日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドラインである『2025年改訂版 心不全診療ガイドライン』が、2025年3月28日にオンライン上で公開された1）。2018年に『急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）』が発刊され、2021年にはフォーカスアップデート版が出された。今回は国内外の最新のエビデンスを反映し、7年ぶりの全面改訂となる。2025年3月28～30日に開催された第89回日本循環器学会学術集会にて、本ガイドライン（GL）の合同研究班員である北井 豪氏（国立循環器病研究センター 心不全・移植部門 心不全部）が、GL改訂の要点を解説した。　本GLの改訂に当たって、高齢化の進行を考慮した高齢者心不全診療の課題や特異性に注目し、最新の知見・エビデンスを盛り込んで、実臨床に即した推奨が行われた。専門医だけでなく、一般医やすべての医療従事者に理解しやすく、実践的な内容とするため、図表を充実することが重視されている。また、エビデンスが十分ではない領域も、臨床上重要な課題や実際の診療に役立つ内容は積極的に取り上げられている。本GLは全16章で構成され、最後に3つのクリニカルクエスチョン（CQ）が記載された。本GLはオンライン版のほか、アプリ版も発表されている。また、本GLの英語版が、Circulation Journal誌とJournal of Cardiac Failure誌に同時掲載された2,3）。　北井氏が解説した重要な改訂点は以下のとおり。心不全の定義　日米欧の心不全学会3学会合同で策定された「Universal definition and classification of heart failure（UD）」4）に基づき、「心不全とは、心臓の構造・機能的な異常により、うっ血や心内圧上昇、およびあるいは心拍出量低下や組織低灌流をきたし、呼吸困難、浮腫、倦怠感などの症状や運動耐容能低下を呈する症候群」と定義が改訂された。心不全症状・徴候は、「ナトリウム利尿ペプチド（BNP/NT-proBNP）の上昇」あるいは「心臓由来の肺うっ血または体うっ血の客観的所見」のいずれかによって裏付けられるとしている。診断と経時的評価：BNP/NT-proBNPカットオフ値　心不全診断のプロセスがフローチャートで表示された。症状、身体所見、一般検査に加えて、「ナトリウム利尿ペプチド（BNP/NT-proBNP）」と「心エコー」が診断の中心となっている。身体所見としてのうっ血や、バイオマーカーが重要視され、診断だけでなく予後評価目的でも、BNP/NT-proBNPを測定することが推奨されている。BNP/NT-proBNPのカットオフ値は、2023年に日本心不全学会から発表されたステートメント5）に準拠し、以下のように設定された。・前心不全―心不全の可能性がある、外来でのカットオフ値BNP≧35pg/mLNT-proBNP≧125pg/mL・心不全の可能性が高い、入院/心不全増悪時のカットオフ値BNP≧100pg/mLNT-proBNP≧300pg/mL左室駆出率（LVEF）による分類　UDを参考に、左室駆出率（LVEF）による心不全の分類が、国際的な基準に合わせて統一された。・HFrEF（LVEFの低下した心不全）：LVEF≦40％・HFmrEF（LVEFの軽度低下した心不全）：LVEF 41～49％・HFpEF（LVEFの保たれた心不全）：LVEF≧50％　HFmrEFについて、2021年フォーカスアップデート版では、HF with mid-range EFと記載していたが、本GLではHF with mildly-reduced EFの呼称を採用している。上記のほか、HFrEFだった患者がLVEF40％超へ改善し、LVEFが10％以上向上した場合をHFimpEF（LVEFの回復した心不全）と定義している。心不全ステージと病の軌跡　心不全の進行について、A～Dのステージに分類している。・ステージA（心不全リスクあり）：高血圧、糖尿病、慢性腎臓病（CKD）、肥満など・ステージB（前心不全）：構造的/機能的心疾患はあるが、心不全の症状や徴候がない・ステージC（症候性心不全）：ナトリウム利尿ペプチド上昇、うっ血などの症状が出現・ステージD（治療抵抗性心不全）：薬物療法に反応せず、補助循環や移植が必要　前GLから踏襲し「心不全ステージの治療目標と病の軌跡」の図が掲載されている。従来は病状経過に伴うQOLの悪化の軌跡のみ示されていたが、今回のGLより、治療介入することでイベントやステージ移行を遅らせる改善した場合の軌跡が加えられた。遺伝学的検査　心不全・心筋症において遺伝学的検査が近年より重視されてきている。特徴的な臨床所見等により遺伝性心疾患が疑われる場合は、診断・治療・予後予測に役立てるために、発端者に対する遺伝学的検査を考慮することが推奨クラスIIa。また、遺伝学的検査を行う際には、遺伝カウンセリングを提供する、または紹介する体制を整えることが推奨クラスI。ADL/QOL評価、リスクスコア　ADL（日常生活動作）・QOL（生活の質）の向上は、予後の改善と同様に心不全患者の重要な治療目標であり、臨床試験でもアウトカムとして採用されている。日常診療でも患者報告アウトカムを評価することを考慮することや、患者の予後を示すリスクスコアを使用して予後予測を行うことが推奨に挙げられている。心不全予防（ステージA・B）　ステージA（心不全リスク）において、高血圧、糖尿病、肥満、動脈硬化性疾患、冠動脈疾患に加え、本GLにて慢性腎臓病（CKD）が新たなリスク因子に加えられた。ステージAへの介入として、2型糖尿病かつCKD患者に対して、心不全発症あるいは心血管死予防のために、SGLT2阻害薬あるいはフィネレノンの使用が推奨クラスIとされた。　ステージB（前心不全）について、「構造的心疾患および左室内圧上昇のカットオフ値の目安」が表にまとめられている。ステージBへの介入として、患者の状況によりACE阻害薬、ARB、β遮断薬、スタチンといった薬剤が推奨クラスIとなっている。心不全に対する治療（ステージC・D）　2021年のフォーカスアップデート版では、HFrEFに対してQuadruple Therapy（β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬［MRA］、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬［ARNI］、SGLT2阻害薬）の推奨が記載され、HFmrEF、HFpEFに関してはうっ血に対する利尿薬の使用のみにとどまっていたが、本GLでは、HFmrEF、HFpEFに対する薬物治療の新たなエビデンスが反映された。薬物治療の推奨について、各薬剤、EF、推奨クラスをまとめた図「心不全治療のアルゴリズム」を掲載している。・SGLT2阻害薬：HFmrEF、HFpEFに対して2つの大規模無作為化比較試験により、予後改善効果が相次いで報告されたため、HFrEF、HFmrEF、HFpEFのいずれの患者においても、エンパグリフロジン、ダパグリフロジンを推奨クラスI。・ARNI：HFrEFに対して推奨クラスI、HFmrEFに対して推奨クラスIIa、HFpEFに対して推奨クラスIIb。 ・MRA：HFrEFに対するスピロノラクトン、エプレレノンが推奨クラスI、HFmrEFとHFpEFに対して、新たな薬剤のフィネレノンが推奨クラスIIa、スピロノラクトン、エプレレノンが推奨クラスIIb。急性非代償性心不全　UDで「うっ血」の評価が非常に重視されているため、本GLでも、うっ血、低心拍出、組織低灌流に分けて血行動態の評価・治療していくことを強調している。「急性非代償性心不全患者におけるうっ血の評価と管理のフローチャート」と推奨、「心原性ショック患者の管理に関するフローチャート」と推奨を記載している。急性心不全の治療においては、入院中の治療だけでなく、退院後のケア（移行期ケア）の重要性が増している。本GLでは、新たに移行期間に関する項目が設けられ、推奨が示されている。治療抵抗性心不全（ステージD）　治療抵抗性心不全（ステージD）では、治療開始前に治療目標を設定することが非常に重要であり、それに関連する推奨が示されている。また、2021年に本邦でも保険適用となった移植を目的としない植込型補助人工心臓（LVAD）治療（Destination therapy：DT）が、本GLに初めて収載され、DTも含めたステージDの「重症心不全における補助循環治療アルゴリズム」がフローチャートで示されている。特別な病態・疾患　心不全に関連する9つの病態・疾患が取り上げられ、最新の知見に基づいて内容がアップデートされている。とくに、以下の疾患において、新たな治療薬や診断法に関する重要な情報が追記されている。・肥大型心筋症：閉塞性肥大型心筋症に対する圧較差軽減薬マバカムテンが承認され、推奨クラスIとして記載。・心アミロイドーシス：トランスサイレチン（ATTR）心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化薬としてアコラミジスが新たに承認された。タファミジスまたはアコラミジスの投与は、NYHA心機能分類I/II度の患者に対しては推奨クラスI。III度の患者に対しては推奨クラスIIa。I～III度の患者に対して、低分子干渉RNA製剤ブトリシランが推奨クラスIIa。・心臓サルコイドーシス：突然死予防としての植込み型除細動器（ICD）に関する推奨が、『2024年JCS/JHRSガイドラインフォーカスアップデート版 不整脈治療』6）に準拠して記載。併存症　心不全診療で特に問題となる併存症として、CKD、肥満、貧血・鉄欠乏、抑うつ・認知機能障害が追加された。3つの項目について、詳しく説明された。・貧血・鉄欠乏：鉄欠乏を有するHFrEF/HFmrEF患者に対する心不全症状や運動耐容能改善を目的とした静注鉄剤の使用を考慮することが推奨クラスIIa。・高カリウム血症：高カリウム血症を合併したRAAS阻害薬（ARNI/ACE阻害薬/ARBおよびMRA）服用中の心不全患者に対して、RAAS阻害薬（特にMRA）による治療最適化のために、カリウム吸着薬の使用を考慮することが推奨クラスIIa。・肥満：肥満を合併する心不全患者に対する心血管死減少・再入院予防を目的としたGLP-1受容体作動薬セマグルチドあるいはチルゼパチドの投与を考慮することが推奨クラスIIa。心不全診療における質の評価　心不全診療は非常に多岐にわたるため、心不全診療の質の評価の統一化が課題となっている。AHA/ACCのPerformance Measures（PM）やQuality Indicators（QI）を参考に、心不全診療の質の評価に関する章が新設され、質指標が表にまとめられている。クリニカルクエスチョン（CQ）　今回の改訂では、CQが3つに絞られた。システマティックレビューを行い、解説と共に推奨とエビデンスレベルが示されている。・CQ1：eGFR 30mL/分/1.73m2未満の心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか？推奨：CKD合併心不全患者での有益性を示唆するエビデンスは認めるが、eGFR 20mL/分/1.73m2未満のRCTでのエビデンスはない。eGFR 20mL/分/1.73m2以上に限って条件付きで推奨する（エビデンスレベル：C［弱］）。・CQ2：フレイル合併心不全患者へのSGLT2阻害薬の投与開始は推奨されるか？推奨：弱く推奨する（エビデンスレベル：C［弱］）。・CQ3：代償期の心不全患者に対する水分制限を推奨すべきか？推奨：1日水分摂取量1～1.5Lを目標とした水分制限を弱く推奨する（エビデンスレベル：A［弱］）。■参考文献1）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン. 2025年改訂版 心不全診療ガイドライン.2）Kitai T, et al. Circ J. 2025 Mar 28. [Epub ahead of print]3）Kitai T, et al. J Card Fail. 2025 Mar 27. [Epub ahead of print]4）Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, et al. Eur J Heart Fail. 2021;23:352-380.5）日本心不全学会. 血中BNPやNT-proBNPを用いた心不全診療に関するステートメント2023年改訂版.6）日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライン. 2024年JCS/JHRSガイドラインフォーカスアップデート版 不整脈治療.（ケアネット　古賀 公子）そのほかのJCS2025記事はこちら

　ATTRアミロイドーシスは、トランスサイレチン（TTR）がアミロイド線維として各種組織に沈着することで引き起こされる疾患であり、非遺伝性で加齢に伴うATTRwtアミロイドーシスと遺伝子異常に由来するATTRvアミロイドーシスに分けられる。ATTR心アミロイドーシス（ATTR-CM）は心筋症や心不全が進行し、診断後は中央値2～6年で死に至る。治療薬としてTTR安定化薬のタファミジスが承認されており、siRNA静脈注射剤のパチシラン（3週に1回）は患者のQOLを維持し、皮下注射製剤のブトリシラン（3ヵ月に1回）は全死亡を低下させたことから、適応追加承認を申請中である。しかし、これらの治療でも長期間かけて疾患は徐々に進行する。　より完全なTTRのノックダウンを期待して、CRISPR-Cas9による生体内遺伝子編集治療が考案された。これは、肝臓に集積するようデザインされた脂質ナノ粒子、TTRに対するシングルガイドRNA（crRNA-tracrRNAキメラ）、化膿性レンサ球菌のCas9 mRNAからなる。動物実験でnex-z（NTLA-2001）は1回の静脈内投与にて血清TTR値を95％以上低下させ、効果は持続的であった。　英国のFontana氏らはATTR-CM患者に固定用量のnex-zを1回静脈注射し、安全性と薬力学、血清TTR値を評価する第I相オープンラベル試験を行った。副次エンドポイントはNT-proBNP値、高感度心筋トロポニンT値、6分間歩行距離、NYHA心機能分類の変化であった。心不全既往または併存のATTR-CM患者36例を対象とし、追跡期間は18ヵ月であった。NYHA III群が50％、ATTRv心アミロイドーシスが31％であった。血清TTR値は急速に低下し28日で89％、12ヵ月で90％減少した。有害事象は34件で、注入反応5例、AST上昇が2例、重篤な有害事象14例（39％）はすべてATTR-CMの症状であった。副次エンドポイントのNT-proBNP値、高感度心筋トロポニンT値に変化なく、6分間歩行距離は12ヵ月で5m延長したが有意ではなかった。92％の患者のNYHA心機能分類が改善ないしは変化なしであった。　CRISPR-Cas9システムを用いることで、容易にノックアウトやノックインといったゲノム編集を行うことができるようになった。本試験のnex-zはATTR-CMに対する生体内遺伝子編集治療であるが、すでにβサラセミア、鎌状赤血球症に対する遺伝子編集治療も試みられている。ATTR-CMのトランスサイレチンはほとんど肝臓で作られているためあまり問題にならないが、類似した他の配列を切断してしまうオフターゲット効果などへの懸念や、応用範囲が広いだけに倫理的な問題も想定されるため、今後の動向に注視する必要がある。

　心筋症を伴うトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）患者において、nexiguran ziclumeran（nex-z）の単回投与は、血清TTR値を迅速かつ持続的に減少したことが示された。nex-zと関連がある有害事象としては一過性の注入に伴う反応が認められた。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのMarianna Fontana氏らが、トランスサイレチン（TTR）遺伝子を標的とするCRISPR-Cas9を用いた遺伝子編集療法nex-zの、安全性および有効性を評価した第I相非盲検試験の結果を報告した。ATTR-CMは進行性の致死的疾患であるが、nex-zはポリニューロパチーを伴う遺伝性ATTRアミロイドーシス患者において血清TTR値を減少させたことが報告されていた。NEJM誌2024年12月12日号掲載の報告。心不全既往・併存のATTR-CM患者36例においてnex-zの安全性と有効性を評価　研究グループは、18～90歳のATTR-CM患者で、心不全による入院歴があるかまたは心不全の臨床症状があり、NYHA心機能分類I～III、NT-proBNP値≧600pg/mL（心房細動の診断がある場合は＞1,000pg/mL）の患者を対象に、用量設定パートにおいてnex-zを0.7mg/kg（9例）または1mg/kg（3例）、その後の拡大パートにおいて固定用量の55mg（0.7mg/kgに相当）（24例）を、最低2時間かけて単回点滴静注した。　試験の主要目的はnex-zの安全性および薬力学（血清TTR値）の評価であり、副次エンドポイントはNT-proBNP値、高感度心筋トロポニンT値、6分間歩行距離およびNYHA心機能分類の変化などであった。　2024年8月21日時点で、36例が登録されnex-zの投与を受けた。患者背景は、50％がNYHA心機能分類III、31％が遺伝性ATTR-CMで、追跡期間中央値は18ヵ月（範囲：12～27）であった。主な副作用は注入に伴う反応、血清TTR値は28日後に89％低下　有害事象は36例中34例で報告された。主な事象（発現率15％以上）は、心不全13例（36％）、COVID-19および上気道感染が各7例（各19％）、心房細動および尿路感染が各6例（各17％）であった。治験責任医師によりnex-zと関連があると判断された有害事象は、注入に伴う反応5例（14％）およびAST増加2例（6％）であった。　重篤な有害事象は14例（39％）で報告されたが、ほとんどはATTR-CMの症状であり、nex-zと関連があると判断された重篤な有害事象は注入に伴う反応1例のみであった。　全例で血清TTR値はベースラインから急速に低下し、平均変化率は28日時で－89％（95％信頼区間[CI]：－92～－87）、12ヵ月時で－90％（－93～－87）であった。　副次エンドポイントについては、12ヵ月時におけるベースラインからの変化として、NT-proBNP値が幾何平均で1.02（95％CI：0.88～1.17）、高感度心筋トロポニンT値が同0.95（0.89～1.01）、6分間歩行距離は中央値で5m（四分位範囲：－33～49）であった。また、NYHA心機能分類は、患者の92％で改善または変化なしであった。

　ATTRアミロイドーシスは、単量体がミスフォールドされたトランスサイレチン（TTR）がアミロイド線維として心臓、神経、消化管、筋骨格組織に沈着することで引き起こされる疾患で、心臓への沈着により心筋症が進行する。ATTR型心アミロイドーシスの治療薬としては、TTR安定化薬のタファミジスが承認されている（ATTR-ACT試験）。また、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（TTR-FAP）の適応を取得しているsiRNA静脈注射剤のパチシラン（3週に1回投与）により、ATTR型心アミロイドーシス患者の12ヵ月時の機能的能力が維持されることが報告された（APOLLO-B試験）。さらに、高親和性TTR安定化薬であるacoramidisのATTR型心アミロイドーシスに対する有効性が報告されている（ATTRibute-CM試験）。　ブトリシランはパチシランと同様のsiRNA製剤（3ヵ月に1回皮下注射）であるが、異なるドラッグ・デリバリー・システムを有する。パチシランは肝臓にsiRNAを到達させるのに脂質ナノ粒子を用いるのに対し、ブトリシランはGalNAcという構造にて肝細胞内に取り込まれるよう設計されている。ブトリシランはすでにTTR-FAPの適応を取得しているが（HELIOS-A試験）、トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者において、ブトリシランによる治療はプラセボと比較して全死因死亡および心血管イベントのリスクを低下させ、機能的能力とQOLを維持することが、英国のFontana氏らの無作為化二重盲検試験（HELIOS-B試験）にて示された。　ATTR型心アミロイドーシスと診断され臨床的心不全を有する患者655例にブトリシランまたはプラセボを無作為に割り付け、12週ごとに最長36ヵ月間投与を行い有効性と安全性を評価した。有効性のエンドポイントは全集団および単独療法集団（ベースラインでタファミジス非投与の患者）で評価した。ブトリシラン群は、プラセボ群と比較して全死因死亡および心血管イベントの再発リスクが有意に低下した（全集団HR：0.72、95％CI：0.56～0.93、単独療法集団HR：0.67、95％CI：0.49～0.93）。また、42ヵ月間の全死因死亡リスクが低下した（HR：0.65、95％CI：0.46～0.90）。ブトリシラン群はプラセボ群と比較して、6分間歩行テストの移動距離の短縮やKCCQ-OSスコアの低下が少なかった。同様のベネフィットは全集団でも単独療法集団でも観察された。有害事象の発現頻度は、両群で類似しており、重篤な有害事象の発現率はブトリシラン群62％、プラセボ群67％であった。　ATTR型心アミロイドーシスは予後不良の疾患で生存期間の中央値は診断から2～6年とされているが、本試験における42ヵ月の生存率はタファミジス投与、非投与を問わず約80％であった。ATTR型心アミロイドーシス治療において、値段の問題はあるが、もはやTTR安定化薬かRNA干渉薬かではなく、早期診断と併用治療で寿命を全うすることを目指す方針としてもよいのかもしれない。

　心アミロイドーシスは、もはや希少疾患ではないのかもしれない―。9月27～29日、仙台で開催された第72回日本心臓病学会学術集会のシンポジウム「心臓アミロイドーシス診療Up to date」において、本疾患の歴史や病理診断、病態～治療に関する現況や最新情報が報告され、これまでの心アミロイドーシスに対する意識を払拭すべき現状が浮き彫りとなった。心不全診療、心アミロイドーシスの除外診断は落とせない　心アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスの一症状で、心臓の間質にアミロイド蛋白が沈着し、形態的・機能的異常をきたす進行性かつ予後不良の疾患である。アントニオ猪木氏が闘った病としても世間を賑わしたが、他方で医学界においても見過ごすことができない疾患として、今、注目を浴びている。というのは、心アミロイドーシスが心不全のなかでも治療方法が確立していないHFpEFの原因疾患の1つであること、診断方法や治療薬の進歩により診断件数が直近5年で約5倍にまで急増していることなどに端を発する。　ほんの10年前までは診断に心内膜心筋生検を要し、遺伝性では肝移植を治療法とするなどの高いハードルがあったが、『2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン』の発刊により、心臓99mTcピロリン酸シンチグラフィ（骨シンチグラフィ）を用いた非侵襲的な病型診断ができるようになり、さらには2019年に入りタファミジス（商品名：ビンダケルCap80mg、ビンマックCap61mg［2022年承認］）にATTRアミロイドーシス（遺伝性［ATTRv］および野生型［ATTRwt］）が適応追加されたことで状況が一変。現在、国内のATTRアミロイドーシスを基礎とした心不全患者は「5万人に上る」と田原 宣広氏（久留米大学心臓・血管内科循環器病センター 教授）は説明した。診断時に留意する点　心アミロイドーシスは免疫グロブリン性のAL（amyloid light chain）とトランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするアミロイドが全身諸臓器に沈着するATTR（ATTRvとATTRwt）で98％以上を占め、原因不明の心不全や心肥大、大動脈弁狭窄症、そして強い伝導障害のある患者をみた際に鑑別したい疾患である。　病理医の立場から解説した内木 宏延氏（福井大学分子病理学 教授）は、確定診断を下す際の注意点として、骨シンチグラフィの普及により診断精度が向上したものの、日本では病理診断が必須であることを言及しており、「生検が必要な場合には、アミロイドが蓄積している皮下脂肪深部の細胞を採ることが大切で、その目安は親指の第一関節くらいの深さ」と説明した。　続いて診断時のポイントを解説した久保 亨氏（高知大学医学部老年病・循環器内科 病院准教授）は「心臓外症状に注目してほしい」と強調。病型を推察する際の目安として以下の所見を踏まえて診断を進めていくとともに、「AL、ATTRそれぞれを想定した心臓外症状としてみることが重要」と説明した。＜とくにチェックすべき徴候・身体所見＞・手根管症候群（とくに両側）・脊柱管狭窄・末梢神経障害・巨舌・自律神経障害・shoulder pain sign・蛋白尿などの腎障害・下血などの消化器症状　このほかに心電図検査や心エコーにてapical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）が認められ、心アミロイドーシス疑いが強まった時点でALかATTRかを判断するが、ALは骨シンチグラフィで偽陽性を示す場合があるため、「予後不良で準緊急対応が必要とされるALの除外は早急に行わなければならない。そこで、われわれはM蛋白の評価と骨シンチグラフィを同時に実施している」とし、「Definite診断（組織生検でのTTR同定が必要［タファミジス使用には必要］）が付いていなくても、Probable診断（M蛋白の除外＋骨シンチグラフィ陽性）の段階で申請可能であり、2024年度から書式が病型ごとに分かれたため、ATTRのprobable診断が得られれば、組織所見を待たずに遺伝学的検査を実施するほうがスピーディに進められる」と特定疾患申請方法についても説明した。治療薬の現状と将来展望　トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）の治療には、心不全治療とアミロイド沈着に対し疾患修飾薬による治療が必要となる。心不全治療について、南澤 匡俊氏（信州大学循環器内科）は「SGLT2阻害薬によりイベント抑制のみならずeGFRやNT-proBNPの増悪抑制効果1）が得られる」と述べ、心機能予防については「DELIVER試験のように左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）への心保護効果に対する薬物療法の検証が活発になってきている。心アミロイドーシスで心機能低下がない場合でも将来を見据えた予防的治療を行い、心保護を行うことが推奨される」と説明した。　疾患修飾薬については、アミロイドの原因となる血中TTRの90％以上が肝臓で産生されるため、治療標的として（1）siRNA製剤による肝臓でのTTR産生抑制、（2）TTR四量体の安定化、（3）アミロイド沈着に対する除去が挙げられる。現在、ATTRv神経症には（1）と（2）が、ATTR-CMには（2）が保険収載されており、（3）は治験段階である。遠藤 仁氏（慶應義塾大学医学部循環器内科）はATTR-CMの治療介入のタイミングについて「NYHAIII症例へはなるべく早期に安定化薬であるタファミジスを処方したほうがイベント改善効果は得られる。一方、心不全がないATTR-CMであっても早晩に心不全を発症するため、タファミジス投与により予後の改善が期待できる」と説明、さらに高齢ATTR-CM（＞80歳）についてのタファミジスの有効性を示した2）。このほか、新たなTTR量体安定化薬acoramidisやsiRNA製剤ブトリシランについての有効性・安全性を紹介し、「ATTR-CMの治療薬として、TTR安定化薬やsiRNA製剤が広く使われていくだろう」と述べ、肝細胞の遺伝子編集、アミロイド線維を除去する抗体医薬NI006などの将来的な治療についても触れた。他科からのコンサルト需要が増加傾向に　近年、整形外科医から心アミロイドーシスを疑う手根管症候群患者の病理診断の依頼件数が増えており、「その数は心筋検査に匹敵するくらい」と内木氏は驚いていた。このように他科にも心アミロイドーシスを疑う視点が浸透しつつある今、循環器医への心アミロイドーシス診療に対するコンサルトが今後ますます増えていくと予想される。

　進行性の致死的疾患であるトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）患者において、ブトリシランによる治療はプラセボとの比較において、全死因死亡および心血管イベントのリスクを低下させ、機能的能力とQOLを維持することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのMarianna Fontana氏らHELIOS-B Trial Investigatorsが行った二重盲検無作為化試験で示された。ブトリシランは、肝臓のトランスサイレチンの産生を阻害する皮下投与のRNA干渉（RNAi）治療薬である。NEJM誌オンライン版2024年8月30日号掲載の報告。ブトリシランvs.プラセボの無作為化試験　研究グループは、ATTR-CM患者をブトリシラン25mgまたはプラセボの投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、12週ごとに最長36ヵ月間投与を行い有効性と安全性を評価した。　主要エンドポイントは、全死因死亡および心血管イベントの再発の複合とした。副次エンドポイントは、全死因死亡、6分間歩行テストの移動距離のベースラインからの変化、カンザスシティ心筋症質問票全体の要約（KCCQ-OS）スコアのベースラインからの変化などであった。　有効性のエンドポイントは全集団および単独療法集団（ベースラインでタファミジス非投与の患者）で評価し、階層的に検証した。全死因死亡・心血管イベントの再発リスクを有意に低下　合計655例が無作為化された（ブトリシラン群326例、プラセボ群329例）。ブトリシラン群は、プラセボ群と比較して全死因死亡および心血管イベントの再発リスクが低下した（全集団のハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.93、p＝0.01、単独療法集団のHR：0.67、95％CI：0.49～0.93、p＝0.02）。また、42ヵ月間の全死因死亡リスクが低下した（HR：0.65、95％CI：0.46～0.90、p＝0.01）。主要エンドポイントのイベント発生は、ブトリシラン群163例、プラセボ群202例であった。　全集団において、ブトリシラン群はプラセボ群と比較して、6分間歩行テストの移動距離の短縮が少なく（最小二乗平均差：26.5m、95％CI：13.4～39.6、p＜0.001）、KCCQ-OSスコアの低下が少なかった（5.8ポイント、2.4～9.2、p＜0.001）。同様のベネフィットは、単独療法集団でも観察された。　有害事象の発現頻度は、両群で類似していた（ブトリシラン群99％、プラセボ群98％）。重篤な有害事象の発現率は、ブトリシラン群62％、プラセボ群67％であった。

　ATTR心アミロイドーシスは、単量体がミスフォールドされたトランスサイレチン（TTR）がアミロイド線維として心臓、神経、消化管、筋骨格組織に沈着することで引き起こされる疾患で、心臓への沈着により心筋症が進行する。ATTR心アミロイドーシスの治療薬としては、TTR安定化薬であるタファミジスがすでに承認されている（ATTR-ACT試験）。また、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの適応をすでに取得しているsiRNA静脈注射剤のパチシラン（3週に1回投与）により、ATTR心アミロイドーシス患者の12ヵ月時の機能的能力が維持されることが報告された（APOLLO-B試験）。acoramidisは四量体TTRの解離をより強力に阻害する高親和性TTR安定化薬であり、第II相試験でその有効性が示唆されていた。　英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのGillmore氏らは第III相無作為化二重盲検比較試験（ATTRibute-CM試験）において、ATTR心アミロイドーシスと診断され臨床的心不全を有する患者にacoramidisまたはプラセボを30ヵ月間投与した。全死因死亡、心血管関連入院、NT-proBNP値のベースラインからの変化量、6分間歩行距離のベースラインからの変化量について階層的に解析を行った。4段階の階層的解析においてacoramidis群がプラセボ群よりも有意に良好であることが示され、ペアワイズ比較のwin比は1.8（95％CI：1.4～2.2）であった。有害事象は両群で類似していた。タファミジスも中央値17.2ヵ月後からacoramidis群の14.9％、プラセボ群の22.8％で使用されていたが使用期間に差はなかった。　acoramidisの承認も確実とみられるが、全死因死亡への効果はタファミジスのほうがやや優れるようである。しかし、本試験のプラセボ群の30ヵ月の生存率74.3％は、6年前のATTR-ACT試験のプラセボ群の生存率70.5％よりも高く、acoramidis群の生存率80.7％は年齢をマッチさせた米国の一般人コホートの生存率85％に近かったからかもしれない。また、ATTR心アミロイドーシス治療において、TTR安定化薬とRNA干渉薬とどちらがより有効であるかは非常に興味深い問題である。

　トランスサイレチン型（ATTR）心アミロイドーシス患者において、acoramidisの投与により、全死因死亡、心血管関連入院および心機能と身体機能の要素を含む4段階の階層的主要アウトカムがプラセボより有意に改善し、有害事象は両群で類似していた。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJulian D. Gillmore氏らが、第III相無作為化二重盲検比較試験「Efficacy and Safety of AG10 in Subjects with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy：ATTRibute-CM試験」の結果を報告した。ATTR心アミロイドーシスは、単量体がミスフォールドされたトランスサイレチン（TTR）の心臓への蓄積が特徴である。acoramidisは四量体TTRの解離を阻害する高親和性TTR安定化薬で、ex vivoでは異なる投与間隔の全体で90％以上の安定化をもたらし、第II相試験で有効性が確認されていた。NEJM誌2024年1月11日号掲載の報告。4つのアウトカムを階層的に解析しacoramidisとプラセボを比較　研究グループは、ATTR心アミロイドーシスと確定され臨床的心不全を有する18歳以上90歳未満の患者を、acoramidis群（acoramidis hydrochloride 800mgを1日2回投与）またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、30ヵ月間投与した。　主要有効性解析対象集団は、推定糸球体濾過量（eGFR）30mL/分/1.73m2以上の患者。4段階の階層的主要アウトカムは、全死因死亡、心血管関連入院、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値のベースラインからの変化量、6分間歩行距離のベースラインからの変化量とし、Finkelstein-Schoenfeld法を用いて階層的に解析を行い、各層内のすべての患者をペアワイズ法により比較した。重要な副次アウトカムは、全死因死亡、6分間歩行距離、カンザスシティ心筋症質問票の全体サマリーのスコア、血清TTR値とした。acoramidis群で、全死亡、心血管関連入院、NT-proBNP、6分間歩行距離が有意に改善　2019年4月～2020年10月に、計632例が無作為化され（acoramidis群421例、プラセボ群211例）、主要有効性解析対象集団は611例（それぞれ409例、202例）であった。　主要アウトカムは、4段階の階層的解析においてacoramidis群がプラセボ群よりも有意に良好であることが示された（p＜0.001、Finkelstein-Schoenfeld検定）。ペアワイズ比較の63.7％がacoramidisを支持、35.9％がプラセボを支持し、win比は1.8（95％信頼区間[CI]：1.4～2.2）であった。　全死因死亡と心血管関連入院を合わせると、勝ち負けの半分以上（全ペアワイズ比較の58.0％）が勝率に寄与し、4つの項目のうちNT-proBNPのペアワイズ比較でwin/loss比が最も高かった（23.3％ vs.7.0％）。　すべての有害事象の発現率はacoramidis群98.1％、プラセボ群97.6％で類似しており、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ54.6％および64.9％であった。

　ATTR心アミロイドーシスは、トランスサイレチンがアミロイド線維として心臓、神経、消化管、筋骨格組織に沈着することで引き起こされる疾患で、心臓への沈着により心筋症が進行する。パチシランは、脂質ナノ粒子に封入されたsiRNAの静脈注射剤で、RNA干渉により肝臓におけるトランスサイレチンの産生を抑制する。2019年にパチシラン（商品名：オンパットロ）は、APOLLO試験の結果に基づき、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの適応を取得している。　米国・コロンビア大学アービング医療センターのMaurer氏らは国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（APOLLO-B試験）において、パチシランがATTR心アミロイドーシス患者の12ヵ月時の機能的能力を維持すると報告した。360例がパチシラン群（181例）およびプラセボ群（179例）に無作為に割り付けられ、3週に1回12ヵ月間静脈内投与された。タファミジスのATTR-ACT試験ではNYHA III度の患者が30％以上含まれていたのに対して、本試験では8％程度で、NYHA II度が中心であった。ATTR-ACT試験の層別解析でNYHA III度の有効性が示されなかったことと、プラセボ群とタファミジス群の生存曲線の乖離が18ヵ月後以降であったことを踏まえ、早期診断による早期治療を目指した試験である。　ベースラインから12ヵ月時の6分間歩行距離における、プラセボ群とパチシラン群の変化量の差は14.69mで、KCCQ-OSスコアの最小二乗平均差は3.7ポイントであった。両群の治療効果の差は有意ではあったが、2指標ともあまり意味のある差ではなかった。KCCQ-OSスコアがパチシラン群ではベースラインから増加したというが、軽症例への早期投与であり、その後も効果が継続するかは明らかでない。また、全死因死亡、心血管イベントおよび6分間歩行距離の変化の複合は、両群間に有意差は認められなかった。有害事象は注入に伴う反応、関節痛および筋痙縮であった。　ATTR心アミロイドーシスの早期診断による、より早期の治療を目指した試験であり最短で有意差を出したが、結果を手放しで受け止めるのはまだ早いように思われる。RNA干渉治療は大手製薬企業が手を引いた後にバイオテクノロジー企業Alnylam（アルナイラム）が研究を進めたという経緯があり、こうした技術開発を応援する論文であるとも言えよう。ちなみにAlnylamはアンジオテンシノーゲンに対するRNA干渉による降圧治療薬の第II相試験にも成功している。

　心筋症を伴うトランスサイレチン型アミロイドーシス（ATTR心アミロイドーシス）患者において、パチシランは12ヵ月時の機能的能力を維持する。米国・コロンビア大学アービング医療センターのMathew S. Maurer氏らが21ヵ国69施設で実施中の国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「APOLLO-B試験」の結果を報告した。ATTRアミロイドーシスは、トランスサイレチンがアミロイド線維として心臓、神経、消化管、筋骨格組織に沈着することによって引き起こされる疾患で、心臓への沈着により心筋症が進行する。パチシランは、RNA干渉により肝臓におけるトランスサイレチンの産生を抑制し、遺伝性ATTRアミロイドーシス（トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー）患者における臨床試験において、ATTR心アミロイドーシスに対する有効性が示唆されていた。NEJM誌2023年10月26日号掲載の報告。18～85歳のATTR心アミロイドーシス患者360例が対象　研究グループは、心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mmを超え心不全の既往のある18～85歳のATTR心アミロイドーシス患者を、パチシラン（0.3mg/kg、最大30mg）群またはプラセボ群に、ベースラインでのタファミジスの使用の有無、遺伝子型（変異型ATTR vs.野生型ATTR）、NYHA心機能分類クラス（IまたはII vs.III）および年齢（75歳未満vs.75歳以上）で層別化し、1対1の割合で無作為に割り付け、3週に1回12ヵ月間投与した。　主要エンドポイントは、12ヵ月時における6分間歩行距離のベースラインからの変化量、副次エンドポイントは、（1）カンザスシティ心筋症質問票の全体サマリースコア（KCCQ-OS、スコア範囲：0～100点、点数が高いほど健康状態とQOLが良好）のベースラインから12ヵ月時までの変化、（2）12ヵ月間における全死因死亡、心血管イベントおよび6分間歩行距離の変化の複合、（3）12ヵ月間の全死因死亡、あらゆる入院、心不全による緊急受診の複合とし、階層的手順を用いて検証した。　2019年10月～2021年5月に、計360例が登録されパチシラン群（181例）およびプラセボ群（179例）に無作為に割り付けられた。ベースラインから1年時までの6分間歩行距離の低下はパチシラン群で有意に少ない　12ヵ月時におけるベースラインからの6分間歩行距離の変化量は、パチシラン群－8.15m（95％信頼区間[CI]：－16.42～1.50）、プラセボ群－21.35m（－34.05～－7.52）で、群間差（Hodges-Lehmann推定差中央値）は14.69m（95％CI：0.69～28.69、p＝0.02）であり、パチシラン群がプラセボ群より有意に小さかった。　12ヵ月時のKCCQ-OSスコアは、パチシラン群ではベースラインから増加し、プラセボ群では減少した（最小二乗平均差：3.7ポイント、95％CI：0.2～7.2、p＝0.04）。全死因死亡、心血管イベントおよび6分間歩行距離の変化の複合は、両群で有意差は認められなかった。　有害事象は、パチシラン群91％（165/181例）、プラセボ群94％（168/178例）に発現した。パチシラン群での発現率が5％以上でプラセボ群より3％以上発現率が高かった有害事象は、注入に伴う反応、関節痛および筋痙縮であった。

　ポリニューロパチーを伴う遺伝性トランスサイレチン型（ATTRv）アミロイドーシス患者の治療において、アンチセンスオリゴヌクレオチドであるeplontersenはプラセボと比較して、血清トランスサイレチン濃度を有意に低下させ、ニューロパチーによる機能障害を軽減し、良好なQOLをもたらすことが、ポルトガル・Centro Hospitalar Universitario de Santo AntonioのTeresa Coelho氏らが実施した「NEURO-TTRansform試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年9月28日号で報告された。historical placeboと比較する単群第III相試験　NEURO-TTRansform試験は、過去の臨床試験のプラセボ群（historical placebo）との比較を行う非盲検単群第III相試験であり、2019年12月～2021年6月に日本を含む15ヵ国40施設で患者のスクリーニングを実施した（米国・Ionis Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、18～82歳、Coutinhoの病期分類でステージ1または2のATTRvポリニューロパチーと診断され、Neuropathy Impairment Score（0～244点、点数が高いほど身体機能が不良）が10～130点で、TTR遺伝子配列のバリアントを有する患者であった。　本試験と類似の適格基準およびエンドポイントが設定されたNEURO-TTR試験（inotersenの二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験、2013年3月～2017年11月）でプラセボの投与を受けた患者をプラセボ群（週1回、皮下投与）とした。eplontersen群は本薬45mgを4週ごとに皮下投与した。　有効性の主要エンドポイントは次の3つで、ベースラインから65週目または66週目までの変化量を評価した。（1）血清トランスサイレチン濃度、（2）修正Neuropathy Impairment Score +7（mNIS+7）の複合スコア（－22.3～346.3点、点数が高いほど身体機能が不良）、（3）Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy（Norfolk QoL-DN）の総スコア（－4～136点、点数が高いほどQOLが不良）。　eplontersen群144例（平均年齢53.0歳、男性69％）のうち136例（94.4％）、NEURO-TTR試験のプラセボ群60例（59.5歳、68％）のうち52例（86.7％）が66週のフォローアップを完了した。有効性の副次エンドポイントも良好　65週の時点で、血清トランスサイレチン濃度のベースラインからの補正後平均変化量は、プラセボ群が－11.2％であったのに対し、eplontersen群は－81.7％と有意に優れた（群間差：－70.4％、95％信頼区間[CI]：－75.2～－65.7、p＜0.001）。　また、mNIS+7の複合スコアのベースラインから66週までの補正後平均変化量は、プラセボ群の25.1点に比べ、eplontersen群は0.3点と有意に低かった（群間差：－24.8点、95％CI：－31.0～－18.6、p＜0.001）。　さらに、Norfolk QoL-DNの総スコアのベースラインから66週までの補正後平均変化量は、プラセボ群の14.2点に比し、eplontersen群は－5.5点であり有意に良好だった（群間差：－19.7点、95％CI：－25.6～－13.8、p＜0.001）。　有効性の副次エンドポイントのうち、35週目と66週目のneuropathy symptom and change（NSC）総スコア、65週目のSF-36 PCSスコア、65週目の栄養状態（修正BMI）は、いずれもeplontersen群で有意に優れた（すべてp＜0.001）。65週目のpolyneuropathy disability（PND）スコアI（介助なしでの歩行）は、eplontersen群ではベースラインから変化がなかった。　試験薬投与中の有害事象（TEAE）のうち、重篤なTEAEはeplontersen群が21例（15％）、プラセボ群は12例（20％）で発生した。66週目までに試験薬の投与中止をもたらした有害事象は、eplontersen群が6例（4％）、プラセボ群は2例（3％）で発現した。　eplontersen群の2例がATTAvアミロイドーシスの既知の続発症（心不整脈、脳内出血）で死亡したが、試験薬関連死は認めなかった。とくに注意すべき有害事象の1つである血小板減少症は、eplontersen群の3例（2％）、プラセボ群の1例（2％）でみられた。　著者は、「eplontersen群と過去の臨床試験のプラセボ群のアウトカムの結果の差は、ベースラインの種々の患者背景因子とは関連がなかった」とし、「現在進行中の非盲検延長試験では、eplontersenの長期的な安全性と忍容性の評価が行われている」と付言している。

　核酸・DNAを鋳型にして、メッセンジャーRNAが転写される。4種類の塩基の組み合わせを暗号にして、20種類のアミノ酸に翻訳されることで、タンパク質の合成が行われる。人体は、さまざまなタンパク質から構成されており、染色体DNAは、人体の設計図である。RNA干渉（RNA interference）とは、2本鎖RNAが、いくつかのタンパク質と複合体を作り、相同な塩基配列を持つメッセンジャーRNAと特異的に対合し、切断することによって、遺伝子の発現を抑制する現象である。RNA干渉は、遺伝子の機能を人為的に抑制することに応用できるので、遺伝子機能解析のツールとして、実験室ではおなじみの技術であった。　遺伝子の発現を、特異的に抑制することができることから、研究者ならだれでも、本技術を用いて、特定の遺伝子・タンパク質の働きを制御する『創薬』への展開を期待していたのではないか。英国・ケンブリッジのAlnylam社は、これまでに、家族性アミロイドポリニューロパチーの原因タンパク質を作りだす、トランスサイレチン遺伝子に対して、RNA干渉技術を応用した創薬に成功している。このたび、同じく肝細胞で発現しているアンジオテンシノーゲンを標的にした、siRNA製剤・zilebesiranを開発した。（Desai AS, et al. N Engl J Med. 2023;389:228-238.）　本研究は、健常者を対象にした、第I相試験として行われた。結果は、驚異的であった。わずか一回の投与で、血清アンジオテンシノーゲンの低下をもたらすだけでなく、有効な降圧作用が、実に24週間持続した。低血圧、高カリウム血症、腎機能障害は、認められなかったという。　レニン・アンジオテンシン系は、これまでにレニン、アンジオテンシン変換酵素、アンジオテンシンII受容体、中性エンドペプチダーゼが、心血管疾患の創薬標的として、実薬化されてきた歴史がある。アンジオテンシノーゲンは、レニン・アンジオテンシン系の基質であるが、核酸医薬の技術により、創薬標的となった。本試験の結果は、大いに期待される結果である。アンジオテンシノーゲンを枯渇させる本薬剤の効果は、その特異性と並んで、持続性に目を見張るものがある。一点の曇りがあるとしたら、これだけ長期間抑制することで、レニン・アンジオテンシン系の生理的な機能を喪失することに伴って生ずる、非代償的なリスクに対する懸念が残るといえる。

第9回　心アミロイドーシス、本当に除外できていますか？Key Points心臓に影響を及ぼすアミロイドーシスには、どんな種類がある？最近話題のATTRアミロイドーシスって、なに？まずは疑い、早期発見！～心アミロイドーシス診断の今とこれから～はじめに心アミロイドーシスとは、心臓の間質にアミロイドと呼ばれる不溶性の異常な線維が沈着して機能障害を引き起こす、重篤で進行性の浸潤性疾患である。そのアミロイドが形成されるために必要なアミロイド前駆蛋白は、現在30種類以上同定されているが、心アミロイドーシスを来す病型は、異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン軽鎖由来のアミロイドが全身諸臓器に沈着する免疫グロブリン性（AL, amyloid light chain）アミロイドーシス、トランスサイレチン（TTR, transthyretin） を前駆蛋白とするアミロイドが全身諸臓器に沈着するATTRアミロイドーシスのどちらかで98％以上を占める1）（図1、表1）。（図1）心臓に影響を及ぼすアミロイドーシスは、主にこの2種類画像を拡大するそしてATTRアミロイドーシスの中に、TTR遺伝子に変異のある遺伝性トランスサイレチン（ATTRv, hereditary transthyretin）アミロイドーシス（常染色体優性の遺伝性疾患）と、変異のない野生型トランスサイレチン（ATTRwt, wild-type transthyretin）アミロイドーシス（旧病名：老人性全身性アミロイドーシス）が存在する（表1）。（表1）心アミロイドーシスの主な種類とその特徴画像を拡大する画像診断技術や非侵襲的な診断方法の進歩のおかげで、そのほかの疾患で偶然診断されることも少なくなく（図2）、心アミロイドーシスは従来考えられていたよりも頻度の高い疾患であることがわかってきている。とくに近年症例数が増加している病型は、高齢者に多いATTRwtアミロイドーシスである2,3）（後述の表3で説明）。（図2）さまざまな場面における心アミロイドーシスの有病率画像を拡大するそして、心アミロイドーシスといえば、早期発見、早期治療がきわめて重要な疾患であるが、それはなぜか。その理由を含め、心アミロイドーシスの今とこれからについて皆さまと共有したい。まずは疑い、早期発見！～心アミロイドーシス診断の今とこれから～心アミロイドーシスを見逃さず早期発見するための症状やポイントを表2、図3にまとめた。（表2）心アミロイドーシスをいつ疑うか画像を拡大する臨床症状は多様であるが、まずは心アミロイドーシスのRed Flagsをしっかり把握しておくことが重要である。左室壁肥厚があるにもかかわらず心電図上は低電位を呈する、ACE阻害薬やβ遮断薬などの心不全治療薬に抵抗性であるなど、表2に詳細を記載したので、ぜひご確認いただきたい。それ以外にも、ATTRアミロイドーシスやALアミロイドーシスを疑う所見も表2、図3に記載した。このように、病歴、血液検査、心電図、心エコー図検査などを参考にしながら、「まずは疑う」という姿勢こそが見逃さないためにきわめて重要である（表3）。（表3）トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）は稀ではない！画像を拡大するそして、臨床的に心アミロイドーシスを疑われた場合（表2、図3）、本当に心アミロイドーシスか、アミロイドーシスであれば、どの病型かを診断していくこととなる。その診断アルゴリズムを最新の文献を参考に図4にまとめたので、これを基に診断方法を解説していく。なお、本邦の「2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン」にも大変わかりやすい診断アルゴリズムが掲載されており、ぜひこちらも一読いただきたい。（図3）心アミロイドーシスの症状画像を拡大する（図4）心アミロイドーシスの診断アルゴリズム4,5）画像を拡大する心アミロイドーシスを疑った場合、まず行うべきことは、治療可能なALアミロイドーシス（未治療の場合、急速に進行する致命的な疾患！）の除外である。ALアミロイドーシスは、骨髄中のクローナルな（腫瘍化した）形質細胞の過剰増殖によるもので、通常、血清または尿中にモノクローナル蛋白（M蛋白）が検出される。この疾患は、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance）、くすぶり型骨髄腫（SMM, smoldering multiple myeloma）、多発性骨髄腫（MM, multiple myeloma）にまたがる疾患群の一部である。MGUSは、クローナルな形質細胞のわずかな過剰増殖（骨髄中のクローナルな形質細胞比率＜10％）によるものであり、血清M蛋白が3g/dL未満で、クローンに関連する臓器障害（CRAB ［高Ca血症：calcium、腎不全：renal、貧血：anemia、溶骨性骨病変：bone］など）がないと定義される。SMMは、骨髄形質細胞または血清M蛋白のいずれか（または両方）が基準値を超えているが、臓器障害がない患者を指す。そして、最終的には臓器障害（CRAB）を合併し、MMとなる。定義上、ALアミロイドーシスは、MGUSとSMMのいずれにも該当しないが、AL患者の骨髄やM蛋白はそれらの定義に合致している。重要な点は、AL患者は、心筋障害、腎障害、神経障害、肝障害などの臓器障害を有し、化学療法を必要とするということである。治療の詳細は後編で述べる。現在、ALアミロイドーシスを除外するための最も効率的で効果的な方法は、血清および尿蛋白免疫固定電気泳動法（IFE, immunofixation electrophoresis）、血清遊離軽鎖（sFLC, serum free light chain）アッセイ、この3つの簡易検査を行うことである。血清および尿のIFEでM蛋白が検出されず、sFLCアッセイが正常（κ/λ比：0.26～1.65）であれば、ALアミロイドーシスを除外するための陰性的中率は約99％となる（なお、sFLCの正常値は、使用するアッセイによって異なる）6,7）。なお、これらの検査が陽性であれば、生検が必要であり、今後の早期治療も踏まえて早急に血液内科へコンサルトする。一方、これらの検査が陰性であれば、次に行うべき検査は、ピロリン酸シンチグラフィ（99mTc-PYP）である。その結果、視覚的評価法のGrade2（肋骨と同等の心臓への中等度集積）もしくはGrade3（肋骨よりも強い心臓への高度集積）、心/対側肺野比（H/CL比）≧1.5（1時間後撮影）もしくは1.3（3時間後撮影）であれば、ATTRアミロイドーシスと診断される8）。ただし、Grade2の症例では、ALや血液プールへの生理的集積を鑑別する必要があるため、プラナー撮影にSPECT撮影をできる限り追加し、心筋や血液プールへの集積をより正確に評価することが推奨されている8,9）。そして最後にTTR遺伝子解析を行い、ATTRvかATTRwtかを診断する。以上、診断アルゴリズムについて詳しく説明してきたが、最後に少し心アミロイドーシス診断のこれからについて、述べてみたい。近年、人工知能・深層学習モデルを用いて心電図や心エコー図検査から心アミロイドーシスを自動検出する技術の進歩が凄まじく、かなりの精度で完全自動診断できるという報告10）や、機械学習モデルを用いて電子カルテ情報からATTRwtアミロイド心筋症のリスク評価を自動で行い、早期診断に繋げるという報告がある11）。このように、心アミロイドーシスが早期に自動診断される時代はすぐそこに来ており、わが国においても、いち早くこのようなシステムが導入されることが望まれる。以上、今回は心アミロイドーシスとはどういったもので、診断をどうすべきかについて述べてきた。次回は、心アミロイドーシスの最新治療を含めた治療の今とこれからについて詳しくまとめていきたいので、乞うご期待。第10回につづく。1）Benson MD, et al. Amyloid. 2018;25:215-219.2）Ruberg FL, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.3）Aimo A, et al. Eur J Heart Fail. 2022;24:2342-2351.4）Hanna M, J Am Coli Cardiol. 2020;75:2851-2862.5）Kittleson MM, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1076-1126.6）Katzmann JA, et al. Clin Biochem Rev. 2009;30:105-111.7）Katzmann JA, et al. Clin Chem. 2002;48:1437-1444.8）Dorbala S, et al. J Nucl Cardiol. 2019;26:2065-2123.9）Singh V, et al. J nucl Cardiol. 2019;26:158-173.10）Goto S, et al. Nat Commun. 2021;12:2726.11）Huda A, et al. Nat Commun. 2021;12:2725.

1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖（免疫グロブリン性アミロイドーシス：AL）とトランスサイレチン（トランスサイレチンアミロイドーシス：ATTR）の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR（ATTRwt）と、病的変異がある遺伝性ATTR（ATTRv）に分けられる。■ 疫学1）ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12～25％と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全（HFpEF）患者の約13％、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16％、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9％がATTRだと報告されている。2）AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7～14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1）ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2）ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下（主に拡張障害）、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈（心房細動）を来す。進行例では低血圧を認める。1）ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変（6.1±4.6年）として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2）ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1）ATTR予後は、約3.5～5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2）AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像（grade2以上）を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下（apical sparing）が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV（extracellular volume）の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1　心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する（図2）。図2　心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1）トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス（商品名：ビンダケル）は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI～II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I～II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2）核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン（同：オンパットロ）は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80％低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン（同：アムヴトラ）も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3）ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（同：ダラザレックス）を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法（ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42％（vs.CyBorD22％）と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬（アミロイドブレーカー）の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性（bi-specific）抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（ATTRv患者家族会）（患者向けのまとまった情報）1）北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2）Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6）Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

＜先週の動き＞1.予防効果94％のモデルナワクチン、大規模接種会場で活用2.高齢者ワクチンの7月終了見込みは全国で85.6％、首都圏に遅れ3.検査キットを病院・介護施設に800万回分無償配布／厚労省4.介護保険料が20年で倍加、全国平均が月額6,000円台に5.ドラッグラグ再燃に懸念、薬価引き下げ制度の見直しを／中医協6.オリンピックの開催中止を求める声明／全国医師ユニオン1.予防効果94％のモデルナワクチン、大規模接種会場で活用河野 太郎規制改革担当相は、13日の参議院内閣委員会において、厚労省で現在審査中の米・モデルナ並びに英・アストラゼネカの新型コロナウイルスワクチンについて、5月下旬には承認される見通しを明らかにした。さらに、東京都と大阪府に開設された大規模接種会場では、モデルナのワクチンを使用すると説明。モデルナワクチンも2回接種が必要で、接種間隔は4週間。予防効果はファイザー製95％に対して、ほぼ同等の94％とされる。なお、イギリスのオックスフォード大学の研究者らによって、ファイザー製ワクチンとアストラゼネカ製のワクチンを併用すると有害な副反応が増えることが発表されており、今後、接種に際しては注意が必要だ。（参考）モデルナ製ワクチンの有効性、ファイザーと遜色なく　大規模接種で使用（日本経済新聞）ワクチン併用で副反応増加、重症化はせず　英国治験の暫定結果（産経新聞）2.高齢者ワクチンの7月終了見込みは全国で85.6％、首都圏に遅れ総務省と厚労省は、12日に各市区町村における高齢者ワクチン接種の終了見込みを発表した。政府が目標とする7月末までに終了する見込みだと回答した自治体は85.6％で、全国の高齢者人口に占める割合は84.5％。この中で、岩手・新潟・富山・石川・福井・岐阜・京都・兵庫・奈良・和歌山・鳥取・島根・山口・徳島・愛媛・長崎・大分の17府県では、7月末までにすべての市町村で接種が終了する見込み。一方、東京都67.7％、埼玉県73％、千葉県66.7％、神奈川県84.8％と首都圏で遅れが目立ち、最も低かったのは秋田県で56％に留まった。これに対して、菅総理は「1日も早く接種できるように取り組みたい」として、7月末までの接種完了に向けた自治体への支援を強化することを明らかにした。ワクチン接種をめぐっては、当初は供給量が問題とされたが、現時点では人員不足が課題となっており、厚労省は医療人材向けの求人情報サイト「医療のお仕事 Key-Net」で人材募集を支援するなど取り組みを強化している。（参考）高齢者コロナワクチン接種、7月末終了見込みは85.6％　総務省・厚労省が取りまとめ公表（CBnewsマネジメント）資料 高齢者に対する新型コロナワクチン接種について（厚労省）医師・看護師・医療人材の求人情報サイト「医療のお仕事 Key-Net」（同）3.検査キットを病院・介護施設に800万回分無償配布／厚労省政府は、14日に開催された新型コロナウイルス感染症対策本部において、感染が急速に拡大している地域で、医療提供体制のひっ迫も見られることなどから、N501Y変異株スクリーニング検査の実施や、変異株などの全国的な監視体制を継続することを明らかにした。また、厚労省は同日に「新型コロナウイルス感染症の検査体制整備に関する計画」を発表した。PCR・抗原検査を1日最大77.2万件程度まで充実させるため、コロナウイルス抗原キットを病院や介護老人保健施設、特別養護老人ホームなどに800万回分を配布し、検査体制の拡充を図る。（参考）PCR・抗原検査、緊急時は１日７７万件の分析可能に（読売新聞）厚労省、抗原検査キット配布を「可能な限り早く進める」　介護施設など対象（JOINT）資料 新型コロナウイルス感染症対策の基本的対処方針 5月14日変更（新型コロナウイルス感染症対策本部）4.介護保険料が20年で倍加、全国平均が月額6,000円台に厚労省は14日、介護保険料が今年度より改定され、全国平均が月額6,000円を超えたことを公表した。高齢化とともに介護保険料は年々上昇しており、介護保険制度が発足した2000年度の平均支払額2,911円と比べると2倍以上になっている。現在、65歳以上で介護や支援が必要と認定された人は667万人で、65歳以上の保険者に対する割合は18.7％だが、今後2025年には20.5％、2040年には22.8％と介護費用の増大が推測される。政府は、全世代型社会保障改革について討議を進めており、介護については、保険者の努力支援制度の強化と介護インセンティブ交付金の強化を行うなど、持続可能性の高い介護提供体制の構築を目指している。（参考）介護保険料2.5％上昇　65歳以上で初の6000円超え（日経新聞）資料 第8期計画期間における介護保険の第1号保険料について（厚労省）5.ドラッグラグ再燃に懸念、薬価引き下げ制度の見直しを／中医協厚労省は、12日に中央社会保険医療協議会薬価専門部会と総会を開催し、2022年度の薬価制度改革に向け製薬団体から意見を聴取した。日本製薬団体連合会からは、新薬の特許期間に市場実勢価格に応じた薬価引き下げが行われており、研究開発投資の削減と競争力低下、日本市場の魅力低下によりドラッグラグが再燃する懸念を挙げ、特許期間中の新薬について薬価を維持する新薬創出等加算の見直しや、薬価引き下げに用いられる市場拡大再算定ルールの見直しを求めた。総会では、年間販売額が350億円を超え、承認時に予測していた基準年間販売額2倍超の要件を満たしたテセントリク、ビンダケルなど医薬品10品目に対し市場拡大再算定を行い、8月1日からの薬価引き下げを了承した。（参考）特許期間中の薬価維持を‐製薬協など新薬加算見直し要望（薬事日報）中医協総会　テセントリク、ビンダケルなど５成分　市場拡大再算定適用で薬価引下げへ（ミクスonline）6.オリンピックの開催中止を求める声明／全国医師ユニオン13日、勤務医らで作る労働組合が東京オリンピック・パラリンピックの中止を訴え、国に要請書を提出した。新型コロナウイルス感染拡大が十分にコントロールされていない中開催することで、新たな変異株の脅威に晒されるなどの懸念を表明した。全国医師ユニオン代表の植山 直人医師は会見で「選手にはつらい話だが、大会中止は誰かが言い出さなければならない。医療従事者は声を上げることが求められていると思うので、あえて要請を行った」と語った。（参考）「東京五輪・パラ中止を」勤務医の組合が国に要請書（NHK）医師ユニオンが五輪中止を要請「新たな変異株生む恐れ」（朝日新聞）要請書 危険な変異株ウイルスを拡散し新たな変異株を生みだす危険性が高い東京オリンピックの開催中止を強く求める（全国医師ユニオン）

1 疾患概要アミロイドーシスとは、通常は可溶性である蛋白質が、さまざまな要因により不溶性の線維状構造物であるアミロイドヘと変性し、諸臓器に沈着することで種々の機能障害を来す疾患群である1）。全身の諸臓器にアミロイド沈着が起こり臓器障害を引き起こす全身性アミロイドーシス、1つの臓器に限局してアミロイド沈着を起こす限局性アミロイドーシスに分類されるが、これまで42のアミロイド前駆蛋白質が明らかになっている（表）。表　主なアミロイドーシスの分類画像を拡大する（Buxbaum JN, et al. Amyloid. 2022;29:213-219.より引用作成）その中で患者数も多く、治療できる疾患は以下の通りである。ALアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー（［familial amyloid polyneuropathy：FAP］、ATTRv）、老人性全身性アミロイドーシス（ATTRwt）は厚生労働省に難病指定されている。1）ALアミロイドーシス異常形質細胞が単クローン性に増殖し、その産物である免疫グロブリン（M蛋白）の軽鎖（L鎖）がアミロイドを形成する。まれに重鎖（H鎖）が前駆蛋白質となるAHアミロイドーシスもある。2）ATTRvアミロイドーシス遺伝的に変異を起こしたトランスサイレチン（transthyretin：TTR）が前駆蛋白となり末梢神経、自律神経系、心、腎、消化管、眼などの臓器に沈着する常染色体顕性遺伝形式のアミロイドーシスを言う。3）AAアミロイドーシス関節リウマチ（RA）など慢性炎症に続発し、血清アミロイドA蛋白が原因蛋白質となる。4）ATTRwtアミロイドーシスTTRが前駆蛋白となり、70歳代以降に発症しやすく、主に心臓や運動器に疾患を来す。5）透析アミロイドーシス長期の透析に伴いβ2ミクログロブリンが前駆蛋白となり、 手根管や運動器に沈着する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）アミロイド蛋白質の沈着臓器は、心臓、腎臓、消化管、神経、眼、運動器など多臓器にわたり、臨床症状は多彩である。初期にはALアミロイドーシスでは全身倦怠感、体重減少、浮腫、貧血などの非特異的症状があるが他の病型では特徴的な症状がない。経過中にうっ血他心不全、蛋白尿、吸収不良症候群、末梢神経障害、起立性低血圧、手根管症候群、肝腫大、巨舌、皮下出血などを呈する。1）心アミロイドーシス超音波エコーや心電図、MRI、血清NT-proBNPなどでスクリーニングができるが、ピロリン酸心筋シンチを行うと90％以上の感度でATTRvやATTRwt症例では陽性になることが明らかになっている。本症は最も生命予後を左右する。2）末梢神経障害ATTRvやATTRwtアミロイドーシス、ALアミロイドーシスなどで認められるが、皮膚パンチ生検、神経伝導速度、SudoScanなどで小径線維の障害を証明することが重要である。3）腎アミロイドーシスしばしばネフローゼ症候群を呈し、蛋白尿や浮腫、 低アルブミン血症を呈する。胸水や心嚢液貯留をみることもある。4）消化管胃および十二指腸に沈着しやすい。交替性下痢便秘が起こり吸収不良症候群や下痢がみられる。血管周囲へのアミロイドの沈着が起こり 消化管出血が起こることもある。■ 診断全身性アミロイドーシスの診断には、 少なくとも2臓器にわたる病変を認めることが重要であり、限局性アミロイドーシスと鑑別する必要がある。確定診断は病理検査が必要で、アミロイドーシス全般のスクリーニングとしては腹壁脂肪生検が広く行われている。低侵襲性で簡便であるが、ATTRv以外では感度が低いため、複数の臓器（消化管［とくに胃・十二指腸］、口唇、皮膚、唾液腺、歯肉生検など）での生検を行いコンゴレッド染色で陽性を確認する必要がある。その後、前駆蛋白を免疫組織染色で決定し（決定できないときは質量分析装置を使用する）、各種検査により病変臓器の範囲を決定し、治療の方針を決めていく。ALアミロイドーシスではM蛋白の検出には、血清・尿の電気泳動が行われてきたが、遊離軽鎖（free light chain：FLC）が保険適用となり感度が98％と高いことから、広く行われるようになっている。アミロイドーシスでは疾患特異的なマーカーがないので、既存の疾患に該当しない場合、まず本症を疑うことが重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）ALアミロイドーシスボルテゾミブ、サリドマイドなどの化学療法薬も用いられるが、ダラツムマブ＋ボルテゾミブ＋シクロフォスファミド＋デキサメタゾン（DCyBorD）療法が保険適用となっている。2）ATTRvアミロイドーシス（1）肝移植アミロイド原因蛋白質である異型TTRの95％以上が肝臓で産生されることから、1990年以来、世界各国で肝移植が試みられてきたが治療薬剤の登場と共に行われなくなった。（2）薬剤療法TTRの四量体を安定化させアミロイド沈着を防ぐdiflunisal（外国購入で使われている）、タファミジス（商品名：ビンダケル）が使用可能になり、ニューロパチー、心機能悪化が抑制されている。また、RNAi治療薬パチシランナトリウムを改良し3ヵ月に1回の皮下注射製剤、ブトリシラン（同：アムヴトラ）が開発され、ニューロパチーには改善効果が認められている（海外ではすでに心アミロイドーシスにも使用されている）。（3）眼科的治療緑内障や硝子体混濁に関しては手術を行う。3）ATTRwtアミロイドーシスタファミジスが心不全の改善効果を示し、死亡率を抑制することが明らかになっている。siRNA TTR製剤もATTRvに伴う心不全に対し改善効果があることが明らかになっている。4）AAアミロイドーシス本症を引き起こす原疾患はRAが大多数であるため、リウマチ治療薬が結果として本症の治療になる。抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ）投与によりアミロイド沈着が完全に消失したとする報告もある。5）透析アミロイドーシス透析膜の改良により発症頻度が低下している。透析にアミロイド吸着カラム（リクセル）を用いることがある。6）その他の対症療法心アミロイドーシスは利尿薬による対症療法が中心となる。ジギタリスやカルシウム拮抗薬はアミロイド線維と結合し感受性が高まるため、中毒のリスクや血行動態悪化の危険があるので、注意が必要である。腎アミロイドーシス蛋白尿の減少にACE阻害薬が有効であることもある。末期の腎不全に関しては腹膜透析、血液透析を行う。腎移植は腎以外のアミロイドの沈着がない場合に考慮する。消化管アミロイドーシスでは下痢に注意が必要である。低栄養状態の患者には十分な栄養を経口、経静脈的に補給する。4 今後の展望ALアミロイドーシスでは、ミエローマ細胞に対する治療薬の開発が進んでいる。ATTRvアミロイドーシスではgene silencing治療に加え、CRISPR-Cas9システムによるゲノム編集治療がPhase studyIIに入っている。AAアミロイドーシスは原因疾患としては最も多いRAの生物製剤治療が進み、今後さらに患者数は減っていくものと思われる。透析アミロイドーシスは透析膜の改良によりさらに患者数が減少している。ALアミロイドーシスとATTRvの組織沈着アミロイドをターゲットとした抗体治療の開発が進みPhase studyに入っている。5 主たる診療科ALアミロイドーシスは血液内科、ATTRvアミロイドーシスは神経内科、循環器内科、消化器内科、整形外科、ATTRwtアミロイドーシスは循環器内科、神経内科、整形外科、AAアミロイドーシスはリウマチ科、透析アミロイドーシスは腎臓内科などの診療科が、これまで主に診療にあたってきたが、アミロイドーシス全体の啓発活動が活発化し、横断的な診療が行われるようになった。心アミロイドーシスを来すのはAL 、ATTRv、ATTRwt アミロイドーシスなどで高率にみられる。どの全身性アミロイドーシスも腎にアミロイド沈着がみられるので腎臓内科の関与が必要である。また、ATTRvアミロイドーシスにおいては眼アミロイドーシスを呈するため、眼科の関与が必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（FAP患者家族会）（患者とその家族および支援者の会）1）植田光晴 編集、安東由喜雄 監修. 21世紀の疾患:神経関連アミロイドーシス. 2020;医学と看護社.2）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.3）Ando Y, et al. Amyloid. 2022;29:143-155.4）Frederick L. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.5）Buxbaum JN, et al. Amyloid. 2022;29:213-219.公開履歴初回2021年4月28日更新2024年6月21日

1 疾患概要■ 概念・定義アミロイドーシスは、βシート構造を豊富にもつ蛋白質がさまざまな病因により前駆蛋白となり、立体構造を変化させながら、重合、凝集を来すことによりアミロイド線維を形成し、細胞外間質に沈着することで臓器障害を生じる疾患の総称である。アミロイド前駆蛋白の種類により、障害される臓器が異なる。心アミロイドーシスとして、臨床的な心臓の障害を呈するのは、トランスサイレチン（transthyretin：TTR）を前駆蛋白とするATTRアミロイドーシスと免疫グロブリン軽鎖（L鎖）を前駆蛋白とするALアミロイドーシスが主な病型である（図1）。さらにATTRアミロイドーシスは、TTR遺伝子変異を認めない野生型ATTRアミロイドーシス（ATTRwt）とTTR遺伝子変異を認める遺伝性TTRアミロイドーシス（ATTRv）に分けられる。図1　心アミロイドーシスの病型分類画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.11より引用）■ 疫学本症は従来まれな疾患と考えられてきた。しかし、後で述べる検査法の進歩により、とくにATTRwt心アミロイドーシスは、高齢者の心不全（高齢者心不全の数％の可能性）や大動脈弁狭窄症にある一定数存在することが明らかになり、日常臨床で比較的遭遇する疾患であると考えられるようになった。性差があり、高齢男性に多い。ATTRvアミロイドーシスの患者は、わが国は、ポルトガル、スウェーデンに次いで世界で3番目に多いと考えられている。数百人の患者が報告されているが、診断されていない患者も相当数いると考えられる。■ 病因TTRはおもに肝臓、一部脳の脈絡叢や網膜色素上皮細胞で産生される127個のアミノ酸からなる蛋白質であり、甲状腺ホルモンであるサイロキシンやレチノール結合蛋白を運搬する役割を担っている。TTRは、血中では四量体を形成することで安定して存在するが、何らかの原因で四量体が不安定となると解離し、単量体を形成しアミロイド線維の基質となる。TTRが不安定となる原因としては、TTR遺伝子変異が挙げられる。TTR遺伝子における140種類以上の変異型が報告されている。わが国では、30番目の アミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met変異型がもっとも高頻度に認められる。高齢者に多いTTR遺伝子変異を認めないATTRwtアミロイドーシスでは、単量体への解離がアミロイド線維形成に重要と考えられているものの、具体的な病態分子メカニズムについては不明な点が多い。■ 症状心アミロイドーシスの特異的な症状はなく、心不全による症状や不整脈や伝導障害による脳虚血症状などを認める。ATTRwtアミロイドーシスの主な障害臓器は、心臓に加え、腱や末梢神経が多い。手根管症候群や脊柱管狭窄症が心症状に数年先行して出現することが多く、診断の一助となる。ATTRvアミロイドーシスは、全身臓器障害による多彩な症候を認める（図2）。図2　ATTRv アミロイドーシスの多様な全身症状（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.23より引用改変）■ 予後ATTRwtアミロイドーシスは、確定診断からの生存期間の中央値は約3年半、ATTRvアミロイドーシスでは、未治療の場合は発症からの平均余命は10年程度と報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）心アミロイドーシスの診断において最も重要なことは、原因不明の心不全や心肥大などにおいて本症を疑うことである（図3）。図3　心アミロイドーシス診療アルゴリズム画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.62より引用）1）スクリニーング検査（1）心電図検査心房細動や伝導障害を認めることが多い。従来心アミロイドーシスの特徴といわれた低電位と偽心筋梗塞パターンの出現頻度は、ATTR心アミロイドーシスでは高くはないので注意が必要である。（2）心エコー左室壁の肥厚、心房中隔の肥厚、心房の拡大、左室心筋のgranular sparklingを認める。ドプラー検査では左室の拡張障害を認める。病期が進行すると左室長軸方向のストレイン値は心室基部から低下していくため、apical sparing（心基部の長軸方向ストレインが低下し、相対的に心尖部では保たれている所見）を認める。（3）採血検査高感度心筋トロポニンの持続高値が診断に有用である。重症度に応じて、B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびB型Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）が上昇する。（4）心臓MRICine MRIによる肥大の確認と遅延造影 MRIにおける左室内膜下優位のびまん性（late gadolinium enhancement：LGE）が典型的な所見である。T1 mapping法による心筋性状の評価が、ほかの肥大心との鑑別に有用である（心アミロイドーシスではNative T1値高値、細胞外容積分画（ECV）高値）。2）二次検査（1）骨シンチグラフィ（99mTcピロリン酸シンチグラフィと99mTc-HMDPシンチグラフィ）99mTcピロリン酸シンチグラフィおよび99mTc-HMDPシンチグラフィが、ATTR心アミロイドーシスで高率に陽性になり、診断に有用である（図4）。実際には判断が困難な例も存在するが、高い感度、特異度で非侵襲的に本症を疑うことが可能である。図4　99mTc ピロリン酸シンチグラフィ画像を拡大する（2）M蛋白ALアミロイドーシスの除外診断のため、血液あるいは尿中のM 蛋白の有無を確認することも重要である。3）生検および病理診断によるアミロイドタイピング諸外国では、骨シンチの高い診断能のため、生検なしでATTR心アミロイドーシスの診断が可能とされているが、わが国では、現時点（2024年12月）で確定診断のためには組織へのアミロイド沈着の証明と病理学的なタイピングが必要である。心筋生検の陽性率は100％とされるが、その侵襲性の高さより、まずは腹壁脂肪吸引、皮膚生検、口唇唾液腺生検、胃・十二指腸などからの生検が行われるが、いずれの部位もアミロイドの検出は100％ではなく、1つの部位からの生検が陰性の場合は、他部位からの生検や繰り返しの生検、心筋生検を検討すべきである。とくにスクリーニングとして行われることの多い腹壁脂肪吸引は、ATTRwtアミロイドーシスでは陽性率が低いので注意が必要である。病理検査でアミロイドの沈着が証明された場合、各種抗体を用いた免疫染色によるタイピングが必須である。免疫染色でアミロイドタイピングの鑑別ができないときには、質量解析が有用である。4）遺伝子診断アミロイドタイピングでATTRアミロイドーシスと診断された場合、十分な配慮のもと遺伝子診断を行い、ATTRvかATTRwtかの確定診断を行う。5）診断基準アミロイドーシスに関する調査研究班が各学会のコンセンサスのもと作成したATTRwtおよびATTRvアミロイドーシスの診断基準を示す（図5）。図5　ATTRvおよびATTRwtアミロイドーシスの診断基準画像を拡大する（日本循環器学会.2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン.https://www.j-circ.or.jp/guideline/guideline-series/（2021年2月閲覧）.2020.p.18-20.より引用）3 治療1）アミロイドーシスに対する一般的治療（1）心不全基本は利尿剤を中心とした治療である。左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）で生命予後改善効果のあるβ遮断薬やACE阻害薬/アンギオテンシン受容体拮抗薬の効果は明らかでは無い。（2）不整脈心アミロイドーシスに伴う心房細動では塞栓症を来しやすく、禁忌でない限りCHADS2スコアに関係なく抗凝固療法を行うべきである。心房細動の心拍数管理に関して、ジギタリスは副作用を来しやすいため禁忌である。ベラパミルも変時作用や変陰力作用が強く出やすく、左室収縮性の低下した症例では禁忌である。完全房室ブロックなどの徐脈性不整脈を認めれば、恒久的ペースメーカーを植え込む。2）TTRアミロイドーシスに対する疾患修飾治療（図6）（1）TTR産生の抑制ATTRvアミロイドーシスに対して、異常なTTRの産生を抑える目的で、肝移植による治療が行われてきた。一方、TTRのほとんどが肝臓で産生されるため、遺伝子サイレンシングの手法を用いた遺伝子治療の良い標的と考えられる。ブトリシラン（商品名：オンパットロ）は、TTRメッセンジャーRNAを標的とし、遺伝子発現を抑制し、TTRの産生を阻害する低分子干渉RNA製剤である。現時点（2024年12月）では、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーに対し使用可能である。（2）TTR 四量体の安定化TTRを安定化させ、単量体になることを防ぐことで、TTRアミロイドーシスの進行が抑制されることが期待される。タファミジス（同：ビンマック）およびタファミジスメグルミン（同：ビンダケル）は、TTRのサイロキシン結合部位に結合し、四量体を安定化させる。ATTR-ACT試験において、ATTRwtおよびATTRvによる心アミロイドーシス患者に対して、全死因死亡と心血管事象に関連する入院頻度を減少し、トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型および変異型）に対して適応拡大が行われた。心アミロイドーシス患者に投与する際の適正投与のための患者要件（資料）、施設要件、医師要件に関するステートメントが日本循環器学会より出されている。図6　ATTRアミロイドーシスに対する治療の進歩画像を拡大する図7　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダケル適正投与のための患者要件（1）野生型の場合ア心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することイ心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が12mmを超えることウ組織生検によるアミロイド沈着が認められることエ免疫組織染色によりTTR前駆蛋白質が同定されること（2）変異型の場合ア心筋症症状および心筋症と関連するTTR遺伝子変異を有することイ心不全による入院歴または利尿薬の投与を含む治療を必要とする心不全症状を有することウ心エコーによる拡張末期に心室中隔厚が12mmを超えることエ組織生検によるアミロイド沈着が認められること4 今後の展望ATTR心アミロイドーシスに対するvutrisiran、ATTR心アミロイドーシスに対するTTR四量体安定化剤acoramidisの第III相試験の結果が報告され、今後の臨床現場での使用が期待されている。さらにATTRアミロイドを標的としたモノクロナール抗体などの試験が現在進行中である。5 主たる診療科循環器内科、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本アミロイドーシス学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本循環器学会　トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダゲル適正投与のための施設要件、医師要件に関するステーテメント（医療従事者向けのまとまった情報）1）安東由喜雄 監修.　最新アミロイドーシスのすべてー診療ガイドライン2017とQ&A―. 医歯薬出版:2017.2）2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン（2024年11月25日閲覧）3）佐野元昭 編. Heart View 11月号.Medical View:2020. 4）Ruberg FL, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.5）Kittleson M, et al. Circulation. 2020;142:e7–e22.公開履歴初回2021年4月5日更新2024年12月26日

　アミロイドーシスは不溶性のアミロイド細繊維が細胞外に沈着し、様々な臓器障害を引き起こす。心アミロイドーシスは心臓の間質にアミロイド線維沈着し、その病態がより一層知られるようになってきている。徐脈および頻脈は、心アミロイドーシスの患者でよく見られ、心アミロイドーシスの診断につながることがあるが、心アミロイドーシス患者における伝導障害が発生した後の経過については知られていない。この研究は、米国・デューク大学のMichael R. Rehorn氏ら研究グループが、心アミロイドーシス患者と伝導障害の関係について、心臓植込み型デバイスを通して経年的に観察したものである。JACC clinical Electrophysiology誌2020年9月6日号での報告。経年的に心臓デバイスが植込まれた心アミロイドーシス患者をフォロー　本研究では、心アミロイドーシス（トランスサイレチン型アミロイドーシス心筋症［ATTR-CM］および軽鎖アミロイドーシス［AL-CA］）と診断され、心臓デバイスを植込まれた患者をデューク大学のデータベースから抽出。植込み時の患者の特徴（人口動態、心アミロイドーシスの診断と関連したデータ、心臓に関する画像、心臓デバイスの種類）が記録された。心臓デバイスのデータ解析には、ペーシング、心房細動（AF）の頻度、活動レベル、リードに関する値、心室性不整脈の発生やそれらに対する治療の情報が用いられた。5年後には右室ペーシング率が96％、AFは平均17時間/日　本研究に登録されたのは、心サルコイドーシスの患者34例（ATTR-CM：7例、AL-CA：27例）。平均年齢（中央値）は75歳、平均の左心駆出率は42±13％、徐脈に対する植込みが65％、突然死の予防に対する植込みが35％であった。このうち14例（41％）については、心サルコイドーシスの診断に先行して心臓デバイスの植込みが行われていた。　3.1±4.0年のフォローアップ期間で、右室波高は減少したが、不具合にまでは至っていなかった。リードの抵抗値、ペーシング閾値には変化が見られなかった。植込み後1～5年の間に平均の心室ペーシング率は56±9％から96±1％（p＝0.003）に増加し、AFの頻度は1日当たり2±1.3時間から17±3時間（p=0.0002）に増加していた。心室不整脈は、高頻度（ATTR-CM：6.7±2.3/年、AL-CA：5.1±3.2/年）に認められたが、主に非持続性の心室頻拍であった。ATTR-CMの1例のみICD（植込み型除細動器）治療を必要とした。心アミロイドーシスではデバイス植込み後も伝導障害が進行、AF頻度が有意に増加　本研究では、心臓デバイスの経年的なフォローアップにより、心アミロイドーシス患者では伝導障害が進行。AF頻度が増加し、心室ペーシングへの依存度が増すことがわかったが、リードに関する数値は安定していた。心室不整脈はよく認められるが、主に非持続性心室頻拍であった。　心アミロイドーシスそのもので心機能が低下することもあるが、さらに右室ペーシング率が高いとペーシングに伴う心筋症が起こりうる。この結果を踏まえると、心室機能が低下している場合には、当初から右室ペーシングでなく、両心室ペーシングを植込むことが検討されるべきと考える。（Oregon Heart and Vascular Institute 　河田 宏）■関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　アルナイラム社は、欧州神経学会バーチャル会議2020でトランスサイレチン（TTR）型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）のRNAi治療薬パチシラン（商品名：オンパットロ）の国際共同試験の長期結果と同所性肝移植後に病状が進行した患者を対象とした治療の中間データを発表した。　TTR型家族性アミロイドポリニューロパチーは、TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患で、患者数は全世界で約5万人と推定される。障害発生率と死亡率はきわめて高く、診断からの生存期間の中央値は4.7年、心筋症を発症した患者では3.4年とさらに短くなる。　オープンラベル継続投与（OLE）国際共同試験では、パチシランを24ヵ月間継続および追加投与したところ、ポリニューロパチーの症状およびQOLの改善が維持されたことが報告された。2020年3月の時点で、OLE国際共同試験に継続登録された13例の患者は6年以上パチシランによる治療を継続し、RNAi治療の臨床経験としては最長の結果が得られているという。　また、同所性肝移植後の患者を対象とした試験の中間データでは、これら患者団においてもTTRノックダウンが示され、パチシラン治療が広範な患者にベネフィットをもたらす可能性が示唆された。24ヵ月継続でニューロパチーの進行を抑止　現在進行中のパチシランの長期有効性および安全性を評価するOLE国際共同試験は、適格とされた患者（n＝211）で行われており、パチシランを42ヵ月間継続投与された患者では、補正神経障害スコアが＋7（mNIS＋7）スコアおよびNorfolk QOL－糖尿病性ニューロパチー（QOL-DN）スコアともに低下するなど、第III相試験のベースラインと比較してニューロパチー障害およびQOLの改善が維持された。また、第III相試験でプラセボ投与後に、OLE試験でパチシランを24ヵ月間投与された患者では、ニューロパチーの進行に対する顕著な抑止効果とQOLの改善が認められた。同所性肝移植後に病状が進行した患者でも血清TTR値を低下　欧州で行われている同所性肝移植（OLT）後に病状が進行したTTR型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象にしたパチシランの安全性、有効性、および薬物動態（PK）を評価する第IIIb相オープンラベル試験の中間解析データも発表された。この試験は、OLT後に疾患進行した（多発神経障害性能力障害［PND］スコアに基づく）23例の患者に、パチシラン点滴静注（0.3mg/kg）を3週間ごとに投与したもの。パチシラン投与3週間後の血清TTR値のベースラインからの平均低下率は81.9％だった。中間安全性解析時（2019年12月9日時点のカットオフ）のパチシランの安全性プロファイルは、第III相試験で認められ、報告された安全性プロファイルと一貫していた。OLT 後のパチシラン投与の安全性、有効性、およびPKは、進行中の本試験で引き続き検討されるという。パチシランの特徴　パチシランは、遺伝性ATTRアミロイドーシスを適応として承認されたRNAi治療薬で、わが国ではTTR型家族性アミロイドポリニューロパチーを適応症に承認されている。同治療薬は、原因となるTTRを標的とし、TTRメッセンジャーRNAを分解し、TTRタンパク質が作られる前にその産生を阻害するように設計されている。肝臓でのTTRの産生を阻害し、体内組織でのTTRの蓄積を減少させることで、本疾患に伴うポリニューロパチーの進行を停止または遅延させる働きを持つ。　点滴薬のため潮紅、背部痛、悪心などのインフュージョン・リアクションが認められ、副作用としては上気道感染などが報告されているほか、治療ではビタミンAの補充も推奨されている。

2019年末に中国湖北省武漢で最初の症例が確認された新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界各地への感染が急速に拡大しており、世界保険機関（WHO）はパンデミック（世界的大流行）と認定した。国内でも医療機関や行政の関連機関により懸命な対策が進められている。コロナウイルスの種類コロナウイルスは、ヒトに日常的に感染するウイルスと動物から感染する重症肺炎ウイルスの2つのタイプに分類される。ヒトに日常的に感染するコロナウイルスはこれまで4種知られており、風邪の原因の10～15%を占めている。そして、ほとんどの子供はこれらのウイルスに6歳までに感染するとされている。一方で、重症肺炎ウイルスには、2002年末に中国広東省から広まった重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）および2012年にサウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、さらに2019年の新型コロナウイルス（SARS-CoV遺伝子と80%程度の類似性があることからSARS-CoV-2と命名された）が含まれる。COVID-19の臨床的特徴COVID-19は2020年3月22日現在、世界で30万人以上が感染し、さらに感染が拡大しているという驚異的な勢いで蔓延しており、致死率は2%程度とされている。感染者数はSARSやMERSに比べるとはるかに多いが、致死率はSARSで10%、MERSは34%であることからCOVID-19は最も低いといえる。SARSの感染源はキクガシラコウモリ、MERSはヒトコブラクダとされており、COVID-19の感染源はまだ不明であるが、SARSとよく似ていることからおそらくコウモリと考えられている。このように動物の種を超えて感染するコロナウイルスは重症化しやすい。COVID-19やSARSの感染経路は、患者と濃厚に接触することによる飛沫感染、ウイルスに汚染された環境にふれることによる接触感染が考えられているが、MERSは限定的であるとされている。新型コロナウイルスの実体コロナウイルスはプラス鎖一本鎖のRNAをゲノムとして持つウイルスで、感染すると上気道炎や肺炎などの呼吸器症状を引き起こす。コロナウイルスはそのRNAゲノムがエンベロープに包まれた構造を持ち、感染にはウイルス表面に存在する突起状のタンパク質（スパイクタンパク質）が必要である。スパイクタンパク質は感染細胞表面の受容体に結合することで、ウイルスが細胞内に取り込まれ感染するが、SARS-CoV-2の受容体はアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体であり、SARS-CoVの受容体と同じである。スパイクタンパク質は王冠（crown）に似ていることから、ギリシャ語にちなみコロナcoronaと名付けられた。COVID-19治療の現状通常1つの薬を開発するには10年以上の年月と300億円以上の費用が必要とされており、SARSやMERSなどのこれまでの重症肺炎コロナウイルス感染症に対する特異的な治療法はいまだになく、ワクチンや抗ウイルス薬も開発されていない。そのため、COVID-19に対しても現状では熱や咳などの症状を緩和するという対症療法が中心である。しかし、エイズウイルスであるHIV感染症やエボラ出血熱に対して有効性の認められた薬やインターフェロン療法がSARSやMERSに対しても有効であったことから、COVID-19での利用も検討されている。治療薬・ワクチンの開発動向現在、COVID-19に対する治療薬の開発は大手製薬会社を中心に世界的に精力的に進めれられている。ワクチンの開発も急速に進められているが、従来の組換えタンパク質や不活化ウイルスを抗原とするワクチンは製造用のウイルス株や組換え株を樹立するのに時間がかかるうえに、安定的に製造できる工程を確立するのにさらに時間がかかる。一方で、近年の次世代シークエンサー技術の進歩によりウイルスのゲノム情報が簡単に解読されるようになった。およそ3万塩基長のSARS-CoV-2の全ゲノム情報も、2020年1月中旬に中国の研究チームが公表した。そのため、ゲノム情報を利用した新たな治療法の開発も進められている。最も早く臨床試験が始まりそうなのが、米国アレルギー・感染症研究所とModerna社が開発しているメッセンジャーRNA（mRNA）をベースにしたワクチンである。遺伝子発現の流れにおいては、ゲノムDNAからmRNAが転写され、mRNAからタンパク質が翻訳される。タンパク質ではなく、ウイルス表面のスパイクタンパク質をつくるmRNAを細胞に接種するとスパイクタンパク質が産生され、それを抗原とする免疫が誘導される。mRNAは化学合成できるため、ゲノム情報が公開されてから治験薬を製造するまでにわずか40日程度であったとされている。さらに、国内ではDNAワクチンというスパイクタンパク質を発現するDNAを接種するという特徴ある開発研究も、大阪大学とバイオベンチャーのアンジェス、さらにタカラバイオが加わって行われている。しかし、このような抗体を利用する手法では、抗体依存性感染増強という、初感染よりも再感染のほうが重篤な影響を及ぼす危険性があることも指摘されており、大規模な臨床試験が必要とされる。そこで、抗体を利用せずにゲノム情報を利用した治療法として、近年、siRNA（small interfering RNA）によるRNA干渉（RNA interference, RNAi）法による核酸医薬品開発が進められている。siRNAとはsiRNAは21塩基程度の小さな二本鎖RNAであり、化学合成できる。siRNAはヒト細胞内でRISC（RNA-induced silencing complex）と呼ばれる複合体に取り込まれて一本鎖化し、その片方のRNA鎖と相補的な配列を持つRNAを切断する。コロナウイルスのようにRNAをゲノムとして持つウイルスに対しては、ゲノムから産生されたタンパク質を標的とするよりもゲノムRNAを標的にするほうがより直接的な効果が期待できる。実際、RNA干渉は植物・菌類・昆虫などではRNAウイルス感染から自身を守る生体防御機構として働く。siRNA核酸医薬品開発の最前線米国Alnylam Pharmaceuticals社が開発した世界で最初のsiRNA核酸医薬品はアミロイドニューロパチーの原因遺伝子を抑制するものであり、2018年に米国・欧州で承認され、2019年には日本でも承認された。Alnylam Pharmaceuticals社は、Vir Biotechnology社と共同で、すでにSARS-CoV-2に対する350種類以上のsiRNA候補を設計・合成しその有効性のスクリーニングを開始し、肺への送達システムも開発しているようである。また、筆者らのグループは、siRNAの配列選択法はきわめて重要であることを明らかにしており、内在の遺伝子発現にはほとんど影響を及ぼさず、感染したコロナウイルスのみを特異的に抑制するsiRNA配列を選択できる方法論を開発している。そのような方法を用いれば、たくさんのsiRNAをスクリーニングする最初のステップを回避でき、開発の時間をさらに短縮することができる。siRNA核酸医薬品への期待感染症は、過ぎてしまえば忘れられてしまう疾患である一方で、SARS-CoV-2のように、SARS-CoVの改変型ともいえるウイルスが再燃してパンデミックをひき起こす場合もある。そのため、どこまで開発に時間と費用を使えるか、すなわち、いかに効率よく感染症治療薬を開発できるかは全人類にとってきわめて重要な課題といえる。siRNA核酸医薬品は、ゲノム情報に基づいて比較的短時間で、かつ副作用を回避して特異性の高い医薬品を開発できる可能性があり、新しい時代の医薬品として大きな期待を寄せている。講師紹介