも欠かせないでしょう。フォローの内容や間隔については、危険因子が多いほど綿密にします。なぜ重症化してから見つかるのか？「患者や医師が、息切れ、むくみ、疲れ易さを、がんのせいと勘違いする」「医師や薬剤師が累積使用量の上限を超えなければ心不全は起きないだろうと油断もしくは勘違いする」「がん治療が済んで患者がフォローアップされなくなる」「フォローされてもクリニックの先生方と心不全への懸念が共有されない」などが原因で、発見が遅れ重症化の引き金になると考えられます。慢性晩期のアントラサイクリン心筋症には、認識不足や連携の脆弱さといった医療システムの問題が少なからず関係しています。心不全全般に言えることですが、脳卒中や心筋梗塞や糖尿病と比べ、心不全についての認知度が低いことは、かなり前から指摘されており世界共通の課題でした13）。アントラサイクリンで治療した患者に、心不全のセルフチェックを促すには、心不全についての知識の普及が肝要です。心不全発症に早めに気づいて治療することで重症化が予防できます（図：3回目の予防）。今、試されるチーム力最新のESMOガイドライン2020では“がんサバイバーから目を離すな”とうたっています。アントラサイクリンで治療した乳がん患者で薬剤性心筋障害を起こすのは、3～6％程度ですが、軽んずることなく解決への道を開けば、将来の患者の利益になります。院内ではがん診療科と多職種の連携が解決への糸口となり14）、晩期障害の早期発見にはクリニックの先生方の協力が不可欠です。地域医療への知識の普及には、大学や医師会の役割りが大きいです。システムの問題が心不全に関与しているのならば、システムを修正すれば良いのです。心不全についての知識は一般の方には伝わりにくいことが世界共通の課題ですが、“脳卒中と循環器病対策基本法”の下、行政による後押しで国民への啓蒙が始まろうとしています。高齢化に伴い、がん患者の心臓病が増加しています15）。がんと心不全の古くからの関係は新しい時代を迎えました。1）日本脳卒中学会・日本循環器学会編. 脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画 ストップCVD（脳心血管病）健康長寿を達成するために. 20212）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p10-11.（赤澤 宏　心機能障害/心不全 アントラサイクリン系薬剤）4）Garcia-Pavia P, et al. Circulation. 2019;140:31-41.5）Kadowaki H, et al. Circ J. 2020;84:1446-1453.6）Cardinale D, et al. Circulation. 2015;131:1981-1988.7）Cardinale D, et al. 2004;109:2749-2754.8）Vasan RS, et al. JAMA. 2002; 288:1252-1259.9）Michel L, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:423-433.10）猪又孝元ほか The Manual心不全のセット検査. メジカルビュー社;2019.11）日本心不全学会：血中BNPやNT-proBNP値を用いた心不全診療の留意点について12）日本心エコー図学会編.抗がん剤治療関連心筋障害の診療における心エコー図検査の手引13）Okura Y, et al. J Clin Epidemiol. 2004;57:1096-1103.14）日本腫瘍循環器学会編集委員会編.　腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p.176-178.（大倉 裕二、吉野 真樹　腫瘍循環器診療における連携のコツと工夫 多職種連携）15）Okura Y, et al. Int J Clin Oncol. 2019;24:983-994.講師紹介

　エーザイとMDSは、2021年4月23日、マルチキナーゼ阻害薬レンバチニブ（商品名：レンビマ）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の併用療法について、日本において進行性子宮体がんに係る適応追加を申請したと発表。　この申請は、プラチナ製剤による前治療歴のある進行性子宮内膜がん（日本においては子宮体がん）を対象とした臨床第III相試験（309/KEYNOTE-775試験）の結果に基づいたもの。この試験結果は、2021年3月に開催された米国婦人科腫瘍学会（SGO）で発表された。　同試験において、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）、副次評価項目である奏効率（ORR）について、治験医師選択化学療法（ドキソルビシンまたはパクリタキセル）に対して統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、主要評価項目および副次評価項目を達成した。なお、同併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されているものと同様であった。　レンバチニブとペムブロリズマブは、子宮体がんを予定される効能又は効果として、厚生労働省より希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）に指定されており、この申請は優先審査の対象となる。　子宮体がんの罹患者数は、2020年には世界で41万7,000人以上と推定され、約9万7,000人が亡くなったとされている。日本では2020年に1万7,000人以上が新たに罹患し、3,000人以上が亡くなったと推定される。子宮内膜がんは、子宮体がんの9割以上を占める。予後は悪く、転移のある子宮内膜がんの5年生存率は17％である。

　StageIIIの非小細胞肺がんの化学放射線療法（CRT）10年後の累積毒性発現と長期転帰を評価する多施設第III相無作為化試験WJTOG0105が行われ、その結果が国立がん研究センター東病院の善家 義貴氏らによりJAMA Oncology誌に発表された。・対象：切除不能なStageIII非小細胞肺がん患者・試験群：　毎週イリノテカン＋カルボプラチン 6サイクル＋胸部放射線療法（TRT）60Gy→イリノテカン＋カルボプラチン 2サイクル（B群）　毎週パクリタキセル＋カルボプラチン 6サイクル＋TRT 60Gy→パクリタキセル＋カルボプラチン 2サイクル（C群）・対照群：マイトマイシン＋ビンデシン＋シスプラチン 4サイクル＋TRT 60Gy（A群）・評価項目：［主要評価項目］CRT後10年の生存率［副次評価項目］CRT開始90日以降の毒性　主な結果は以下のとおり。・2001年9月〜2005年9月に、440例の患者がA群（146例）、B群（147例）、C群（147例）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は11.9年であった。・全生存期間中央値はA群20.5ヵ月、B群19.8ヵ月、C群22.0ヵ月、10年生存率はそれぞれ13.6％、7.5％、15.2％で、治療群間に有意差はなかった。・10年無増悪生存率はA群8.5％、B群6.5％、C群11.1％であった。・Garde3/4の後期毒性はA群で3.4％（心臓0.7％、肺2.7％）に発現。肺にのみ発現したGarde3/4の毒性はB群3.4％、C群4.1％であった。　この治療開始から10年間の追跡において、C群はA群と同様の有効性と安全性プロファイルを示した。

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんの術前化学療法に、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブの追加を検討したIMpassion031試験における患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・Brigham and Women's Hospital Dana-Farber Cancer InstituteのElizabeth A. Mittendorf氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　本試験では、18歳以上で未治療のStageII～IIIのTN乳がん患者333例を、アテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ群）またはプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群）に1対1で無作為に割り付けた。12週間（3サイクル）投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）との併用で8週間（2サイクル）投与し、手術を実施した。術後、アテゾリズマブ群はアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11回投与し、プラセボ群は経過観察を行った。主要評価項目の病理学的完全奏効（pCR）率については、PD-L1の有無にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6%とプラセボ群41.1%に比べて有意に改善（p＝0.0044）したことがすでに報告されている。　患者報告アウトカムの測定は、EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30（QLQ-C30）およびFunctional Assessment of Cancer Therapy-General（FACT-G）single item GP5の質問票を用いて、術前療法および術後療法の各サイクルのベースライン・1日目・治療終了時、観察期間には1年目は3ヵ月ごと、2～3年目は6ヵ月ごと、その後は年に1回実施した。　主な結果は以下のとおり。・両群のQLQ-C30完了率（ITT解析）は、ベースラインは100％、術前療法期間では90％以上、術後療法期間（16サイクルまで）では89％以上、GP5完了率は、ベースライン（2サイクル1日目）で98％以上、術前療法期間および術後療法期間で88％以上であった。・ベースラインの平均値（95％CI）は、身体機能がアテゾリズマブ群91%（89～93）、プラセボ群90%（88～92）、役割機能がアテゾリズマブ群89%（86～93）、プラセボ群89%（86～92）、健康関連（HR）QOLがアテゾリズマブ群79%（76～82）、プラセボ群76%（73～79）と高かった。・16サイクルまでの治療評価期間、観察期間を通じ、身体機能、役割機能、HRQOLの平均値とベースライン値からの平均変化は両群で類似していた。・平均身体機能は、両群で3～5サイクル目の術前療法期間中に臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、7サイクル目の開始を安定させた。・平均役割機能は、アテゾリズマブ群では2サイクル目から、プラセボ群では3サイクル目から5サイクル目までの術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、プラセボ群のみ9サイクル目で安定した。・平均HRQOLは、両群で3～5サイクル目の術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間で回復し、6サイクル目から安定した。・術前療法期間の疲労、下痢、悪心・嘔吐は、機能およびHRQOLにおけるベースライン値からの平均および平均変化と類似した傾向で、両群とも5サイクルを通じて悪化した。術後療法期間の平均症状スコアは、疲労を除いて両群ともベースラインと同様であった。　Mittendorf氏は、「両群の治療関連症状は類似しており、化学療法へのアテゾリズマブの追加は新たな副作用はみられず忍容性があった。この解析結果から、nab-パクリタキセル後にACを投与する術前化学療法にアテゾリズマブを追加することで、患者に新たな治療負担を与えることなくpCRを改善することが示された」と述べた。

　2020年の乳がん診療におけるトピックスの1つとして、トリプルネガティブ（TN）乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の第III相試験の結果が多く発表されたことが挙げられる。しかし、これらの結果にはまだまだ未知の要因が関係しており、その理解はかなり複雑である。福島県立医科大学の佐治 重衡氏は、乳がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の試験結果によるディスカッションポイントについて、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）の会長企画シンポジウムにおける「乳癌診療の新たな構築 2020」で解説した。　乳がんでは腫瘍遺伝子変異量（TMB）が少ないとされ、免疫チェックポイント阻害薬への期待は高くはなかった。しかし、2019年にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに対するアテゾリズマブ＋nabパクリタキセルが承認され、今後、ペムブロリズマブもKEYNOTE-355試験の結果を基にPD-L1陽性進行/再発TN乳がんに承認される可能性が高い。今回、佐治氏は、乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬治療でのディスカッションポイントとして、早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なる点、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法によって異なる点を挙げ、それぞれ解説した。早期乳がんと進行/再発乳がんで免疫チェックポイント阻害薬の効果が異なるのは？　早期（Stage II～III）TN乳がんの術前治療としての免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブを検討した第III相試験であるIMpassion031試験がESMO2020で発表された。本試験では、術前治療としてnabパクリタキセルを12週投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド8週投与する群とアテゾリズマブ追加群を比較した結果、術後の病理学的完全奏効（pCR）がアテゾリズマブ追加群で57.6%とプラセボ群（41.1%）より16.5%上乗せされたことが示された。また、この上乗せはPD-L1発現状況にかかわらずみられた。　ESMO2019で発表されたKEYNOTE-522試験においても、IMpassion031試験とは化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）は異なるが、早期TN乳がんの術前治療に免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブを追加することによりpCRの上乗せが示された。また、IMpassion031試験と同様に、PD-L1発現状況にかかわらず15%前後の上乗せが示された。どちらもリンパ節転移陽性例のほうが陰性例より上乗せ効果が高かった。　佐治氏は、この2つの試験結果から、なぜ早期乳がんではPD-L1陰性でも効果があるのか、また、なぜリンパ節転移陽性だとpCRの上乗せが顕著なのか、疑問を呈した。　まず前者について、佐治氏はESMO2020で発表されたNeoTRIP試験（早期TN乳がんに術前治療としてカルボプラチン＋nabパクリタキセルにアテゾリズマブを追加）の結果を提示した。本試験では、術前治療前と途中のペア組織生検からPD-L1の発現変化を調べた結果、アテゾリズマブ併用群では、治療前にPD-L1陰性だった患者のうち64.3%が治療の途中で陽性となったのに対して、プラセボ群では17.7%しか陽性にならなかった。この結果から、佐治氏は、抗PD-L1抗体の併用により原発腫瘍のPD-L1の発現が誘導される可能性を言及した。リンパ節転移がある乳がんへの免疫チェックポイント阻害薬の効果の影響は？　後者については、治療する時点でリンパ節転移がある場合に免疫チェックポイント阻害薬の効果が顕著であるとするなら、リンパ節転移陽性の患者さんが乳房切除＋リンパ節郭清といった手術後に免疫チェックポイント阻害薬を受けるときの効果はどうなるのか、という疑問が生じる。　これまで乳がんの術前治療と術後治療は効果が同じという前提で治療を行ってきているが、治療時にリンパ節転移があるほうが免疫チェックポイント阻害薬の効果が高いという仮説が正しいのであれば、術前治療と術後治療において免疫チェックポイント阻害薬の利益には差があることになってしまう。佐治氏は「もしそうであれば、免疫チェックポイント阻害薬を使用する時代になったときに手術を含めた治療戦略そのものを変えなければいけない」と述べ、「今後、術後治療での免疫チェックポイント阻害薬の結果が出てきたとき、リンパ節転移の有無が本当に大事なのかどうかは重要なポイントとなる」と指摘した。免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法の違いで異なる結果　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせる化学療法については、これまで、何を選んでもある程度の上乗せを期待できると考えられてきた。しかし、ESMO2020で発表されたIMpassion131試験は、対象が同じ未治療のPD-L1陽性進行/再発TN乳がんであるにもかかわらず、IMpassion130試験と異なる結果であった。すなわち、アテゾリズマブにnabパクリタキセルを組み合わせたIMpassion130試験では、無増悪生存期間（PFS）の上乗せ効果があったのに対し、パクリタキセルを組み合わせたIMpassion131試験では上乗せ効果がなかった。　この理由として、パクリタキセルの場合はステロイドを投与するためという意見もあるが、KEYNOTE-355試験など、ステロイドを必要とする化学療法との組み合わせがある他の試験では効果がみられているため、よくわかっていないという。佐治氏は、「今後、サブセット解析や細かいデータを見直した結果が発表されたときに、化学療法のペアの問題がどれくらい重要なのかがわかるだろう」と述べた。　最後に佐治氏は、「進行/再発乳がんではPD-L1陽性例にしか効果がないのに、なぜ早期乳がんではPD-L1の発現によらず効果があるのか。また、早期乳がんにおいてリンパ節転移が治療効果に影響している結果をどう解釈すればよいのか。さらに、どの化学療法を組み合わせて開発していくのか。乳がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の臨床開発は簡単ではなく、やるべきことが多いことがわかった」と課題を述べ、講演を締めくくった。

　2020年9月19日から欧州臨床腫瘍学会（ESMO）がバーチャル開催され、多数の重要演題が発表された。IMpassion031試験もその1つであり、同日Lancet誌に論文掲載となっている。IMpassion031試験はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前化学療法としてアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）とAC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）療法に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブを上乗せすることにより病理学的完全奏効（pCR）率が向上するかどうかを検証したランダム化比較第III相試験である。アテゾリズマブ群で17％のpCR率改善を認め、アテゾリズマブのpCR率に対する効果が統計学的有意に示された。PD-L1陽性（1％以上）・陰性のいずれでもpCR率の改善傾向を認めたが、サブグループでは統計学的有意差は認めなかった。同様の試験として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブを用いたKEYNOTE-522試験（CBDCA＋PTX f/b AC療法へのペムブロリズマブの上乗せを検証）があり、こちらも全体集団でペムブロリズマブによるpCR率改善が示されており、その傾向はPD-L1ステータスにより変わらなかった。　一方、転移乳がんを対象とした試験では明暗を分けている。転移TNBC 1次治療を対象として、3つの試験の結果がすでに発表されている。IMpassion130試験はnab-PTXへのアテゾリズマブの上乗せを、無増悪生存期間（PFS）をエンドポイントとして検証した試験である。ITT集団で上乗せ効果があり、PD-L1陽性集団でより強く効果を認めたものの、PD-L1陰性集団ではまったく上乗せ効果が認められなかった。PD-L1陽性集団では全生存期間（OS）においても改善が期待される結果であった。一方、同じセッティングでPTXへの上乗せを検証したIMpassion131試験ではアテゾリズマブのPFSに対する上乗せ効果が認められず、むしろOSにおいてはアテゾリズマブ群で悪い傾向にあった（有意差なし）。この相反する結果に対しては、PTXでは前処置としてステロイドが毎回投与されること、nab-PTXとPTXではパクリタキセルとしての薬剤の量が異なること、実際に試験に参加した患者の背景が異なることなどが原因として議論されている。同様の対象でタキサン（PTX/nab-PTX）もしくはCBDCA＋GEMへのペムブロリズマブの上乗せを検証したKEYNOTE-355試験ではPD-L1陽性集団において上乗せ効果が示され、タキサンでより良い傾向を示したことから、アテゾリズマブとペムブロリズマブの薬剤としての違いもディスカッションに挙げられている。　早期TNBCに戻って考えてみると、早期がんではPD-L1ステータス、薬剤の種類にかかわらず免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の上乗せ効果を認めている。早期乳がんと転移乳がんでバイオマーカーが異なる可能性も指摘されているが、大きな違いとしてはAC療法が行われているかどうか、ということである。AC療法によりがん細胞が破壊されることによりがん特異抗原やサイトカインが放出され、免疫のプライミングが惹起されることなどが原因として指摘されている。その傍証の1つが、NeoTRIP試験（nab-PTX＋CBDCAへのアテゾリズマブの上乗せを、pCRをエンドポイントとしてみた試験、AC療法は術後に行われた）ではpCRの改善がほとんどみられなかったことである。併用化学療法の影響は大きいと考えるべきであろう。　さらに、免疫チェックポイント阻害剤を術前化学療法に併用した場合に問題となるのが、non-pCRの際の術後化学療法である。TNBCでnon-pCRだった場合には術後にカペシタビンの半年間の投与（国内未承認）が無病生存期間（DFS）ならびにOSを改善することが示されているが、ICIの試験では術後にICIを継続されている。non-pCRの場合にカペシタビンへ変更するのか、それともICI＋カペシタビンの治療を行うのか、今後明らかにしていく必要がある。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前補助療法として、アテゾリズマブ＋化学療法（nab-パクリタキセル/ドキソルビシン/シクロホスファミド）の併用は、プラセボ＋化学療法と比較して病理学的完全奏効（pCR）率を有意に改善し、忍容性は良好であることが明らかとなった。米国・ダナ・ファーバー/ブリガム＆ウィメンズがんセンターのElizabeth A. Mittendorf氏らが、13ヵ国75施設で実施された国際共同無作為化二重盲検第III相試験「IMpassion031試験」の結果を報告した。早期TNBCに対する術前補助療法では、アントラサイクリン/シクロホスファミドやタキサンベースの化学療法が推奨されている。一方、PD-L1陽性の転移があるTNBC患者では、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル併用が無増悪生存期間や全生存期間の改善に有効であることが、IMpassion130試験で示されていた。Lancet誌オンライン版2020年9月20日号掲載の報告。化学療法へのアテゾリズマブ追加の有効性をプラセボと比較　IMpassion031試験の対象は、未治療で組織学的に確認されたStageII～IIIのTNBC患者（18歳以上）で、化学療法＋アテゾリズマブ（840mg、2週間隔、静注）群または化学療法＋プラセボ群に、ステージ（IIまたはIII）とPD-L1発現（＜1％または≧1％）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、nab-パクリタキセル（125mg/m2、毎週、静注）と併用投与を12週間行った後、ドキソルビシン（60mg/m2、2週間隔、静注）およびシクロホスファミド（600mg/m2、2週間隔、静注）との併用投与を8週間行い、手術を実施した。手術後は、アテゾリズマブ群ではアテゾリズマブ1,200mgを3週間隔（静注）で11回投与し、プラセボ群は経過観察を継続した。　主要評価項目は、無作為化された全患者（ITT集団）およびPD-L1陽性患者（PD-L1発現≧1％）におけるpCRとした。　2017年7月7日～2019年9月24日の期間に、333例が無作為に割り付けられた（アテゾリズマブ群165例、プラセボ群168例）。カットオフ日（2020年4月3日）時点で、追跡期間中央値はアテゾリズマブ群が20.6ヵ月（IQR：8.7～24.9）、プラセボ群が19.8ヵ月（IQR：8.1～24.5）であった。アテゾリズマブ＋化学療法で、PD-L1発現状態にかかわらずpCR率が17％有意に増加　ITT集団におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が58％（95/165例）（95％信頼区間[CI]：50～65％）、プラセボ群が41％（69/168例）（95％CI：34～49％）で、アテゾリズマブ群が有意に高かった（群間差：17％、95％CI：6～27、片側p＝0.0044［有意水準p＜0.0184］）。　PD-L1陽性患者におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が69％（53/77例）（95％CI：57～79％）、プラセボ群が49％（37/75例）（95％CI：38～61％）であった（群間差：20％、95％CI：4～35％、片側p＝0.021［有意水準p＜0.0184］）。　術前補助療法期において、Grade3/4の有害事象は両群で差はなく、治療関連の重篤有害事象はアテゾリズマブ群37例（23％）、プラセボ群26例（16％）で認められた。両群で各1例、Grade5の有害事象である死亡（アテゾリズマブ群：交通事故、プラセボ群：肺炎、ともに治療とは関連しない）が報告された。

　第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院臨床薬理学 教授/早稲田大学医療レギュラトリーサイエンス研究所）が「腫瘍循環器診療の拡がりとCardio-Oncology Rehabilitation（CORE）」について発表。がんを克服した患者の心血管疾患発症リスクやその予防策について講演した。循環器医がおさえておくべき、がん治療の新たなる概念－サバイバーシップ　がん医療の進歩により、がんは不治の病ではなくなりつつある。言い換えるとがん治療の進歩により生命予後が伸びる患者、がんサバイバーが増えているのである。とくに米国ではがんサバイバーの急激な増加が大きな社会問題となっており、2015年時点で1,500万人だった患者は、今後10年でさらに1,000万人の増加が見込まれる。　たとえば小児がんサバイバーの長期予後調査1）では、がん化学療法により悪性リンパ腫を克服したものの、その副作用が原因とされる虚血性心疾患（CAD）や慢性心不全（CHF）を発症して死亡に繋がるなどの心血管疾患が問題として浮き彫りとなった。成人がんサバイバーでも同様の件が問題視されており、長期予後と循環器疾患に関する論文2）によると、乳がん患者の長期予後は大幅に改善したものの「心血管疾患による死亡はその他リスク因子の2倍以上である。乳がん診断時の年齢が66歳未満では乳がんによる累計死亡割合が高かった一方で、66歳以上では心血管疾患（CVD）による死亡割合が増加3）し、循環器疾患の既往があると累計死亡割合はがんとCVDが逆転した」と佐瀬氏はコメントした。心疾患に影響するがん治療を理解する　この逆転現象はがん治療関連心血管疾患（CTRCD：Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction）が原因とされ、このような患者は治療薬などが原因で心血管疾患リスクが高くなるため、がんサバイバーのなかでも発症予防のリハビリなどを必要とする。同氏は「がん治療により生命予後が良くなるだけではなく、その後のサバイバーシップに対する循環器ケアの重要性が明らかになってきた」と話し、がんサバイバーに影響を及ぼす心毒性を有する薬を以下のように挙げた。●アントラサイクリン系：蓄積毒性があるため、生涯投与量が体表面積あたり400mg/m2を超えるあたりから指数関数的にCHFリスクが上昇する●分子標的薬：HER２阻害薬はアントラサイクリン系と同時投与することで相乗的に心機能へ影響するため、逐次投与が必要。チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は世代が新しくなるにつれ血栓症リスクが問題となる●免疫チェックポイント阻害薬：PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬併用による劇症心筋炎の死亡報告4）が報告されている　これまでのガイドラインでは、薬剤の影響について各診療科での統一感のなさが問題だったが、2017年のASCOで発表された論文5）を機に変革を迎えつつある。心不全の場合、日本循環器学会が発刊する『腫瘍循環器系の指針および診療ガイドライン』において、がん治療の開始前に危険因子（Stage A）を同定する、ハイリスク患者とハイリスク治療ではバイオマーカーや画像診断で無症候性心機能障害（Stage B）を早期発見・治療する、症候性心不全（Stage C/D）はGLに従って対応するなど整備がされつつある。しかしながら、プロテアソーム阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬のような新規薬剤は未対応であり、今後の課題として残されている。循環器医からがんサバイバーへのアプローチが鍵　がん治療が心機能へ影響する限り、これからの循環器医は従来型の虚血性心疾患と並行して新しい危険因子CTRCDを確認するため「がん治療の既往について問診しなければならない」とし、「患者に何かが起こってから対処するのではなく腫瘍科医と連携する体制が必要。そこでCardio-Oncologyが重要性を増している」と述べた。　最後に、Cardio-Oncologyを発展させていくため「病院内でのチームとしてなのか、腫瘍-循環器外来としてなのか、資源が足りない地域では医療連携として行っていくのか、状況に応じた連携の進め方が重要。循環器疾患がボトルネックとなり、がん治療を経た患者については、腫瘍科医からプライマリケア医への引き継ぎ、もしくは心血管疾患リスクが高まると予想される症例は循環器医が引き継いでケアを行っていくことが求められる。これからの循環器医にはがんサバイバーやCTRCDに対するCORE6）を含めた対応が期待されている」と締めくくった。■参考1）Armstrong G, et al. N Engl J Med. 2016;374:833-842.2）Ptnaik JL, et al. Breast Cancer Res. 2011 Jun 20;13:R64.3）Abdel-Qadir H, et al. JAMA Cardiol. 2017;2:88-93.4）Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375:1749-1755.5）Almenian SH, et al. J Clin Oncol. 2017;35:893-911.6）Sase K, et al. J Cardiol.2020 Jul 28;S0914-5087(20)30255-0.日本循環器学会：心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン（2012年改訂版）

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：小坂 達朗）は6月18日、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブに関する第III相IMpassion031試験において、主要評価項目を達成したことを発表。早期 TNBCにおけるアテゾリズマブの有用性を示したのは初となる。　IMpassion031試験は、早期TNBCの術前薬物療法において、アテゾリズマブと化学療法（パクリタキセル［アルブミン懸濁型］、ドキソルビシン、シクロホスファミド）の併用と化学療法単独とを比較する多施設共同二重盲検無作為化試験。333例が1：1の割合で無作為に各群に割り付けられ、主要評価項目は、ITT解析集団およびPD-L1の発現が認められる症例における病理学的完全奏効（pCR）である。　今回、同試験において、PD-L1の発現状況を問わない早期TNBC患者集団で、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるpCRの改善を示し、主要評価項目を達成した。また、アテゾリズマブと化学療法の併用における安全性は、これまでにそれぞれの薬剤で認められている安全性プロファイルと同様であり、本併用療法による新たな安全性上の懸念は示されなかった。IMpassion031試験の成績の詳細は、今後の医学系学会にて発表される予定となっている。

　腫瘍学において、治療効果に加え、有害事象および生活の質（QOL）の評価が重要になってきている。オーストリア・ウィーン医科大学のSophie Pils氏らは、がん化学療法中のディズニー映画観賞は婦人科がん患者の感情的機能、社会的機能、および疲労症状の改善に関連している可能性があることを明らかにした。JAMA Network Open 5月1日号掲載の報告。　研究者らは、2017年12月～2018年12月、がん化学療法中にディズニー映画の鑑賞と、感情的・社会的機能および疲労症状との関連の評価を目的とし、オーストリア・ウィーンのcancer referral centerにて無作為化試験を実施。対象者は2018年7月までに募集した婦人科がん患者で、適格基準は18歳以上、インフォームドコンセントへの同意、カルボプラチン・パクリタキセル療法またはカルボプラチン・ペグ化リポソームドキソルビシン（PLD）のいずれかを6サイクル実施予定であった。　参加者はディズニー映画観賞群と観賞しない群に割り付けられ、各サイクル実施前後に、欧州癌研究治療機関（EORTC）の調査票に回答した。主要評価項目は、がん化学療法6サイクル中のQOLの変化（EORTC Core-30［version 3］で定義）と、疲労症状（EORTC Quality of Life Questionnaire Fatigueで定義）だった。　主な結果は以下のとおり。・女性56人が研究に参加、50例が調査を完了した。・調査完了者の内訳は、ディズニー映画観賞群：25人（平均年齢±SD：59±12歳）と観賞しない群（対照群）：25人（平均年齢±SD：62±8歳）だった。・感情機能に関する質問では、がん化学療法6サイクルの過程で観賞群は対照群よりも緊張感が低く、不安も少なくなった（平均スコア±SD：86.9±14.3 vs.66.3±27.2、maximum test p=0.02）。・社会的機能の質問では、ディズニー映画を観賞することで患者の家庭生活や社会活動への影響が少なくなった（平均スコア±SD：86.1±23.0 vs.63.6±33.6、maximum test p=0.01） 。・この介入により疲労症状が軽減した（平均スコア±SD：85.5±13.6 vs.66.4±22.5、maximum test p=0.01）。・Global health statusについては、ディズニー映画の観賞と関連がなかった（平均スコア±SD：75.9 ±17.6 vs.61.0±25.1、maximum testｐ=0.16）。

1 疾患概要■ 概念・定義色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum：XP）は、紫外線（ultraviolet：UV）により生じるDNA損傷の修復能が先天的に欠損することにより発症する重篤な光線過敏症である。常染色体劣性形式で遺伝し、UVによる皮膚がん誘発リスクがきわめて高くなる。皮膚症状に加え、原因不進行性の神経変性症状を合併することがあるため、わが国では指定難病、小児慢性特定疾病の1つとして国から認定されている。■ 疫学XPの頻度はわが国では約2.2万人に1人とまれであるが、欧米（2.7/100万人）に比べれば15倍以上と高頻度である。■ 病因紫外線のDNAへの直接曝露で誘発されるシクロブタン型ピリミジン2量体、6-4光産物を除去するヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair：NER）、あるいはNERのバックアップ的な修復系である複製後修復（損傷乗り越え複製、translesion synthesis：TLS）の機能が単一遺伝子異常により欠損する。■ 症状典型例では乳幼児期から外出のたびに激しい日焼け様反応を繰り返したあと、顔面など露光部皮膚が乾燥し、雀卵斑様の小色素斑が出現する。この色素異常は徐々に進行し、厳重な遮光を怠れば若年齢で基底細胞がん、日光角化症、扁平上皮がん、悪性黒色腫などの皮膚悪性腫瘍が多発し、その発生のリスクは健常人に比べて数千倍とされる。また、わが国の患者では約半数で精神運動発達遅滞、難聴、歩行障害などの神経症状がみられ、これらの症状は徐々に進行する。■ 分類XPは遺伝学的に異なる8つのグループ（群）が存在し、NERに異常のあるA〜G群、NERに異常はないがTLS機能が損なわれるXPバリアント型（XP-V）に分類される。XP症状の進行度、重症度や予後は各群で異なる。わが国では皮膚症状、神経症状いずれも最重症型であるXPA群が過半数を占め、次いで皮膚症状のみを呈するXP-Vが25％、XPD群が8％、XPF群が7％、XPE群、XPG群はまれ、XPB群の日本人報告例はまだない。また、XPは臨床的には皮膚症状のみを呈する皮膚型XP（XPC群、XPE群、XPF群、XP-V）、皮膚症状に加え神経症状を伴う神経型XP（XPA群）、XPの皮膚所見に他の遺伝性光線過敏症であるコケイン症候群（Cockayne syndrome：CS）様の臨床像（著明な発育低下、老人様顔貌など）を合併するXP/CS complexに分類される。欧米例とは違い、本邦症例ではXPD群のほとんどが皮膚型XPである。■ 予後神経型XPの代表であるXPA群の典型例では、むせや嚥下困難が15歳前後から生じ、20歳頃には気管切開となる。その後は誤嚥、感染症、糖尿病の悪化などにより30歳前後で死亡するケースが多い。皮膚型XP患者では皮膚がん予防が徹底されていれば予後は良好である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）XPの確定診断は主として患者皮膚由来の培養線維芽細胞を用いた（1）紫外線照射後の不定期DNA合成能（unscheduled DNA synthesis：UDS）測定、（2）紫外線感受性試験、（3）宿主細胞回復能を指標にした相補性群試験、（4）遺伝子解析（血液でも可能）によりなされる。　UDSはNERの指標であり、XPではXP-Vを除いて低下する。XP細胞はXP-V細胞を除いて紫外線に高感受性であり、カフェイン添加により紫外線感受性が増強するという所見が得られればXP-Vの可能性が示唆される。わが国で過半数を占めるXPA群患者ではXPA遺伝子のイントロン3,3`側のスプライシング受容部位のGからCへのホモ変異（89％）、ヘテロ変異（9％）がPCR-RFLP法により簡易迅速に検出できる（創始者変異）。他群のXP患者に対しては紫外線照射レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ発現ベクターなど）の宿主細胞回復能あるいはEdUを用いたUDSを指標にした相補性試験、遺伝子解析にて診断確定する。XPの鑑別疾患としては、通常の雀卵斑、遺伝性ポルフィリン症があげられる。前者では皮疹は学童期に出現し、思春期がピークで以後消退傾向を示し、色素斑の大きさは小さく比較的均一であり、皮膚の乾燥・萎縮を伴わない点がXPとは異なる。後者では、光線曝露後に生じる疼痛感が特徴であり、血中・尿中の各種ポルフィリン検査を実施すれば鑑別可能である。3 治療XPは遺伝性疾患であるため根治的な治療法はない。したがって患者への対応は、患児の親や担当教員の協力の下での厳重な紫外線防御、対症療法、合併症対策が中心となる。日焼け様皮疹が生じた場合には、局所の冷却、ステロイド外用療法を行う。皮膚悪性腫瘍が発生した場合、可能な限り腫瘍切除術を施行する。皮膚腫瘍が多発して切除が困難な場合には適宜イミキモド（商品名：ベセルナ）、5FU、ブレオマイシン（同：ブレオ）などを用いた外用療法を実施する。XP患者では生涯、UVB（+UVA）曝露からの回避を厳重に行う必要がある。そのため物理的遮光（長袖、長ズボンの衣服、帽子、UVカットフィルムなど）、化学的遮光（サンスクリーン使用）いずれもが適切に行えるよう指導する。重症例では不要な屋外活動を制限し、外出の際はUV防護服の着用を指示する。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　iPS細胞を用いた創薬研究が始まったばかりであり、現時点ではまだ治療薬候補は明らかではなく、臨床応用の段階には至っていない。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　色素性乾皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国色素性乾皮症（XP）連絡会（患者とその家族および支援者の会）1）森脇真一ほか. 日皮会誌. 2015;125:2013-2022.公開履歴初回2020年04月21日

1 疾患概要■ 概念・定義非典型尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、補体制御異常に伴い血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）を呈する疾患である。TMAは、1）微小血管症性溶血性貧血、2）消費性血小板減少、3）微小血管内血小板血栓による臓器機能障害、を特徴とする病態である。■ 疫学欧州の疫学データでは、成人における発症頻度は毎年100万人に2～3人、小児では100万人に7人程度とされる。わが国での新規発症は年間100～200例程度と考えられている。わが国の遺伝子解析結果では、C3変異例の割合が高く（約30％）、欧米で多いとされるCFH遺伝子変異の割合は低い（約10％）。■ 病因病因は大きく、先天性、後天性、その他に分かれる。1）先天性aHUS遺伝子変異による補体制御因子の機能喪失あるいは補体活性化因子の機能獲得により補体第2経路が過剰に活性化されることで血管内皮細胞や血小板表面の活性化をもたらし微小血栓が産生されaHUSが発症する（表1）。機能喪失の例として、H因子（CFH）、I因子（CFI）、CD46（membrane cofactor protein：MCP）、トロンボモジュリン（THBD）の変異、機能獲得の例として補体C3、B因子（CFB）の変異が挙げられる。補体制御系ではないが、diacylglycerol kinase ε（DGKE）やプラスミノーゲン（PLG）遺伝子の変異も先天性のaHUSに含めることが多い。表1　aHUSの原因別の治療反応性と予後画像を拡大する2）後天性aHUS抗H因子抗体の出現が挙げられる。CFHの機能障害により補体第2経路が過剰に活性化する。抗H因子抗体陽性者の多くにCFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされている。3）その他現時点では原因が特定できないaHUSが40％程度存在する。■ 症状溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害による症状を認める。具体的には血小板減少による出血斑（紫斑）などの出血症状や溶血性貧血による全身倦怠感、息切れ、高度の腎不全による浮腫、乏尿などである。発熱、精神神経症状、高血圧、心不全、消化器症状などを認めることもある。下痢があってもaHUSが否定されるわけではないことに注意を要する。aHUSの発症には多くの場合、感染症、妊娠、がん、加齢など補体の活性化につながるイベントが観察される。わが国の疫学調査でも、75%の症例で感染症を始めとする何らかの契機が確認されている。■ 予後一般に、MCP変異例は軽症で予後良好、CFHの変異例は重症で予後不良、C3変異例はその中間程度と言われている（表1）。海外データではaHUS全体における慢性腎不全に至る確率、つまり腎死亡率は約50％と報告されている。わが国の疫学データではaHUSの総死亡率は5.4％、腎死亡率は15％と比較的良好であった。特に、わが国に多いC3 p.I1157T変異例および抗CFH抗体陽性例の予後は良いとされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ TMA分類の概念TMAの3徴候を認める患者のうち、STEC-HUS、TTP、二次性TMA（代謝異常症、感染症、薬剤性、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、HELLP症候群、移植後などによるTMA）を除いたものを臨床的aHUSと診断する（図1）。図1　aHUS定義の概念図画像を拡大する■ 診断手順と鑑別診断フローチャート（図2）に従い鑑別診断を進めていく。図2　TMA鑑別と治療のフローチャート画像を拡大する1）TMAの診断aHUS診断におけるTMAの3徴候は、下記のとおり。（1）微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン（Hb） 10g/dL未満血中 Hb値のみで判断するのではなく、血清LDHの上昇、血清ハプトグロビンの著減（多くは検出感度以下）、末梢血塗沫標本での破砕赤血球の存在をもとに微小血管症性溶血の有無を確認する。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある。（2）血小板減少：血小板（platelets：PLT）15万/μL未満（3）急性腎障害（acute kidney injury：AKI）：小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍以上（血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）。成人例では、sCrの基礎値から1.5 倍以上の上昇または尿量0.5mL/kg/時以下が6時間以上持続のいずれかを満たすものをAKIと診断する。2）TMA類似疾患との鑑別溶血性貧血を来す疾患として自己免疫性溶血性貧血（AIHA）が鑑別に挙がる。AIHAでは直接クームス試験が陽性となる。消費性血小板減少を来す疾患としては、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を鑑別する。PT、APTT、FDP、Dダイマー、フィブリノーゲンなどを測定する。TMAでは原則として凝固異常はみられないが、DICでは著明な凝固系異常を呈する。また、DICは通常感染症やがんなどの基礎疾患に伴い発症する。3）STEC-HUSとの鑑別食事歴と下痢・血便の有無を問診する。STEC-HUSは、通常血液成分が多い重度の血便を伴う。超音波検査では結腸壁の著明な肥厚とエコー輝度の上昇が特徴的である。便培養検査、便中の志賀毒素直接検出検査、血清の大腸菌O157LPS抗体検査が有用である。小児では、STEC-HUSがTMA全体の約90％を占めることから、生後6ヵ月以降で、重度の血便を主体とした典型的な消化器症状を伴う症例では、最初に考える。逆に生後6ヵ月までの乳児にTMAをみた場合はaHUSを強く疑う。小児のSTEC-HUSの1％に補体関連遺伝子変異が認められると報告されている点に注意が必要である。詳細は、HUSガイドラインを参照。4）TTPとの鑑別血漿を採取し、ADAMTS13活性を測定する。10％未満であればTTPと診断できる。aHUS、STEC-HUS、二次性TMAなどでもADAMTS13活性の軽度低下を認めることがあるが、一般に20％以下にはならない。aHUSにおける臓器障害は急性腎障害（AKI）が最も多いのに対して、TTPでは精神神経症状を認めることが多い。TTPでも血尿、蛋白尿を認めることがあるが、腎不全に至る例はまれである。5）二次性TMAとの鑑別TMAを来す基礎疾患を有する二次性TMAの除外を行った患者が、臨床的にaHUSと診断される。aHUS確定診断のための遺伝子診断は時間を要するため、多くの症例で急性期には臨床的に判断する。表2に示す二次性TMAの主たる原因を記す。可能であれば、原因除去あるいは原疾患の治療を優先する。コバラミン代謝異常症は特に生後6ヵ月未満で考慮すべき病態である。生後1年以内に、哺乳不良、嘔吐、成長発育不良、活気低下、筋緊張低下、痙攣などを契機に発見される例が多いが、成人例もある。ビタミンB12、血漿ホモシスチン、血漿メチルマロン酸、尿中メチルマロン酸などを測定する。乳幼児の侵襲性肺炎球菌感染症がTMAを呈することがある。直接Coombs試験が約90％の症例で陽性を示す。肺炎球菌が産生するニューラミニダーゼによって露出するThomsen-Friedenreich （T）抗原に対する抗T-IgM抗体が血漿中に存在するため、血漿投与により病状が悪化する危険性がある。新鮮凍結血漿を用いた血漿交換療法や血漿輸注などの血漿治療は行わない。妊娠関連のTMAのうち、HELLP症候群（妊娠高血圧症に合併する溶血性貧血、肝障害、血小板減少）や子癇（妊娠中の高血圧症と痙攣）は分娩により速やかに軽快する。妊娠関連TMAは常位胎盤早期剥離に伴うDICとの鑑別も重要である。TTPは妊娠中の発症が多く，aHUSは分娩後の発症が多い。腎移植後に発症するTMAは、原疾患がaHUSで腎不全に陥った症例におけるaHUSの再発、腎移植後に新規で発症したaHUS、臓器移植に伴う急性抗体関連型拒絶反応が疑われる。aHUSが疑われる腎不全患者に腎移植を検討する場合は、あらかじめ遺伝子検査を行っておく。表2　二次性TMAの主たる原因a）妊娠関連TMAHELLP症候群子癪先天性または後天性TTPb）薬剤関連TMA抗血小板剤（チクロビジン、クロピドグレルなど）カルシニューリンインヒビターmTOR阻害剤抗悪性腫瘍剤（マイトマイシン、ゲムシタビンなど）経口避妊薬キニンc）移植後TMA固形臓器移植同種骨髄幹細胞移植d）その他コパラミン代謝異常症手術・外傷感染症（肺炎球菌、百日咳、インフルエンザ、HIV、水痘など）肺高血圧症悪性高血圧進行がん播種性血管内凝固症候群自己免疫疾患（SLE、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、血管炎など）（芦田明ほか.日本アフェレシス学会雑誌.2015;34:40-47.より引用・改変）6）家族歴の聴取家族にTMA（aHUSやTTP）と診断された者や原因不明の腎不全を呈した者がいる場合、aHUSを疑う。ただし、aHUS原因遺伝子変異があっても発症するのは全体で50％程度とされている。よって家族性に遺伝子変異があっても家族歴がはっきりしない例も多い。さらに孤発例も存在する。7）治療反応性による診断の再検討aHUSは 75％の症例で感染症など何らかの疾患を契機に発症する。二次性TMAの原因となる疾患がaHUSを惹起することもある。実臨床においては二次性TMAとaHUSの鑑別はしばしば困難である。2次性TMAと考えられていた症例の中で、遺伝子検査によりaHUSと診断が変更されることは少なくない。いったんaHUSあるいは二次性TMAと診断しても、治療反応性や臨床経過により診断を再検討することが肝要である（図2）。■ 検査1）一般検査血算、破砕赤血球の有無、LDH、ハプログロビン、血清クレアチニン、各種凝固系検査でTMAを診断する。ADAMTS13-活性検査は保険適用となっている。STEC-HUSの鑑別を要する場合は便培養、便中志賀毒素検査、血清大腸菌O157LPS抗体検査を行う。一般の補体検査としてC3、C4を測定する。C3低値、C4正常は補体第2経路の活性化を示唆するが、aHUS全体の50％程度でしか認められない。2）補体関連特殊検査現在、全国aHUSレジストリー研究において、次に記す検査を実施している。ヒツジ赤血球を用いた溶血試験CFH遺伝子異常、抗CFH抗体陽性例において高頻度に陽性となる。比較的短期間で結果が得られる。診断のフローとしては、臨床的にaHUSが疑ったら溶血試験を実施する（図2）。抗CFH抗体検査：ELISA法にてCFH抗体を測定する。抗CFH抗体出現には、CFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされているため、遺伝子検査も並行して実施する。CFHR 領域は、多彩な遺伝子異常が報告されているが、相同性が高いことから遺伝子検査が困難な領域である。その他aHUSレジストリー研究では、血中のB因子活性化産物、可溶性C5b-9をはじめとする補体関連分子を測定しているが、その診断的意義は現時点で明確ではない。＊問い合わせ先を下に記す。aHUSレジストリー事務局（名古屋大学 腎臓内科：ahus-office@med.nagoya-u.ac.jp）まで■ 遺伝子診断2020年4月からaHUSの診断のための補体関連因子の遺伝子検査が保険適用となった。既知の遺伝子として知られているC3、CFB、CFH、CFI、MCP（CD46）、THBD、diacylglycerol kinase ε（DGKE）を検査する。臨床的にaHUSと診断された患者の約60％にこれらの遺伝子変異を認める。さらに詳細な遺伝子解析についての相談は、上記のaHUSレジストリー事務局で受け付けている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）aHUSが疑われる患者は、血漿交換治療や血液透析が可能な専門施設に転送して治療を行う。TMA を呈し、STEC-HUS や血漿治療を行わない侵襲性肺炎球菌感染症などが否定的である場合には、速やかに血漿交換治療を開始する。輸液療法・輸血・血圧管理・急性腎障害に対する支持療法や血液透析など総合的な全身管理も重要である。1）血漿交換・血漿輸注血漿療法は1970年代後半から導入され、aHUS患者の死亡率は50％から25％にまで低下した。血漿交換を行う場合は3日間連日で施行し、その後は反応を見ながら徐々に間隔を開けていく。血漿交換を行うことが難しい身体の小さい患児では血漿輸注が施行されることもある。血漿輸注や血漿交換により、aHUS の約70％が血液学的寛解に至る。しかし、長期的には TMA の再発、腎不全の進行、死亡のリスクは依然として高い。血漿交換が無効である場合には、aHUSではなく二次性TMAの可能性も考える。2）エクリズマブ（抗補体C5ヒト化モノクローナル抗体、商品名：ソリリス）成人では、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA 鑑別の検査を行いつつ、わが国では同時に溶血試験を行う。溶血試験陽性あるいは臨床的にaHUSと診断されたら、エクリズマブの投与を検討する。小児においては、成人と比較して二次性 TMA の割合が低く、血漿交換や血漿輸注のためのカテーテル挿入による合併症が多いことなどから、臨床的にaHUS と診断された時点で早期にエクリズマブ投与の開始を検討する。aHUSであれば1週間以内、遅くとも4週間までには治療効果が見られることが多い。効果がみられない場合は、二次性TMAである可能性を考え、診断を再検討する（図2）。遺伝子検査の結果、比較的軽症とされるMCP変異あるいはC3 p.I1157T変異では、エクリズマブの中止が検討される。予後不良とされるCFH変異では、エクリズマブは継続投与される。※エクリズマブ使用時の注意エクリズマブ使用時には髄膜炎菌感染症対策が必須である。莢膜多糖体を形成する細菌の殺菌には補体活性化が重要であり、エクリズマブ使用下での髄膜炎菌感染症による死亡例も報告されている。そのため、緊急投与時を除きエクリズマブ投与開始2週間前までに髄膜炎菌ワクチンの接種が推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種、抗菌薬予防投与ともに髄膜炎菌感染症の全症例を予防することはできないことに留意すべきである。具体的なワクチン接種や抗菌薬による予防および治療法については、日本腎臓学会の「ソリリス使用時の注意・対応事項」を参照されたい。3）免疫抑制治療抗CFH抗体陽性例に対しては、血漿治療と免疫抑制薬・ステロイドを併用する。臓器障害を伴ったaHUSの場合にはエクリズマブの使用も考慮される。抗CFH抗体価が低下したら、エクリズマブの中止を検討する。4 今後の展望■ aHUSの診断2020年4月からaHUSの遺伝子解析が保険収載された。aHUSの診断にとっては大きな進展である。しかし、aHUSの診断・治療・臨床経過には依然不明な点が多い。aHUSレジストリー研究の成果がaHUS診療の向上につながることが期待される。■ 新規治療薬アレクシオンファーマ合同会社は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） の治療薬として、長時間作用型抗補体（C5）モノクローナル抗体製剤ラブリズマブ（商品名：ユルトミリス）を上市した。エクリズマブは2週間間隔の投与が必要であるが、ラブリズマブは8週間隔投与で維持可能である。今後、aHUSへも適応が広がる見込みである。中外製薬株式会社は抗C5リサイクリング抗体SKY59の開発を進めている。現在のところ対象疾患はPNHとなっている。5 主たる診療科腎臓内科、小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　非典型溶血性尿毒症症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）aHUSレジストリー事務局ホームページ（名古屋大学腎臓内科ホームページ）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujisawa M, et al. Clin and Experimental Nephrology. 2018;22:1088–1099.2）Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91:539.3）Aigner C, et al. Clin Kidney J. 2019;12:333.4）Lee H,et al. Korean J Intern Med. 2020;35:25-40.5）Kato H, et al. Clin Exp Nephrol. 2016;20:536-543.公開履歴初回2020年04月14日

　さまざまなサブタイプの乳がんに対する2つの術前治療レジメンの効果を比較した多施設前向き無作為化試験GeparOctoにおいて、ドイツ・ケルン大学病院のEsther Pohl-Rescigno氏らが遺伝子変異の有無別に2次解析したところ、BRCA1/2遺伝子変異のある患者で病理学的完全奏効（pCR）率が高いことが示された。JAMA oncology誌オンライン版2020年3月12日号に掲載。　GeparOctoは、intense dose-denseエピルビシン＋パクリタキセル＋シクロホスファミド（iddEPC）とweeklyパクリタキセル＋非ペグ化リポソームドキソルビシン（PM）の2つの術前治療レジメンの効果を比較した無作為化試験で、2014年12月～2016年6月に実施された。PM群に割り付けられたトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者にはカルボプラチンが追加された（PMCb）。本試験では2群間に差は認められなかった。今回、著者らはBRCA1/2および他の乳がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異の有無による治療効果を検討した。　本研究は2017年8月～2018年12月に、GeparOctoの対象患者945例のうち914例におけるBRCA1/2遺伝子および16種の乳がん素因遺伝子の変異について、ケルンのCenter for Familial Breast and Ovarian Cancerで遺伝子解析を実施した。主要評価項目は、生殖細胞系列変異の有無別にみた術前治療後のpCR（ypT0 /is ypN0）を達成した患者の割合。　主な結果は以下のとおり。・914例の乳がん診断時の平均年齢は48歳（範囲：21～76歳）であった。・pCR率は、BRCA1/2遺伝子変異陽性患者（60.4％）が陰性患者（46.7％）より高かった（オッズ比[OR]：1.74、95％CI：1.13～2.68、p＝0.01）。一方、BRCA1/2遺伝子以外の乳がん素因遺伝子の変異はpCR率と関連がみられなかった。・BRCA1/2遺伝子変異陽性のTNBC患者でpCR率が最も高かった。・TNBC患者において、BRCA1/2遺伝子変異陽性は、PMCb群（74.3％ vs. 陰性47.0％、OR：3.26、95％CI：1.44～7.39、p＝0.005）およびiddEPC群（64.7％ vs. 陰性45.0％、OR：2.24、95％CI：1.04～4.84、p＝0.04）の両群ともpCR率に関連していた。・BRCA1/2遺伝子変異陽性は、HR陽性ERBB2陰性乳がんにおける高いpCR率とも関連していた。

　資源が限られた地域における進行性AIDS関連カポジ肉腫に対する最適な治療戦略は「パクリタキセル＋抗レトロウイルス療法（ART）」であることが、米国・AIDS Malignancy ConsortiumのSusan E. Krown氏らによる無作為化非盲検非劣性試験の結果、示された。非劣性の証明は事前に設定したマージンではできなかったが、「経口エトポシド＋ART」および「ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART」の両治療に対して優越性が示されたという。AIDS関連カポジ肉腫は、HIV患者の頻度の高い併存疾患および死亡の原因であるが、疾患頻度が最も高い低所得および中所得国では最適な治療レジメンについて系統的な評価がされていなかった。Lancet誌オンライン版2020年3月5日号掲載の報告。ブラジル、ケニアなど6ヵ国で3群を比較する無作為化非盲検非劣性試験を実施　研究グループは、AIDS臨床試験グループ（AIDS Clinical Trials Group）に参加しているブラジル、ケニア、マラウイ、南アフリカ共和国、ウガンダおよびジンバブエの11施設において、進行期AIDS関連カポジ肉腫を有するHIV患者を登録し、適格患者をART（エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン併用）に加えて、ブレオマイシン＋ビンクリスチン静脈投与、またはエトポシド経口投与を受ける治療群（介入群）、またはパクリタキセル静脈投与を受ける治療群（対照群）のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は48週時での無増悪生存期間（PFS）で、対照群と介入群を比較する非劣性マージンは15％とした。安全性は、治療を受けた全例で評価した。非劣性は証明できず、安全性への懸念から試験は早期中止　2013年10月1日～2018年3月8日に334例が登録された。なお、エトポシド＋ART群への登録は、劣性に関するデータ安全性モニタリング委員会（DSMB）の勧告に従って2016年3月に中止され、ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART群への登録も劣性が明らかのため中止が勧告され、2018年3月8日に早期試験終了となった。　48週PFS率は、対照のパクリタキセル＋ART群が、両介入群と比較して高かった。　48週PFS率の絶対差は、パクリタキセル＋ART群（48週PFS率50％［95％CI：32～67］、59例）とエトポシド＋ART群（20％［6～33］、59例）の比較で－30％（95％CI：－52～－8）であり、パクリタキセル＋ART群（48週PFS率64％［95％CI：55～73］、138例）とブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART群（44％［35～53］、132例）との比較で－20％（95％CI：－33～－7）であった。両比較での95％CIが非劣性マージンをオーバーラップしていたため、非劣性は証明できなかった。　安全性解析（対象症例329例）における主な有害事象は、好中球減少（48例、15％）、血清アルブミン低下（33例、10％）、体重減少（29例、9％）、貧血（28例、9％）で、治療群間の発現頻度は同程度であった。

　早期トリプルネガティブ乳がん患者に対し、ペムブロリズマブ＋術前化学療法はプラセボ＋術前化学療法に比べ、手術時の病理学的完全奏効率が約14％ポイント有意に高いことが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが行った第III相無作為化比較試験の結果、示された。追跡期間中央値15.5ヵ月後の病勢進行を認めた被験者の割合も、ペムブロリズマブ＋術前化学療法を行った群で低かったという。先行試験で早期トリプルネガティブ乳がん患者における、ペムブロリズマブの有望な抗腫瘍活性と忍容可能な安全性プロファイルが示されていたが、術前化学療法へのペムブロリズマブ追加が、手術時の病理学的完全奏効（浸潤がんなし・リンパ節転移陰性と定義）を得られる患者割合を有意に増大するかについては不明であった。NEJM誌2020年2月27日号掲載の報告。4サイクルのペムブロリズマブ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチン投与　試験は、未治療のStageIIまたはIIIのトリプルネガティブ乳がん患者を2対1で無作為に2群に割り付けて行われた。一方の群には、術前補助療法として4サイクルのペムブロリズマブ（200mg）3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与（784例）。もう一方の群には、同サイクルのプラセボ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与した（390例）。その後、両群に、4サイクルのペムブロリズマブまたはプラセボの追加投与と、ドキソルビシン-シクロホスファミドまたはエピルビシン-シクロホスファミドの投与を行った。　根治手術後にも術後療法として、ペムブロリズマブまたはプラセボの3週間ごと投与を最大9サイクル行った。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における根治手術時における病理学的完全奏効と無イベント生存期間だった。病理学的完全奏効の推定治療差は約14％ポイント　初回中間解析では、無作為化された最初の患者602例のうち、根治手術時における病理学的完全奏効が認められたのは、ペムブロリズマブ群64.8％（95％信頼区間[CI]：59.9～69.5）、プラセボ群51.2％（44.1～58.3）だった（推定治療群間差：13.6％ポイント、95％CI：5.4～21.8、p＜0.001）。　追跡期間中央値15.5ヵ月後（範囲：2.7～25.0）において、根治手術不能の病勢進行や局所/遠隔再発または2次原発がんの発生、全死因死亡のいずれかを認めたのは、ペムブロリズマブ群784例中58例（7.4％）、プラセボ群390例中46例（11.8％）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.43～0.93）。　全治療段階において、Grade3以上の治療関連有害事象の発生は、ペムブロリズマブ群では78.0％、プラセボ群が73.0％であり、うち死亡例はそれぞれ3例（0.4％）と1例（0.3％）であった。

1 疾患概要■ 概念・定義ファンコニ貧血（Fanconi Anemia：FA）は、染色体の不安定性を背景に、（1）進行性汎血球減少、（2）骨髄異形性症候群や白血病への移行、（3）身体奇形、（4）固型がんの合併を特徴とする遺伝病である。わが国の年間発生数は5〜10例で、出生100万人あたり5人前後である。臨床像としては、1）汎血球減少、2）皮膚の色素沈着、3）身体奇形、4）低身長、5）性腺機能不全を伴うが、その表現型は多様で、汎血球減少のみで、その他の臨床症状がみられないことや、汎血球減少が先行することなく、骨髄異形性症候群や白血病あるいは固型がんを初発症状とすることもある。それゆえ、臨床像のみで本疾患を確定診断するのは困難である。小児や青年期に発症した再生不良性貧血患者に対しては、全例に染色体脆弱試験を行い、FAを除外する必要がある。また、若年者において、頭頸部や食道、婦人科領域での扁平上皮がんや肝がんの発生がみられた場合や、骨髄異形性症候群や白血病の治療経過中に過度の薬剤や放射線に対する毒性がみられた場合にも、本疾患を疑い染色体脆弱試験を行う必要がある。 ■ 病因、病態FAは遺伝的に多様な疾患であり、現在までに、22の責任遺伝子が同定されている。わが国ではFANCA変異が全体の60％を占め、FANCG変異の25％がそれに続き、その他の変異は数％以下にすぎない。FANCD1、FANCJ、FANCNはそれぞれ家族性乳がん遺伝子のBRCA2、BRIP1、PALB2と同一であり、ヘテロ接合体はFAを発症しないが、家族性乳がん発症のリスクを持つ。遺伝形式は、FANCB、FANCRを除いて、常染色体劣勢遺伝形式を示す。FA蛋白質は、他のDNA損傷応答蛋白質と相互作用し、DNA二重鎖架橋を修復し、ゲノムの安定化を図っている。しかし、DNA修復障害と骨髄不全発症との関係は解明されていない。■ 臨床症状、合併症、予後FAの臨床像は、多様で種々の合併奇形を伴うが、まったく身体奇形がみられない場合も25％ほど存在する。色黒の肌、カフェオーレ斑のような皮膚の色素沈着、低身長、上肢の母指低形成、多指症などが最もよくみられる合併奇形である。国際ファンコニ貧血登録の調査によると10歳までに80％、40歳までに90％の患者は、再生不良性貧血を発症する。悪性腫瘍の合併も年齢とともに増加し、30歳までに20％、40歳までに30％の患者が骨髄異形性症候群や白血病に罹患する。同様に、40歳までに30％の患者は、頭頸部や食道、婦人科領域の扁平上皮がんなどの固型がんを発症する。発症10年、15年後の生存率は、それぞれ、85％、63％であった。わが国の小児血液・がん学会の統計では、移植を受けなかった30例の診断後10年生存率は63％であった。造血幹細胞移植を受けた患者は、非移植群と比較して、発がんのリスクが有意に高く、移植前治療としての放射線の照射歴や慢性GVHDの発症がリスク因子であった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）FAを疑った場合には、図のように末梢血リンパ球を用いてマイトマイシンC（MMC）やジエポキシブタン（DEB）などのDNA架橋剤を添加した染色体断裂試験を行う。わが国においては検査会社でも実施可能である。また、FANCD2産物に対する抗体を用い、ウェスタンブロット法でモノユビキチン化を確認する方法もスクリーニング法として優れており、国内では名古屋大学小児科で実施している。上記のスクリーニング法では、リンパ球でリバージョンを起こした細胞が増殖している（体細胞モザイク）ために偽陰性例や判定困難例が生ずる。このときには100個あたりの染色体断裂総数だけでなく、染色体断裂数ごとの細胞数のヒストグラムが有用である。この場合の診断には、皮膚線維芽細胞を用いた染色体脆弱試験が必要となる。図　ファンコニ貧血を疑った場合の診断スキーム画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAには、免疫抑制療法の効果は期待できないが、蛋白同化ホルモンは、約半数の患者において有効である。しかし、男性化や肝障害などの副作用があり、造血幹細胞移植の成績の悪化を招くという報告もある。わが国で使用可能な蛋白同化ホルモン製剤としては、酢酸メテノロン（商品名：プリモボラン）のみである。現時点では、FAの患者にとって、造血幹細胞移植のみが唯一治癒の期待できる治療法である。通常の移植前処置で使用される放射線照射や大量シクロホスファミドの投与では移植関連毒性が強いので、従来は少量のシクロホスファミドと局所放射線照射の併用が標準的な前治療法として用いられてきた。しかし、非血縁者間骨髄移植や臍帯血移植は、拒絶や急性移植片対宿主病（GVHD）の頻度が高く、十分な治療成績は得られていなかった。しかし、最近になって、フルダラビンを含む前治療法が開発され、その予後は著明に改善がみられている。 最近、わが国から報告されたFAに対するHLA一致同胞あるいは代替ドナーからの移植成績は、2年全生存率がそれぞれ100％、96％に達している。4 今後の展望フルダラビンを含む前治療による造血幹細胞移植の開発により、造血能の回復は得られるようになったが、扁平上皮がんを中心とした2次がんのリスクが増大している。すでに、海外では遺伝子治療が実施されており、今後の発展が期待されている。5 主たる診療科小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　ファンコニ貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金　特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月10日

　StageII～III乳がんでは乳房温存療法を可能にするべく術前化学療法が実施されることが多い。今回、米国・Brigham and Women's HospitalのMehra Golshan氏らは、BrighTNess試験の2次解析からトリプルネガティブ（TN）乳がん患者において術前化学療法により53.2％が乳房温存療法の適応になったことを報告した。また、北米では乳房温存治療適応患者でも乳房温存率が低く、生殖細胞系BRCA（gBRCA）変異のない患者での両側乳房切除率が高いことがわかった。JAMA Surgery誌オンライン版2020年1月8日号に掲載。　本研究は、多施設二重盲検無作為化第III相試験（BrighTNess）において事前に示されていた2次解析である。BrighTNess試験には、北米、欧州、アジアにおける15ヵ国145施設において、手術可能なStageII〜IIIのTN乳がんで術前化学療法開始前にgBRCA変異検査を受けた女性634例が登録された。登録患者をパクリタキセル＋カルボプラチン＋veliparib、パクリタキセル＋カルボプラチン、パクリタキセル単独に無作為に割り付け、12週間投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル投与した。乳房温存療法の適応については、術前化学療法の前後に外科医が臨床およびX線写真により評価した。データは2014年4月1日～2016年12月8日に収集し、2018年1月5日～2019年10月28日に2次解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・634例（年齢中央値：51歳、範囲：22〜78歳）のうち、604例で術前化学療法前後の評価が可能であった。・ベースラインで乳房温存療法が不適応と判断された141例のうち、75例（53.2％）が術前化学療法後に適応となった。・全体として、術前化学療法後、乳房温存療法の適応と判断された502例のうち、342例（68.1％）が実際に乳房温存療法を受けた。このうち、乳房温存療法が非適応から適応に変わった75例では42例（56.0％）が実際に温存治療を受けた。・欧州およびアジアの患者は、北米の患者より乳房温存療法実施率が高かった（オッズ比：2.66、95％CI：1.84～3.84）。・gBRCA変異陰性で乳房切除術を受けた患者の対側乳房予防切除実施率は、北米の患者が70.4％（81例中57例）と、欧州およびアジアの患者の20.0％（30例中6例）に比べて高かった（p＜0.001）。

　60歳以下の低リスク中悪性度（アグレッシブ）B細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療において、リツキシマブとシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone（R-CHOP）併用療法の4サイクル投与は6サイクル（標準治療）に対し、有効性が非劣性で、毒性作用は治療サイクルが少ない分、抑制されることが、ドイツ・ザールラント大学のViola Poeschel氏らGerman Lymphoma Allianceが行った「FLYER試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年12月21/28日合併号に掲載された。国際予後指標（IPI）の年齢調整リスク因子がなく、非bulky病変（腫瘍最大径＜7.5cm）を有するアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者では、6サイクルのR-CHOP様レジメンの予後はきわめて良好と報告されている。一方、多くの患者にとって、このレジメンに含まれる6サイクルの細胞傷害性薬剤の併用療法（CHOP様）は過剰治療となっている可能性があるという。5ヵ国が参加した非劣性試験　本研究は、5ヵ国（デンマーク、イスラエル、イタリア、ノルウェー、ドイツ）の138施設が参加した多施設共同非盲検無作為化第III相非劣性試験であり、2005年12月2日～2016年10月7日の期間に患者登録が行われた（Deutsche Krebshilfeの助成による）。　対象は、年齢18～60歳で、StageI/II、血清乳酸脱水素酵素（LDH）濃度が正常、全身状態（ECOG PS）が0/1であり、非bulky病変（腫瘍最大径＜7.5cm）を有するB細胞非ホジキンリンパ腫患者であった。　被験者は、R-CHOP 4サイクルに加えリツキシマブを単独で2回投与する群（4サイクル群）、またはR-CHOPを6サイクル投与する群（6サイクル群）に無作為に割り付けられた。1サイクルは21日であった。リツキシマブの用量は375mg/m2（体表面積）とした。精巣リンパ腫を除き、放射線治療は計画されなかった。　主要評価項目は、3年時の無増悪生存（PFS）率とし、intention-to-treat集団で解析が行われた。非劣性マージンは－5.5％とした。安全性の評価は、1回以上の投与を受けた患者を対象とした。3年PFS率：96％ vs.94％、完全寛解率：91％ vs.92％　592例が登録され、588例（4サイクル群293例［年齢中央値 49歳、女性 40％］、6サイクル群295例［47歳、39％］）がintention-to-treat解析の対象となった。B症状が4サイクル群で多かった（9％ vs.3％）。588例中499例（85％）がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）であった。　追跡期間中央値66ヵ月（IQR：42～100）の時点における3年PFS率は、4サイクル群が96％（95％信頼区間[CI]：94～99）、6サイクル群は94％（91～97）であった。群間差は3％で、95％CIの下限値は0％であり、非劣性マージン（－5.5％）よりも高く、4サイクル群の6サイクル群に対する非劣性が確認された。　治療終了時に、4サイクル群267例（91％）、6サイクル群271例（92％）が完全寛解を達成し、それぞれ8例（3％）および11例（4％）が部分寛解で、6サイクル群の1例（＜1％）が不変であった。治療中の増悪は両群3例（1％）ずつで認められた。　3年無イベント生存率は、4サイクル群が89％、6サイクル群も89％であり、3年全生存率はそれぞれ99％および98％だった。　また、事後解析では、5年PFS率は4サイクル群94％、6サイクル群94％、5年無イベント生存率はそれぞれ87％および88％、5年全生存率は97％および98％であった。　全体で40例が増悪または再発した。治療終了時の完全寛解/不確定完全寛解例での再発は、4サイクル群が11例（4％）、6サイクル群は13例（5％）であり、部分寛解例の再発はそれぞれ2例（25％）および2例（18％）だった。完全寛解/不確定完全寛解の再発例24例のうち、4例（17％）は登録から1年以内に、8例（33％）は2年以内に再発した。　4サイクル群（293例）では血液学的有害事象が294件、非血液学的有害事象が1,036件発現したのに比べ、6サイクル群（295例）ではそれぞれ426件および1,280件であり、4サイクル群で少ない傾向が認められた。重篤な有害事象は、4サイクル群48例、6サイクル群45例にみられた。感染症は、それぞれ116例（Grade3/4は22例）および156例（同23例）で発現した。6サイクル群で治療関連死が2例認められた。　著者は、「R-CHOP療法は、有効性を損なわずに、化学療法の施行数を減らすことができる」としている。

　男性の胚細胞腫瘍は、まれだが20～30代に比較的多く発生するという特徴がある。その男性胚細胞腫瘍（精巣腫瘍）について、ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン（BEP）併用療法が、治療開始後1年未満の心血管疾患（CVD）リスクを顕著に増加させ、10年後にもわずかだがリスク増加と関連することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJakob Lauritsen氏らによる検討で明らかにされた。また、放射線療法が糖尿病のリスク増加と関連していることも示されたという。なお、経過観察の患者では、CVDリスクは正常集団と同程度であった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークの精巣腫瘍データベースを用いて、腫瘍治療後のCVDリスクを分析した。臨床データを収集するとともに、患者1例につきデンマークの正常集団から生年月日をマッチさせたリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で対照10例を抽出し、治療とアウトカムとの関連性を、がん治療を時変共変量（time-varying covariate）として組み込んだCoxモデルでアウトカムごとに分析した。　心血管リスク因子、CVDおよび関連する死亡は、デンマークのレジストリで特定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、胚細胞腫瘍の男性患者5,185例、対照男性5万1,850例で、追跡期間中央値は15.8年であった。・BEP併用療法（1,819例）は、高血圧症と高コレステロール血症のリスク増加と関連していた。・BEP併用療法開始後1年未満のCVDのハザード比（HR）は、心筋梗塞が6.3（95％信頼区間[CI]：2.9～13.9）、脳血管障害が6.0（2.6～14.1）、静脈血栓塞栓症が24.7（14.0～43.6）であった。・BEP併用療法開始後1年以降は、CVDリスクは正常レベルに低下したが、10年後の時点でも心筋梗塞（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）および心血管死（1.6、1.0～2.5）のリスク増加が認められた。・放射線療法（780例）は、長期追跡で糖尿病のリスクを増加させた（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）が、ほかのリスクは増加しなかった。・経過観察の患者（3,332例）では、心血管リスク因子、CVDおよび心血管死のデータは正常集団と同程度であった。

　ホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）の閉経後乳がんに対する術前療法として、ribociclibとレトロゾールの併用投与が、術前化学療法と同様の効果を示す可能性があるとの試験結果が、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で、スペインInstituto Valenciano de OncologiaのJoaquin Gavila氏より発表された。この結果はLancet Oncology誌オンライン版2019年12月11日号に同時掲載された。　本試験（CORELLEEN試験）は、2017年7月～2018年12月にスペイン国内（21施設）で実施された、オープンラベル無作為化比較の第II相試験である。・対象：Stage I～IIIAのHR+/HER2-ルミナールBタイプの閉経後乳がん患者（ルミナールBタイプは遺伝子発現プロファイル検査法PAM50で判定）・試験群：ribociclib＋レトロゾール群（R群）　52例・対照群：ドキソルビシン＋シクロホスファミド後にパクリタキセル逐次投与群（CT群）　54例・評価項目：［主要評価項目］手術時にPAM50によりROR（Risk Of Recurrence）-lowと判定される割合［副次評価項目］組織学奏効率（pCR）、残存腫瘍量（RCB）とPEPI（Preoperative Endocrine Prognostic Index）スコア、PAM50によるサブタイプ変化、奏効率、QOL、安全性、バイオマーカー検索など　両群共に6ヵ月の投薬期間後に手術を施行。ROR-Lowの判定は、リンパ節転移陰性（n0）の場合、RORスコア40以下、リンパ節転移1～3個（n1-3）の場合、15以下とした。同様にn0でRORスコアが41～60、n1～3で16～40をIntermediateとした。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子検査の解析対象はR群49例、CT群51例であった。・手術時のROR-lowの割合は、R群46.9%（95％信頼区間［CI］：32.5～61.7）、CT群：46.1%（95％CI：32.9～61.5）であった。・RORスコアの中央値は、R群18、CT群25であった。中央判定によるKi67の中央値は、R群3、CT群10であった。・pCR率はR群0％（95％CI：0～7.2）、CT群5.8％（95％CI：1.4～16.6）、PEPIスコア0はR群22.4％（95％CI：11.7～36.6）、CT群17.3％（95％CI：8.6～31.4）であった。・手術時におけるサブタイプ変化は、R群の87.8％、CT群の82.7％がルミナールAとなっており、ルミナールBはR群で8.2％、CT群で15.4％であった。・ベースラインと薬剤投与15日目のRORの変化を見たところ、R群の1例以外はすべて減少しており、CT群に比べ大きなRORの低下がみられた。・Grade3以上の有害事象（AE）の発現率は、R群で56.9％、CT群で69.2％、重篤なAEはR群で3.9％、CT群で15.4％であった。また、AEによる投与中止はR群で15.7％、CT群で19.2％であった。Gavila氏はSABCSのプレスリリースで、「ハイリスクのルミナールB乳がん患者に対するribociclibとレトロゾールの併用による術前内分泌療法は有害事象も少なく、術前化学療法と同等の臨床的効果があり、今後は術前化学療法にとって代わる可能性がある」と述べている。