6月3日都内にて、アステラス製薬株式会社・ユーシービージャパン株式会社共催のプレスセミナーで、北海道大学大学院 免疫・代謝内科学分野 教授の渥美 達也氏が講演を行った。　PEG化TNFα阻害薬「シムジア（一般名：セルトリズマブ ペゴル）」の適応は、これまで「既存治療で効果不十分な関節リウマチ（RA）」に限られていたが、5月に取得した追加効能承認により、関節の構造的損傷の進展リスクが高いと推測される患者に対しては、抗リウマチ薬による治療歴がない場合でも使用できるようになった。　今回の追加効能承認の根拠である国内第III相試験「C-OPERA」は、メトトレキサート（MTX）投与歴がなく、「抗CCP抗体高値」や「リウマトイド因子陽性かつ/または早期びらんの存在あり」といった予後不良因子を持つ発症後1年以内のRA患者を対象として実施された。　試験結果より、MTXとシムジアを併用した群ではMTX単独投与群と比較して、52週後の骨関節破壊の進展割合が有意に減少することがわかった。　「医療経済的な観点からみるとすべての症例が対象とはいえないが、抗CCP抗体高値、リウマトイド因子陽性など関節破壊の進行が予測され、かつ歯科医師など関節破壊により社会生活に大きな影響を受ける患者は適応となるだろう」と渥美氏は説明した。　安全性に関しては、MTXを最大用量まで投与することもあり、両群ともに重篤な感染症である「ニューモシスティスジロヴェシ肺炎」が数例認められているため、早期RAといえども治療にあたっては注意が必要である。　最後に渥美氏は、「RAの関節破壊はとくに発症後2年間で急速に進行するため、この時期にしっかり治療を行うことが重要である」と強調し、講演を締めくくった。

　関節リウマチ（RA）患者への標準用量・高用量の生物学的製剤投与は、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）服用に比べ、重度感染症リスクを1.3～1.9倍に増加することが明らかにされた。低用量の投与については、同リスクの増加は認められなかったという。米国・バーミンガム退役軍人医療センターのJasvinder A. Singh氏らが、メタ解析の結果、報告した。生物学的製剤がDMARDsと比べて、重篤感染症のリスクを増大するかについては、これまで相反する報告が示されていた。Lancet誌オンライン版2015年5月11日号掲載の報告より。106試験をレビュー、生物学的製剤とDMARDsの重度感染症リスクを比較　研究グループは、MEDLINE、Embase、コクラン臨床試験レジストリ、米国の臨床試験登録システムClinicalTrials.govをデータソースに、RAと生物学的製剤に関する試験で重度感染症について報告のあるものを適格とし、システマティックレビューとメタ解析を行った。検索対象期間は、それぞれの発行開始から2014年2月11日時点までとした。ベイジアンネットワーク解析法を用いて行い、ヒットした論文のリスクバイアスについて、コクランバイアスリスクツールを用いた評価を行った。　システマティックレビューで106試験を特定した。　2項モデルを用いて、RA患者で生物学的製剤を服用する患者と、DMARDsを服用する患者について、重度感染症リスクを比較した。マルコフ連鎖モンテカルロ法を用いて重度感染症のオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出して治療効果の主要評価とした。生物学的製剤服用、標準用量で重度感染症リスクは1.3倍、高用量で1.9倍に　結果、DMARDs服用患者に比べ、生物学的製剤服用者は、標準用量と高用量ともに重度感染症リスクの有意な増大が認められた。ORは標準用量群が1.31（95％CI：1.09～1.58）、高用量群1.90（同：1.50～2.39）だった。低用量については、同リスクの増大はみられなかった（オッズ比：0.93、同：0.65～1.33）。　また、生物学的製剤服用者の中でも、メトトレキサート服用歴のない人は、DMARDsやTNF阻害薬服用歴のある人に比べ、同リスクは低かった。　DMARDs服用と比較した生物学的製剤服用による重度感染症発症の絶対増加数は、年間治療数1,000人当たりで、生物学的製剤標準用量群（DMARDsの併用ありまたはなし）の6例から、生物学的製剤組み合わせ服用群の55例にわたった。

第1回　長期罹患患者への対応 　　　　　～時間の経過に逆らって～ 第2回　慢性的な痛みへの対応　　　　　 ～「痛みに慣れる」ということは無い～ 第3回　リハビリテーション　　　　　 ～患者さんを優しく導け！～第4回　注意すべきは関節外症状　　　　　 ～RAは全身疾患だ！～ 第5回　合併症マネジメント　　　　　～関節はもちろん、生活を守れ！～ 第6回　関節リウマチの手術療法　　　　　～手術にも「機会の窓」がある！～ 第7回　リウマチ診療落ち穂拾い　　　　　～外来診療スキルアップ～ 何十年と長期で関節リウマチを患っている患者は、近年著しく進歩した関節リウマチ診療の恩恵を十分に受けられていないのが現実です。しかしながら、長期罹患患者でも現在の関節炎と身体障害の程度を適切に評価し、可能な限り疾患活動性を低くする治療を行うことで、QOLを高めることはできます。つまり長期罹患患者に対しても、プライマリケア医ができることはたくさんあるのです。Dr.ハギーが実践している、プライマリケア医ができる長期罹患患者への診療の工夫を、手とり足とりお伝えします！第1回　長期罹患患者への対応 ～時間の経過に逆らって～ 何十年と長期にわたって関節リウマチを患っている患者さんの治療はどうすればよいのでしょうか？話題の生物学的製剤も、曲がってしまった関節を元に戻すことはできません。でも、あきらめてはいけません。適切な治療を行えば、患者の痛みをやわらげ、生活の質を高めることができるのです。Dr.ハギーが実践している、プライマリ・ケア医ができる長期罹患患者への診療の工夫を手とり足とりお伝えします。第2回　慢性的な痛みへの対応 ～「痛みに慣れる」ということは無い～ 関節が痛いと訴える患者さんに、漫然とNSAIDsやステロイドを投与していませんか？NSAIDsやステロイドは即効性に優れていますが、効きめがあるからといって長期間使用すると重篤な副作用をもたらすリスクが高まります。Dr.ハギーが推奨するのは、「可能な限りステロイドは減量し、NSAIDsの連用は避ける」ことです。そのために実践しているさまざまな工夫をレクチャーします。患者さんそれぞれに合った治療計画を考えていきましょう。第3回　リハビリテーション ～患者さんを優しく導け！～ 炎症のある関節に負担をかけると悪化するのでは？という考えから、関節リウマチ長期罹患患者へのリハビリテーション指導を躊躇される先生もいらっしゃるかもしれません。もちろん過度な関節の使用は控えなければなりませんが、関節を動かすのは関節そのものではなく付近に付着する腱・筋肉などで、その部分の無動が続くと動かしにくくなってしまいます。そのため関節を動かす筋肉のストレッチや、関節に負担をかけない「等尺性収縮運動」を指導することが大事になってくるのです。Dr.ハギーが実演する、診察室内でできるリハビリテーション指導を覚えて、明日からの診療に生かしてください。第4回　注意すべきは関節外症状 ～RAは全身疾患だ！～ 関節リウマチは関節だけの病気ではありません。実は、関節以外の様々な合併症を伴いやすい全身疾患なのです。昨今、重篤な関節外合併症は概ね減少傾向にありますが、肺疾患は依然として今日の関節リウマチ診療の中で大きな問題となっています。どんな肺疾患が起こるのか？肺に安全な抗リウマチ薬は？この回では、関節リウマチの肺合併症の中でも特に代表的な間質性肺炎を中心に、手とり足とり解説していきます。第5回　合併症マネジメント ～関節はもちろん、生活を守れ！～ 関節リウマチにおける心血管リスク因子として、「遷延する炎症」「NSAIDs/COX-2阻害薬の長期服用」「ステロイドの長期服用」が考えられます。これらリスク因子がどんな心血管疾患と結びつくのか？また、対処方法はあるのでしょうか？関節リウマチと心血管疾患とのつながりをしっかり押さえておきましょう。第6回　関節リウマチの手術療法 ～手術にも「機会の窓」がある！～ 関節リウマチの薬物療法の著しい進化はすでに解説してきましたが、近年、整形外科手術も大変進歩し、人工関節素材の向上や、３DプリンターとCT画像を組み合わせた精度の高い術前計画が立てられるようになりました。ここでのプライマリケア医が持つ重要な役割は、「整形外科医へのコンサルトのタイミングを逸さない」こと。関節リウマチ手術のタイミングは個々の症例によって異なります。どのような病態が手術適応となるのか？それによってどのくらいQOLの改善が期待できるのか？きちんと学んでいきましょう。第7回　リウマチ診療落ち穂拾い ～外来診療スキルアップ～ 長期に罹患している関節リウマチ患者に対してもできることはたくさんある、というDｒ.ハギーの思いのもと、適切な薬物療法や診察室でできるリハビリテーション、合併症についてなど、プライマリケア医ができる診療の工夫や知っておくべき項目を数々学んできました。最終回は、今後さらなる発展が期待できる画像検査や新規薬剤、栄養療法の３つを中心にレクチャーしていきます。「リウマチ科医の聴診器」としての地位を築きつつある関節・筋骨格の超音波検査や、新薬開発の今後など、これからの関節リウマチ診療の進展にもぜひ注目してください。

　手指の関節リウマチ（RA）の治療において、標準的な薬物療法に手指の運動プログラムを併用すると、標準治療単独に比べ手指機能が有意に改善され、費用効果も良好であることが、英国・オックスフォード大学のSarah E Lamb氏らが行ったSARAH試験で示された。疾患修飾性の生物学的製剤などによる薬物療法レジメンは、手指RAの疾患活動性を大きく改善し関節破壊を最小のものとするが、これに相応の機能やQOLの改善が得られるとは限らないという。個々の患者に合わせた手指の運動が、機能のさらなる改善効果をもたらす可能性が指摘されているが、これを支持するエビデンスはこれまでなかった。Lancet誌オンライン版2014年10月10日号掲載の報告。運動療法の併用効果を無作為化試験で評価　SARAH試験は、種々の薬物療法を受けている関節リウマチ患者において、手指や腕の運動プログラムの併用の有効性および費用効果を評価するプラグマティックな無作為化試験。対象は、手指の痛みおよび機能障害を有し、安定的な薬物療法を3ヵ月以上受けているRA患者である。　被験者は、通常治療に加え手指の運動プログラムを行う群または通常治療のみの群に無作為に割り付けられた。運動療法群の患者は、理学療法士または作業療法士による6回の対面セッションを受けたほか、個々の患者に合わせた運動を自宅で毎日、12週以上行うこととした。7種の可動性運動と、4種の筋力強化あるいは持久力運動が含まれた。　患者と理学療法士、作業療法士には治療割り付け情報はマスクされなかったが、アウトカムの評価担当者と研究者にはマスクされた。主要評価項目は、12ヵ月時のミシガン手の質問表（Michigan Hand Outcomes Questionnaire：MHQ）の手指機能スコア（0～100点、点数が高いほど機能良好）であった。ADL、作業も有意に改善　2009年10月5日～2011年5月10日までに、英国の17施設に490例が登録され、運動療法群に246例が、通常治療群には244例が割り付けられた。このうち438例（89％）で12ヵ月のフォローアップデータが得られた。データ収集前に脱落した通常治療群の2例は解析から除外された。　運動療法群の平均年齢は61.3歳、女性76％、白人97％で、診断後の経過期間中央値は10年、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）のうち生物学的製剤の投与を受けていたのは21％、非生物学的製剤の併用療法が29％、単剤療法が42％であった。通常治療群はそれぞれ63.5歳、76％、98％、10年、22％、22％、49％であった。　12ヵ月時のMHQ手指機能スコアのベースラインからの変化は、運動療法群が7.93点であり、通常治療群の3.56点に比べ有意に改善した（平均群間差：4.28点、95％信頼区間[CI]：1.49～7.06、p＝0.0028）。　12ヵ月時のMHQ日常生活動作（ADL）スコア（両手を合わせた点数、5.89 vs. 2.27点、平均群間差：3.48点、95％CI：0.31～6.66、p＝0.0321）、MHQ作業スコア（8.12 vs. 3.11点、同：4.62点、0.82～8.42、p＝0.0175）およびMHQ総スコア（7.59 vs. 4.22点、同：3.21点、0.53～5.89、p＝0.0195）には運動による有意な改善効果が認められたが、痛み（p＝0.1814）、満足度（両手、p＝0.0784）、美容（両手、p＝0.5933）に有意差はなかった。　重篤な有害事象が103件報告されたが、治療関連の重篤な有害事象はなかった。一方、運動療法に要した患者1人当たりの費用は156ポンドであった。フォローアップ期間中に使用された医療資源を考慮すると、運動療法群は通常治療群よりも平均103ポンド高額であった。EuroQol EQ-5Dで評価した質調整生存年（QALY）を1年延長するのに要する費用は9,549ポンド、Short-Form（SF）-6Dで評価した場合は7,440ポンドだった。　著者は、「手指の運動プログラムは、種々の薬物療法レジメンの補助療法として十分に価値があり、低費用の介入法である」と結論し、「本研究は、厳格な方法論に基づく大規模試験であり、質の高いエビデンスをもたらすもの」としている。

第1回　関節リウマチ診療の現在　　　　 ～T2Tとはなんだ～第2回　早期診断のコツ　　　　 ～ぐっと握ってRAを疑う～第3回　関節リウマチの良し悪し　　　　 ～疾患活動性を評価する～ 第4回　抗リウマチ薬の使い方　　　　 ～寛解目指して一直線(1)～ 第5回　関節注射の勘どころ　　　　 ～寛解目指して一直線(2)～ 第6回　生物学的製剤の使い方　　　　 ～寛解目指して一直線(3)～ 関節リウマチ診療は近年大きな変貌を遂げ、「治らない疾患」から「寛解が可能な疾患」となりました。重要なのは疾患の早期発見・早期介入。関節リウマチを早期に診断し寛解へ導くには、プライマリ・ケア医の役割がとても大きいのです。一方で、何十年と長期で関節リウマチを患っている患者は、近年の著しい関節リウマチ医療進展の恩恵を受けていません。しかしながら、長期罹患患者も現在の関節炎の程度と身体障害の程度を適切に評価し、可能な限り疾患活動性を低くする治療を行えば、患者のQOLを高めることができます。つまり長期罹患患者に対しても、プライマリ・ケア医ができることはたくさんあります。この番組は、関節リウマチの診療の最新知見を「早期介入編」と「長期罹患編」に分け、プライマリ・ケア医が臨床上必要なリウマチ診療に関する知識と手技を、楽しい小噺を交え、手とり足とり解説します。第1回　関節リウマチ診療の現在 ～T2Tとはなんだ～ プライマリ・ケア医にとってはとっつきにくいイメージのある関節リウマチ。しかし近年、治療法が格段に進歩し、今では早期発見・介入し寛解を目指すのが常識となっています。この世界的な新しい関節リウマチ治療方針がTreat to Target（T2T）。その鍵を握っているのは、プライマリ・ケア医です。早期介入編第1回は「関節リウマチ診療の現在」と題して、まずリウマチ診療の昨今の激変を概観し、一般医にもできるリウマチ診療の道筋を示します。講師は、リウマチ専門医の若きホープDr.ハギーこと萩野昇先生。落語家に扮したリウマチ小噺を交え、わかりやすく、楽しくリウマチ診療の今をレクチャーします。第2回　早期診断のコツ ～ぐっと握ってRAを疑う～ 関節リウマチ診療において、早期診断は極めて重要です。そのために知っておかなければならないのは確定診断のための診断基準ですが、それ以前にプライマリ・ケア医にとって大事なのは、まず症状が軽微なうちからリウマチを疑う姿勢。そこで役立つのが「スクイーズテスト」です。第2回「早期診断のコツ」では、関節リウマチと診断する際の基準についての説明と、「ぐっと握って関節リウマチを疑う」スクイーズテスト、そして関節診察の実演を、まさに手とり足とりお伝えします。第3回　関節リウマチの良し悪し ～疾患活動性を評価する～ 関節リウマチは、『これさえ診ておけばよい』というスタンダードの検査値が存在しないため、疾患活動性の評価が難しいとされています。現在では、その指標のひとつに、膝から上の28関節を評価する「DAS（Disease Activity Score）28」と呼ばれるスコアが主に使用されています。28ヵ所の関節を押して圧痛・腫脹の有無を確認し、炎症反応などを加えてスコアリングし算出するものです。実演では、関節のどの部分にどのくらいの力加減で圧痛の有無を確認するか、丁寧にご説明します。ただし、膝から下の関節についての評価がすっかり抜けているので、足の診察も行いましょう。疾患活動性評価の一番の基本は診断と同じく、「まずは触ってみる」こと。患者の関節に触って、腫れや痛みを診ることが大切です。第4回　抗リウマチ薬の使い方 ～寛解目指して一直線(1)～ 抗リウマチ薬の中で非常に大きな成果を得た薬剤に「メトトレキサート（MTX）」があります。日本ではなかなか十分な量を処方できなかったMTXですが、2011年より最大量1週間に16mgまで使用できるようになりました。ただし、効き目があるからといってMTXをやみくもに使っていては寛解に導くことはできません。用量や増量スケジュール、どんな副作用があって投与方法はどうするか？今回は、MTXを中心とした抗リウマチ薬を手とり足とり解説します。禁忌がなければMTX。MTXを制する者は関節リウマチを制すると言っても過言ではありません。第5回　関節注射の勘どころ ～寛解目指して一直線(2)～ 関節リウマチ患者の関節の痛みを改善させる治療法の中で、とくに即効性があり、安価で副作用の少ない方法は関節腔内への注射療法ではないでしょうか。関節腔内・筋骨格軟部組織へのステロイド注射の手法は決して難しくなく、非専門医でも施行できます。ぜひ日常診療に取り入れて患者の悩み・痛みをピンポイントで解決してください。第5回「関節注射の勘どころ」では実演を織り交ぜて、関節腔内注射の準備・手順、そして関節へのアプローチまでをまさに手とり足とりお伝えします。第6回　生物学的製剤の使い方 ～寛解目指して一直線(3)～ 生物学的製剤はリウマチ診療にとってなくてはならないものになりつつあります。日本では10年以上の使用経験があり、すでに一般的治療となっている生物学的製剤ですが、どの患者にどの生物学的製剤が効果があるかなどを予想する方法は、実はまだ確立されていません。しかし現時点では、生物学的製剤を使用する前に潜在性結核に罹患しているかを確かめることが一番大切です。そのためにはどんなスクリーニングが必要か？潜在性結核のほかに必要な検査とは？Dr.ハギーが手とり足とり解説する生物学的製剤の基本ついて、プライマリ・ケア医もここまでは押さえておきましょう。

　2年間のトファシチニブ単剤療法は、関節リウマチの徴候や症状の改善効果および関節の構造的損傷の進行の抑制効果が、メトトレキサートよりも良好であることが、韓国・ソウル大学校医科大学のEun Bong Lee氏らが行ったORAL Start試験で示された。メトトレキサートは関節リウマチの1次治療において最も使用頻度の高い抗リウマチ薬である。トファシチニブはヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬と呼ばれる新たなクラスの薬剤で、既存の生物学的製剤が静注薬であるのに対し本薬剤は経口薬であり、すでにいくつかの第III相試験でその有用性が確認されているが、重症感染症や検査値異常などが問題とされる。NEJM誌2014年6月19日号掲載の報告。2年間の単剤療法の有用性を無作為化試験で評価　ORAL Start試験は、トファシチニブ単剤療法の有用性をメトトレキサート単剤療法と比較する二重盲検無作為化第III相試験。対象は、メトトレキサート投与歴がない、または投与歴はあるが治療用量に達していなかった中等度～重度の活動性関節リウマチ患者であった。　試験参加者は、トファシチニブ5mg（1日2回）を投与する群、同10mg（1日2回）を投与する群、メトトレキサートを8週間で20mg/週まで漸増する群に無作為に割り付けられた。1～3ヵ月は毎月1回、その後は3ヵ月に1回、24ヵ月まで受診することとした。　複合主要評価項目は、6ヵ月時のvan der Heijdeの改変による総Sharpスコア（0～448点、スコアが高いほど関節の構造的損傷が重度）のベースラインからの変化および米国リウマチ学会（ACR）判定基準の70％の改善（ACR70）の達成率とした。　ACR70は、圧痛関節数と腫脹関節数の双方が70％以上減少し、以下の5項目の基準のうち3項目が70％以上改善した場合とした。1）患者による疼痛の評価、2）身体機能障害の程度、3）C反応性蛋白（CRP）または赤血球沈降速度（ESR）、4）患者による病態の全般的な評価、5）担当医による病態の全般的な評価。6、12、24ヵ月時の改変総Sharpスコアの変化、ACR70達成率がいずれも良好　試験期間は2010年1月25日～2013年3月13日であった。登録された958例のうち実際に治療を受けたのは956例で、トファシチニブ5mg群が373例（平均年齢50.3歳、女性76.7％）、同10mg群が397例（49.3歳、82.4％）、メトトレキサート群は186例（48.8歳、78.0％）であった。　改変総Sharpスコアのベースラインから6ヵ月までの変化の平均値は、2つのトファシチニブ群がメトトレキサート群に比べ有意に低値であったが、変化の幅は3群ともに小さかった（トファシチニブ5mg群：0.2点、10mg群：＜0.1点、メトトレキサート群：0.8点［メトトレキサート群との比較でいずれもp＜0.001］）。　12ヵ月時の変化の幅はそれぞれ0.4点、0.2点、1.2点（いずれの比較ともp＜0.001）、24ヵ月時は0.6点、0.3点、2.1点（同p＜0.001）と経時的に大きくなったが、群間の差には6ヵ月時と同様の傾向が認められた。　6ヵ月時のACR70の達成率は、トファシチニブ5mg群が25.5％、10mg群が37.7％であったのに対し、メトトレキサート群は12.0％であった（メトトレキサート群との比較でいずれもp＜0.001）。12ヵ月時の達成率はそれぞれ28.7％、38.1％、15.2％（いずれの比較ともp＜0.001）、24ヵ月時は34.4％、37.6％、15.2％（同p＜0.001）であった。　24ヵ月間の重篤な有害事象の発現率は、トファシチニブ5mg群が10.7％、10mg群が10.8％、メトトレキサート群は11.8％であった。重篤な感染症はそれぞれ3.0％、2.0％、2.7％に認められた。有害事象による治療中止率は10.7％、10.3％、13.4％だった。　トファシチニブを投与された770例のうち31例（4.0％）に帯状疱疹が認められた。メトトレキサート群の186例では2例（1.1％）だった。6例でがん（3例はリンパ腫）が確定され、トファシチニブ投与例が5例、メトトレキサート群は1例であった。トファシチニブ投与例で4例が死亡した。　トファシチニブの投与は、好中球数および白血球数の減少、クレアチニン値の上昇、LDLおよびHDLコレステロールの上昇と有意な関連を示した。　著者は、「トファシチニブ単剤療法は中等度～重度の活動性関節リウマチ患者にベネフィットをもたらすが、有害事象のリスクとのバランスを考慮する必要がある」と指摘している。

　関節リウマチ治療は、生物学的製剤の発売により劇的に変化し、患者さんの予後も大きく改善している。しかし、生物学的製剤は分子量が大きいため点滴や注射で投与せざるを得ず、外出や旅行などで不便を感じる患者さんも少なくない。そのようななか昨年発売された低分子化合物のゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）は経口剤であり、生物学的製剤と同程度の効果が認められている。しかしながら、本剤は新しい作用機序の薬剤であることから、安全性について慎重に検討している医師も多いのではないだろうか。　このたび、6月17日に開催されたファイザーと武田薬品工業共催プレスセミナーで、産業医科大学第1内科学講座教授 田中 良哉氏がゼルヤンツの全例市販直後調査の結果や悪性腫瘍の発現率データを紹介した。　市販直後調査の調査期間は2013年7月30日～2014年1月29日、調査対象医療機関は173施設（病院131施設、診療所42施設）、症例数は285例で、17例22件の副作用が認められた。そのうち重篤な副作用は3例4件で、心不全（70代男性）、肺炎、肝機能異常（ともに80代女性）、背部痛（70代男性）であった。それぞれの転帰は、心不全と肺炎が軽快、肝機能異常は未回復、背部痛は不明である。引き続き、全例市販後調査では、安全性解析対象症例として6,000例（ゼルヤンツ群：4,000例、対照群：2,000例）を登録し、ゼルヤンツ群では有害事象を3年間観察する。田中氏は、今後の市販後調査において、感染症、悪性腫瘍、予期しない副作用の発現など、長期の安全性を明らかにしていくと述べた。　田中氏は、ゼルヤンツ投与患者における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）の発現率についてのデータも紹介した。ゼルヤンツ投与患者全体（14試験、5,671例）における100人年あたりの発現率は0.85であり、TNF阻害薬（38試験、1万8,993例）における同発現率1.1とほぼ同等といえる。なお、米国の一般人のがん発症率は1.08 /100人年である。一方、日本人のゼルヤンツ投与患者556例（平均年齢53歳、女性84%）における同発現率は1.28と若干高めであったが、田中氏によると、信頼区間が広いためその差は有意ではないとのことである。　最後に田中氏は、ゼルヤンツは注射や点滴に対して抵抗のある患者さんが望んでいた薬剤であるとしたうえで、投与にあたっては、他の生物学的製剤と同様、重篤な感染症がないか、重度の肝機能障害がないか、好中球数・リンパ球数・ヘモグロビン値が低くないか、悪性腫瘍がないかなど、最初にきっちりスクリーニングし、使用中はしっかりモニタリングを行うことが重要であると強調した。

　B型肝炎ウイルス（HBV）の感染既往があり、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）を投与している慢性関節リウマチ（RA）患者のHBV再活性化率を検討したところ、5.3％に再活性化を認めたものの、重症肝炎に至った症例はなかったことが、自治医科大学の中村 潤氏らによる研究で明らかになった。このことから、生物学的DMARDsは、HBV感染既往のあるRA患者にとって、安全に使用可能な薬剤であると考えられる。International journal of rheumatic diseases誌オンライン版2014年4月4日号の報告。　HBV感染既往者へ免疫抑制剤や抗がん剤などを投与すると、HBVと宿主の免疫学的均衡が破綻し、HBV再活性化を起こすことがある。HBV再活性化により発症したB型肝炎は重症化しやすく、致死的な転帰に至る（de novo B型肝炎）。　本研究では、自治医科大学附属病院 アレルギー・リウマチ科において、2010年7月から2012年12月まで生物学的DMARDsで治療を行ったHBV感染既往のあるRA患者をレトロスペクティブに検討し、HBV再活性化率を調査した。B型肝炎コア抗原とB型肝炎表面抗原、またはそのどちらかの抗体を持つ患者を「HBV感染既往あり」とし、それらの患者のカルテからHBV-DNA値を含む臨床データを取得して分析した。　主な結果は以下のとおり。・試験期間中、生物学的DMARDsによる治療を行ったRA患者は251例であった。・HBVワクチン接種を行った6例、HBV表面抗原陽性の1例は試験から除外した。・残りの244例中、57例の患者（23.4％）にHBVの感染既往を認めた。・この57例を、2ヵ月～27ヵ月（中央値18ヵ月）追跡し、HBV-DNAの検査を2～27回（中央値7回）行った。・HBV-DNAは、3例（5.3％）の患者（トシリズマブ投与の2例、エタネルセプト投与の1例）で検出されたが、3例ともHBV-DNA値は定量限界を下回っていた（＜ 2.1 log copies/mL）。・3例とも生物学的DMARDsの投与を継続し、肝機能正常を維持したところ、HBV-DNA値は数ヵ月以内に再び陰性となった。

1 疾患概要■ 定義シスチン尿症は、腎近位尿細管と小腸上皮における二塩基性アミノ酸のシスチン、リジン、オルニチン、アルギニンの先天性吸収障害で、常染色体劣性の遺伝性疾患である。■ 疫学発生頻度は、日本では1.6万人に1人1）、欧米諸国では0.1～1.7万人に1人であり、人種差がある。シスチン尿症は、全尿路結石の1～2％を占めるシスチン結石の原因疾患である。■ 病因前述の吸収障害のため、尿中に多量のシスチン、リジン、オルニチン、アルギニンが排泄され、尿中の濃度が上昇する。このなかでもとくに溶解度の低いシスチンが、結晶化し、結石を形成する。■ 症状シスチン尿症の臨床症状は尿路結石のみであり、症状は結石が形成されてから出現するため、結石に伴う肉眼的血尿や腰背部痛などが挙げられる。また、結石に伴う尿路感染症や腎不全を認めることもある。最初に結石が診断されるまでの平均年齢は12.2歳と比較的若年者である2）ことから、若年者の尿路結石を診察した場合は、シスチン結石を念頭に置く必要がある。■ 分類1966年以降、Rosenbergによってアミノ酸の排泄量や取り込み率で分類したタイプI～IIIが広く用いられている3）。I型は小腸上皮からのシスチン、リジン、オルニチン、アルギニンの吸収が完全に阻害されており、II型は小腸上皮でのシスチンの吸収はわずかに認められるが、リジン、アルギニンの吸収は認められない。III型は小腸上皮でのアミノ酸吸収がわずかに低下しており、アミノ酸負荷により血中シスチン濃度が上昇する。その後1999年にスペインのバルセロナ大学を中心にICC（International Cystinuria Consortium）が設立され、表に示すような遺伝子分類が提唱されている4）。画像を拡大する1）A型：第2染色体上にあるrBAT遺伝子の両アレルの変異（rBAT：2q 16.3のSLC3A1 geneで約78kDaの1回膜貫通型の蛋白質）2）B型：第19染色体上にあるBAT1遺伝子の両アレルの変異（BAT1：19q 13.1のSLC7A9 geneで約40kDaの12回膜貫通部位を持つ蛋白質）3）AB型：rBAT遺伝子とBAT1遺伝子の変異■ 予後シスチン尿症の発見が遅れたり、再発性難治性の経過をとった場合は腎不全を来すことがあり、約17％に腎機能障害を認めたという報告もある5）。そのため、シスチン結石の再発予防や薬物療法が重要な予後決定因子と考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）シスチン尿症は、家族歴や既往歴を聴取し、尿pH測定で継続する酸性尿の存在や尿沈渣での正六角形（ベンゼン環）のシスチン結晶の存在、尿シスチン定性反応をみることが診断の第一歩となる。正常人の尿中シスチン排泄量は30mg/日程度であるが、同型遺伝子接合体では400～500mg/日となる。また、24時間尿中アミノ酸定量でシスチン以外のアミノ酸（リジン、オルニチン、アルギニン）の異常排泄の有無を確認して病型分類を行うが、その間冷所保存し、遮光が必要など注意を要する。画像診断では、X線で透過性がある結石として知られているが、淡い陰影として描出されることもある。CTはほぼ100％検出可能（図1）であり、CT値が700HU前後であればシスチン結石と考えられる。最終的には、排石された結石を成分分析に提出し、確定診断する必要がある（図2）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）外科的治療、飲水指導、食事指導に加え、薬物治療も積極的に行う6）。■ 保存的治療シスチン結石は丸みを帯びていることからサイズの大きな結石も自然排石する傾向があるため、薬物療法と鎮痛薬や鎮痙薬の使用と飲水指導を先行する。薬物療法は尿のアルカリ化を目的とした尿アルカリ化薬であるクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物（商品名：ウラリット）を使用する。ただし、過度のアルカリ化はリン酸カルシウム結石形成の危険因子となるため尿pHを7.0～7.5に調整することが望ましい。また、チオプロニン（同：チオラ）やペニシラミン（同：メタルカプターゼ）、カプトプリル（同：カプトリルほか）なども使用される。これらは尿中でシスチンと易溶性の複合体を形成し、シスチンの結晶化を抑制する。小児の場合は、副作用や内服のコンプライアンスが低いため、後述の飲水指導を中心とし、薬物投与を行わないことも少なくない。■ 外科的治療大きい結石やサンゴ状結石の場合は、外科的治療として体外衝撃波結石砕石術（extracorporeal shock wave lithotripsy：ESWL）や経尿道的尿管砕石術（transurethral ureterolithotripsy：TUL）も適応となりうる。ESWLの場合、シスチン結石は一般に硬く、複数回行っても砕石できない場合があるが、大まかに砕石できれば、薬物療法によって溶解が可能となる7）。■ 再発予防飲水は1日尿量が、2,500mL以上を維持できるように指導する。十分な飲水により尿量を増やし、尿中のシスチン濃度を飽和溶解度の250mg/L未満にすることが重要である。水分補給源としての清涼飲料水、甘味飲料水の摂取は避ける。食事は尿の酸性化を助長する食べ物（砂糖や動物性蛋白質）の制限は有効である。動物性蛋白質は、尿中クエン酸排泄を減少させるため、1.0g/kg/日、動物性/植物性蛋白質の比率を1にすることが理想である。4 今後の展望現在、シスチン尿症の責任遺伝子がrBAT/SLC3A1、BAT1/SLC7A9と判明し、さらなる解析が行われている。シスチン尿症の診断は、尿中のアミノ酸量の測定や排石された結石の成分分析にて行われ、治療は現段階では、結石ができてからの外科的治療や薬物療法のみである。今後は、遺伝子レベルでの早期発見や遺伝子治療による早期治療が期待される。5 主たる診療科泌尿器科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The International Cystinuria Foundation（ICF）（英文サイト）（医療従事者向けの情報）1）Ito H, et al. J Urol. 1983; 129: 1012-1014.2）Akakura K, et al. Urol Int. 1998; 61: 86-89.3）Rosenberg LE, et al. J Clin Invest. 1966; 45: 365-371.4）Palacin M, et al. Physiology（Bethesda）. 2005; 20: 112-124.5）Dello Strologo L, et al. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2547-2553.6）日本泌尿器科学会、日本Endourology・ESWL学会、日本尿路結石症学会編.尿路結石症診療ガイドライン. 金原出版; 2002.7）長島政純ほか. 泌尿器科紀要. 2007; 53: 809-812.日本尿路結石症学会編. 尿路結石症のすべて. 医学書院; 2008.日本泌尿器科学会、日本泌尿器内視鏡学会、日本尿路結石症学会編. 尿路結石症診療ガイドライン第2版. 金原出版; 2013.

生物学的製剤（TNF阻害薬　IL-6阻害薬　T細胞選択的阻害薬）の登場により、関節リウマチの疾患活動性のコントロールが可能となったが、関節リウマチの医療費が高騰している。もっともスタンダードな治療法であるメトトレキサート（MTX）で疾患活動性のコントロールが不十分であると判断した場合、リウマチ専門医はTNF阻害薬をMTXに追加することが増えてきた。　今回の無作為比較試験（RCT）では、TNF阻害薬をMTXに追加する代わりに、生物学的製剤より薬価の低い古典的な抗リウマチ薬2剤を追加しても、両群で同じように疾患活動性が抑制されることが示された。このことは、医療経済的な観点から考えると、今後MTX無効例に対してTNF阻害薬を使用する前に古典的抗リウマチ薬の多剤併用を試すことが主流となる可能性を秘めているが、いくつかの問題点がある。　現在の治療目標は、関節炎の程度を、低疾患活動性あるいは寛解にコントロールすることであることが、世界中のリウマチ医のコンセンサスとなっているが、今回のRCTではエントリーできた症例数が予定より少なく、当初のプライマリーエンドポイント、低疾患活動性の達成率の比較を評価できなくなり、途中でプライマリーエンドポイントが変更となっている。変更したプライマリーエンドポイントにおいては、MTXと古典的抗リウマチ薬の多剤併用と、MTXとTNF阻害薬の併用に差を認めなかったが、低疾患活動性や寛解の達成率はMTXとTNF阻害薬併用のほうが優れていた。また、有意差はないが、MTXとTNF阻害薬の併用で関節破壊進行が抑制される傾向にあった。　また今回RCTで試された古典的抗リウマチ薬は抗マラリア薬で、日本では発売中止となっている薬剤であった。本邦でも、MTXで効果不十分なRA患者に、MTXに追加することで有効性が認められている古典的抗リウマチ薬がいくつかある。生物学的製剤の開始の遅れが関節破壊を進行させてしまうことが示されている現状においても、古典的抗リウマチ薬とMTXの多剤併用療法が、MTXと生物学的製剤の併用療法の代わりとなりうるのか検討することは、医療経済的側面から重要であろう。

　メトトレキサート（MTX）単剤療法の効果が十分でない関節リウマチ（RA）患者に対し、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の3剤併用療法（MTX＋サラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン）の効果は、MTX＋エタネルセプトの2剤併用療法に対し非劣性であることが、米国・ネブラスカ大学医療センターのJames R. O’Dell氏らが実施したCSP 551 RACAT試験で示された。本試験は、欧州リウマチ学会（EULAR、スペイン・マドリード市）で報告され、NEJM誌オンライン版2013年6月11日号に掲載された。RAの治療はMTXで開始されることが多いが、MTX単剤で疾患活動性が低下する患者は約30％にすぎない。MTXの効果が不十分な場合に使用可能な生物学的製剤やDMARDsはいくつかあるが、RAは現在、糖尿病よりも治療コストの高い疾患となっており、その費用の大部分を生物学的製剤が占めるという。（※ヒドロキシクロロキンは国内未承認）非劣性を二重盲検無作為化試験で検証　CSP 551 RACAT試験は、MTX単剤療法が無効なRAの治療における、MTXへのサラゾスルファピリジン＋ヒドロキシクロロキン追加3剤併用療法の、MTXへのエタネルセプト追加2剤併用療法に対する非劣性を検証する二重盲検無作為化試験。　MTX単剤療法の効果が不十分であったRA患者が3剤併用群または2剤併用群に無作為に割り付けられ、48週の治療が行われた。治療24週の時点で効果が得られなかった患者は、二重盲検下にもう一方の治療群へ切り替えられた。　主要評価項目は、48週後の疾患活動性スコア（DAS28）の変化とした。3剤から2剤併用への切り替えが費用対効果に優れる可能性　2007年7月～2010年12月までに353例が登録され、3剤併用群に178例（平均年齢：57.8歳、女性：43.3％、平均DAS28スコア：5.8）、2剤併用群には175例（56.0歳、48.6％、5.9）が割り付けられた。　両群ともに、治療24週時にDAS28の有意な改善効果が認められ（いずれもベースラインとの比較でp＝0.001）、治療の切り替えを要した患者はいずれの群も27％であった。　両群ともに、治療切り替え例は切り替え後にDAS28が有意に改善し（いずれもp＜0.001）、切り替え後の効果に群間差はみられなかった（p＝0.08）。　ベースラインから治療48週までに、DAS28は3剤併用群で2.1低下し、2剤併用群では2.3低下した（p＝0.26）。DAS28の変化の差の95％信頼区間[CI]上限値は0.41であり、非劣性のマージンである0.60よりも低かったことから、3剤併用群は2剤併用群に対し非劣性であることが示された（非劣性検定：p＝0.002）。　X線画像上の疾患進行、疼痛、健康関連QOLなどの副次的評価項目や、主な治療関連有害事象の発現頻度に群間差は認めなかった。　著者は、「3剤併用療法の臨床的ベネフィットは2剤併用療法に対し非劣性であることが示された」と結論し、「MTXが無効なRAでは、まずMTXに従来のDMARDs 2剤を追加した3剤併用療法を施行し、効果が十分でない場合にMTX＋エタネルセプトによる2剤併用療法に切り替える戦略が、費用対効果に優れる治療法となる可能性がある」と指摘している。

CareNet.comでは4月の関節リウマチ特集を配信するにあたって、事前に会員の先生より関節リウマチ診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、慶應義塾大学 花岡 洋成先生にご回答いただきました。今回は生物学的製剤の投与方法や新規薬剤に関する質問です。生物学的製剤の開始時期について教えてください。また、開始時にルーチンで実施する検査を教えてください。日本リウマチ学会より、関節リウマチに対するTNF阻害薬、トシリズマブ、アバタセプト使用ガイドラインが発行されている。これに基づくと、1.既存の抗リウマチ薬通常量を3ヵ月以上継続して使用してもコントロール不良の関節リウマチ患者（コントロール不良の目安として、圧痛関節数6関節以上、腫脹関節数6関節以上、CRP 2.0mg/dL以上あるいはESR 28mm/hr以上）や、画像検査における進行性の骨びらんを認める患者、DAS28-ESRが3.2（moderate disease activity）以上の患者2.既存の抗リウマチ薬による治療歴のない場合でも、罹病期間が6ヵ月未満の患者では、DAS28-ESRが5.1超（high disease activity）で、さらに予後不良因子（RF陽性、抗CCP抗体陽性または画像検査における骨びらんを認める）を有する患者には、メトトレキサート（MTX）との併用による使用を考慮するとある。開始時のルーチンで施行する検査は、上記ガイドラインに記されている禁忌・要注意事項に該当する患者を除外する目的で、以下の検査を行う。白血球分画を含む末梢血検査、β-Dグルカン、胸部X線、ツベルクリン反応、クォンティフェロン（QFT）、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体また開始後の骨破壊の進展を評価するために、生物学的製剤開始前の関節X線を撮影することが多い。生物学的製剤の休薬や中止の判断基準を教えてください。いくつかの生物学的製剤で、休薬後、寛解や低疾患活動性を維持できるか（バイオフリー）を検証されている。日本発のエビデンスで最初の報告はRRR studyである（Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1286-1291）。これはインフリキシマブによって低疾患活動性および寛解を24週間以上維持できた患者を対象に、インフリキシマブを中止し、その1年後の休薬達成率を確認したものである。その結果、55％が休薬を達成し続けた。ここで、休薬を達成し続けられた群は、そうでない群と比較して罹病期間が短く（4.7 vs 8.6年、p=0.02）、mTSS（modified total sharp score）が低値（46.9 vs 97.2、p=0.02）であると報告されている。他の製剤については検証中のものが多く確定的なことは言えないが、早期例で骨破壊が少なく、深い寛解を維持できた症例はバイオフリー寛解を維持しやすいようである。生物学的製剤投与中の感染症の早期発見方法について教えてください。わが国で施行した市販後全例調査の結果、生物学的製剤使用者の1～2％で重篤な細菌性肺炎の報告があった。ただし、早期発見する確実な手段はない。重要なことは感染症のリスクを評価し、リスクが高い症例は注意深く慎重に観察していくことである。さらに、事前の肺炎球菌ワクチンや冬期のインフルエンザワクチン接種を推奨する。生物学的製剤において感染症のリスクとして共通しているのは、ステロイドの内服、既存の肺病変、高齢、長期罹患などである（Arthritis Rheum. 2006; 54: 628-634）。さらに、インフリキシマブでは投与開始20～60日に細菌性肺炎の発症が増加する（Ann Rheum Dis. 2008; 67: 189-194）。よって投与2ヵ月以内は注意しながら診療する。また、トシリズマブ投与例ではCRPは上昇しないことが知られているため、スクリーニングの画像検査を積極的に行うことが望ましい。また、ニューモシスチス肺炎も0.2～0.3%程度報告されている。これについては、β-Dグルカンの測定を定期的に行い、労作時呼吸困難や咳嗽などを訴えた症例は慎重に精査を進めていく。間質性肺炎を合併した関節リウマチ患者に対して、どのように治療したらよいでしょうか？間質性肺疾患合併例ではMTX肺炎を誘発する懸念があるため、MTXを軸とした管理ができないことがある。米国リウマチ学会の治療推奨（Arthritis Care Res. 2012; 64: 625-639）などに基づき治療戦略を決定するが、一般的にわが国では、まず推奨度Aの抗リウマチ薬（ブシラミン、サラゾスルファピリジン、タクロリムスなど）で疾患活動性のコントロールを試みることが多い。これで活動性が抑制できなければ生物学的製剤の適応を考慮する。例外的に、活動性がきわめて高く、予後不良因子を有する症例や短期間で骨破壊が進行する症例などでは、生物学的製剤を積極的に第一選択薬として用いることもある。この場合、MTX併用を必須とするインフリキシマブは投与できない。よって、残りの製剤のどれかを選択することになるが、「既存の肺病変」の存在は生物学的製剤において重篤感染症やニューモシスチス肺炎などのリスク因子になりうる（N Engl J Med. 2007; 357 : 1874-1876）ため、リスクとベネフィットを考慮して治療方針を決定する。JAK阻害薬（トファシチニブ）など、新規薬剤の可能性について教えてください。生物学的製剤の登場によって関節リウマチの診療は大きく変わった。これらは劇的な効果をもたらしたが、無効例も存在することは間違いなく、TNFやIL-6などの阻害だけでは病態を十分制御できないことを示唆している。これを受けて、現在、新規治療薬として1,000kDa以下の低分子化合物の開発が進行しており、なかでもJAK阻害薬の有効性が臨床でも確認されている。FDAが、2012年11月に関節リウマチの治療薬として、JAK1/JAK3阻害薬であるトファシチニブを認可した。承認用量である5mg 1日2回12週間の投与によって、12.5%の寛解率を示した（Arthritis Rheum. 2012; 64: 617-629）。その効果は生物学的製剤に匹敵する。一方、JAK阻害によって多数のサイトカインシグナルが阻害され、炎症と免疫に与える影響は複雑である。高分子化合物である生物学的製剤が細胞外の受容体に作用するのに対して、低分子化合物であるJAK阻害薬は細胞内で作用する。細胞内で作用した同薬剤が、最終的にヒトにおける長期安全性にどのような影響を及ぼすのか、今後の解明が待たれる。

　関節リウマチ治療においては、アンカードラッグであるメトトレキサート（MTX）をいかに安全に使いこなせるかが重要となる。第57回日本リウマチ学会総会・学術集会（4月18～20日、京都）における教育研修講演「DMARDsの適応と使い方」のなかで、京都府立医科大学大学院免疫内科学の川人 豊氏が非生物学的抗リウマチ薬（DMARDs）の問題点や使い方などを紹介した。メトトレキサートの最大目標投与量　現在、関節リウマチ診療では、早期診断、およびメトトレキサート（商品名：リウマトレックスなど）を始めとしたDMARDsによる早期治療開始が推奨されている。川人氏は、DMARDsの問題点として、副作用発現率が20～50%と高いことを挙げ、効果が出ている症例でも要注意であると注意を促した。そのため、副作用のモニタリングが重要であるとし、投与2週後の血液検査では血球減少や肝・腎機能のチェックが必須であること、その後も2～3週ごとに検査を行い、副作用出現がない用量まで増量すること、安定期に入れば4～6週ごとの経過観察も可能となることを説明した。　次に、川人氏はメトトレキサートがリウマチ治療のアンカードラッグであることから、この薬剤をいかに安全に使いこなせるかがポイントであると述べ、自身が行っているメトトレキサートの投与方法を紹介した。川人氏は、メトトレキサートの最大目標投与量を、体重（kg）×0.2～0.25mg/週とし、2週ごとに2mgずつ増量し、6～8週程度でこの用量になるようにしている。また、70歳以上の症例には8割程度の用量を考慮し、腎機能障害例に対してはGFR 60mL/分以下で減量、45mL/分以下で半量以下（もしくは中止も考慮）としていることを紹介した。　さらに、メトトレキサート投与患者における死亡症例511例の検討から、禁忌症例へは投与しないように注意すべきと忠告した。川人氏は、メトトレキサート以外のDMARDsについて紹介し、それらの使い分けとして、慢性気道感染症例にはサラゾスルファピリジン（商品名：アザルフィジンEN）、金チオリンゴ酸ナトリウム（同：シオゾール）、ミノサイクリン（同：ミノマイシンほか）、腎機能障害例にはミゾリビン（同：ブレディニン）（投与量は減量）、サラゾスルファピリジン、イグラチモド（同：ケアラム、コルベット）、高齢者にはアクタリット（同：オークル、モーバー）、ミゾリビン、少量のタクロリムス（同：プログラフ）が適しているのではないかと述べた。　3月に承認されたJAK阻害薬であるトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）については、生物学的製剤並みの効果があり期待できる薬剤であるが、副作用を考慮し慎重に投与していくべきというのが世界における共通認識であると紹介した。しかしながら、メトトレキサートと生物学的製剤に加えて、経口JAK阻害薬が承認されたことによって、今後、治療戦略に変化が出てくるのではないか、との考えを述べた。関連コンテンツ特集「関節リウマチ」

　この数年で、関節リウマチの治療薬として生物学的製剤が次々と発売され、薬剤選択の幅が広がった。その一方で、既存の抗リウマチ薬で効果不十分な関節リウマチ患者に対し、どの生物学的製剤を選択すればよいのか迷うことが多いのではないだろうか。第57回日本リウマチ学会総会・学術集会（4月18～20日、京都）における教育研修講演「関節リウマチにおける生物学的製剤の選択とその使い方」では、生物学的製剤のTNF阻害薬、IL-6遮断薬、CD80/86阻害薬の6製剤について、京都大学医学部附属病院リウマチセンターの藤井隆夫氏が私見を含めそれぞれの特徴を紹介した。＜TNF阻害薬＞■インフリキシマブ（商品名：レミケード）・バイオフリー寛解の可能性がある・増量や投与期間短縮が可能・安定後は2ヵ月おきの点滴でよい・メトトレキサートとの併用が必須■アダリムマブ（同：ヒュミラ）・バイオフリー寛解の可能性がある・メトトレキサートと同時に開始することが可能■ゴリムマブ（同：シンポニー）・月1回皮下注射のため、投与の負担が少ない・皮下注射量が少なく、痛みが少ない・免疫原性が比較的低い■エタネルセプト（同：エンブレル）・免疫原性が低く、投与継続率が高い・25～50mg/週で調節可能＜IL-6遮断薬＞■トシリズマブ（同：アクテムラ）・メトトレキサート依存性が低い・免疫原性が低い・hepcidin抑制による貧血の改善・アミロイド蛋白を抑制・感染症合併時でも炎症反応が上がりにくい点に注意（日常臨床でカバー可能）＜CD80/86阻害薬＞■アバタセプト（同：オレンシア）・感染症が少ない・メトトレキサート依存性が低い・免疫原性が低く、投与継続性が高い・ESRやCRPが下がりにくい関連コンテンツ特集「関節リウマチ」

対象ケアネット会員の医師（内科・整形外科・リウマチ科）1,404名方法インターネット調査実施期間2013年3月7日～3月14日Q1現在、関節リウマチの薬物療法を行っている患者さんの人数をお教えください。Q2＜Q1で患者さんが1人以上と答えた先生へ質問＞ この1年以内に処方したことのある関節リウマチの治療薬をお教えください（複数回答可）。Q3＜Q1で患者さんが0人と答えた先生へ質問＞ 専門医で診断・治療を受け、病勢が安定している関節リウマチ患者に対して、抗リウマチ薬の投与継続やモニタリングを行うことについてどのようにお考えですか？2013年3月ケアネット調べ

　先行研究において、関節リウマチ（RA）やその他の炎症性疾患に対する生物学的製剤は、結核などの感染リスクを増大することが知られる。一方、同療法の帯状疱疹リスクに与える影響については相反する試験結果が示され、これまで明らかではなかった。米国・オレゴン健康科学大学のKevin L. Winthrop氏らは、Safety Assessment of Biologic Therapyの一環として、抗TNF療法が帯状疱疹リスクを増大するのか、米国の4つの大規模データベースの集約コホートにて後ろ向き研究を行った。その結果、抗TNF療法群は非生物学的抗リウマチ薬（DMARDs）療法群と比べて帯状疱疹リスクが高くはなかったことを報告した。JAMA誌2013年3月6日号掲載の報告より。抗TNF療法群とDMARDs療法群の帯状疱疹発症率を比較　研究グループは、米国の4つの組織（Kaiser Permanente Northern California、Pharmaceutical Assistance Contract for the Elderly、テネシー州メディケイド、国のメディケイド/メディケア・プログラム）からのデータ（1998～2007年）を集約した大規模コホートを組み立て、炎症性疾患［RA、炎症性腸疾患（IBD）、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎］を有した患者コホートにおける、抗TNF療法の新規導入患者の特定を行った。その上で、抗TNF療法群（総計3万3,324例）とDMARDs療法群（同2万5,742例）の帯状疱疹発症率を比較した。また一方で、ベースラインでのコルチコステロイド使用量の違い（非使用、0～＜5、5～＜10、≧10mg/日）による比較も行った。被験者の最終追跡調査日は2007年12月31日であった。補正後罹患率、抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度　結果、抗TNF療法群における帯状疱疹の発症は、3万3,324例のうち310例であった。同群粗罹患率は、RA患者では1,000患者・年当たり12.1［95％信頼区間（CI）：10.7～13.6］、IBD患者で同11.3（同：7.7～16.7）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者で同4.4（同：2.8～7.0）だった。　RA患者における解析で、補正後罹患率は抗TNF療法群とDMARDs療法群で同程度［補正ハザード比（HR）：1.00、95％CI：0.77～1.29］であった。IBD患者（補正HR：0.79）、乾癬・乾癬性関節炎または強直性脊椎炎患者（同：0.63）についても同様で、全疾患対象の補正HRは1.09（95％CI：0.88～1.36）だった。　一方、ベースラインでのコルチコステロイド使用量でみた比較では、全疾患対象の解析において、コルチコステロイド使用≧10mg/日群が非使用群と比較して、リスクが有意に高かった（補正HR：2.13、95％CI：1.64～2.75）。

第1回「診断と治療　総論編」第2回「治療各論と関節注射　実践編」 第1回「診断と治療　総論編」関節リウマチの治療は、ここ5年間で想像をはるかに超えるほど変化しました。生物学的製剤の使用もそのひとつですが、それ以上に抗CCP抗体などで早期に診断をつけて抗リウマチ薬を投与することにより、劇的に治療への反応性が向上し、患者さんのQOLを改善することが明らかになってきたのです。最近では関節の変形・破壊を抑える根本的な治療が当たり前になり、少量ステロイドやNSAIDは、抗リウマチ薬の効果が出るまでの“つなぎ”の役割となっています。約100人に1人が発症する関節リウマチは、総合診療医、内科医が決して避けて通れない疾患です。今回は、関節リウマチの治療の概念と一般外来で見逃さないための診察、他の関節炎との鑑別方法などを一気に解説します。第2回「治療各論と関節注射　実践編」「メトトレキサートは副作用が怖い」と思っていませんか ?実は、世界中の関節リウマチ患者の半数以上がメトトレキサートを服用していて、効果と副作用のバランスがもっとも良い抗リウマチ薬だと考えられています。今回は先ず、メトトレキサートを安全に処方するためのスクリーニングとモニタリングを解説します。また、抗TNF製剤のような生物学的製剤の劇的効果と投与するべき患者の選択方法については、日米のガイドラインを用いて詳しく説明します。そして、糖尿病の治療と対比した関節リウマチ治療のステップの考え方、数箇所だけ残ってしまった関節炎に有効な関節注射の方法を具体的に伝授します。

　米・ファイザー社は17日、中等度から重度の活動性関節リウマチ（RA）の成人患者に対して開発中の経口JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害剤であるトファシチニブについて、11月9日から14日までワシントンD.C.で開催される2012年米国リウマチ学会（ACR）、リウマチ専門医協会（ARHP）年次会議にて14の演題が発表される予定であることを発表した。日本法人であるファイザー株式会社が21日に報告した。　トファシチニブは現在、中等度から重度の活動性関節リウマチの治療薬として、米国、ヨーロッパ、日本を含む各国の関係当局によって審査中である。FDAは予想される処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく期限日を2012年11月21日と指定した。承認された場合、トファシチニブは、JAK阻害剤と呼ばれる新しい作用機序をもった初めての経口疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）となる。　第III相ORAL Start試験およびORAL Scan試験に関して発表予定の結果および最長48カ月間の長期的な安全性および有効性データが３演題発表されるほか、関節破壊の進展防止、寛解率、患者報告によるアウトカム、用量を含むトファシチニブの追加の有効性および安全性データも11演題発表される。詳細はプレスリリースへhttp://www.pfizer.co.jp/pfizer/company/press/2012/2012_09_21.html

メトトレキサート（MTX）抵抗性の関節リウマチ（RA）患者では、生物学的製剤インフリキシマブ（商品名：レミケード）の追加治療は、従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）の追加治療に比べ2年後の手足の画像所見が良好なことが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のRonald F van Vollenhoven氏らが進めるSwefot試験のフォローアップ解析で示された。同試験の治療1年後の解析で確認された同薬追加による臨床アウトカムの改善効果は、2年後にはみられなかった。Lancet誌2012年5月5日号（オンライン版2012年3月29日号）掲載の報告。Swefot試験の2年フォローアップ解析Swefot試験は、MTX抵抗性のRA患者に対する従来のDMARDsの追加治療と生物学的製剤の追加治療の有用性を比較する非盲検無作為化試験。今回、2年間のフォローアップ解析が行われた。2002年12月～2006年12月までに、スウェーデンの15施設から症状発現1年以内の18歳以上のRA患者が登録され、全例にMTX（20mg/週）が投与された。3～4ヵ月後にMTX治療が無効であった患者（DAS 28≧3.2）を、従来治療群（MTXにスルファサラジン［1,000mg×2回/日］＋hydroxychloroquine［400mg/日］を追加）あるいは生物学的製剤群（MTXにインフリキシマブ［3mg/kg/日、初回、2、6週、以後8週ごと］を追加）に1対1の割合で無作為に割り付けた。米国リウマチ学会（ACR）および欧州リウマチ学会（EULAR）の効果判定基準を用いて18、24ヵ月後の臨床アウトカムを評価し、Sharp/Van der Heijdeスコアで12、24ヵ月後の手足のX線画像所見の検討を行った。従来のDMARDsのアドオン治療も適切な選択肢487例が登録され、従来治療群に130例が、生物学的製剤群には128例が割り付けられた。治療18ヵ月におけるEULAR判定基準によるgood response率は、従来治療群が29％（38/130例）、生物学的製剤群は38％（49/128例）でリスク比1.31（95％信頼区間［CI］：0.93～1.85）、治療24ヵ月ではそれぞれ31％（40/130例）、38％（49/128例）であり（p＝0.204）、いずれも有意な差は認めなかった。ベースラインから治療24ヵ月までのSharp/Van der Heijdeスコアによる画像上の病勢進行は、従来治療群の7.23に対し生物学的製剤群は4.00と有意に良好だった（p＝0.009）。重篤な有害事象は3例に認められた（従来治療群1例、生物学的製剤群2例）。著者は、「初回MTX治療が無効であったRA患者に対し、生物学的製剤追加治療は妥当な選択肢である」と結論したうえで、「生物学的製剤群は治療24ヵ月の画像所見が良好であったが、治療12ヵ月にみられた臨床アウトカムの有意な改善効果は、24ヵ月後には消失しており、コストは実質的に増大したことを十分に考慮すべきである。従来のDMARDsのアドオン治療も、MTX抵抗性RA患者の適切な治療選択肢である」と考察を加えている。

若年性特発性関節炎（JIA）患児に対するエタネルセプト（商品名：エンブレル）の治療反応が良好なのは、治療開始時点での障害スコアが低く、抗リウマチ薬（DMARD）の使用量が少なく、発症年齢が若い傾向があることが明らかになった。一方で反応不良は、全身性JIAや女児に認められたという。オランダ・エラスムスメディカルセンター・ソフィア小児病院のMarieke H. Otten氏らが、JIA患者262人について行った前向き観察研究の結果、報告したもので、JAMA誌2011年12月7日号（オンライン版2011年11月6日号）で発表した。服用後15ヵ月の治療反応性を3段階評価研究グループは、生物学的製剤による治療が可能となって以降、JIAに対する薬学的アプローチが大きく変化したことを踏まえ、エタネルセプトの治療反応性について、基線因子との関連を明らかとすることを目的に試験を行った。対象は、オランダに住むJIA患者で、2009年10月以前にエタネルセプトの服用を開始した262人について2011年1月まで追跡を行った。被験児は、エタネルセプト服用前には生物学的製剤は服用していなかった。被験児のうち185人（71％）は女児、46人（18％）が全身型JIAで、エタネルセプト服用開始時の年齢中央値は12.4歳（範囲：9.3～14.9）だった。主評評価項目は、服用開始後15ヵ月時点におけるエタネルセプトへの治療反応性で、良好な反応（疾患非活動期、寛解により早期に服用中止となった）、中等度の反応（服用開始時点よりの症状改善50％超、だが疾患非活性は認められず）、反応不良（服用開始時点よりの症状改善50％未満か、無効もしくは不耐性により早期に服用中止）の3段階で評価した。治療開始後15ヵ月で3分の1が良好な反応その結果、治療開始15ヵ月時点で、反応が良好と評価されたのは85人（32％）、中等度は92人（36％）、反応不良は85人（32％）と、それぞれ3分の1ずつに評価が分かれた。良好群では、それ以外の群に比べ、治療開始時点での障害スコア（スコア0～3で0がベストスコア）が低く［補正後オッズ比（OR）：0.49、95％信頼区間：0.33～0.74］、服用前のDMARD（メトトレキサート含む）の使用量が少なく（OR：0.64、0.43～0.95）、発症時の年齢が低かった（OR：0.92、0.84～0.99）。一方で、反応不良群では、その他の群に比べ、全身性JIA（vs. 非全身性のOR：2.92、1.26～6.80）や女児（vs. 男児のOR：2.16、1.12～4.18）が多かった。追跡平均35.6ヵ月で37～49％が疾患非活動期を達成15ヵ月の治療期間中、119人が1つ以上の感染・非感染あるいは重大な有害事象を有した（内訳は反応良好群37人、中等度群36人、反応不良群46人）。また、治療中止となったのは61例だった（同4人、0人、57人）。被験者262人を対象にした、エタネルセプト服用後期間の中央値35.6ヵ月における2次解析では、37～49％が疾患非活動期を達した。エタネルセプトに対するアドヒアランス（平均値）は、反応良好群49.2ヵ月（95％信頼区間：46.4～52.0）、中等度群47.5ヵ月（同：44.9～50.1）、反応不良群17.4ヵ月（同：13.6～21.2）だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）