Bayer AGは2016年11月14日、第III相試験PIONEER AF-PCIの結果から、経口Xa阻害薬リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）の2つの治療戦略が、冠動脈ステントを留置した心房細動患者の出血リスクを、ビタミンK拮抗薬（以下、VKA：Vitamin K Antagonist）に比べ有意に減少させたと発表した。とくに、リバーロキサバン15mg/日と抗血小板薬剤の併用は、VKAと抗血小板2剤療法（以下、DAPT：Dual AntiPlatelet Therapy）の併用に比べ、臨床上著明な出血を41％減少させた。また、リバーロキサバン2.5mg×2/日とDAPTの併用は、VKAとDAPTの併用に比べ、臨床的に著明な出血を37％減少させた。これらの結果は、いずれも統計学的に有意であった。同様の結果が効果評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、ステント血栓症）でもみられたが、この試験は統計学的に有意を示すにはパワー不足であった。　この米国で初めてのNOACとVKAとの無作為化比較試験であるPIONEER AF-PCIの結果は、2016年米国心臓学会議（AHA）学術集会のLate Breaking Clinical Trialセッションで発表され、同時にThe New England Journal of Medicine誌に掲載された。PIONEER AF-PCI試験について　PCIによる冠動脈ステント留置を行った非弁膜症性心房細動患者2,124例を対象に、リバーロキサバンとVKAの効果と安全性を評価した世界26ヵ国による非盲検無作為化比較試験。主要評価項目は臨床的に著明な出血（TIMI major bleeding）。被験者は以下の3群に割り付けられた。・リバーロキサバン15mg/日＋クロピドグレル（またはプラスグレル、チカグレロル）12ヵ月投与・リバーロキサバン2.5mg×2/日＋DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、リバーロキサバン15mg/日+低用量アスピリン投与、計12ヵ月・VKA+DAPT（主治医の判断により1ヵ月、6ヵ月または12ヵ月）の後、VKA+低用量アスピリン投与、計12ヵ月（ケアネット　細田 雅之）参考バイエル社（ドイツ）：ニュースリリースPIONEER AF-PCI試験（ClinicalTrials.gov）原著論文Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 14.[Epub ahead of print]

TAVIの新たな課題～デバイス血栓症～世界的に急速に普及が進む経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）ですが、それに伴い術後の人工弁血栓症が新たな懸念として浮上しています。これまでの報告では「TAVI後の人工弁血栓の発生はきわめてまれである」とされてきました1)～3)。一方で、人工弁血栓がTAVI後の大動脈弁圧較差の原因となりうること3)、そして生体弁による外科的弁置換術後の血栓症も予想以上に多く、術後数年を経過してから発生すること4)もありうることが報告されています。われわれの施設でもTAVI後、約2年が経過した症例で人工弁に血栓が生じ、左冠動脈主幹部に塞栓症を起こし、重篤な転帰となった症例を経験しており5)、見逃すことのできない合併症と考えています。最近、TAVI後の血栓症について新たな興味深い報告が発表されましたので紹介したいと思います。本研究では、デンマークの単施設で行われたSAPIEN XTあるいはSAPIEN 3を用いたTAVIの連続登録症例460例のうち、術後1～3ヵ月以内にMDCTおよび経胸壁・経食道心エコーによる人工弁血栓症の評価が行われた405例で解析が行われました。その結果、28例（7％）の症例で血栓の発生が確認され、大きな人工弁（29mm）留置と、術後ワルファリン未使用が人工弁血栓の独立した予測因子であることが示されました。また、ワルファリン使用によって人工弁血栓が消退することも同時に報告されています6)。これまでの報告と同様に、今回の研究でも多くの症例で人工弁血栓症は無症候性で、脳梗塞の発症などのイベントとの関連を示すには至っていません。ただ、当院で経験した症例のように重篤な転帰に至る症例もあることから、TAVI後の人工弁血栓の臨床的意義、予測因子、そして予防法・治療法を明らかにすることは非常に重要です。TAVI後の抗血栓療法のレジメンとしては、心房細動を合併しない症例では、アスピリン・クロピドグレルの抗血小板薬2剤併用を6ヵ月間、その後抗血小板薬1剤を継続することが推奨されています。しかしながら、今回の研究結果をみると、血栓症のリスクの高い症例では抗凝固療法を加えたプロトコルのほうが優れているのではないかとも考えられます。この点については、現在進行中のRandomized trialであるGALILEO trial、 POPular-TAVI trial、ATLANTIS trialなどの結果によって明らかになると思われます。これまでの連載で紹介したSAPIEN 3（エドワーズライフサイエンス社）など新世代デバイスの登場によって急性期の合併症が著しく減少したTAVIですが、その分、今後はこのような長期的な予後や管理について明らかにすることが重要になってくると考えています。ドイツでは年間1万3,000例以上のTAVIが行われ、私が勤務する施設においても年間300例以上と、大変多くの症例を経験することができています。これまではTAVIにおける症例選択やより安全なTAVIの施行に重点を置いてきましたが、今後は術後の至適治療という視点からもTAVIについて考えていきたいと思っています。1.Latib A, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8.2.De Backer O, et al. Eur Heart J. 2016;37:2271.3.De Marchena E, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8:728-739.4.Egbe AC, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2285-2294.5.Neuss M , Kaneko H, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2016.6.Hansson NC, et al. J Am Coll Cardiol. 2016.

　世の中には科学で推し量れない不思議がある。クロピドグレルは、チクロピジンの安全性を改善する薬剤として世界でヒットした。冠動脈カテーテルインターベンションを行う医師の経験するステント血栓症は、自らが惹起したと感じられる重篤な副作用なので、予防には全力を尽くす。プラビックスが特許を有していた、わずかの昔には、「薬剤溶出ステント後の抗血小板併用療法の持続期間」が話題であった。そのときには、「プラビックスを長期服用していればステント血栓が起こらないが、中止するとステント血栓が起こる」ことを前提として、長期使用の是非を論じていた。総じて、科学への貢献の視点では意味の少ない議論であった。　プラビックスの特許切れとともに「CYP2C19の遺伝子型」による「クロピドグレルの薬効のばらつき」という議論の熱が高まった。議論はファシズムのように集約された。「アジア人ではクロピドグレル活性体の産生速度の遅い遺伝子型が多い」、「活性体産生速度の遅い遺伝子型では心血管イベントリスクが多い」などが、比較的小規模の観察研究、クロピドグレルの薬効標的と直接相関しない血小板凝集率をアウトカムとした試験、クロピドグレルの後継を目指す新規のP2Y12 ADP受容体阻害薬開発試験のサブ解析などの結果として多数発表された。科学的真実にもっとも近いと思われるクロピドグレル活性体による薬効標的P2Y12 ADP受容体の阻害率に基づいた研究はほとんどない。多くのゴミのような論文が、「CYP2C19の遺伝子型」によってクロピドグレルを服用しても十分な「有効性がない」ような気持ちにさせる。2年前を振り返れば、「クロピドグレルを服用していればステント血栓を予防できる」との仮説に立っていた医師が、今は平然と「クロピドグレルを服用しても、遺伝子型によっては有効でない」とおっしゃる。クロピドグレルの本邦での開発では、世界と同じ75mgを採用するにあたって、本邦では用量過剰による出血リスクを考慮して25mgの錠剤を作成した。歴史的経緯を平然と無視して、単一の意見が支配する世界は学問的ではない。　クロピドグレルは、患者集団を均質と考えるEBMに依拠した。プラスグレル、チカグレロールもEBMに依拠する点はクロピドグレルと同じである。薬剤の臨床開発は、患者集団を均一と仮定したランダム化比較試験によった。もし、「CYP2C19の遺伝子型」による薬効のばらつきが真実であるなら、プラスグレル、チカグレロールは「CYP2C19の遺伝子型」のためクロピドグレルの薬効が不十分な小集団において、開発試験をやり直すべきである。多くの症例が安価なクロピドグレル後発品で問題ないことを示せば、高価な新薬を考慮すべき小集団を、遺伝子情報も踏まえて見出すことができるかもしれない。　医師は知的エリートでありたい。現在の前には連綿と続く歴史がある。少し風が吹くと、チリのようにふらつく考えでは頼りない。EBMで考えるのであれば、個別症例の特性以上にランダム化比較試験を構成する症例群の均質性を再考慮すべきである。均質性が確認されなければ、そのランダム化比較試験は失敗と評価すべきである。遺伝子型の相違に基づいた個別化医療を行うのであれば、遺伝子の差異から蛋白の差異、薬剤反応性の差異を構成論的に精緻に理解する演繹的方法か、遺伝子型を用いて新薬が有効性を発揮する小集団を帰納的に見出す方法論を確立すべきである。　本研究は後者の視点に立つ。遺伝子型は誰にも変えようがないので、後付け解析であってもランダム化の無作為性は担保されていると考える。アスピリンとアスピリン/クロピドグレルのランダム化比較試験ではあるが、両群に無作為に機能喪失型CYP2C19が含まれる。脳卒中急性期はもっとも血栓性因子の関与が大きい時期である。ゴミのような論文が多く、現在の方法的限界の中では、本論文はもっとも本当らしいメッセージを送っているようにみえる。一方、本当に有効性がクロピドグレルの薬効の差異に基づいていれば、重篤な出血合併症はCYP2C19が機能してクロピドグレルの薬効の強い併用例では増えるものとも想定される。筆者のような血小板の専門家からみれば、「やはりP2Y12 ADP受容体阻害率」とイベントの関係を示してほしい。

　薬剤溶出ステント（DES）留置後は、ステント血栓症を防ぐため、12ヵ月間の抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）が推奨されている。近年の無作為化試験では、新世代のDES留置後のDAPTの3～6ヵ月投与は12ヵ月投与と同等の成績が得られることが報告されており、また新世代DESの死亡、心筋梗塞、ステント血栓症のリスクがベアメタルステントや第1世代のDESと比べて低いことも示唆されている。しかし、新世代のエベロリムス溶出ステント留置後のDAPTの最適な投与期間について、適切に計画、実施された試験は少ない。　今回、韓国の20施設で、エベロリムス溶出ステント（商品名：Xience Prime）留置後のDAPT 6ヵ月投与を12ヵ月投与と比較する医師主導型の前向き無作為化試験が実施され、JACC Cardiovascular Interventions誌オンライン版2016年5月11日号に発表された。主要評価項目に有意差なし　本試験では、2010年10月～2014年7月の間に、エベロリムス溶出ステントを留置した1,400例（平均ステント長45mm超）のうち、699例をDAPT（アスピリン100mg/日とクロピドグレル75mg/日）6ヵ月投与群に、701例を12ヵ月投与群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は1年後の心臓関連死亡、心筋梗塞、脳卒中、およびTIMI基準による大出血の複合とし、intention-to-treatを用いて解析を行った。　主要評価項目の発生は、6ヵ月群で15例（2.2%）、12ヵ月群で14例（2.1%）であった（HR：1.07、p＝0.854）。definiteもしくはprobableのステント血栓症は6ヵ月群で2例（0.3%）、12ヵ月群でも2例（0.3%）発症した（HR：1.00、p＝0.999）。686例の急性冠動脈症候群の患者（両群とも2.4%、HR：1.00、p＝0.994）と糖尿病を有する506例（6ヵ月群 2.2% vs. 12ヵ月群 3.3%、HR：0.64、p＝0.428）の間で、主要評価項目の有意な差は認められなかった。　2014年にThe New England Journal of Medicine誌に発表された大規模無作為化試験であるDAPT試験では、新世代のDES後でも12ヵ月を超えるDAPTの有用性が示されており、DAPTの最適な使用期間については答えが出ていない。報告者らは、今後、大規模な無作為化試験での1年超の追跡が必要であると結論付けている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

掃本 誠治 氏熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科学はじめに高齢化で増加している心房細動には、抗凝固薬が必須である。経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行症例、心筋梗塞、それぞれに合併する心房細動頻度は、海外では約10％、本邦では6～8％程度と報告されている1-3）。心房細動とステントを伴うPCIを合併すれば、DAPT＋抗凝固薬の3剤併用と考えるが、出血リスクが上昇する4-6）。心房細動合併PCIあるいは急性冠症候群（ACS）患者に対する抗凝固薬と抗血小板薬の組み合わせは、原疾患による血栓塞栓症リスクと抗血栓薬による出血リスクの有効性と安全性を考慮することが重要である。WOEST試験WOEST試験7）は、心房細動や機械弁留置後に抗凝固薬を服用する患者で、冠動脈ステント挿入後、クロピドグレルと抗凝固薬の2剤併用群［経口抗凝固薬（ワルファリン）＋クロピドグレル284例］と、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と抗凝固薬の3剤併用群（ワルファリン＋クロピドグレル＋アスピリン289例）で、安全性と有効性を比較した試験で、平均年齢70歳、男性80％、抗凝固薬投与の理由として、心房細動が2剤併用群で69.5％、3剤併用群では69.2％、機械弁はそれぞれ10.2％と10.7％だった。結果として、1年間の出血イベントは、3剤併用群が有意に高値だった（3剤44.4％ vs. 2剤19.4％）。また心血管イベントは、2剤併用群が有意に低かった（複合エンドポイント；1次エンドポイント＋脳卒中＋全死亡＋心筋梗塞＋ステント血栓症＋標的血管再血行再建術；3剤併用群17.6％ vs. 2剤併用群11.1％）。抗凝固薬を服用している患者でステント留置術を受けたとき、アスピリンを止めてチエノピリジン系抗血小板薬単剤と抗凝固薬の合計2剤にするというこれまでの発想とは異なることが不可能ではないことを示した意義は大きい。また、心房細動合併のステント留置術後の患者において、CREDO-Kyoto PCI/CABG Registryコホート2が日本の実情を表している3）。2005年～2007年、26施設、1,057例、退院時ワルファリン群506例（48％）、非ワルファリン群551例（52％）を5年間フォローし、脳卒中（虚血性、出血性）、全死亡、心筋梗塞、大出血を評価。非ワルファリン群は、高齢、急性心筋梗塞、頭蓋内出血、貧血が多く、男性、薬剤溶出性ステント（DES）、末梢動脈疾患（PAD）が少なかった。そもそも、心房細動があってもDAPTで上記の因子が複数あれば、臨床現場においてはワルファリンを躊躇するのかもしれない。脳卒中は、ワルファリン群と非ワルファリン群で有意差がなく、虚血性、出血性でも有意差はみられず、心筋梗塞は、ワルファリン群で少なかった。プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）治療域内時間（TTR）が65％以上群では、65％未満群に比し脳卒中発症率が低値だった。非弁膜症性心房細動（NVAF）ACSやPCI直後ではない非弁膜症性心房細動（NVAF）患者を対象として、本邦からJAST試験においてNVAF患者へのアスピリン150～200mg/日投与は、大出血が多く、無効と報告されている8）。海外では、ACTIVE W試験において、脳卒中リスクの高い心房細動患者に対し（17.4％に心筋梗塞既往）、DAPT（クロピドグレル＋アスピリン）は、OAC（経口抗凝固薬）に比し心血管イベント抑制効果を示せなかった9）。さらに、NVAFでワルファリン不適合者に対するアスピリンとクロピドグレルのDAPTはアスピリン単独に比し脳梗塞抑制効果がみられたが、心筋梗塞死、血管死は差がなく、大出血イベントが多かった10）。以上の結果は、心房細動には抗血小板薬より抗凝固薬が必要であることを示している。ワルファリンのエビデンス冠動脈疾患には低用量アスピリンを終生投与するのが現在のガイドラインであるが、ワルファリンは50年以上日常臨床で使用されている薬剤で、急性心筋梗塞後のワルファリン vs. プラセボの大規模臨床研究でワルファリンの有効性が示されている11）。さらに心筋梗塞後、アスピリン vs. ワルファリン vs. アスピリン＋ワルファリンの3群での比較研究では、アスピリン＋ワルファリン併用群、ワルファリン群、アスピリン群の順に心血管イベント抑制効果が優れていた12）。しかし、この試験でのPT-INRは2.8～4.2と現在の実臨床より高値で設定されており、出血合併症が多かったこともあり推奨されなかった。安定冠動脈疾患を合併した心房細動患者のデンマークでのコホート研究では、ワルファリンに抗血小板薬を追加しても心血管イベントリスクは減少せずに出血リスクが増加した13）。以上は、出血リスクが低ければ、抗凝固薬が冠動脈疾患にも有効であることを示唆するものである。実臨床においては、本来抗凝固療法の適応でありながら、あえてコントロール不要の抗血小板薬を投与して、ワルファリンが躊躇される症例が存在した。そのようななかで、脳出血が少なく、PT-INRのコントロールが不要なNOACの登場は実臨床においては魅力的である。心房細動患者におけるACS合併またはステント留置時のガイドライン欧州心臓病学会からACS合併あるいはPCI施行の心房細動患者での抗血栓薬のjoint consensus documentが2014年に発表された14）。(1)脳卒中リスク CHA2DS2-VAScスコア(2)出血リスク HAS-BLEDスコア(3)病態　安定冠動脈疾患か急性冠症候群（待機的か緊急か）(4)抗血栓療法　どの抗血栓薬をどのくらい使用するか基本的には、出血リスクの高い3剤併用（DAPT＋抗凝固薬）の期間を上記の条件にしたがって層別化し、可能なら抗血小板薬単剤＋抗凝固薬に減量し、12か月以上では、左冠動脈主幹部病変などを除き可能なら抗凝固薬単剤への切り替えが推奨されている。また、VKAはTTR70％以上が推奨されており、VKAとクロピドグレルand/orアスピリンの症例ではINRは2.0～2.5が推奨されている。また、アクセス部位は橈骨動脈穿刺が推奨されている。AHA/ACC/HRSの心房細動ガイドライン2014でも、PCI後CHA2DS2-VAScスコアが2点以上では、慢性期にはアスピリンを除いて、抗凝固薬＋抗血小板薬単剤が合理的であると記載されている15）。現在進行中の試験ACSあるいはPCIを受けた心房細動患者に対するNOACの臨床試験が進行中である（本誌p16の表を参照）16）。 RE-DUAL PCI試験は、ステント留置を伴うPCIを受けた非弁膜性心房細動患者を対象に、ダビガトランの有効性および安全性を評価する試験である。PIONEER AF-PCI試験は、ACS合併心房細動患者において、抗血小板薬に追加するリバーロキサバンの用量を検討する試験で、アピキサバンでも同様の試験が進行している。これらはステント留置術後急性期からの試験だが、本邦ではステント留置術後慢性安定期の心房細動合併患者を対象としたOAC-ALONE試験やAFIRE試験が進行しており、結果が待たれるところである。今後現在進行中の試験から新たなエビデンスが創出されるが、個々の患者において最適な治療法を見つけ出す努力は常に必要とされる（表）。表　ステント留置AF患者における抗血栓療法画像を拡大する文献1）Kirchhof P et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014; 16: 6-14.2）Akao M et al. Current status of clinical background of patients with atrial fibrillation in a community-based survey: the Fushimi AF Registry. J Cardiol 2013; 61: 260-266.3）Goto K et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014; 114: 70-78.4）Toyoda K et al. Dual antithrombotic therapy increases severe bleeding events in patients with stroke and cardiovascular disease: a prospective, multicenter, observational study. Stroke 2008; 39: 1740-1745.5）Uchida Y et al. Impact of anticoagulant therapy with dual antiplatelet therapy on prognosis after treatment with drug-eluting coronary stents. J Cardiol 2010; 55: 362-369.6）Sørensen R et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374: 1967-1974.7）Dewilde WJ et al. Use of clopidogrel with or without aspir in in patients taking oral anticoagulant therapy and under going percutaneous coronary intervention: an openlabel, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107-1115.8）Sato H et al. Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 2006; 37: 447-451.9）Connolly S et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912.10）Connolly SJ et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066-2078.11）Smith P et al. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 147-152.12）Hurlen M et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-974.13）Lamberts M et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation 2014; 129: 1577-1585.14）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.15）January CT et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071-2104.16）Capodanno D et al. Triple antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients with acute coronary syndromes or undergoing percutaneous coronary intervention or transcatheter aortic valve replacement. EuroIntervention 2015; 10: 1015-1021.

中川 義久 氏天理よろづ相談所病院循環器内科はじめに冠動脈疾患の治療においては、冠動脈血行再建を達成することが本質的に重要である。その手段として経皮的冠動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）が主流を占めている。冠動脈血行再建においてバルーン拡張によるPCIの有効性が報告されてから30年以上になる。バルーン拡張のみでは再狭窄率や再閉塞率が高いことが問題であり、これを解決するために金属製ステント（baremetal stent：BMS）が導入された。BMSを用いたPCIは通常治療として受け入れられるようになったが、それでも長期的には再狭窄によって再血行再建を要することが多く克服すべき問題であった。薬剤溶出性ステント（drug-eluting stent：DES）は、BMSに比較して再狭窄を減少させることが示されている。第1世代DESであるシロリムス溶出性ステント（sirolimus-eluting stent：SES）とパクリタキセル溶出性ステント（paclitaxel-eluting stent：PES）が2004年8月から本邦で保険償還が認可され、実臨床において使用可能となった。これにより冠動脈ステント留置後1年の再狭窄率を10％以下に低下させた。現在のPCIではDES留置が通常である。DESは再狭窄を強く抑制するものの、これが血管内皮の修復反応の遅延をきたし、血栓性閉塞（ステント血栓症）の可能性が高い時期が長期間にわたってつづくことが問題とされる。ステント血栓症の予防のために抗血小板薬の適切な投与が重要となっている。ステント血栓症の予防のためにアスピリンと、チエノピリジン系抗血小板薬の併用投与（dual anti-platelet therapy：DAPT）が主流となっているが、その継続すべき期間については明確な指針はない。第2世代DESが登場し、臨床成績が向上してステント血栓症は減少している。さらに、2015年末からは第3世代のDESも実臨床の現場に登場する。DAPTの期間を短縮しても安全性が保たれるという方向の報告がある一方で、DAPTの期間を延長したほうがよいとの報告もあり、議論がつづいている。DAPTを継続することは出血性合併症を増す危険性があり、血栓症予防と出血性合併症の両者のトレードオフで比較すべき問題である。ステント血栓症の予防のためにDAPTを継続すべき期間について明確な結論はない。DAPTを長期間継続することによる頭蓋内出血などの重大な出血性合併症は患者の不利益ともなり、DAPTの至適施行期間を明らかにすることは、DES留置後の患者にとって大切である。DAPT導入の背景現在は使用頻度が減少しているが、BMSの臨床試験が日本で始まったのは1990年（平成2年）であった。その当時、筆者は小倉記念病院に在籍し、その現場を体験した。当時はDAPTという概念はなく、抗血小板薬としてアスピリンを投与し、さらにワルファリンによる抗凝固療法を行っていた。そのうえ、PCI術後には数日間のヘパリンの持続点滴も加えていた。しかし3％前後という高いステント血栓症の発生率と出血性合併症に悩まされていた。この経験からも明らかなように、抗凝固療法を強化してもステント血栓症を予防できないことはみな痛感していた。チエノピリジン系薬剤とアスピリンによるDAPTをBMS留置後1か月間施行することでステント血栓症の発生を抑制することが示され、ステント留置後の標準治療となった1）。その当時はチエノピリジン系薬剤としてクロピドグレルは存在せずチクロピジンのみであった。STARS研究の結果1）をみると、アスピリン単独や、アスピリンとワルファリンによる抗血栓療法に比べて、DAPTによってステント植込み手技の安全性が高まることがわかる。このデータをもとに、現在のDES時代においてもステント術後のDAPT療法として継承されている。現在では、チエノピリジン系抗血小板薬としては、チクロピジンよりも副作用が少ないクロピドグレルが最も頻用されている。short DAPTとlong DAPTDAPT継続期間については12か月間を基準として、それよりも短い期間（3か月から6か月間）で十分とする意見をshort DAPT派、1年を超えてDAPTを継続したほうがよいという意見をlong DAPT派と総括され、両派による活発な議論がつづいている。しかし、第2世代のDESが普及しステント血栓症は減少し、DAPTの期間は短縮する方向での知見が増加している。抗凝固薬を必要とする患者における抗血小板療法については、DAPTを含む3剤の抗血栓薬は避けたほうがよいとのコンセンサスは得られつつあるが、明確な指針は未だ存在しない。明確な指針はない状況においても各担当医は実臨床の現場で方針を決定しなければならない。DES留置後のDAPT期間、short DAPTで十分か？日本循環器学会のガイドライン2, 3）では、2次予防における抗血小板療法として、禁忌がない患者に対するアスピリン（81～162mg）の永続的投与（レベルA）、DES留置の場合にはDAPTを少なくとも12か月間継続し、出血リスクが高くない患者やステント血栓症の高リスク患者に対する可能な限りの併用療法の継続（レベルB）が推奨されている。本邦でのデータとしてCREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2に登録されたDES（主としてシロリムス溶出性ステント）留置患者6,309例における4か月のランドマーク解析がある4）。4か月の時点でのチエノピリジン系抗血小板薬継続例と中止例でその後3年までの死亡、心筋梗塞、脳卒中の発症率に差はなく、出血性合併症の発症はチエノピリジン系抗血小板薬継続例で多いことが報告されている。これは、日本人におけるDES留置後の至適なDAPT施行期間は、現在の第2世代DESよりもステント血栓症の頻度が相対的に高かった第1世代DESの時代においてすら、4か月程度で十分である可能性を示唆しているもので貴重なデータである。第2世代DESが登場し、臨床成績が向上しステント血栓症は減少しており、DAPTの期間を短縮しても安全性が担保されるという方向の報告が多い。この至適DAPT期間を検討するために大規模なメタ解析の結果が報告された5）。無作為化試験を選択し、DAPT投与期間が12か月間である試験を標準として、12か月未満のshort DAPT試験と、12か月超のlong DAPT試験の比較を行っている。アウトカムは、心血管死亡・心筋梗塞・ステント血栓症・重大出血・全死因死亡である。10の無作為化試験から32,287例が解析されている。12か月の標準群と比較してshort DAPT群は、有意に重大出血を減少させた（オッズ比：0.58、95％CI：0.36-0.92、p＝0.02）。虚血性または血栓性のアウトカムについて有意差はなかった。long DAPT群は、心筋梗塞とステント血栓症は有意に減少させたが、重大出血は有意な増大がみられた。また、全死亡の有意な増大もみられた（オッズ比：1.30、95％CI：1.02-1.66、p＝ 0.03）。この結果を要約すれば、short DAPTは、虚血性合併症を増大させることなく出血を減らし、ほとんどの患者においてshort DAPTで十分であることが示されたといえる。さらにDAPT期間についてARCTIC-Interruptionという無作為化比較試験の結果が興味深い6）。DESの留置後1年の間に虚血性または出血性イベントを経験しなかった患者において、1年以降のDAPT継続は1剤のみの抗血小板療法と比較し、虚血性イベントの抑制効果は示されず、重症または軽症出血のリスクの上昇が認められた。つまり、留置後1年間でイベントが起きなかった場合、その後のDAPT継続には有益性はなく、むしろ出血イベントのリスクが増大し有害であることが示されたことになる。この試験だけでなく、PRODIGY7）、DES LATE8）、EXCELLENT9）、RESET10）、OPTIMIZE11）などのshort DAPTとlong DAPTを比較した試験でも、長期間のDAPTは心血管イベントを減らすことはなく、出血性合併症を増加させるという結果が一貫性をもって示されている。本邦におけるshort DAPTを示唆する研究：STOPDAPT研究長期間のDAPT施行が抗血小板薬単独治療に比べて出血性合併症を増加させ、長期のDAPT施行をつづけても心血管イベントの発症抑制効果がないのであれば、DAPT施行期間はできるだけ短いほうが望ましいことは明確である。このためのエビデンス構築をめざして、本邦においてはSTOPDAPT研究が行われた。日本心血管インターベンション治療学会2015年学術集会（CVIT2015）においてNatsuakiらによって結果が発表された。この研究は、ステント血栓症の発生リスクが低い第2世代DESを代表するコバルトクロム合金のエベロリムス溶出ステント（CoCr-EES）が留置された患者において、チエノピリジン投与期間を3か月に短縮可能と担当医が判断した連続症例を登録し、ステント留置後3か月の時点でチエノピリジン投与を中止し、ステント留置後12か月の心血管イベント、出血イベントの発生率を評価する研究である。冠動脈にCoCr-EESの留置を受けた3,580人のうち3か月でDAPT中止が可能と判断された患者1,525人が登録された。チエノピリジン投与は4か月までに94.2％で中止され、1年追跡率は99.6％であった。definiteのステント血栓症の発生は皆無であった。選択された患者においてではあるが、CoCr-EES留置後3か月でのDAPT中止の安全性が示唆されたSTOPDAPT研究の意義は大きい。DAPT期間は延長すべき？ DAPT試験2014年の第87回米国心臓協会年次集会（AHA2014）でDAPT試験の結果が発表されるまでは、short DAPTの方向に意見は収束しつつあるように思われていた。つまり、DAPT期間を延長することにより出血性合併症の発症リスクは増加し、虚血性イベントの明確な抑制は認められない、というものである。1年間または6か月間のDAPTで十分であり、むしろ論点は3か月間などいっそう短いDAPT期間を模索する方向に推移していた。この方向性を逆転するような結果が「DAPT試験」として報告されたのである12）。DES後の患者で、DAPT期間12か月と30か月というlong DAPTを比較する無作為割り付け試験である。米国食品医薬品局（FDA）の要請により実施された多施設共同ランダム化比較試験であり、冠動脈ステントを製造・販売する企業など8社が資金を提供した大規模研究である。DES後の患者9,961例を対象に、DAPT期間の長短によるリスクとベネフィットが比較検討された。その結果、30か月のlong DAPT群でステント血栓症および主要有害複合エンドポイント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）が有意に低く、出血性合併症はlong DAPT群で有意に高かった。long DAPTのベネフィットが報告されたDAPT試験ではあるが、このDAPT試験に内在する問題点についての指摘も多い。本試験のデザインは、DES植込み直後にDAPT期間12か月と30か月に割り付けたわけではなく、植込み当初の1年間のDAPT期間に出血を含めイベントなく経過した患者のみを対象としている。背景にいるDES植込み患者は22,866人おり、そのうちの44％にすぎない9,961人が無作為化試験に参加している。この44％の患者を選択する過程でバイアスが生じている可能性がある。この除外された半数を超える56％の患者に、本試験の結果を敷衍できるのかは不明である。また、この試験の結果では30か月DAPT施行による主要有害複合エンドポイントの抑制は、心筋梗塞イベントの抑制に依存している。心筋梗塞が増えれば死亡が増えることが自然に思えるが、心臓死・非心臓死ともにlong DAPT群において有意差はないが実数として多く発生している。本試験で報告されている心筋梗塞サイズは不明であるが、心筋梗塞イベントが臨床的にもつ意味合いについても考える必要がある。PEGASUS-TIMI 54研究もlong DAPTを支持する結果であった13）。これは、心筋梗塞後1年以上の長期にわたるDAPTが有用か否かを検証する試験で、アスピリン＋チカグレロルとアスピリン単独の長期投与を比較した研究である。その結果、有効性はアスピリン＋チカグレロル群で有意に優れていたが、安全性（大出血）は有意に高リスクであることが示された。short DAPTかlong DAPTかの問題について決着をつけるには、さらなる研究が必要と思われる。DAPT試験の結果が発表されたあとに、DAPT期間についてのメタ解析がいくつか報告されている。その代表がPalmeriniらによって報告されたものである14）。その論文の結論は明確にDAPT期間の長短を断じたものではなく、患者個別のベネフィットとリスクを考えることを薦めるものであることに注目したい。全患者に均一のDAPT期間を明示することは現実的には困難であり、リスク層別化を考えることが大切と思われる。出血リスクが低く心血管イベントの発生するリスクが極めて高い患者でDAPT期間の延長を考慮することが現実的であろう。文献1）Leon MB et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronaryartery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 1665-1671.2）日本循環器学会ほか. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.3）日本循環器学会ほか. ST上昇型急性心筋梗塞の診療に関するガイドライン（2013年改訂版）.4）Tada T et al. Duration of dual antiplatelet therapy and long-term clinical outcome after coronary drug-eluting stent implantation: landmark analyses from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 381-391.5）Navarese EP et al. BMJ 2015; 350: h1618.6）Collet JP et al. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTICInterruption): a randomised trial. Lancet 2014; 384: 1577-1585.7）Valgimigli M et al. Randomized comparison of 6-versus 24-month clopidogrel therapy after balancing anti-intimal hyperplasia stent potency in all-comer patients undergoing percutaneous coronary intervention. Design and rationale for the PROlonging Dual-antiplatelet treatment after grading stent-induced Intimal hyperplasia study (PRODIGY). Am Heart J 2010; 160: 804-811.8）Lee CW et al. Optimal duration of dual Antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a randomized controlled trial. Circulation 2013; 129: 304-312.9）Gwon HC et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drugeluting stents: the efficacy of Xience/Promus versus cypher to reduce late loss after stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation 2012; 125: 505-513.10）Kim BK et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1340-1348.11）Feres F et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013; 310: 2510-2522.12）Mauri L et al. For the DAPT study investigators: Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371: 2155-2166.13）Bonaca MP et al. for the PEGASUS-TIMI 54 steering committee and investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: 1791-1800.14）Palmerini T et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet 2015; 385: 2371-2382.

第6回：米国で使用されている冠動脈疾患に対する新しい薬 ticagrelor、ranolazine前回に引き続き、日本では未承認ですがアメリカでは処方されている薬を紹介したいと思います。ticagrelor（商品名：Brilinta、日本では2016年2月現在、承認申請中）ticagrelorは、比較的新しいP2Y12受容体拮抗薬です。日本ではチカグレロルと呼ばれていると思いますが、アメリカではタイカグレロールと発音します。ご存じのとおり、日本では長らくチクロピジンしか使用できませんでしたが、その後クロピドグレルが登場し、最近ではプラスグレルも使用されていると思います。ticagrelorは、シクロペンチルトリアゾロピリミジン群に分類される新しい薬剤です。プロドラッグであるチエノピリジン系（クロピドグレルやプラスグレル）は肝臓で代謝された後、非可逆的にP2Y12受容体を阻害します。一方、ticagrelorは同じ受容体に直接かつ可逆的に作用します。結果として、作用が発現するまでの時間は短くなります。また、可逆的な結合のため、使用中止後、3日ほどで血小板機能も回復します。プラスグレルやticagrelorは血小板機能の抑制作用がクロピドグレルよりも早いため、急性冠症候群（ACS）の患者においては、より早い効果が期待できます。また、クロピドグレルに抵抗性のある患者は2割程度いますが、プラスグレルやticagrelorはその点でも優れています。ACS患者を対象にしたランダマイズド試験であるPLATO試験において、ticagrelorは、クロピドグレルに比べて死亡や心筋梗塞、脳卒中が少ないことが示されました（大出血イベントは同等、バイパス術に関連しない出血は増加）（図１）。表1　12ヵ月の時点での複合一次エンドポイント（心血管イベントによる死亡、心筋梗塞、脳卒中）の発生（PLATO試験） バイパス手術が必要となる3枝病変が予想されるようなACSの患者においては、P2Y12受容体拮抗薬の選択や投与のタイミングは難しい問題です。米国では、日本と比べて診断から手術までの時間が圧倒的に短いため、バイパス術が冠動脈造影の翌日となることも珍しくありません。初期投与（loading dose）だけなら気にされない心臓外科医もいますが、クロピドグレルやプラスグレルは手術を遅らせる原因となります（クロピドグレルやプラスグレルの使用中止後5～7日待つことが勧められている）。また、プラスグレルは、クロピドグレルに比べて、バイパスに関連した大出血イベントが有意に増加する可能性があります（TRITON-TIMI 38試験）。ticagrelorは可逆的な結合のため、使用中止後、3日ほどで血小板機能が回復します。実際、欧州心臓病学会（ESC）からの勧告でも、バイパス前の中止期間は、クロピドグレルとticagrelorでは最低でも3日となっていますが、プラスグレルは5日となっています。この待機時間は、入院費用が高い米国においては大きな問題です。このような背景から、現状では、費用の問題を除けばticagrelorが最も使いやすいP2Y12受容体拮抗薬と考えられています。同様の薬で静注薬であるcangrelorも2015年に認可されています。ranolazine（商品名：Ranexa、日本では未承認）ranolazineは、2006年に承認された慢性狭心症の薬です。2012年のガイドラインでは、β遮断薬に忍容性がないもしくは有効でない患者に、β遮断薬の代わりとしてもしくはβ遮断薬と組み合わせて用いることが、class IIaとして推奨されています。狭心症患者が多い米国では、経皮的冠動脈血行再建術（PCI）によって改善できない慢性狭心症の患者が非常に多く、治療に難渋することがあります。内向きの遅延ナトリウムチャネルを阻害し、心筋内のカルシウムを減らし、心筋の酸素消費を減らすと考えられていますが、詳しい効果の機序は不明です。TERISA試験は、14ヵ国で行われた、2型糖尿病と慢性狭心症を有する患者に対する前向きのプラセボ対照比較試験です。薬剤投与前の観察期間中の狭心症発作は、ranolazine群6.6回/週とプラセボ群で6.8回/週でしたが、薬剤投与開始後2～8週間後では、それぞれ3.8回/週（95％ CI：3.57～4.05）と4.3回/週（95％ CI：4.01～4.52）で、プラセボ群と比較してranolazine群で有意に減少したという結果でした（図2）。表2　ranolazine投与前後の狭心症状発生回数（TERISA試験） しかし、解釈には注意が必要です。というのも、有意といっても週0.5回というわずかなものでしたし、プラセボでも発作が減っていたのです。個人的には、プラセボ群でも発作が減る、狭心症状は経過とともに頻度が減っていくという結果のほうが、興味深く感じられました。実際には、ranolazineは最後の切り札といった感じで使用しています。なぜなら、前述のような軽度の改善効果に加えて、高価（1錠6ドル）であることもネックになっているからです。大規模で見ると改善効果があるのかもしれませんが、実際の臨床で効果を感じるのは難しい印象です。次回は、米国の心疾患治療で使用されている新しいデバイスについて書きたいと思います。

　アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：Pascal Soriot、以下、アストラゼネカ）は、欧州連合（EU）において、心筋梗塞発症後1年以上経過し、アテローム血栓性イベントの再発リスクが高い患者の治療薬として、経口抗血小板薬チカグレロルの新用量である60mgに販売承認が付与されたことを2016年2月19日に発表した。　チカグレロル90mgはすでに、急性冠症候群（ACS）成人患者におけるアテローム血栓性イベントの発症抑制を適応としてEUで承認されており、ACSイベント発症後1年間のACSの管理における推奨維持用量は90mg1日2回投与。　今回の承認により、発症後1年以上経過している心筋梗塞の既往患者に、アスピリン1日維持用量75～150mgとチカグレロル60mgを1日2回投与する併用療法を継続することができる。　今回の承認は、2万1千例超の患者を対象とした大規模アウトカム試験PEGASUS TIMI-54の結果に基づいたもので、その結果は2015年3月の米国心 臓病学会議（ACC）において発表され、同時にThe New England Journal of Medicineに掲載された。PEGASUS TIMI-54試験では、試験への組み入れ前1～3年の間に心筋梗塞の既往歴がある患者を対象に、チカグレロル・低用量アスピリンとの併用と、プラセボ・低用量アスピリンとの併用と比較して、心血 管死、心筋梗塞および脳梗塞の長期にわたる2次的な発症抑制効果を評価した。その結果、チカグレロルはプラセボに比べて心血管死、心筋梗塞あるいは脳梗塞からなる複合主要評価項目を有意に低減したことが示された。3年時の複合イベント発症率は、チカグレロル60mg群で7.77％、プラセボ群で9.04％であった。本承認はEU加盟国28ヵ国に加えてアイスランド、ノルウェーおよびリヒテンシュタインに適応される。　アストラゼネカのプレスリリースはこちら。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院はじめに臨床医が抗血小板薬を使用する機会は多い。実地医家が最低限知っておくべき薬理学的知識をおさえ、疾患ごとに、1次予防と脳心血管疾患慢性期の2次予防において、どの場面でどういった薬剤を選べばよいか、あくまで現場からの視点で概説する。抗血小板薬でおさえるべき薬理学的知識実地臨床における抗血小板薬の使い分けについて論じる前に、人の止血機構とそこに抗血小板薬がどう働くかについての理解が欠かせない。筆者は止血血栓が専門ではないが、近年抗血栓薬に注目が集まっていることから、プライマリ・ケア医としておおよそ以下のように止血機構を把握することにしている。ヒトの血管壁が傷害された場合、1次血栓（血小板血栓）→ 2次血栓（フィブリン血栓）が形成される1次血栓：血小板が活性化され凝集することで形成される2次血栓：活性化された血小板表面で凝固系カスケードが駆動し、フィブリンが生成され強固な2次血栓（フィブリン塊）が形成される動脈系の血栓（非心原性脳塞栓、急性冠症候群など）では血小板血栓の関与が大きく、抗血小板薬が有効である。静脈系および心房内の血栓（心房細動、深部静脈血栓症など）ではフィブリン血栓の関与が大きく、抗凝固薬が有効である血小板活性化には濃染顆粒から分泌されるトロンボキサンA2（TXA2）とアデノシン2リン酸（ADP）による2つの正のフィードバック回路が大きく関与するアスピリンは、アラキドン酸カスケードを開始させるシクロオキシゲナーゼ（COX）-1を阻害することで、TXA2を抑制し血小板の活性化を阻害するチエノピリジン系（クロピドグレル、チクロピジン）はADP受容体P2Y12の拮抗作用により血小板の活性化を阻害するシロスタゾールは、血小板の活性化を抑制するcAMPの代謝を阻害するホスホジエステラーゼ3を阻害することで血小板凝集を抑制する虚血性心疾患のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防古くは、Physicians’ Health Study1）において、虚血性心疾患の既往のない人へのアスピリン投与は、心血管死は減少させないものの心筋梗塞発症はアスピリン群のほうが低かったため、処方の機運が高まった時期がある。しかし、日本人の2型糖尿病患者2,539人を対象としたJPAD試験2）において、アスピリン群は対照群に比べ1次評価項目（複合項目）を減らさなかった（5.4％ vs. 6.7%）。2次評価項目（致死性心筋梗塞、致死性脳卒中）および65歳以上のサブグループ解析における1次評価項目においては、アスピリン群で有意に少なかった。日本循環器学会の『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』においても、高リスクの脂質異常症におけるイコサペント酸エチル投与の考慮が推奨度クラスI、複数の冠危険因子をもつ高齢者に対するアスピリン投与がクラスIIとされているのみである。現時点では、虚血性心疾患を標的とした抗血小板薬の1次予防は有効性が確立されておらず、65歳以上の糖尿病患者で多数の冠危険因子を有する場合以外は、投与は控えるべきと考えられる。2. 2次予防（慢性期）2009年のATT4）によるメタ解析において、心筋梗塞（6試験）または脳卒中（10試験）の既往患者に対して、アスピリン投与群は対照群と比較して1次評価項目（心筋梗塞、脳卒中、血管死）を有意に低下させたが（6.7％ vs. 8.2％、p＜0.0001）、出血性合併症は増加させなかった。一方、脳心血管イベントの既往例19,815例を対象として、アスピリンとクロピドグレルを比較したCAPRIE試験5）においては、クロピドグレルはアスピリンに比較して心血管イベントの発生を有意に抑制した（5.3% vs. 5.8%、p＝0.043）。一方、重篤な出血性イベントは、両群間で差はなかった。3. 冠動脈ステント治療後現在、日本循環器学会のガイドライン6）では、ベアメタルステント（BMS）植込み後は1か月、薬剤溶出性ステント（DES）植込み後は1年（可能であればそれ以上）のアスピリンとクロピドグレル併用療法（DAPT）が推奨されている（推奨クラスI、エビデンスレベルA）。ただし、いわゆる第二世代のDESでは遅発性血栓症リスクが低いため、DAPT期間の短縮を検証する大規模試験が現在進行中である。4. その他の抗血小板薬チエノピリジン系であるチクロピジンのアスピリンとの併用によるステント血栓予防効果は、確立したエビデンスがある。ただし、チクロピジンは肝障害や顆粒球減少などの副作用が多く、CLEAN試験7）の結果からも、アスピリンとの併用はクロピドグレルが第1選択と考えられる。プラスグレルは、クロピドグレル同様P2Y12受容体拮抗薬だが、クロピドグレルより効果発現が早く、CYP2C19の関与が少ないため、日本人に多いといわれている薬剤耐性に対しても有利と考えられている。今後の経験の蓄積が期待される。シロスタゾールは上記抗血小板薬に比べて抗血小板作用が弱いため、これらの薬剤が何らかの理由により使用困難な場合にその使用を考慮する。5. 抗凝固薬併用時2014年8月に、欧州心臓病学会（ESC）のワーキンググループから抗凝固薬併用時に関するコンセンサス文書が示され、注目されている8）。それによると、PCIを施行されたすべての抗凝固薬服用患者で、導入期には3剤併用（抗凝固薬＋アスピリン＋クロピドグレル）が推奨される。ただし、出血高リスク（HAS-BLEDスコア3点以上）かつ低ステント血栓リスク（CHA2DS2-VAScスコア1点以下）の場合はアスピリンが除かれる。その後3剤併用は、待機的PCIの場合、BMSは１か月間、新世代DESは6か月、急性冠症候群ではステントの種類を問わず6か月（ただし高出血リスクで新世代ステントの場合は1か月）を考慮するとされ、その後抗凝固薬＋抗血小板薬1剤の維持期へと移行する。この際、抗血小板薬としてはアスピリンはステント血栓症や、心血管イベント率の点で抗血小板薬2剤よりも高率であることが知られているが9）、一方、アスピリンとクロピドグレルの直接比較はないため、個々の出血とステント血栓症リスクにより決めることが必要である。施行後12か月を経た場合の長期管理については、１つの抗血小板薬を中止することが、コンセンサスとして明記されている。ただしステント血栓症が致命的となるような左主幹部、びまん性冠動脈狭窄、ステント血栓症の既往や心血管イベントを繰り返す例では、抗凝固薬＋抗血小板薬１剤を継続する必要がある。脳卒中（非心原性脳梗塞）のエビデンス・ガイドライン1. 1次予防脳梗塞の既往はないが、MRIで無症候性脳梗塞（特にラクナ梗塞）が見つかった場合、日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』10）においては、「無症候性ラクナ梗塞に対する抗血小板療法は慎重に行うべきである」として推奨度はグレードC1（行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない）とされている。また最近の日本人高齢者約14,000人を対象としたJPPP試験11）では、心血管死＋非致死的脳卒中＋非致死的心筋梗塞の複合エンドポイントの5年発生率はアスピリン群、対照群で同等であった。脳卒中の1次予防に対する抗血小板薬の高度なエビデンスはまだなく、治療としては血圧をはじめとする全身的な動脈硬化予防をまず行うべきである。2. 2次予防『脳卒中治療ガイドライン2009』において、非心原性脳梗塞の再発予防にはアスピリン、クロピドグレルがグレードA、シロスタゾール、チクロピジンはグレードBの推奨度である。2014年米国心臓病協会（AHA）の虚血性脳卒中の治療指針12）では、非心原性脳梗塞、TIAに対しアスピリン（推奨度クラスI、エビデンスレベルA）、アスピリンと徐放性ジピリダモール併用（クラスI、レベルB、日本では未承認）、クロピドグレル（クラスIIa、レベルB）となっている。現時点ではアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールの3剤のいずれかのうち、エビデンス、患者の好みと状況、医者の専門性を考慮して選択すべきと考えられる。エビデンスとしては、上記のCAPRIE試験において、脳梗塞、心筋梗塞、血管死の年間発症率は、クロピドグレル単独投与群（75mg/日）が、アスピリン単独投与群（325mg/日）より有意に少なかった。またCSPS試験13）では、シロスタゾール（200mg/日、2分服）はプラセボ群に比し有意な脳卒中の再発低減効果を有し（プラセボ群に比し41.7％低減）、層別解析では、ラクナ梗塞の再発予防に有効であった。日本で行われたCSPS214）ではアスピリンとシロスタゾールの比較が行われ、脳梗塞再発抑制効果は両者で同等であり、出血性合併症がシロスタゾールで少ないことが報告されている。副作用として、アスピリンによる消化管出血、クロピドグレルによる肝障害、シロスタゾールによる頭痛、頻脈はよく経験されるものであり、これらとコストなどを考えながら選択するのが適切と考える。末梢血管疾患のエビデンス・ガイドライン下肢虚血症状（間歇性跛行）の治療と併存するリスクの高い心血管イベント予防とに分けて考える。下肢虚血症状に対する効果のエビデンスとしてはシロスタゾールおよびヒスタミン拮抗薬があることから、本邦および米国のガイドラインでは、まずシロスタゾールが推奨されている15）。心血管イベントの予防については、上記記載を参照されたい。現時点における抗血小板薬の使い方の実際以上をまとめると、虚血性心疾患、脳卒中ともに、1次予防に有効であるというアスピリンのエビデンスは確立されておらず、現時点では慎重に考えるべきであろう。また、2次予防に関しては、冠動脈ステント治療後の一定期間はアスピリンとクロピドグレルが推奨されるが、ステント治療後以外の虚血性心疾患および非心原性脳塞栓では、抗血小板薬いずれか1剤の投与が推奨されている。その際、複合心血管イベントの抑制という点で、クロピドグレルあるいはシロスタゾールがアスピリンを上回り出血は増加させないとのエビデンスが報告されている。現時点では、状況に応じてクロピドグレルあるいはシロスタゾールの使用が、アスピリンに優先する状況が増えているかもしれない。一方、アスピリンは上記以外にも虚血性心疾患、非心原性脳塞栓の2次予防に関して豊富なエビデンスを有する。またコストを考えた場合、アスピリン100mg1日1回の場合、1か月の自己負担金は50.4円（3割負担）に対し、クロピドグレル75mg1日1回の場合は2,475円とかなり差がある（表）。また、各抗血小板薬の副作用として、アスピリンは消化管出血、クロピドグレルは肝障害、シロスタゾールは頭痛と頻脈に注意すべきである。一律な処方ではなく、症例ごとにエビデンス、副作用（出血）リスク、医師の経験、コストなどを考慮に入れた選択が適切と考えられる。さらに、抗血小板薬2剤併用をいつまでつづけるか、周術期の抗血小板薬の休薬をどうするかといった問題に関しては、専門医とプライマリ・ケア医との連携が不可欠である。こうした問題に遭遇した際に情報共有が円滑に進むように、日頃から良好な関係を保つことが大切であると考える。表　抗血小板薬のコスト画像を拡大する文献1）Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.2）Ogawa H et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2134-2141.3）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）.4）Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860.5）CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.6）日本循環器学会ほか. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン. 安定冠動脈疾患における待機的PCIのガイドライン（2011年改訂版）.7）Isshiki T et al. Clopidogrel trial in patients with elective percutaneous coronary intervention for stable angina and old myocardial infarction (CLEAN). Int Heart J 2012; 53: 91-101.8）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA)endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.9）Karjalainen PP et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J 2007; 28: 726-732.10）篠原幸人ほか. 脳卒中治療ガイドライン2009. 協和企画, 東京, 2009.11）Ikeda Y et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510-2520.12）Kernan WN et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014; 45: 2160-2236.13）Gotoh F et al. Cilostazol stroke prevention study: a placebo-controlled double-blind trial for secondary prevention of cerebral infarction. J Stroke Cerebrovasc Dis 2000; 9: 147-157.14）Shinohara Y et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010; 9: 959-968.15）Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-2045.

上妻　謙 氏帝京大学医学部内科学講座・循環器内科はじめに虚血性心疾患に対する治療は抗血小板療法の進歩とカテーテルインターベンション（percutaneous coronary intervention：PCI）の普及によって低侵襲かつ高い成功率で治療が可能となった。抗血小板療法ではアスピリンを常に標準薬として投与し、そこに血小板表面のP2Y12受容体のADPによる凝集を抑制するチエノピリジンなどの薬剤を追加する抗血小板薬2剤併用療法（dual antiplatelet therapy：DAPT）がステント血栓症予防とハイリスク患者の2次予防のために確立された治療となった。しかしDAPTによる出血合併症の増加が問題となり、近年P2Y12受容体拮抗薬に第3世代と呼ばれる新しい薬剤が登場して、より早期に有効性を発揮できるようになってきたことにより、アスピリンの役割、意義に見直しの気運がでてきた。アスピリンの抗血小板作用アスピリン（アセチルサリチル酸）は、何世紀にもわたって医学史上、代表的な薬物として使用されており、アテローム性血栓症の治療の主要な役割を担ってきた。アスピリンが合成できるようになって120年近くなるが、当初は消炎鎮痛薬として捉えられていた。抗血小板薬として認知されるようになったのは50年ほど前からで、日本で虚血性心疾患や脳梗塞予防に対する保険適応が認められたのは2000年と比較的最近のことである。アスピリンは、cyclooxygenase（COX）にあるsingle serine residue（Ser529）のアセチル化によって、アラキドン酸の代謝を阻害する。血小板が生きている間中、アスピリンはこのCOXを不可逆的に阻害する。また血小板の活性因子であるトロンボキサンA2（TXA2）の産生が減少する結果、COXを阻害することができる。もともとアスピリンは、用量依存性でTXA2を減少させ、一度COXがアスピリンによってアセチル化された場合、巨核球によって新しい血小板が産生されるまで、TXA2は結合できない。COXは2つの異なるアイソフォームが存在し、COX-1は血小板、マクロファージ、そして血管内皮細胞に表れる構成型であり、もう一方のCOX-2は、炎症性刺激を求める誘導型である。アスピリンは、基本的には不可逆的なCOX-1阻害薬であり、高用量であればCOX-2阻害をすることができる。このため、アスピリンは大量投与すると抗血小板作用が減弱する可能性が知られており、アスピリンジレンマとも呼ばれ、1日100mgの投与で十分である。アスピリンの役割と問題点アスピリンは急性冠症候群をはじめとする虚血性心疾患の2次予防に対して、有効性が確立された薬物である。ISIS-2とRISC研究の両方の研究において、急性冠症候群発症後にアスピリン内服を継続していると、心筋梗塞の再発率を軽減させるという結果が示されている1, 2）。ISIS-2研究では、アスピリン160mg/日で内服治療を行う群と対照群とを無作為化して、5週間両群を比較検討したところ、血管イベントによる死亡率は減少したと報告された（9.4％ vs. 11.8％; 95％ CI 15-30; p＜0.00001）。アスピリンの最大の問題点は出血合併症である。Antithrombotic Trialists' Collaborationは、アテローム性血栓症のハイリスク患者において、心筋梗塞、脳卒中、そして死亡を予防するための抗血小板療法を研究した、287の無作為化研究のメタ解析である3）。脳出血の合併は787人に起こり、そのうちの20％は致死的な出血であった。対照群と比較してアスピリンを内服していた患者は、脳出血発生のリスクが60％増加していたと報告している。このAntithrombotic Trialists' Collaboration研究において、重大な血管イベントを予防することに関して、アスピリンの1日内服用量、75～150、160～325、500～1,000mgの3群間にて、有意な差を示さなかった。アスピリンによる消化管出血および脳内出血発症のリスクを解析している、28の無作為化研究を用いたメタ解析では、対照群に割り振られた患者の消化管出血発生率は1.42％であったが、アスピリンを内服していた患者の消化管出血発生率は2.47％であることがわかった（OR 1.68; 95％ CI 1.51-1.88）4）。また、心血管もしくは脳血管イベントの2次予防に対する6つの無作為化研究では、1日325mg以下のアスピリンを内服する患者は、対照群に比べると消化管出血の発症を2.5倍程度増加することが明らかにされた（95％ CI 1.4-4.7; p＝ 0.001）5）。この解析は、アスピリンで治療を行った場合、67人の内1人の割合で死亡を防げた一方で、100人のうち1人の割合で非致死性の消化管出血が起こるということを示した。最近MAGIC試験の結果が発表され、日本人のデータとして低用量アスピリン内服中の患者の内視鏡所見で消化管障害を合併する頻度を明らかにしている6）。この報告では直径5mm以上の消化性潰瘍が6.5％に存在し、びらんは29.2％の頻度で存在した。もともとアスピリンをはじめとした非ステロイド消炎鎮痛薬（NSAIDs）は上部消化管粘膜の障害を来す直接の作用があり、出血の元になる病変がアスピリンによって作られ、そこに他の抗血小板薬や抗凝固薬を併用することによって、臨床的に問題となる出血に発展するものと思われる。そして、消化管出血は心血管イベントの上昇につながることが示されている7）。そのため、海外のガイドラインでは低用量アスピリンに抗血小板薬や抗凝固薬を併用する時には、プロトンポンプ阻害薬を併用することを推奨するものが多い。DAPTにおけるアスピリンの役割現在、冠動脈ステント植え込み後の抗血小板療法として標準となっているのがアスピリンとチエノピリジン（クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）の2剤併用療法、すなわちDAPTである。日本ではほとんどのACSがPCIで治療されているため、ステント治療のDAPTと同義になっている傾向がある。もともとステント血栓症の予防のために始まったDAPTは、アスピリンにワルファリンを併用していたものを、ワルファリンからチクロピジンに変更したことで始まった。特にチクロピジンは作用が十分に発現するまで1週間程度かかり、チクロピジン単剤という発想はまったくなかった。クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジンはチエノピリジン系薬剤といわれ、血小板表面上にあるP2Y12受容体に結合し、ADPによる血小板凝集を抑制し、またcAMP濃度を上昇させることによる血小板凝集抑制作用をもち、強力な抗血小板作用を有する薬剤である。プラスグレルやチカグレロルのような新しい抗血小板薬の特徴は作用発現の早さと効果の個人差が少ないことである。今まではクロピドグレルの効果発現の早さに個人差があることから、効果発現の早いアスピリンの併用は、その早期作用不足の補完の意味があったが、新規抗血小板薬ではその必要がなくなってきている可能性がある。1. ステント血栓症予防のためのDAPT最近の大きな話題の1つが、「DAPTをいつまでつづけるか」というDAPT期間の問題である。ステント血栓症予防のためのDAPT投与期間に対する考えは、ステントの進歩に伴い大きく変わってきている。現在標準のDAPT期間は、ベアメタルステント（BMS）留置後は最低30日間、理想的には12か月間が推奨されており、薬剤溶出性ステント（DES）留置後は12か月となっている。BMSでは、臨床使用され始めた頃から30日以内の早期のステント血栓症が問題であった。これがDESに関しては、30日以降の遅発性ステント血栓症、さらに１年以降の超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis：VLST）がクローズアップされ、2006年BASKET late試験では、6か月以降の心筋梗塞と死亡のイベントはDESのほうがBMSよりも高いと発表され、大きな問題点として取りざたされるようになった。2006年秋のヨーロッパ心臓病学会（ESC）においてその話題は一気に盛り上がり、その後追試もなされ、第1世代のDESでは5年経過しても年間0.2～0.5％程度のVLST発生がレポートされており8, 9）、一時は世界中で使用を控える動きがみられるようになった。以上の背景から、DES植え込み後のDAPT期間は無期限に延長される傾向があった。しかし、その後上市され現在使用されているDESは第2世代と呼ばれ、VLSTの問題が大きく改善されている。DAPTに関する臨床試験が多数行われており、3か月や6か月へのDAPT期間短縮が試みられるようになった。これまでに出版された6つの論文では、いずれも延長されたDAPTにイベント抑制のメリットが認められず、出血が増加するという結果となっており、6か月以上のDAPTに関してはデメリットがメリットを上回るとされている10-13）。したがって、最近改訂された2014年のESCのガイドラインでも待機的PCIのDAPTはDESでも6か月までに短縮された12）。しかし、2014年11月に発表されたDAPT試験の結果は、これまでの結果を否定するものとなった。DAPT試験は、DES植え込み後12か月経過した症例をランダマイズし、DAPTを30か月まで継続する群とアスピリン単剤とする群とに分けて検討した、FDA主導の産官学共同の臨床試験である。その結果、DAPTの継続によってステント血栓症、心筋梗塞の発症率は有意に抑制されることが示された。しかし重篤な出血はDAPT継続で有意に多く、死亡率もDAPT継続で高い傾向が示された。特にステント血栓症が少ないといわれるeverolimus-eluting stentが半数近くを占めており、現代のDES植え込み患者の実態で行われた試験のため、DAPTの継続が一定の意味をもつことが初めて示されたといえる。残された疑問は、DAPT終了後に残す薬剤として選択されているのが常にアスピリンであり、それがP2Y12受容体拮抗薬であったらどうかということである。この点について検討する臨床試験がGlobal Leadersで、1か月のDAPT後にP2Y12受容体拮抗薬（チカグレロル）を単剤で残す治療法と、12か月DAPT後にアスピリン単剤を残す従来療法とを比較する無作為化試験で、出血合併症と関連しやすいにもかかわらず、作用がP2Y12受容体拮抗薬よりも弱いというアスピリンの問題点について、解決策を示してくれる可能性がある。2. 急性冠症候群等アテローム血栓症2次予防としての抗血小板療法ステント血栓症予防で始まったDAPTであるが、ステント使用にかかわらず、抗血小板薬の内服治療でACS患者の心血管イベント抑制が得られることが多くの臨床試験で示され、DAPTを12か月間行うことがACS治療の標準となっている14）。不安定プラークを発症の基盤とするアテローム血栓症は同一患者に複数存在することが多く、同時期に心血管イベントを起こすことも多い。そのアテローム血栓症が症候性のACSや脳卒中として発症することを予防するために、強力な抗血小板療法が行われる。PCI施行患者の冠動脈3枝すべてをイメージングで解析し、その後3年間フォローしたPROSPECT試験では、PCI施行病変以外の病変に伴う心血管イベントは、治療病変と同等の頻度で起こることが示されている15）。さらに、そのイベントを起こす病変はもともと有意な狭窄病変であったものと、狭窄が存在しなかったところから急速に進展して発症したものがほぼ同頻度であることも示されている。したがって、一度アテローム血栓症によるイベントを発症した患者は、プラークが安定化するまで2次予防を厳重に行わなければならないわけである。末梢動脈疾患など、多臓器に病変がおよぶpolyvascular diseaseはアテローム血栓症発症のハイリスクであることが示されており、こういったリスクの高い疾患では、心血管イベントによる死亡率が末梢動脈疾患の存在しない患者と比較して1.76倍、心筋梗塞発症率が2.08倍という報告もあり16）、2次予防のための抗血小板薬としてアスピリン単剤では効果不十分な可能性があることがメタ解析によって指摘されている17）。そして、アスピリンよりもチエノピリジン系を中心としたアスピリン以外の抗血小板薬のほうが心血管イベントの抑制に有効であるというメタ解析も公表されている18）。20年前の臨床試験ではあるが、アスピリンとクロピドグレルを比較する二重盲検無作為化比較試験であるCAPRIE試験のサブ解析でも、末梢動脈疾患で組み入れられた患者では、アスピリンに比べクロピドグレルは心筋梗塞発症率を37％低減させたと発表されている19）。したがって末梢動脈疾患やpolyvascular diseaseなどのハイリスク患者については、アスピリンよりP2Y12受容体拮抗薬などのより強力な抗血小板薬の投与が推奨されてきている。DAPTとアスピリン単剤のどちらがよいかについては、CHARISMA試験が公表されている。2次予防患者については心筋梗塞発症などのリスク低下が示されているが、重篤でない出血合併症の増加が指摘されている20）。ここでもアスピリンが本当に必要なのかという点については、すべてのガイドラインでアスピリン投与が標準となっており、当初からのアスピリンoffについては今まで検討されたことがない。おわりに今まで述べてきたように、ゴールデンスタンダードとして常に投与が基本とされてきたアスピリンの有効性、安全性についてのエビデンスレベルは、近年急速に低下してきており、効果が確実で早いP2Y12受容体拮抗薬の普及もあり、治療の当初からP2Y12受容体拮抗薬単剤投与という選択肢を考慮していく必要が出てきた。今後のエビデンスの集積が望まれるが、アスピリンは安価であり、費用対効果も検討していく必要がある。文献1）Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Lancet 1988; 2: 349-360.2）Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISC Group. Lancet 1990; 336: 827-830.3）Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.4）Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: metaanalysis. BMJ 2000; 321: 1183-1187.5）Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events. Arch Intern Med 2002; 162: 2197-2202.6）Uemura N et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study. J Gastroenterol 2014; 49: 814-824.7）Nikolsky E et al. Gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes: incidence, predictors, and clinical implications: analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1293-1302.8）Daemen J et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667-678.9）Kimura T et al. Very late stent thrombosis and late target lesion revascularization after sirolimus-eluting stent implantation: five-year outcome of the j-Cypher Registry. Circulation 2012; 125: 584-591.10）Valgimigli M et al. 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　悪性胸膜中皮腫の初回治療について、標準療法であるシスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法へのベバシズマブの上乗せは、全生存期間（OS）を有意に改善することが、フランス・カーン大学のGerard Zalcman氏らによる第III相の非盲検無作為化試験の結果、示された。毒性効果として循環器系の有害事象が増えるものの、著者は、「予想の範囲内のものであり、ベバシズマブの上乗せは適切な治療と見なすべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年12月21日号掲載の報告。標準初回治療への上乗せ効果を無作為化試験で検討　悪性胸膜中皮腫は進行が早く予後は不良で、職業性のアスベスト曝露との関連が知られている。初回治療は、シスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法とされているが、その適用はシスプラチン単独との比較でOS中央値12.1（ビタミンB12、B9服用群では13.3） vs.9.3ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値5.7 vs.3.9ヵ月のデータに基づく。また、進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン併用療法の第II相の試験で示された結果は、OS中央値12.7ヵ月、PFS中央値6.5ヵ月であった。　こうした中、先行研究で、中皮腫細胞の病態生理において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆されたことから、研究グループは、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬が効果を示すのではないかと本検討を行った。　試験は、フランスの73病院から被験者を集めて行われた。18～75歳、切除不能の悪性胸膜中皮腫で化学療法未治療、全身状態はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアで0～2、重大な心血管疾患の併存はなく、CTで評価が可能な病変（胸水）または測定可能な病変（胸膜肥厚）が少なくともいずれか1つあり、余命は12週超の患者を対象とした。除外基準は、中枢神経系への転移あり、抗血小板薬（アスピリン325mg/日以上、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール）を使用、ビタミンK拮抗薬を有効量使用、低分子量ヘパリンを有効量使用、非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている、であった。　被験者を、ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）の静注投与（PCB）群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与する（PC）群に1対1の割合で無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで行った。なお、無作為化には最小化法を用い、患者を組織学的（上皮型 vs.肉腫型、または混在型）、全身状態（ECOGスコア0～1 vs.2）、試験病院、喫煙状態（非喫煙 vs.喫煙）で層別化した。　主要アウトカムはOS。intention-to-treat解析にて評価した。OSが有意に延長、18.8ヵ月 vs.16.1ヵ月　2008年2月13日～14年1月5日に、計448例の患者を無作為化した（PCB群223例［50％］、PC群225例［50％］）。被験者は、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型81％、ECOGスコア0～1が97％、喫煙者57％などであった。　6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムのOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べてPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。　なお、PFSもPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象の報告は、全体ではPCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］ vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。

　大うつ病性障害（MDD）に対するn-3系多価不飽和脂肪酸（n-3PUFAs；オメガ3脂肪酸としても知られる）の有効性のエビデンスは、現時点では不明であるとする報告が、英国・ボーンマス大学のAppleton KM氏らにより発表された。プラセボを対照とした24件の試験および抗うつ薬治療を対照とした1件の試験、計25件の試験をレビューした結果、プラセボと比べうつ症状に対して低度～中等度のベネフィットがあること、抗うつ薬と同様の効果が得られることを示したが、いずれもエビデンスの質は非常に低いものであった。著者は、「今後さらなる検討が必要である」と指摘している。Cochrane Database Systematic Reviewオンライン版2015年11月5日号の掲載報告。　MDDへのn-3PUFAsの役割を示唆するエビデンスは、さまざまに報告されているが確定的なものはない。その中で、より重症のうつ症状を呈する患者を対象とした試験ではベネフィットが得られる可能性が示されていた。そこで研究グループは、成人MDDに対するn-3PUFAsと対照（プラセボ、抗うつ薬治療、標準治療、無治療、治療待機対照）の有効性を比較検討した。2015年5月時点で、Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group's Specialised Registers（CCDANCTR）、国際臨床試験登録（International Trial Registries）を検索。また、2013年9月までの、データベースCINAHLの記録を検索した。主要アウトカムは、うつ症状（有効な評定尺度を使用して連続データを収集）および有害事象。副次アウトカムはうつ症状（寛解および反応に関する二分データ）、QOL、試験の非完遂とした。　主な結果は以下のとおり。・検索により26件を特定した。25件（1,438例）はn-3PUFA補給 vs.プラセボ、1件（40例）はn-3PUFA補給 vs.抗うつ薬治療の検討であった。・n-3PUFA補給はプラセボに比べ、うつ症状に対して低～中等度のベネフィットを示した（標準化平均差[SMD]：－0.32、95％信頼区間[CI]：－0.12～－0.52、25試験・1,373例、エビデンスの質は非常に低い）。ただし、この効果は臨床的意義につながる可能性は低かった。SMDの0.32はHDRS（17項目）のスコアにしておよそ2.2ポイント（95％CI：0.8～3.6）の差を示した。・信頼区間には、臨床的に重要な効果を示すものとわずかな効果の可能性のみに留まるものの両方が認められ、試験間に重大な不均質性も認められた。・介入群とプラセボ群で有害事象を経験した被験者数は同程度であった（オッズ比[OR]：1.24、95％CI：0.95～1.62、19試験・1,207例、非常に低い）。信頼区間は、n-3PUFAsに関して有害事象の有意な増加を示し、減少の可能性はほとんど認められなかった。・寛解率、反応率、QOL、非完遂率はいずれも群間で同程度であったが、信頼区間に関してはやはりばらつきが大きかった。・これらの結果を基盤とするエビデンスは、非常に限定的である。・解析に使用した試験は、すべて今回の研究課題に直接関連するものであったが、すべてのアウトカムのエビデンスに関し、質は低から非常に低いと評価した。・解析に使用した試験の数および被験者数が少なく、大半が小規模の試験であったため、複数の評価項目で高いバイアスリスクが認められた。・今回の解析は、3つの大規模試験の影響を大きく受けた可能性が高かった。これら試験についてバイアスリスクは低いと判断しているものの、それらはデータの26.9～82％を網羅していた。・今回算出したエフェクトサイズの推定値も正確といえないものであった。ファンネルプロットの非対称性および感度解析（固定効果モデルを使用、選択バイアス、パフォーマンス・バイアス、アトリションバイアスのリスクが低い試験のみを使用）では、n-3PUFAs に対するポジティブな所見のバイアス傾向が示された。・主要アウトカムであるうつ症状の解析においても重大な不均質性が存在した。この不均質性は併存疾患の有無、あるいは補助療法の有無により説明されなかった。・抗うつ薬との比較試験では、うつ症状（平均差[MD]：－0.70、95％CI：－5.88～4.48）、治療反応率、試験の非完遂における差異は認められなかった。また、有害事象については解析に適した形での報告はなされておらず、うつ寛解率およびQOLに関する報告はなかった。・以上より、現時点ではMDDの治療法としてn-3PUFAsの効果を判断する質の高いエビデンスが十分にない状況といえた。・今回の初回解析は、プラセボと比較してn-3PUFAsのうつ症状に対する低度～中等度の非臨床的なベネフィットを示している。しかし、この結果の基となっているエビデンスの質は低いあるいは非常に低いと判定されており、この予測は正確なものとはいえなかった。・感度解析、ファンネルプロット解析、そして適切に実施された大規模試験の結果と今回得た結果との比較により、今回の効果予測がn-3PUFAsに対するポジティブな所見のバイアス傾向が示され、実際の効果はさらに小さいものであることが示唆された。・今回のデータでは、n-3PUFA群とプラセボ群において同様の有害事象発現率、試験非完遂例数も示されているが、これも決して正確なものとはいえない。レビューの中でn-3PUFAsと抗うつ薬を直接比較した唯一の試験では、両群に同等のベネフィットが認められた。n-3PUFAsのMDDに対するポジティブおよびネガティブな影響に関する、より多くのエビデンス、そしてより完全なエビデンスが必要である。関連医療ニュース EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか 双極性障害エピソードと脂肪酸の関連を検証 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か  担当者へのご意見箱はこちら

　血漿中イコサペンタエン酸（EPA）濃度比低下は、双極性障害（BD）エピソードと関連しており、血漿中オメガ（n）-3値は、治療によって変化可能であることを、米国・ペンシルバニア州立大学のErika FH Saunders氏らが明らかにした。症候性BDにおいて血漿中EPA比の低下は、気分の脆弱性に関する重要な因子の可能性があり、血漿中n-3値の変化が多価不飽和脂肪酸（PUFA）代謝の変化および症状改善を示唆しうるという。著者らは、「所見は、前臨床データや事後分析データと整合しており、n-3を増量またはn-6を減量した食事性PUFAの介入試験の検討を示唆するものである」と述べている。Bipolar Disorders誌2015年11月号の掲載報告。　研究グループは、n-3 PUFAおよびn-6 PUFAは、神経伝達物質および炎症のモジュレータ分子であることに着目し、次の仮説を立て検証試験を行った。すなわち「双極性障害（BD）患者は健常対照（HC）と比較して、血漿n-3 PUFA値が低く、同n-6 PUFA値が高い」、「n-3 PUFA値等がBD患者の重症度と相関している」、「n-3 PUFA値の増大およびn-6 PUFA値の低下により治療効果が認められる」との仮説である。さらに、臨床的相関性と飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸の血漿値の群間差について調べた。　BD群27例、HC群31例を対象に観察的並行群間比較試験にて、症状増悪時と回復後（フォローアップ）に、5つの血漿中PUFA値（リノール酸[LA]、アラキドン酸[AA]、α-リノレン酸[ALA]、ドコサヘキサエン酸[DHA]、EPA）、2つの飽和脂肪酸値（パルミチン酸、ステアリン酸）、2つの不飽和脂肪酸値（パルミトオレイン酸、オレイン酸）を測定（エステル[E]および非エステル[UE]形状による）し、評価を行った。また、5つのPUFA値のUE対E比を算出し、またn-3PUFA比（DHA対ALA、EPA対ALA、EPA対DHA）、n-6対n-3比、AA対EPA比を算出して評価した。BD群とHC群の血漿中脂肪酸値および対比の比較はt検定を、BD群のベースラインとフォローアップ時の比較はペアt-検定を、分類変数の比較はカイ二乗検定を用いて行った。また、ピアソン相関係数rを用いて、抑うつ、躁症状、パニック発作、精神病の臨床値に関する二変量比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・UE EPA値は、BD患者でHCと比べて有意に低かった。そのエフェクトサイズは大きかったが（Cohen's d＝0.86、p＜0.002）、多重比較検定後には統計的有意差はみられなかった。・あらゆる血漿中PUFA値について、40の比較についてBonferroni補正後、BD患者群とHC群で統計的有意差はみられなかった。・抑うつ重症度および躁病重症度と相関性がみられたPUFA値はなかった。・探索的比較において、HC群よりもBD群で、UE対E EPA比が有意に低かった（p＜0.0001）。・BD群のフォローアップ時に、UE、E DHA対ALA、UE EPA対ALAの有意な低下がみられた（p＜0.002）。・臨床変数の相関に関する探索的検討において、躁病重症度と自殺傾向が、UE対E EPA比と正の関連があることが認められた。そのほかにも、いくつかの血漿濃度や対比が、パニック障害および精神病と関連していることが示された。・抑うつ重症度と関連している対比はなかった。・血漿中脂肪酸値や濃度は、自己報告のn-3PUFAを含有する食事や薬物服用との関連はみられなかった。関連医療ニュース ラピッドサイクラー双極性障害、抗うつ薬は中止すべきか EPA、DHA、ビタミンDは脳にどのような影響を及ぼすか 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か  担当者へのご意見箱はこちら

近年、心血管イベントの抑制に対し、コレステロール引き抜き能などのHDLの質を改善することの重要性が注目されています。HDLの質を高めるにはどのような治療を行うべきでしょうか。HDLの質に注目した新たなアプローチについて最新のエビデンスを交えて動画で解説します。

　うつ病は、職場の心理社会的因子によって影響されることから、レジリエンス（逆境に直面してストレスに対処する能力）を高めることがうつ病の予防に重要と考えられる。長鎖n-3系多価不飽和脂肪酸（LC n-3 PUFA）を多く含む魚の摂取がうつ病を予防することが示唆されているが、日本医科大学多摩永山病院の吉川 栄省氏らは、横断研究を行い、魚の摂取がうつ病に対するレジリエンスと関連している可能性があることを明らかにした。「今後、うつ病へのレジリエンスに対するLC n-3 PUFAの予防的効果を無作為化二重盲検プラセボ対照比較介入試験で、さらに検討する必要がある」とまとめている。Lipids In Health And Disease誌2015年5月26日号の掲載報告。　本研究には、某大企業の3つの職場で働く日本人社員527人が参加した。うつ症状をうつ病自己評価尺度（CES-D）、レジリエンスを14-item Resilience Scale（RS-14）にて評価するとともに、魚の摂取頻度は自己記入式食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて調査した。Baron and Kennyの定義による統計解析の方法に従って回帰分析を行い、レジリエンスの間接的な関連性はブートストラップ法で算出した。　結果は以下のとおり。・魚の摂取頻度とCES-D合計スコアとの関連は有意であった（B＝－0.94、p＝0.011）。・魚の摂取頻度とRS-14合計スコアとの関連は有意であった（B＝1.4、p＝0.010）。・RS-14合計スコアとCES-D合計スコアとの関連も有意であった（B＝－0.34、p＜0.001）。・RS-14合計スコアで調整した場合、魚の摂取頻度とCES-D合計スコアとの間に有意な関連はみられなかった。・ブートストラップ法により、RS-14合計スコアを介して魚の摂取頻度とCES-D合計スコアが間接的に有意な関係にあることが示された（BCa信頼区間：－0.83～－0.13；95％信頼区間）。関連医療ニュース うつ病患者の食事療法、ポイントは「トリプトファン摂取」 うつ病患者で重要な食事指導のポイント 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か  担当者へのご意見箱はこちら

解説事例では、慢性動脈閉塞症に対して処方したベラプロストナトリウム（プロサイリン®）錠20が、A事由（医学的に適応と認められないもの）を理由にすべて査定となった。査定原因を調べるために同薬の添付文書を確認した。「慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善」に適応があり、用法・用量として「通常、成人には、ベラプロストナトリウムとして1日120μg（6T）を3回に分けて食後に経口投与する」とあった。事例の傷病名は「慢性動脈閉塞症」のみであり、「潰瘍、疼痛及び冷感の改善」が伴った状態であるのかどうかが読み取れない。また、用量としては20μg 2錠であり、定められた1日3回の用法・用量と一致しない。これらのことから査定となったものであろう。症状などに対して添付文書と異なる薬剤投与が必要であれば、その医学的必要性をあらかじめレセプトに記載することが必要である。しかし、経験上では添付文書と用法が異なる場合には、再審査請求を行っても認めてくれないようである。

　米国・オークランド小児病院のRhonda P. Patrick氏らは、注意欠如・多動症、双極性障害、統合失調症などセロトニンが関与している脳機能障害患者では、ビタミンDおよび海洋性ω-3脂肪酸すなわちエイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）のレベルがいずれも不十分であり、これらを適切に摂取することが脳機能障害の悪化を抑制・調節する可能性を報告した。FASEB Journal誌オンライン版2015年2月24日号の掲載報告。ビタミンDおよびEPAとDHAによる脳機能の調節メカニズムを提示　セロトニンは多岐にわたる脳機能と働きに関わっている。本報告では、セロトニンが実行機能、感覚ゲーティングおよび社会行動を制御していること、そして注意欠如・多動症、双極性障害、統合失調症、衝動的行動のすべてにおいて、これら脳機能の欠陥が共通して認められるというこれまでの知見を概括した。　概要は以下のとおり。・これらの脳障害において、ω-3脂肪酸とビタミンDの補給が認知機能と行動を改善する理由はいまだ解明されていない。・ビタミンDおよび2つの海洋性ω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAによる、脳内のセロトニン合成や放出そして脳機能の調節メカニズムを提示する。・脳内セロトニンは、ビタミンDホルモンにより転写活性化される酵素、トリプトファンヒドロキシラーゼ2を介してトリプトファンから合成される。・脳障害患者では、ビタミンD（集団の～70％にみられる）レベルおよびω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAレベルが不十分という所見が共通して認められ、これは脳内セロトニンの合成が最適でないことを示唆している。・著者らは、プロスタグランジンE2の減少に伴いEPAがシナプス前ニューロンからのセロトニン放出の増加を促し、シナプス後ニューロンにおける細胞膜透過性増大に伴いDHAがセロトニン受容体活性に影響を与えるというメカニズムを提案した。・発症の重要な過程においてビタミンD、EPA、DHAが不十分であることは、遺伝因子とも相まって、セロトニン活性および機能の障害へとつながり、神経精神疾患やうつ病の発症機序に寄与している可能性があった。・ビタミンDと海洋性ω-3脂肪酸すなわちEPAとDHAを適切に摂取することが脳機能障害の悪化を抑制・調節する可能性を示していた。関連医療ニュースうつ病補助療法に有効なのは？「EPA vs DHA」統合失調症、ビタミンD補充で寛解は期待できるかEPA/DHAはADHD様行動を改善する可能性あり

　薬物溶出性ステント（DES）植込み後の患者には、アスピリン＋チエノピリジン系抗血小板薬によるDAPT（Dual Antiplatelet Therapy）を用いることが通常である。しかし、そのDAPTを継続する期間については見解が一致していない。　とはいえ、議論は続いているものの、一定の方向に意見が一致してきていた。その収束の方向とは、DAPT期間を延長することにより出血性合併症の発症リスクは増加し、虚血性イベントの明確な抑制は認められない、というものである。1年間または6ヵ月間のDAPTで十分であり、むしろ論点は3ヵ月間などいっそう短いDAPT期間を模索する方向に推移していた。　しかし、その収束に向けての方向を逆転するような驚きの結果が、2014年11月にAHAで発表された。その名も、DAPT試験である。詳細は同日にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。　その試験は、DES後の患者9,961人で、DAPT期間12ヵ月と30ヵ月を比較する、無作為割付、プラセボ対照、多施設試験である。その結果では、30ヵ月DAPT 群でステント血栓症および主要有害複合エンドポイント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）が有意に低かった。出血性合併症（GUSTO基準による中等度～重度）の発症リスクは30ヵ月DAPT 群で有意に高かった。　この発表を受けてDAPTの至適期間をいかに考えるかについて議論が再燃している。米国食品医薬品局（FDA）も、本発表を受けて臨床試験の詳細な検証が行われるまでは、現在の処方を変更すべきではないとの声明を発表した。　ここで、このDAPT試験に内在する問題点について考えてみたい。　まず、本試験のデザインは、DES植込み直後にDAPT期間12ヵ月と30ヵ月に割り付けた訳ではなく、植込み当初の1年間のDAPT期間に出血を含めイベントなく経過した患者のみを対象としている。背景にいるDES植込み患者は2万2,866人おり、そのうちの44％にすぎない9,961人が無作為化試験に参加している。この44％の患者を選択する過程でバイアスが生じている可能性が十分にある。この除外された半数を越える56％の患者に、本試験の結果を敷衍できるのかは不明である。　また、この試験の結果では30ヵ月DAPT 施行による主要有害の抑制は、心筋梗塞イベントの抑制に依存している。心筋梗塞が増せば死亡が増えることが自然に思えるが、心臓死・非心臓死ともに30ヵ月DAPT群において有意差はないが実数として多く発生している。本試験で報告されている心筋梗塞サイズは不明であるが、心筋梗塞イベントが臨床的に持つ意味合いについても考える必要がある。　筆者は、本試験の結果を考えたうえでも、少なくとも1年間のDAPT期間で十分であるものと考えている。出血リスクが低く心血管イベントの発生するリスクが非常に高い患者でDAPT期間の延長も考慮する、テーラーメードの選択を行うことが現実的であろう。

　非ST上昇型急性冠症候群（ACS）に対する、P2Y12受容体阻害薬のチエノピリジン系薬による前処置は、その治療戦略の種類にかかわらず、死亡率低下の効果はなく、逆に大出血リスクを3割程度増大させることが、フランス・フォンテーヌ病院のAnne Bellemain-Appaix氏らによる、7件の試験について行ったメタ解析の結果、示された。結果を踏まえて著者は、非ST上昇型ACSでの入院患者に対する、システマティックなP2Y12受容体阻害薬による前処置については、臨床ガイドラインも含め見直しが必要のようだと指摘している。BMJ誌オンライン版10月24日号で発表した。2名のレビュアーがMedlineやCochraneなどを基に調査　Bellemain-Appaix氏らは、MedlineやEmbase、Cochraneなどのデータベースを用い、2001年8月～2014年3月までに発表された、プラセボ対照無作為化比較試験や観察試験について、2名のレビュアーが再調査し、非ST上昇型ACSへのP2Y12受容体阻害薬チエノピリジンによる前処置の効果について分析した。　分析は、（1）すべての患者を対象に治療戦略別に実施、（2）経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を行った人のみについて実施の2通りで行った。大出血リスクは治療戦略にかかわらず30～45％増　無作為化比較試験4件（うち1件は無作為化比較試験からの観察分析含む）、観察試験3件を含む計7件の試験結果について、メタ解析を行った。被験者総数は3万2,383例で、うちPCIを行ったのは55％だった。　すべての患者について調べたところ、チエノピリジンによる前処置は、死亡率低下とは関連していなかった（オッズ比：0.90、95％信頼区間：0.75～1.07、p＝0.24）。またPCI実施患者のみを対象にした場合でも、同様の結果が得られた（同：0.90、0.71～1.41、p＝0.39）。　一方で、治療戦略の種類にかかわらず、大出血リスクが有意に30～45％増となることが認められた（全患者について同：1.32、1.16～1.49、p＜0.0001）。　クロピドグレル試験（CURE、CREDO）の結果によると思われる重大有害心血管イベントリスクの低下がみられたが（同：0.84、0.72～0.98、p＝0.02）、PCIを受けた患者コホートの分析では有意差はみられなかった。またステント塞栓症、脳卒中、緊急血行再建術の群間差（前処置ありvs.なし）はみられていない。　結果には一貫性があり、感度解析でも確認されたが、本分析は被験者の個別データに基づくメタ解析ではなく結果は限定的だとしている。